Порошкова композиція для інгаляції, яка містить енантіомерно чисті b-агоністи

1. Інгаляційний порошок, який містить одну або декілька енантіомерно чистих сполук загальної формули 1 O OH H R1 O C2 2 (19) 1 -АГОНІСТИ 3 86807 4 6. Інгаляційний порошок за будь-яким з пп. 1-5, 10. Інгаляційний порошок за будь-яким з пп. 1-9, який містить одну або декілька енантіомерно чисякий відрізняється тим, що він містить тільки одтих сполук загальної формули 1 у вигляді їх вільну або декілька сполук загальної формули 1. них основ. 11. Інгаляційний порошок за будь-яким з пп. 1-9, 7. Інгаляційний порошок за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що він поряд з однією який містить одну або декілька енантіомерно чисабо декількома сполуками загальної формули 1 містить принаймні одну фізіологічно сумісну допотих сполук загальної формули 1 у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних соміжну речовину. лей. 12. Інгаляційний порошок за п. 11, який відрізня8. Інгаляційний порошок за будь-яким з пп. 1-5, 7, ється тим, що фізіологічно сумісна допоміжна реякий містить одну або декілька енантіомерно чисчовина вибрана із групи, яка включає моносахаритих сполук загальної формули 1 у вигляді їх кислоди, дисахариди, оліго- і полісахариди, співполімер тно-адитивних солей загальної формули 1-НХ D,L-лактиду із гліколідом, поліспирти, амінокислоти, хітозан, солі стеаринової кислоти з лужними та + O OH H H R1 лужноземельними металами, солі й суміші цих O допоміжних речовин між собою. N R2 HN 13. Інгаляційний порошок за п. 12, який відрізняється тим, що фізіологічно сумісна допоміжна реXMe Me човина вибрана із групи, яка включає глюкозу, R3 фруктозу, арабінозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, мальтодекстрин, крохмаль, целюлозу, OH R4 резомер, сорбіт, маніт, ксиліт, гідрохлорид аргіні, 1-НХ, ну, стеарат магнію, хлорид натрію, карбонат кальу якій цію та суміші цих допоміжних речовин між собою. X означає однозарядний аніон, бажано однозаря14. Інгаляційний порошок за будь-яким з пп. 1-13, дний аніон, вибраний із групи, яка включає хлорид, який відрізняється тим, що співвідношення між бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфосполукою формули 1 та фізіологічно сумісною донат, нітрат, малеїнат, ацетат, бензоат, цитрат, поміжною речовиною становить від 5:100 до саліцилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, ок1:100000, краще від 3:1000 до 1:10000. салат, сукцинат, бензоат і n-толуолсульфонат, а 15. Інгаляційний порошок за будь-яким з пп. 1-13, залишки R1, R2, R3 та R4 можуть мати зазначені в який відрізняється тим, що середній розмір часпп. 1-5 значення, тинок фізіологічно сумісної допоміжної речовини необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей становить приблизно від 17 до 120 мкм, краще таутомерів, гідратів або сольватів, а також необоприблизно від 17 до 90 мкм. в'язково в суміші з однією або декількома фізіоло16. Застосування інгаляційного порошку за будьгічно нешкідливими допоміжними речовинами. яким з пп. 1-15 для одержання лікарського засобу, 9. Інгаляційний порошок за будь-яким з пп. 1-8, призначеного для лікування захворювань дихальякий відрізняється тим, що сполуки загальної них шляхів. формули 1 мають характеристичний розмір части17. Фармацевтична композиція, яка відрізняється нок Х50 у межах від 0,1 до 10 мкм і показник Q(5,8) тим, що містить інгаляційний порошок за будьбільше 60 %. яким з пп. 1-15. Даний винахід стосується порошкових композицій для інгаляції, які містять енантіомерночисті сполуки загальної формули 1. у якій залишки R1, R2, R3 і R4 можуть мати зазначені у формулі винаходу та наступному описі значення, необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, а також необов'язково в сполученні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, способу їх одержання і їх застосування як лікарські засоби, насамперед як лікарські засоби для лікування захворювань дихальних шляхів. Бетаміметики (β-адренергічні речовини) відомі з рівня техніки. Відносно цього можна послатися, наприклад, на патент US 4460581, у якому запропоновані бетаміметики і їх застосування для терапії різних захворювань. Для медикаментозної терапії різних захворювань часто бажано мати у своєму розпорядженні лікарські засоби, які мають тривалу дію. За рахунок цього, як правило, вдається протягом тривалого проміжку часу забезпечити підтримку в організмі необхідної для досягнення терапевтичного ефекту концентрації діючої речовини без необхідності зайво частого повторного введення лікарського засобу в організм. В іншому ж введення діючої речовини в організм із меншою періодичністю в значній мірі сприяє гарному самопочуттю пацієнта. У найбільш кращому варіанті даний винахід стосується лікарських композицій (складів), які можуть проявляти терапевтичний ефект при лікуванні захворювань дихальних шляхів. Для лікування головним чином захворювань дихальних шляхів діючу речовину найбільш доцільно вводити в організм шляхом інгаляції. Крім 5 86807 6 інгаляційного введення в організм сполук, які маступінь спорожнювання капсул, що його містять, ють бронхолітичну дію, у вигляді аерозолів, які поза залежністю від того, чи передбачається, надозуються, або інгаляційних розчинів особливе приклад, його вводити в організм пацієнта за дозначення має також інгаляційне введення в оргапомогою інгалятора, описаного, наприклад, в WO нізм таких діючих речовин у вигляді інгаляційних 94/28958, або застосовувати in vitro за допомогою порошків, які їх містять. імпактора або імпінджера. При застосуванні діючих речовин, які мають Той факт, що бетаміметики в деяких випадках особливо високу активність, для досягнення необвже у винятково низьких дозах мають високий техідного терапевтичного ефекту разова доза прерапевтичний ефект, висуває й інші вимоги до інгапарату повинна містити діючу речовину лише в ляційного порошку, що застосовується з високою невеликій кількості. У подібних випадках для одеточністю дозування. Через низьку необхідну для ржання інгаляційного порошку діючу речовину, яка досягнення необхідного терапевтичного ефекту входить до його складу, необхідно розбавляти концентрацію діючою речовини в інгаляційному придатними для цієї мети допоміжними речовинапорошку важливо забезпечити високий ступінь ми. Властивості інгаляційного порошку через висооднорідності порошкової суміші та зменшити до кий вміст у ньому допоміжної речовини в значній мінімуму коливання умов диспергування від однієї мірі залежать від вибору відповідної допоміжної партії інгаляційного порошку до іншої. При цьому й речовини. При виборі допоміжної речовини осободнорідність порошкової суміші, і мінімальний розливе значення мають розміри його частинок. При кид параметрів дисперсності його частинок є виріцьому чим дрібніші частинки допоміжної речовини, шальними факторами, які забезпечують видачу тим звичайно гірша його рухливість (плинність). частини, що інгалюється, діючої речовини в поОднак гарна рухливість порошку є, як очевидно, стійно високих кількостях з високим ступенем відодним з основних факторів, що визначають високу творюваності й тим самим з мінімально можливиточність дозування при розфасовуванні препарату ми коливаннями. і його дробленні на разові дози, наприклад, при Відповідно до цього, ще одна задача даного виготовленні капсул з інгаляційними порошками винаходу полягала в одержанні інгаляційного по(інгалеток) або при відмірюванні пацієнтом індивірошку, який містить бетаміметик та який відрізнявдуальної дози препарату до користування інгаляся б високим ступенем однорідності та рівномірнітором для порошків, вміст якого розраховано на стю складових його дисперсних частинок. Задача багаторазове введення в організм. Крім цього від винаходу полягала також в одержанні інгаляційнорозмірів частинок допоміжної речовини істотно го порошку, який забезпечував би можливість ввезалежить ступінь спорожнювання вставлених в дення в організм діючої речовини з винятково маінгалятор капсул при його використанні. Крім того, лими коливаннями його частки, що інгалюється. розміри частинок допоміжної речовини істотно Ступінь спорожнювання ємності, що містить впливають, як було встановлено, і на частину, що порошок, (тобто ємності, з якої видається інгаляінгалюється, діючої речовини у порції інгаляційноційний порошок, що містить діючу речовину, з мего порошку, що видається інгалятором. Під такою, тою його введення в організм шляхом інгаляції) "що інгалюється", відповідно "здатною до інгаляції" хоча й не винятково, але все-таки не в останню частиною діючої речовини в інгаляційному порошчергу відіграє важливу роль при введенні інгаляку мається на увазі вміст у ньому тих частинок, які ційних порошків в організм із капсул, що їх містять. при інгаляції досить глибоко проникають разом із При виході порошкового препарату з ємності, яка вдихуваним повітрям у розгалуження легенів. Для його містить, лише в невеликій кількості через мадосягнення подібного ефекту розміри частинок лий, відповідно низький ступінь її спорожнювання, порошку повинні становити від 0,5 до 10мкм, краусередині ємності (наприклад, капсули або ємності ще від 1 до 6мкм. іншого типу) залишаються значні кількості інгаляВ основу даного винаходу була покладена заційного порошку, що містить діючу речовину, який дача одержати інгаляційний порошок, який містить вже не може використовуватися пацієнтом у терабетаміметик, та який при високій точності його певтичних цілях. У результаті доводиться підвидозування (яка визначається вмістом діючої речощувати вміст діючої речовини в порошковій суміші вини в кожній партії порошкової суміші, що випусдля того, щоб кількість діючої речовини в одній кається підприємством-виготовлювачем, та кількіпорції інгаляційного порошку, що видається з ємстю порошкової суміші з діючою речовиною, яка ності, яка його містить, була достатньою для досярозфасовується у кожну капсулу для інгаляції на гнення необхідного терапевтичного ефекту. підприємстві-виготовлювачі, або кількістю діючої З урахуванням цього ще одна задача даного речовини, яка відмірюється пацієнтом перед завинаходу полягала в одержанні інгаляційного постосуванням залежно від використовуваного ним рошку, що містить бетаміметик, властивості якого інгалятора, та порошкової суміші, яка її містить, а забезпечували б можливість найбільш повного також інгалятором, який видається при інгаляції та спорожнювання ємності, яка його містить. кількістю діючої речовини, яка безпосередньо поУ даному винаході пропонуються інгаляційні падає в дихальні шляхи та легені) та при незначпорошки, які містять одну або декілька енантіоменому розкиді параметрів між різними партіями рночистих сполук, краще одну енантіомерночисту продукції забезпечував би введення в організм сполуку, загальної формули 1 діючої речовини з високою його частиною, яка інгалюється. Ще одна задача даного винаходу полягала в одержанні інгаляційного порошку, який містить бетаміметик та який забезпечував би високий 7 86807 8 декількома фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами. Настільки ж важливе значення відповідно до винаходу мають далі інгаляційні порошки, які містять одну або декілька енантіомерночистих сполук, краще одну енантіомерночисту сполуку, загальної формули 1, у якій R1 означає водень, у якій R2 означає водень, фтор або хлор, краще воR1 означає водень, С1-С4алкіл, С1день або фтор, С4алкоксигрупу або галоген, R3 означає водень, а R2 означає водень, С1-С4алкіл, С1R4 означає водень, фтор або хлор, краще воС4алкоксигрупу або галоген, день або фтор, R3 означає водень, С1-С4алкіл, С1необов'язково у вигляді їх фармацевтично С4алкоксигрупу, галоген, ОН, -О-С1-С4алкіленприйнятних кислотно-адитивних солей, гідратів СООН або -О-С1-С4алкілен-СОО-С1-С4алкіл та або сольватів, необов'язково в суміші з одним або R4 означає водень, С1-С4алкіл, С1декількома фізіологічно нешкідливими допоміжниС4алкоксигрупу або галоген, необов'язково у вими речовинами. гляді їх фармацевтично прийнятних кислотноВідповідно до винаходу кращі також інгаляційадитивних солей, гідратів або сольватів, необов'яні порошки, які містять одну або декілька енантіозково в суміші з одним або декількома фізіологічно мерночистих сполук, краще одну енантіомерночинешкідливими допоміжними речовинами. сту сполуку, загальної формули 1 у вигляді їх Кращі зазначені вище інгаляційні порошки, які вільних основ. містять одну або декілька енантіомерночистих Настільки ж важливе значення відповідно до сполук, краще одну енантіомерночисту сполуку, винаходу мають далі інгаляційні порошки, які місзагальної формули 1, у якій тять одну або декілька енантіомерночистих споR1 означає водень або галоген, лук, краще одну енантіомерночисту сполуку, загаR2 означає водень або галоген, 3 льної формули 1 у вигляді їх фармацевтично R означає водень, С1-С4алкоксигрупу або гаприйнятних кислотно-адитивних солей, які можна логен, а 4 представити наведеною нижче загальною формуR означає водень або галоген, лою 1-НХ. необов'язково у вигляді їх фармацевтично Кращі інгаляційні порошки містять як кислотноприйнятних кислотно-адитивних солей, гідратів адитивні солі одну або декілька сполук, бажано або сольватів, необов'язково в суміші з одним або одну сполуку, загальної формули 1-НХ декількома фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами. Кращі далі інгаляційні порошки, які містять одну або декілька енантіомерночистих сполук, краще одну енантіомерночисту сполуку, загальної формули 1, у якій R1 означає водень, фтор або хлор, краще водень або фтор, R2 означає водень, фтор або хлор, краще водень або фтор, R3 означає водень, метоксигрупу, етоксигрупу, фтор або хлор, краще водень, метоксигрупу, етоксигрупу або фтор, а R4 означає водень, фтор або хлор, краще водень або фтор, необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, гідратів або сольватів, необов'язково в суміші з одним або декількома фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами. Кращі також інгаляційні порошки, які містять одну або декілька енантіомерночистих сполук, краще одну енантіомерночисту сполуку, загальної формули 1, у якій R1 означає водень або фтор, R2 означає водень, R3 означає метоксигрупу, етоксигрупу або фтор, а R4 означає водень, необов'язково у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, гідратів або сольватів, необов'язково в суміші з одним або у якій X- означає однозарядний аніон, бажано однозарядний аніон, вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеїнат, ацетат, бензоат, цитрат, саліцилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат і nтолуолсульфонат, а залишки R1, R2, R3 та R4 можуть мати одне із зазначених для них вище значень, необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей таутомерів, гідратів або сольватів, а також необов'язково в суміші з одним або декількома фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами. Кращі інгаляційні порошки містять одну або декілька сполук, бажано одну сполуку, формули 1НХ, у якій X- означає однозарядний аніон, вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід, сульфат, метансульфонат, малеїнат, ацетат, бензоат, цитрат, саліцилат, трифторацетат, фумарат, тартрат і сукцинат, а 9 86807 10 залишки R1, R2, R3 та R4 можуть мати одне із малеїнат 8-{(R)-2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1зазначених для них вище значень, необов'язково у диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нвигляді їх таутомерів, сумішей таутомерів, гідратів бензо[1,4]оксазин-3-ону, або сольватів, а також необов'язково в суміші з саліцилат 8-{(R)-2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1одним або декількома фізіологічно нешкідливими диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндопоміжними речовинами. бензо[1,4]оксазин-3-ону, Кращі інгаляційні порошки містять одну або сукцинат 8-{(R)-2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1декілька сполук, бажано одну сполуку, формули 1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4ННХ, у якій бензо[1,4]оксазин-3-ону, X- означає однозарядний аніон, вибраний із фумарат 8-{(R)-2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1групи, яка включає хлорид, метансульфонат, мадиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нлеїнат, ацетат, цитрат, саліцилат, трифторацетат, бензо[1,4]оксазин-3-ону, фумарат і сукцинат, краще хлорид, малеїнат, салімалеїнат 8-{(R)-2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1цилат, фумарат і сукцинат, найкраще означає диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нхлорид, а бензо[1,4]оксазин-3-ону, залишки R1, R2, R3 та R4 можуть мати одне із саліцилат 8-{(R)-2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1зазначених для них вище значень, необов'язково у диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нвигляді їх таутомерів, сумішей таутомерів, гідратів бензо[1,4]оксазин-3-ону, або сольватів, а також необов'язково в суміші з сукцинат 8-{(R)-2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1одним або декількома фізіологічно нешкідливими диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндопоміжними речовинами. бензо[1,4]оксазин-3-ону, Особливо кращі далі інгаляційні порошки, які фумарат 8-{(R)-2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1містять одну або декілька енантіомерночистих диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нсполук, краще одну енантіомерночисту сполуку, бензо[1,4]оксазин-3-ону, загальної формули 1 із групи, яка включає малеїнат 8-{(R)-2-[2-(4-фторфеніл)-1,1гідрохлорид 6-гідрокси-8-{(/R)-1-гідрокси-2-[2диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-ону, бензо[1,4]оксазин-3-ону, саліцилат 8-{(R)-2-[2-(4-фторфеніл)-1,1гідрохлорид 8-{(R)-2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-ону, бензо[1,4]оксазин-3-ону, сукцинат 8-{(R)-2-[2-(4-фторфеніл)-1,1гідрохлорид 8-{(R)-2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-ону та бензо[1,4]оксазин-3-ону, фумарат 8-{(R)-2-[2-(4-фторфеніл)-1,1гідрохлорид 8-{(R)-2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-ону, бензо[1,4]оксазин-3-ону, необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей гідрохлорид 8-{(R)-2-[2-(4-фторфеніл)-1,1таутомерів, гідратів або сольватів. диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4НУ пропонованих у винаході інгаляційних поробензо[1,4]оксазин-3-ону, шках енантіомерночисті сполуки загальної формумалеїнат 6-гідрокси-8-{(R)-1-гідрокси-2-[2-(4ли 1, у якій R1, R2, R3 R4 мають зазначені вище метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Нзначення, містяться в кристалічній формі, необобензо[1,4]оксазин-3-ону, в'язково у вигляді їх кристалічних таутомерів, крисаліцилат 6-гідрокси-8-{(R)-1-гідрокси-2-[2-(4сталічних гідратів або кристалічних сольватів. метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4НОсобливо кращі енантіомерночисті кристалічні бензо[1,4]оксазин-3-ону, сполуки загальної формули 1, у якій R1, R2, R3 та сукцинат 6-гідрокси-8-{(R)-1-гідрокси-2-[2-(4R4 мають зазначені вище значення, необов'язково метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Ну вигляді їх кристалічних таутомерів, кристалічних бензо[1,4]оксазин-3-ону, гідратів або кристалічних сольватів, які відрізняфумарат 6-гідрокси-8-{(R)-1-гідрокси-2-[2-(4ються також тим, що вони являють собою кристаметоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно] етил}-4Нлічні сполуки, представлені лише в одній єдиній бензо[1,4] оксазин-3-ону, кристалічній модифікації. малеїнат 8-{(R)-2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1Під сполуками, представленими лише в одній диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нєдиній кристалічній модифікації, маються на увазі бензо[1,4]оксазин-3-ону, при цьому кристалічні сполуки формули 1, які не є саліцилат 8-{(R)-2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1сумішшю можливо існуючих поліморфних кристадиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нлічних модифікацій і/або сумішами з однієї або бензо[1,4]оксазин-3-ону, декількох кристалічних модифікацій зі сполуками сукцинат 8-{(R)-2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1формули 1 в аморфному, відповідно склоподібнодиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нму стані. бензо[1,4]оксазин-3-ону, У контексті даного опису під алкільними груфумарат 8-{(R)-2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1пами маються на увазі, якщо не зазначено інше, диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нрозгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-4 бензо[1,4]оксазин-3-ону, атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, пропіл або бутил. Для позначення подібних груп, тобто метилу, етилу, пропілу 11 86807 12 або ж бутилу, у деяких випадках використовуються н-пропілоксигрупа та ізопропілоксигрупа, у поняття також відповідні їм скорочені назви Me, Et, Prop "бутилоксигрупа" включені ізобутилоксигрупа, або Вu. Якщо не зазначено інше, то в поняття втор-бутилоксигрупа та трет-бутилоксигрупа і т.д. "пропіл" і "бутил" включені також всі можливі ізоУ деяких випадках у даному описі замість познамерні форми кожного з таких залишків. Так, напричення "алкілоксигрупа" використовується також клад, у поняття "пропіл" включений н-пропіл і ізоеквівалентне йому поняття "алкоксигрупа". Відпопропіл, у поняття "бутил" включений ізобутил, відно до цього для позначення таких груп, як мевтор-бутил і трет-бутил і т.д. тилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж бутилоксигПід алкіленовими групами маються на увазі, рупа, у деяких випадках використовуються якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгаеквівалентні їм поняття метокси-, етокси-, пропоклужені алкільні містки з двома зв'язками та з 1-4 си- або бутоксигрупа. атомами вуглецю. Як приклад при цьому можна Під галогеном у контексті даного опису маєтьназвати метилен, етилен, н-пропілен або нся на увазі фтор, хлор, бром або йод. Якщо не бутилен. зазначено інше, то фтор, хлор і бром є кращими Под алкілоксигрупами (або ж -О-алкілгрупами) галогенами. маються на увазі, якщо не зазначено інше, розгаВираз "енантіомерночистий" використовується лужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атовідповідно до даного винаходу для опису сполук мами вуглецю, приєднані через атом кисню. Як формули 1, які представлені у вигляді чистих енаприклад при цьому можна назвати метилокси-, нтіомерів із чистотою принаймні 85% е.н., краще етилокси-, пропілокси- або бутилоксигрупу. У депринаймні 90% е.н., найкраще не менш ніж 95% яких випадках для позначення таких груп, тобто е.н. Скорочене позначення "е.н." (від англ. метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж бутилок"enantiomeric excess", енантіомерний надлишок) сигрупи, використовуються також відповідні їм відоме з рівня техніки й характеризує ступінь оптискорочені назви МеО-, ЕtO-, PropO- або ВuО-. Якчної чистоти хіральних сполук. що не зазначено інше, то в поняття "пропілоксигВисококристалічні сполуки формули І можна рупа" і "бутилоксигрупа" включені також всі можодержувати способом, проілюстрованим нижче ливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, (схема 1). наприклад, у поняття "пропілоксигрупа" включені У показаних на схемі 1 сполуках формул 2-5 і 7 група OPG являє собою захищену захисною групою (PG) функціональну гідроксигрупу. Захисні групи, придатні для захисту гідроксигрупи, широко описані в рівні техніки, наприклад, в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene і P.G.M. Wuts, в-ва John Wiley & Sons Inc, 3-є вид., 1999. Укращому варіанті група OPG являє собою -О-С1 С4алкіл, -О-бензил або -О-СО-С1-С4алкіл, краще О-метил, -О-бензил або -О-ацетил, більш краще О-метил або -О-бензил, найкраще -О-бензил. У показаних на схемі 1 сполуках формул 3 та 4 група L являє собою групу, яка відходить. У кращому варіанті група L, яка відходить, являє собою хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметан 13 86807 14 сульфонат або п-толуолсульфонат, краще хлор користовувати інертний газ, як який також краще або бром, найкраще хлор. застосовувати азот. Матеріал, який розмелюється В показаних на схемі 1 сполуках формул 6 та 7 (кристалічні сполуки формули 1), можна при цьому залишки R1, R2, R3 та R4 можуть мати зазначені подавати в млин зі швидкістю або витратою придля них вище значення. близно від 5 до 35г/хв, краще приблизно від 15 до Виходячи з 8-ацетил-6-бензилокси-4Н35г/хв. Як приклад пневматичного струминного бензо[1,4]оксазин-3-ону (2) відомим з рівня техніки млина, що не обмежує обсяг винаходу, який можметодом одержують сполуки загальної формули 3. на використовувати в передбачених винаходом Потім сполуки формули 3 енантіоселективно пецілях, можна назвати 2-дюймовий мікронний колореводять у присутності хірального каталізатора на їдний млин, оснащений робочим кільцем з отвооснові перехідного металу в хіральний спирт загаром 0,8мм, фірми Sturtevant Inc., розташованою за льної формули 4, з якого після цього у відповідних адресою: 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, реакційних умовах одержують хіральний оксиран USA. При використанні цього млина процес розформули 5. Методи синтезу оксиранів з похідних мелу переважно проводять при наступних парамесполуки формули 3 відомі з рівня техніки (див., трах: наприклад, Hamada та ін., Org. Letters 4, 2002, ее. робочий тиск: приблизно 4,5-6,5 бар, 4373-4376). Далі взаємодією оксиранів формули 5 тиск подачі: приблизно 4,5-6,5 бар, з амінами формули 6 одержують сполуки формули швидкість подачі мате7, які після відщеплення захисної групи (PG) можріалу, який розмелюна перевести в сполуки формули 1. Ті сполуки ється: приблизно 17-21г/хв. формули 1, які одержують проілюстрованим вище Як інший приклад пневматичного струминного способом синтезу не в кристалічній формі, можна млина, який можна використовувати в передбачепо завершенні їх синтезу перекристалізовувати із них винаходом цілях, можна назвати млин типу придатних для цієї мети розчинників. Більш доJetmill MC 50, що випускається фірмою Jetpharma і кладну інформацію відносно цього можна знайти в в якому процес розмелу можна проводити при наступній експериментальній частині опису даного наступних параметрах: винаходу. робочий тиск: 8,0 бар (±0,5 бар), Для одержання пропонованих у винаході інгатиск подачі: 8,5 бар (±0,5 бар) ляційних порошків спочатку необхідно перевести (примітка: тиск подачі одержані в кристалічній формі сполуки формули 1 у високодисперсну (відповідно мікронізовану) фозавжди встановлюють на рму. Для їх мікронізації, відповідно розмелу або 0,25-0,5 бар вище робочоподрібнювання можна використовувати традиційні го тиску), млини. Мікронізацію краще при цьому проводити в швидкість подачі умовах, які виключають доступ вологи, найкраще з матеріалу, який використанням відповідного інертного газу, наприрозмелюється: 20г/хв±(2, 0г/хв), клад, азоту. Для застосування в зазначених вище сопло (інжектор): 37,2мм (постійно). Одержаний таким шляхом розмелений процілях як особливо кращі зарекомендували себе пневматичні струминні млини, у яких подрібнюдукт після цього піддають подальшій переробці вання матеріалу, який розмелюється, відбувається при зазначених нижче особливих умовах. Із цією в результаті зіткнення частинок між собою, а також метою одержаний мікронізований продукт витриу результаті їх удару об стінки помольної камери. мують в атмосфері водяної пари з температурою Мікронізацію при цьому можливо проводити в так від 15 до 50°С, краще від 20 до 45°С, найкраще від називаних струминних протитечійних млинах, при 25 до 40°С, при відносній вологості, яка дорівнює необхідності з наступною повітряною класифікаціпринаймні 40%. Більш краще витримувати мікронізований продукт при відносній вологості, що стаєю, більш краще, однак, у спіральних струминних новить від 50 до 95%, більш краще від 60 до 90%, млинах (пневматичних струминних млинах зі спіральним рухом матеріалу, який подрібнюється у найкраще від 70 до 80%. Під відносною вологістю потоці газу). Як робочий газ у подібного типу мли(ВВ) при цьому мається на увазі відношення пружнах відповідно до винаходу бажано використовуності водяної пари (парціального тиску водяної вати азот. Матеріал, який розмелюється, переміпари) до пружності насиченої водяної пари при тій щається/транспортується робочим газом при же температурі. Одержаний у результаті описаноособливих значеннях тиску (робочого тиску). Відго вище процесу розмелу мікронізований продукт бажано витримувати при зазначених вище умовах повідно до даного винаходу такий робочий тиск протягом принаймні 6год. Більш краще, однак, звичайно встановлюють на значення в інтервалі від приблизно 2 до приблизно 8 бар, краще від витримувати мікронізований продукт при описаних приблизно 3 до приблизно 7 бар, найкраще від вище умовах протягом періоду часу, що становить приблизно 3,5 до приблизно 6,5 бар. Матеріал, від приблизно 12 до приблизно 120год, більш який розмелюється, подається в пневматичний краще від приблизно 15 до приблизно 96год, найструминний млин за допомогою транспортувалькраще від приблизно 18 до приблизно 72год. В ного газу при особливих значеннях тиску (тиску одному з варіантів мікронізований продукт піддаподачі). Відповідно до даного винаходу оптимальють потім додатковому сушінню. При цьому розмелений продукт витримують при підвищеній темний тиск подачі становить від приблизно 2 до приблизно 8 бар, краще від приблизно 3 до приблизно пературі. Із цією метою мікронізований продукт 7 бар, найкраще від приблизно 3,5 до приблизно 6 протягом принаймні 0,5год, краще протягом 0,5бар. Як транспортувальний газ також бажано ви6год, найкраще протягом 0,5-3год, витримують при 15 86807 16 підвищеній температурі, що становить принаймні вить від 5:100 до 1:100000, краще від 3:1000 до 40°С, краще принаймні 50°С і максимум 70°С, в 1:10000, найкраще від 1:1000 до 3:10000. атмосфері зі зниженою відносною вологістю, тобто Пропоновані у винаході інгаляційні порошки з відносною вологістю менш ніж 60%, краще менш вводять в організм у дозуванні, яке з розрахунку ніж 40%, найкраще менш ніж 30%. на одну інгаляцію звичайно становить від 3 до Частинки одержуваної описаним вище спосо100мг, краще від 5 до 50мг. бом пропонованої у винаході мікронізованої споТі ж пропоновані у винаході інгаляційні порошлуки формули 1. мають характеристичний розмір ки, які не містять ніякої допоміжної речовини, а Х50 у межах від 1,0 до 10мкм, краще від 0,5 до містять тільки одну або декілька сполук, бажано 6мкм, найкраще від 1,0 до 3,5мкм. Крім цього часодну сполуку, формули 1 у мікронізованій формі, тинки одержуваного описаним вище способом вводять в організм у дозуванні, яке з розрахунку мікронізованого продукту характеризуються знана одну інгаляцію звичайно становить від 1 до ченням параметра Q(5,8) більш ніж 60%, краще 30мкг, краще від 3 до 25мкг, найкраще від 5 до більш ніж 70%, найкраще більш ніж 80%. Показник 20мкг. Х50 при цьому являє собою медіанне значення Пропоновані у винаході інгаляційні порошки розміру частинок, менше якого знаходиться розмір краще випускати у вигляді попередньо дозованої 50% частинок від усієї їх кількості в перерахунку на лікарської форми. Як приклад при цьому можна об'ємний розподіл окремих частинок. Показник назвати систему з капсулами для інгаляції. МожQ(5,8) відповідає кількості частинок, розмір яких у ливе також використання систем, у яких порошкоперерахунку на об'ємний розподіл частинок становий препарат випускається, наприклад, у блістервить менш ніж 5,8мкм. Розміри частинок відповідних упаковках, кожне заглиблення в яких но до даного винаходу визначали методом лазерзаповнено разовою дозою інгаляційного порошку. ної дифракції (дифракції Фраунгофера). Для В іншому варіанті пропоновані у винаході інгалявизначення розмірів частинок методом лазерної ційні порошки придатні також для застосування в дифракції (дифракції Фраунгофера) використовуінгаляторах, які оснащені заповненою або заповвали спосіб, описаний в WO 03/078429 (с. 16 і данюваною інгаляційним порошком ємністю і які безлі). посередньо перед застосуванням дозують або Описані вище мікронізовані сполуки загальної відмірюють порцію інгаляційного порошку, яка відформули 1 у деяких випадках можна використовубирається з неї та яка вводиться в організм, відповати для їх введення в організм шляхом інгаляції відно кристалічної мікронізованої діючої речовини. без додаткових допоміжних речовин. У кращому ж Для інгаляції представлених у даному описі пороваріанті пропоновані у винаході лікарські засоби шкових препаратів можна використовувати придапоряд з однією або декількома сполуками, краще тні для цієї мети інгалятори. Відповідні інгалятори однією сполукою, формули 1 містять принаймні відомі з рівня техніки. Найбільш придатні для інгаодну фізіологічно нешкідливу допоміжну речовину ляції пропонованих у винаході порошкових препаабо суміш фізіологічно нешкідливих допоміжних ратів інгалятори описані, наприклад, у публікації речовин. WO 03/084502, яка відносно представлених у ній Як приклад таких фізіологічно нешкідливих інгаляторів у повному обсязі включена в даний допоміжних речовин, які можуть використовуватиопис як посилання. ся для приготування пропонованих у винаході інПропоновані у винаході інгаляційні порошки галяційних порошків, можна назвати моносахариможна одержувати описаним нижче способом. ди (наприклад, глюкозу, фруктозу або арабінозу), Такий спосіб одержання пропонованих у винадисахариди (наприклад, лактозу, сахарозу, мальході інгаляційних порошків відрізняється тим, що тозу або трегалозу), оліго- та полісахариди (наN+m приблизно рівних порцій фізіологічно сумісної приклад, мальтодекстрин, крохмаль, целюлозу і її допоміжної речовини та N рівних порцій мікронізопохідні), співполімер D,L-лактиду із гліколідом (реваної сполуки формули 1, де N являє собою ціле зомер), поліспирти (наприклад, сорбіт, маніт, ксичисло більше 0, краще більше 1, a m являє собою літ), амінокислоти (гідрохлорид аргініну), хітозан число 0 або 1, по черзі пошарово подають у відпо(найкраще лактозу, маніт, сахарозу, сорбіт, трегавідний змішувальний резервуар і по завершенні лозу), солі стеаринової кислоти з лужними та лужтакої подачі 2N+m шарів обох компонентів переноземельними металами (наприклад, стеарат магмішують за допомогою відповідної мішалки, при нію), солі (наприклад, хлорид натрію, карбонат цьому першою в змішувальний резервуар подають кальцію) або суміші таких допоміжних речовин між порцію фізіологічно сумісної допоміжної речовини. собою. Краще застосовувати моно- або дисахариПошарову подачу окремих фракцій у змішувади або поліспирти, а особливо краще застосуванльний резервуар краще здійснювати через відпоня лактози, глюкози, трегалози або маніту, більш відний просівальний пристрій, або грохот. По закраще лактози, маніту або глюкози, насамперед, вершенні процесу змішування всю одержану але не винятково, у формі їх гідратів. Особливо порошкову суміш можна при необхідності додаткокращим відповідно до винаходу є застосування як во піддавати грохоченню або просіванню в одну допоміжної речовини лактози або маніту, найкраабо декілька стадій. Очевидно, що при одержанні ще моногідрату лактози або маніту. інгаляційних порошків пропонованим у винаході У подібних пропонованих у винаході лікарсьспособом величина N залежить крім іншого від ких композиціях, які поряд з сполукою формули 1 загальної кількості одержуваної порошкової сумімістять також фізіологічно сумісну допоміжну реші. При одержанні порошкових сумішей меншими човину, масове співвідношення між сполукою фопартіями необхідного ефекту, а саме: високого рмули 1 і допоміжною речовиною звичайно станоступеня гомогенності порошкової суміші з погляду 17 86807 18 рівномірності розподілення в ній її компонентів, вигляді частинок меншої крупності, може припадавдається досягти вже при меншому значенні N. У ти від 1 до 20% від усієї кількості допоміжної речопринципі ж відповідно до винаходу краще, особливини. Якщо одержувані пропонованим у винаході во при одержанні порошкових сумішей великими способом інгаляційні порошки містять допоміжну партіями, щоб значення N становило принаймні 10 речовину у вигляді суміші фракцій, одна із яких або більше, найкраще 20 або більше, особливо представлена у вигляді частинок більшої крупноскраще 30 або більше. В цілому ж чим більше знаті, а інша - у вигляді частинок меншої крупності, то чення N і тим самим чим більша загальна кількість найкраще відповідно до винаходу одержання тих шарів, утворених порошковими фракціями, тим інгаляційних порошків, у яких середній розмір часвища ступінь гомогенності одержаної порошкової тинок допоміжної речовини, представленої у висуміші з погляду рівномірності розподілення в ній її гляді частинок більшої крупності, становить від 17 компонентів. до 50мкм, найкраще від 20 до 30мкм, а середній Число m при одержанні інгаляційних порошків розмір частинок допоміжної речовини, представпропонованим у винаході способом може мати леної у вигляді частинок меншої крупності, станозначення 0 або 1. Якщо m дорівнює 0, то останвить від 2 до 8 мкм, найкраще від 3 до 7мкм. При ньою фракцією, яка подається пошарово у відпоцьому під середнім розміром, відповідно середвідний змішувач, переважно просіванням або гроньою крупністю частинок, у даному контексті махоченням, є остання порція мікронізованої сполуки ється на увазі розмір 50% всіх частинок, об'ємний формули 1. І навпаки, якщо m дорівнює 1, то розподіл яких за крупністю вимірювали за допомоостанньою фракцією, яка подається пошарово у гою лазерного дифрактометра методом сухого відповідний змішувач, переважно просіванням або диспергування. Відносно визначення середнього грохоченням, є остання порція фізіологічно сумісрозміру, відповідно середньої крупності частинок, ної допоміжної речовини. Останній варіант слід відповідно до цієї методики також можна послатирозглядати як більш кращий, оскільки при ш, що ся на публікацію WO 03/078429 (с. 21 і далі). дорівнює 1, при подачі в змішувач останньої порції При використанні суміші допоміжних речовин, допоміжної речовини вона може захоплювати моодна з яких представлена у вигляді частинок біжливо ще присутні в грохоті залишки останньої льшої крупності, а інша - у вигляді частинок менфракції діючої речовини й тим самим примусово шої крупності, кращі відповідно до винаходу ті спопроштовхувати її частинки в змішувач. соби, якими одержують інгаляційні порошки, у яких Першою в змішувальний резервуар краще зана частку допоміжної речовини, представленої у вантажувати першу з N+m порцій допоміжної ревигляді частинок меншої крупності, припадає від 3 човини й лише потім подавати в нього першу з N до 15%, найкраще від 5 до 10%, від загальної кільпорцій діючої речовини. Незважаючи на те, що кості допоміжної речовини. відповідно до пропонованого у винаході способу У контексті даного опису зазначені у відсотках кожний з окремих компонентів звичайно подають у дані являють собою у всіх випадках масові відсотзмішувальний резервуар приблизно рівними порки (мас.%). ціями, проте за певних умов може виявитися краЯкщо як допоміжна речовина повинна викорищим, щоб перша з N+m порцій допоміжної речовистовуватися одна з описаних вище сумішей, яка ни, які завантажують в змішувальний резервуар складається з допоміжної речовини, представлемала більший об'єм у порівнянні з наступними йоної у вигляді частинок більшої крупності, та допого порціями, які подають в змішувальний резервуміжної речовини, представленої у вигляді частинок ар. меншої крупності, то таку суміш допоміжних речоПропоновані у винаході інгаляційні порошки вин відповідно до винаходу також доцільно одерможна далі одержувати, спочатку приготовляючи жувати пропонованим у ньому способом з N приописаним вище способом суміш із діючої і допоміблизно рівних порцій фракції допоміжної речовини жної речовин і потім знову змішуючи одержану із частинками меншої крупності та N+m приблизно таким шляхом суміш з іншою або додатковою дорівних порцій фракції допоміжної речовини із часпоміжною речовиною. У цьому випадку також мотинками більшої крупності. У такому разі рекоменжна використовувати описаний вище підхід, пошадується спочатку приготовляти зазначену вище рово подаючи в змішувальний резервуар N порцій суміш допоміжних речовин з їх різних вищеописасуміші з діючої і допоміжної речовин і N+m порцій них фракцій і лише потім одержувати із цієї суміші іншої або додаткової допоміжної речовини з напропонованим у винаході способом остаточну суступним їх змішуванням між собою. міш з діючою речовиною. Суміш допоміжних речоСередній розмір частинок використовуваної в вин можна одержувати із застосуванням пропонопропонованих у винаході інгаляційних порошках ваного у винаході способу, наприклад, наступним допоміжної речовини краще становить приблизно шляхом. Обидва компоненти, відповідно обидві від 17 до 120мкм, більш краще приблизно від 17 фракції суміші бажано подавати в змішувальний до 90мкм, найкраще приблизно від 20 до 60мкм. У резервуар через ситовий гранулятор із ситами, деяких випадках допоміжна речовина може також розмір комірок яких становить від 0,1 до 2мм, являти собою суміш із допоміжної речовини, предбільш краще від 0,3 до 1мм, найкраще від 0,3 до ставленої у вигляді частинок більшої крупності із 0,6мм. Першою в змішувальний резервуар бажано середнім розміром, який становить від 17 до завантажувати першу з N+m порцій тієї фракції 75мкм, і допоміжної речовини, представленої у допоміжної речовини, яка представлена у вигляді вигляді частинок меншої крупності із середнім частинок більшої крупності, а потім подавати в розміром, який становить від 1 до 9мкм, при цьому нього першу з N порцій іншої фракції допоміжної на частку допоміжної речовини, представленої у речовини, яка представлена у вигляді частинок 19 86807 20 меншої крупності. Обидва зазначених компонента, а особливо краще відповідно до винаходу застовідповідно обидві зазначені фракції подають у сування для одержання лікарського засобу, призмішувач поперемінно шляхом їх почергового прозначеного для лікування бронхіальної астми. сівання й нашаровування поверх один одного. Краще далі застосування пропонованих у виПісля приготування суміші допоміжних речонаході інгаляційних порошків для одержання лівин з неї та необхідної діючої речовини із застосукарського засобу, призначеного для лікування емванням пропонованого у винаході способу одерфізем легенів, причиною яких є ХОЗЛ або дефіцит жують інгаляційний порошок. При цьому обидва інгібіторів a1-протеїнази. його компоненти краще подавати в змішувальний Краще далі застосування пропонованих у вирезервуар через ситовий гранулятор із ситами, наході інгаляційних порошків для одержання лірозмір комірок яких становить від 0,1 до 2мм, карського засобу, призначеного для лікування ресбільш краще від 0,3 до 1мм, найкраще від 0,3 до триктивних захворювань легенів, вибраних із 0,6мм. групи, яка включає алергічний альвеоліт, викликані Першою в змішувальний резервуар бажано професійними шкідливостями рестриктивні захвозавантажувати першу з N+m порцій суміші допомірювання легенів, такі як асбестоз або силікоз, і жних речовин і лише потім подавати в нього першу рестрикцію внаслідок пухлин легенів, таких, наз N порцій діючої речовини. Обидва компоненти приклад, як лімфангіоз (Lymphangiosis бажано подавати в змішувач через грохот попереcarcinomatosa), бронхоальвеолярний рак і лімфомінно й пошарово більш ніж 20 шарами, краще ми. більш ніж 25 шарами, особливо краще більш ніж Краще далі застосування пропонованих у ви30 шарами. Так, наприклад, для одержання партії наході інгаляційних порошків для одержання ліготового порошку загальною масою 30-35кг з вміскарського засобу, призначеного для лікування інтом діючої речовини, наприклад, 0,3-0,5% із застотерстиціальних захворювань легенів, вибраних із суванням традиційних допоміжних речовин кільгрупи, яка включає інфекційні пневмонії, наприкість шарів кожного з обох компонентів, які клад, внаслідок інфекції вірусами, бактеріями, гриподаються в змішувач просіванням або грохоченбами, найпростішими, гельмінтами або іншими ням, може становити приблизно по 30-60 шарів (N збудниками, пневмоніт різного генезу, такий, на= 30-60). Для спеціалістів у даній галузі очевидно, приклад, як аспірація та недостатність лівих віддіщо для досягнення необхідного ефекту, який полялів серця, променевий пневмоніт або фіброз, когає в одержанні порошкової суміші з максимально лагенози, такі, наприклад, як червоний вовчак, високою гомогенністю, N при здійсненні пропоносистемна склеродермія або саркоїдоз, гранулемаваного у винаході способу може бути й більшим този, такі, наприклад, як хвороба Бека, ідіопатична ніж 60. інтерстиціальна пневмонія або ідіопатичний фібПропоновані у винаході інгаляційні порошки роз легенів (ІФЛ). відрізняються різноманітними можливостями їх Краще далі застосування пропонованих у визастосування в терапії. Відповідно до винаходу наході інгаляційних порошків для одержання ліособливо слід зазначити можливість застосування карського засобу, призначеного для лікування кіспропонованих у винаході інгаляційних порошків у тозного фіброзу, відповідно муковісцидозу. тих випадках, коли сполуки формули 1, які місКраще далі застосування пропонованих у витяться в них, завдяки їх фармацевтичній активноснаході інгаляційних порошків для одержання літі ефективно можуть використовуватися як бетакарського засобу, призначеного для лікування міметики. бронхітів, таких, наприклад, як бронхіт внаслідок Відповідно до цього ще одним об'єктом даного бактеріальної або вірусної інфекції, алергічний винаходу є описані вище інгаляційні порошки як бронхіт і токсичний бронхіт. лікарські засоби. Даний винахід стосується далі Краще далі застосування пропонованих у визастосування описаних вище інгаляційних порошнаході інгаляційних порошків для одержання ліків для одержання лікарського засобу, призначенокарського засобу, призначеного для лікування го для лікування захворювань дихальних шляхів. бронхоектазій. У кращому варіанті даний винахід стосується Краще далі застосування пропонованих у визастосування описаних вище інгаляційних порошнаході інгаляційних порошків для одержання ліків для одержання лікарського засобу, призначенокарського засобу, призначеного для лікування го для лікування захворювань дихальних шляхів, РДСД. вибраних із групи, яка включає обструктивні заКраще далі застосування пропонованих у вихворювання легенів різного генезу, емфіземи ленаході інгаляційних порошків для одержання лігенів різного генезу, рестриктивні захворювання карського засобу, призначеного для лікування налегенів, інтерстиціальні захворювання легенів, бряків легенів, наприклад, токсичного набряку кістозний фіброз, бронхіти різного генезу, бронхолегенів після аспірації або вдихання токсичних ектазії, респіраторний дистрес-синдром у доросречовин та сторонніх речовин. лих (РДСД) і всі форми набряку легенів. В особливо кращому варіанті даний винахід Краще застосування пропонованих у винаході стосується застосування пропонованих у ньому інгаляційних порошків для одержання лікарського інгаляційних порошків для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування обструктивних засобу, призначеного для лікування астми або захворювань легенів, вибраних із групи, яка вклюХОЗЛ. Особливе значення має далі зазначене чає хронічне обструктивне захворювання легенів вище застосування пропонованих у винаході інга(ХОЗЛ), бронхіальну астму, дитячу астму, важку ляційних порошків для одержання лікарського заастму, гострий приступ астми та хронічний бронхіт, собу, призначеного для однократного в добу за 21 86807 22 стосування при лікуванні запальних і обструктивбонату калію при охолодженні на льодяній бані по них захворювань дихальних шляхів, найкраще для краплях додають 21,0мл (258ммоль) хлорацетилоднократного на добу застосування при лікуванні хлориду. Після цього суміш перемішують протягом астми або ХОЗЛ. ночі при кімнатній температурі, а потім протягом Даний винахід стосується далі способу ліку6год при кип'ятінні зі зворотним холодильником. вання зазначених вище захворювань, який відрізДалі гарячу реакційну суміш фільтрують, після няється тим, що в організм у терапевтично ефекчого концентрують до об'єму приблизно 400мл і тивних кількостях вводять один або декілька змішують із сумішшю води з льодом. Осад, який описаних вище пропонованих у винаході інгалявипав, відокремлюють вакуум-фільтрацією, суційних порошків. У кращому варіанті даний винахід шать і очищають хроматографією на короткій силістосується способу лікування астми або ХОЗЛ, кагелевій колонці (дихлорметан/метанол у співвідякий відрізняється тим, що в організм у терапевтиношенні 99:1). Фракції, які містять продукт, чно ефективних кількостях один раз на добу ввоконцентрують, суспендують в ізопропанодять один або декілька описаних вище пропоновалі/діізопропіловому ефірі, піддають вакуумних у винаході інгаляційних порошків. фільтрації та промивають діізопропіловим ефіром. Представлені нижче приклади синтезу сполук Вихід: 34,6г (50%). призначені для більш докладного пояснення даноMac-спектроскопія [М+Н]+ = 298. го винаходу. Однак ці приклади, які призначені для г) 6-бензилокси-8-(2-хлор-ацетил)-4Нбільш докладного пояснення даного винаходу, бензо[1,41оксазин-3-он носять винятково ілюстративний характер і не об13,8г (46,0ммоль) 8-ацетил-6-бензилокси-4Нмежують його обсяг описаними нижче конкретнибензо[1,4]оксазин-3-ону й 35,3г (101,5ммоль) бенми варіантами його здійснення. зилтриметиламонійдихлорйодату протягом 5год Одержання сполук загальної формули 1 перемішують при 65°С в 250мл дихлоретану, 84мл Приклад 1: Гідрохлорид 6-гідрокси-8-{(R)-1льодяної оцтової кислоти й 14мл води. Після охогідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,1лодження до кімнатної температури змішують з диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4] оксазин-35%-вим розчином гідросульфіту натрію й переміону шують протягом 30хв. Тверду речовину, яка випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають водою й діетиловим ефіром і сушать. Вихід: 13,2г (86%). Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 330/32. д) 6-бензилокси-8-((R)-2-хлор-1-гідроксіетил)4Н-бензо[1,4]-оксазин-3-он Синтез проводять аналогічно описаному в літературі методу (Org. Lett. 4, 2002, ее. 4373-4376). Для цього до 13,15г (39,6ммоль) 6-бензилокси-8а) 1-(5-бензил окси-2-гідрокси-3(2-хлор-ацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та нітрофеніл)етанон 25,5мг (0,04ммоль) Cp*RhCl[(S,S)-TsDPEN] (де Ср* До розчину 81,5г (0,34моль) 1-(5-бензилокси-2означає пентаметилциклопентадієніл, a TsDPEN гідроксифеніл)етанону в 700мл оцтової кислоти означає (1S,2S)-N-n-толуолсульфоніл-1,2при охолодженні на льодяній бані по краплях додифенілетилендіамін) в 40мл диметилформаміду дають 18мл димлячої азотної кислоти, таким чипри -15°С по краплях додають 8мл суміші з мураном, щоб температура не піднімалася вище 20°С. шиної кислоти та триетиламіну (у молярному співДалі реакційну суміш перемішують протягом двох відношенні 5:2). Потім реакційну суміш протягом годин при кімнатній температурі, після чого зли5год перемішують при цій температурі, після чого вають у суміш води з льодом і фільтрують. Прододають 25мг каталізатора й залишають перемідукт перекристалізовують в ізопропанолі, кристали шуватися на ніч при -15°С. Далі реакційну суміш відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивазмішують із сумішшю води з льодом і фільтрують. ють ізопропанолом і діізопропіловим ефіром. Осад на фільтрі розчиняють у дихлорметані, суВихід: 69,6г (72%), шать над сульфатом натрію та видаляють розчинMac-спектроскопія [М+Н]+ = 288. ник. Залишок хроматографують (градієнт дихлорб) 1-(3-аміно-5-бензилокси-2метану/метанолу) і продукт перекристалізовують у гідроксифеніл)етанон діетиловому ефірі/діізопропіловому ефірі. 69,5г (242ммоль) 1-(5-бензилокси-2-гідрокси-3Вихід: 10,08г (76%). нітрофеніл)етанону розчиняють в 1,4л метанолу Значення Rf: 0,28 (дихлорметан/метанол у та гідрують при тиску 3 бар та кімнатній темпераспіввідношенні 50:1 на силікагелі). турі в присутності 14г родію на вугіллі (10%-вому) e) 6-бензилокси-8-(R)-оксираніл-4Няк каталізатора. Після цього каталізатор відфільтбензо[1,4]оксазин-3-он ровують і фільтрат концентрують. Залишок без 10,06г (30,1ммоль) 6-бензилокси-8-((R)-2-хлордодаткового очищення використовують у наступній 1-гідроксіетил)-4Н-бензо[1,4]-оксазин-3-ону розчиреакції. няють в 200мл диметилформаміду. Одержаний Вихід: 60,0г (96%). розчин при 0°С змішують з 40мл 2-молярного розЗначення Rf: 0,45 (дихлорметан на силікагелі). чину їдкого натру й протягом 4год перемішують в) 8-ацетил-6-бензилокси-4Нпри цій температурі. Після цього реакційну суміш бензо[1,4]оксазин-3-он зливають у суміш води з льодом, перемішують До 60,0г (233ммоль) 1-(3-аміно-5-бензилокси2-гідроксифеніл)етанону та 70,0г (506ммоль) кар 23 86807 24 протягом 15хв і потім фільтрують. Одержану тверMac-спектроскопія [М+Н]+ = 393. ду речовину промивають водою та сушать. Приклад 4: Гідрохлорид 8-{(R)-2-[2-(4Вихід: 8,60г (96%). етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 298. гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3є) 6-бензилокси-8-{(R)-1-гідрокси-2-[2-(4ону метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он 5,25г (17,7ммоль) 6-бензилокси-8-(R)оксираніл-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 6,30г (35,1ммоль) 2-(4-метоксифеніл)-1,1диметилетиламіну змішують із 21мл ізопропанолу та протягом 30хв перемішують у закритій реакційMac-спектроскопія [М+Н]+ = 401. ній посудині при 135°С під впливом мікрохвильоПриклад 5: Гідрохлорид 8-{(R)-2-[2-(4вого випромінювання. Після цього відганяють розфторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1чинник і залишок хроматографують (оксид гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3алюмінію, градієнт етилацетату/метанолу). Одерону жаний таким шляхом продукт додатково очищають шляхом перекристалізації із суміші діетилового ефіру з діізопропіловим ефіром. Вихід: 5,33г (63%). Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 477. ж) Гідрохлорид 6-гідрокси-8-{(R)-1-гідрокси-2[2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону Суспензію 5,33г (11,2ммоль) 6-бензилокси-8Mac-спектроскопія [M+H]+ = 375. {(R)-1-гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,1Сполуки формули 1 при їх одержанні описадиметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3ними вище як приклади методами синтезу в деону в 120мл метанолу змішують із 0,8г паладію на яких випадках можуть утворюватися не у вигляді вугіллі (10%-вому), нагрівають до 50°С і гідрують однакових кристалічних модифікацій, і тому одерпри тиску водню 3 бар. Після цього каталізатор жані солі формули 1 може виявитися доцільним відокремлюють вакуум-фільтрацією й фільтрат перекристалізовувати у придатних для цієї мети концентрують. Залишок розчиняють в 20мл ізорозчинниках. Крім цього із сполук, одержаних в пропанолу й додають 2,5мл 5-молярного розчину описаних вище прикладах, можна відомими з рівня соляної кислоти в ізопропанолі. Продукт осаджутехніки методами одержувати інші солі. ють додаванням 200мл діетилового ефіру, осад В наступній частині опису представлені привідокремлюють вакуум-фільтрацією та сушать. клади з одержанням однакових сполук формули 1, Вихід: 4,50г (95%, гідрохлорид). найбільш придатних для приготування лікарських Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 387. форм, які вводять в організм шляхом інгаляції. Аналогічним шляхом взаємодією 6Приклад 6: Малеїнат 6-гідрокси-8-{(R)-1бензилокси-8-(R)-оксираніл-4Н-бензо[1,4]оксазингідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,13-ону (приклад 1, стадія є) з відповідним аміном диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3одержують наступні сполуки формули 1. ону Приклад 2: Гідрохлорид 8-{(R)-2-[2-(2,4250мг (0,65ммоль) 6-гідрокси-8-{(R)-1-гідроксидифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-12-[2-(4-метоксифеніл)-1,1гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3ону ону змішують із такою кількістю етанолу, що тверда речовина повністю переходить у розчин. Після цього додають 75мг (0,65ммоль) малеїнової кислоти та речовину, яка сприяє кристалізації. Далі суміш охолоджують льодом, тверду речовину, яка випала в осад, відфільтровують і промивають етанолом і діетиловим ефіром. В одержаній таким шляхом солі співвідношення між кислотою та етаноламіном становить 1:1. Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 393. Вихід: 254мг (78%). Приклад 3: Гідрохлорид 8-{(R)-2-[2-(3,5Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 387. дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1Температура плавлення 215°С. гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3Висококристалічний продукт детально досліону джували рентгенівською порошковою дифрактометрією. Рентгенівську порошкову дифрактограму одержували наступним шляхом. Для одержання рентгенівських порошкових дифрактограм відповідно до винаходу використовували дифрактометр Bruker D8 Advanced, оснащений позиційночутливим детектором (детектором оптичного ви 25 86807 26 одержували наступним шляхом. Для одержання промінювання) (Кa-випромінювання міді, λ = 1,5418 рентгенівських порошкових дифрактограм відповіА, 30 кВ, 40 мА). дно до винаходу використовували дифрактометр Для висококристалічного продукту були одерBruker D8 Advanced, оснащений позиційножані крім іншого наступні характеристичні значенчутливим детектором (детектором оптичного виня dhkl [Å], які відповідають визначеним міжплопромінювання) (Кa-випромінювання міді, λ = 1,5418 щинним відстаням в ангстремах (Å): d = 21,68 Å, 8,62 Å, 5,92 Å, 5,01 Å, 4,59 Å, 4,36 Å, 3,64 Å та 3,52 А, 30 кВ, 40 мА). Å. Для висококристалічного продукту були одерПриклад 7: Саліцилат 6-гідрокси-8-{(R)-1жані крім іншого наступні характеристичні значенгідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,1ня dhkl [Å] які відповідають визначеним міжплощиндиметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3ним відстаням в ангстремах (Å): d = 14,35 Å, 8,49 ону Å, 7,37 Å, 7,25 Å, 5,47 Å, 4,78 Å, 4,14 Å та 3,59 Å. 250мг (0,65ммоль) 6-гідрокси-8-{(R)-1-гідроксиПриклад 9: Фумарат 6-гідрокси-8-{(R)-12-[2-(4-метоксифеніл)-1,1гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,1диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3ону розчиняють у невеликій кількості етанолу та ону змішують із 90мг (0,65ммоль) саліцилової кислоти. 300мг (0,71ммоль) гідрохлориду 6-гідрокси-8Після додавання речовини, яка сприяє кристаліза{(R)-1-гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,1ції, суміш залишають стояти на ніч, за яку в осад диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3випадає тверда речовина. До суміші потім додаону змішують із етилацетатом і шляхом струшують діетиловий ефір і через 30хв фільтрують. вання екстрагують водним розчином карбонату Одержану таким шляхом білу тверду речовину калію. Органічну фазу сушать над сульфатом напромивають діетиловим ефіром і сушать. трію та видаляють розчинник. Залишок розчиняВихід: 295мг (87%). ють в етанолі при додаванні декількох крапель Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 387. води. Далі додають 82мг (0,71ммоль) фумарової Температура плавлення 215°С. кислоти та кристали затравки й суміш залишають Висококристалічний продукт детально дослістояти на ніч. Білу тверду речовину відокремлюджували рентгенівською порошковою дифрактоють вакуум-фільтрацією, промивають діетиловим метрією. Рентгенівську порошкову дифрактограму ефіром і етанолом і сушать. В одержаній таким одержували наступним шляхом. Для одержання шляхом солі співвідношення між етаноламіном і рентгенівських порошкових дифрактограм відповікислотою становить 1:0,5. дно до винаходу використовували дифрактометр Вихід: 208мг (63%). Bruker D8 Advanced, оснащений позиційноMac-спектроскопія [М+Н]+ = 387. чутливим детектором (детектором оптичного виТемпература плавлення 130°С. Висококристалічний продукт детально досліпромінювання) (Кa-випромінювання міді, λ = 1,5418 джували рентгенівською порошковою дифрактоА, 30 кВ, 40 мА). метрією. Рентгенівську порошкову дифрактограму Для висококристалічного продукту були одеродержували наступним шляхом. Для одержання жані крім іншого наступні характеристичні значенрентгенівських порошкових дифрактограм відповіня dhkl [Å], які відповідають визначеним міжплодно до винаходу використовували дифрактометр щинним відстаням в ангстремах (Å): d = 9,06 Å, Bruker D8 Advanced, оснащений позиційно8,36 Å, 8,02 Å, 6,84 Å, 6,73 Å, 4,48 Å, 4,35 Å та 4,27 чутливим детектором (детектором оптичного виÅ. промінювання) (Кa-випромінювання міді, λ = 1,5418 Приклад 8: Сукцинат 6-гідрокси-8-{(R)-1гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,1А, 30 кВ, 40 мА). диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3Для висококристалічного продукту були одерону жані крім іншого наступні характеристичні значен500мг (1,2ммоль) гідрохлориду 6-гідрокси-8ня dhkl [Å], які відповідають визначеним міжпло{(R)-1-гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,1щинним відстаням в ангстремах (Å): d = 14,23 Å, диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-35,44 Å, 4,76 Å, 4,57 Å, 4,26 Å, 4,12 Å, 3,57 Å та 3,48 ону змішують із етилацетатом, шляхом струшуÅ. вання екстрагують водним розчином карбонату Приклад 10: 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4калію, органічну фазу сушать над сульфатом наметоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно] етил}-4Нтрію та видаляють розчинник. Залишок розчинябензо[1,4]оксазин-3-он (вільна основа) ють у невеликій кількості етанолу й змішують із Аналогічно описаним вище прикладам 500мг 140мг (1,2ммоль) бурштинової кислоти. Після за(1,2ммоль) гідрохлориду 6-гідрокси-8-{(R)-1кінчення 2год тверду речовину, яка випала в осад, гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,1відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивадиметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3ють холодним етанолом і діетиловим ефіром. В ону спочатку змішують з етилацетатом. Далі оргаодержаній таким шляхом солі співвідношення між нічну фазу шляхом струшування екстрагують водетаноламіном і кислотою становить 1:0,5. ним розчином карбонату калію, сушать над сульВихід: 468мг (85%). фатом натрію й видаляють розчинник. Одержану Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 387. таким шляхом вільну основу розчиняють в ацетоТемпература плавлення 115°С. нітрилі при додаванні декількох крапель води. Висококристалічний продукт детально досліТверду речовину, яка випала в осад, відокремлюджували рентгенівською порошковою дифрактоють вакуум-фільтрацією, промивають і сушать. метрією. Рентгенівську порошкову дифрактограму Вихід: 168мг (37%). 27 86807 28 Mac-спектроскопія [M+H]+ = 387. гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3Температура плавлення 128°С. ону, Висококристалічний продукт детально досліприклад 16: малеїнат 8-{(R)-2-[2-(3,5джували рентгенівською порошковою дифрактодифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1метрією. Рентгенівську порошкову дифрактограму гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3одержували наступним шляхом Для одержання ону, рентгенівських порошкових дифрактограм відповіприклад 17: саліцилат 8-{(R)-2-[2-(3,5дно до винаходу використовували дифрактометр дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1Bruker D8 Advanced, оснащений позиційногідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3чутливим детектором (детектором оптичного виону, приклад 18: сукцинат 8-{(R)-2-[2-(3,5промінювання) (Кa-випромінювання міді, λ = 1,5418 дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1А, 30 кВ, 40 мА). гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3Для висококристалічного продукту були одерону, жані крім іншого наступні характеристичні значенприклад 19: фумарат 8-{(R)-2-[2-(3,5ня dhkl [Å], які відповідають визначеним міжплодифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1щинним відстаням в ангстремах (Å): d = 14,96 Å, гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-39,63 Å, 7,05 Å, 5,57 Å, 5,28 Å, 5,05 Å, 4,63 Å та 3,73 ону, Å. приклад 20: малеїнат 8-{(R)-2-[2-(4Приклад 11: Гідрохлорид 6-гідрокси-8-{(R)-1етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,1гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3ону, ону приклад 21: саліцилат 8-{(R)-2-[2-(4300мг (0,71ммоль) гідрохлориду 6-гідрокси-8етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1{(R)-1-гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,1гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3ону, ону розчиняють шляхом нагрівання в 4мл приклад 22: сукцинат 8-{(R)-2-[2-(4iзопропанолу. Одержаний розчин охолоджують до етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1кімнатної температури й потім на 15хв поміщають гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3у льодяну баню. Тверду речовину, яка випала в ону, осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та суприклад 23: фумарат 8-{(R)-2-[2-(4шать. етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1Вихід: 180мг(60%). гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 387. ону, Температура плавлення 211°С. приклад 24; малеїнат 8-{(R)-2-[2-(4Висококристалічний продукт детально досліфторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1джували рентгенівською порошковою дифрактогідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3метрією. Рентгенівську порошкову дифрактограму ону, одержували наступним шляхом. Для одержання приклад 25: саліцилат 8-{(R)-2-[2-(4рентгенівських порошкових дифрактограм відповіфторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1дно до винаходу використовували дифрактометр гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3Bruker D8 Advanced, оснащений позиційноону, чутливим детектором (детектором оптичного виприклад 26: сукцинат 8-{(R)-2-[2-(4промінювання) (Кa-випромінювання міді, λ = 1,5418 фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1А, 30 кВ, 40 мА). гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3Для висококристалічного продукту були отриону, мані крім іншого наступні характеристичні значенприклад 27: фумарат 8-{(R)-2-[2-(4ня dhkl [Å], які відповідають визначеним міжплофторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1щинним відстаням в ангстремах (Å): d = 5,92 Å, гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-35,81 Å, 5,51 Å, 5,10 Å, 4,65 Å, 4,50 Å, 4,15 Å та 4,00 ону, Å. приклад 28: 8-{(R)-2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1Аналогічно описаним у прикладах 6-11 методиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндам можна одержати наступні сполуки: бензо[1,4]оксазин-3-он (вільна основа), приклад 12: малеїнат 8-{(R)-2-[2-(2,4приклад 29: 8-{(R)-2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нгідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3бензо[1,4]оксазин-3-он (вільна основа), ону, приклад 30: 8-{(R)-2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1приклад 13: саліцилат 8-{(R)-2-[2-(2,4диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1бензо[1,4]оксазин-3-он (вільна основа), а також гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3приклад 31: 8-{(R)-2-[2-(4-фторфеніл)-1,1ону, диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нприклад 14: сукцинат 8-{(R)-2-[2-(2,4бензо[1,4]оксазин-3-он (вільна основа). дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1Одержання пропонованих у винаході порошгідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3кових композицій. ону, І) Устаткування приклад 15: фумарат 8-{(R)-2-[2-(2,4дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1 29 86807 Для одержання інгаляційних порошків можна використовувати, наприклад, зазначені нижче машини й апарати. Змішувач, відповідно змішувач для порошків: турбозмішувач об'ємом 2л, тип 2С, виробник: фірма Willy A. Bachofen AG, розташована за адресою: СН-4500, Basel. Ручне сито: розмір комірок 0,315мм. Розфасовувати інгаляційні порошки, які містять діючу речовину, в порожні капсули для інгаляції можна вручну або в автоматизованому режимі. При цьому можна використовувати наступне устаткування. Машина для заповнення капсул: MG2, тип G100, виробник: фірма MG2 S.r.l., розташована за адресою: 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italy. Приклад 1 Порошкова суміш Для одержання порошкової суміші використовують 97,0г допоміжної речовини (моногідрат лактози 200 меш із середнім розміром частинок, які варіюються залежно від партії в межах від 25 до 50мкм) і 3,0г мікронізованої сполуки формули L В одержаному із цих кількостей допоміжної речовини та діючої речовини інгаляційному порошку масою 100г на частку діючої речовини припадає 3,0%. В відповідний змішувач через ручне сито з розміром комірок 0,315мм засипають допоміжну речовину. Потім у змішувач по черзі пошарово просівають 3г мікронізоваї сполуки формули 1 і 7г допоміжної речовини. Допоміжну речовину та діючу речовину завантажують у змішувач 7-а, відповідно 6-а шарами (попередня суміш І). Просіяні в такий спосіб компоненти інгаляційного порошку потім перемішують у змішувачі (перемішування при 30об/хв протягом 30хв). Після цього через те ж ручне сито з розміром комірок 0,315мм у відповідний змішувач по черзі пошарово просівають 10г попередньої суміші І і 90г допоміжної речовини. Допоміжну речовину й попередню суміш І завантажують у змішувач 8-10-а шарами (кінцева суміш). Просіяні в такий спосіб компоненти інгаляційного порошку потім перемішують у змішувачі (перемішування при 30об/хв протягом 30хв). За описаною вище в прикладі 1 методикою або аналогічно їй можна також одержувати інгаляційні порошки наступних складів. Приклад 2 Діюча речовина: сполука із прикладу 6 Моногідрат лактози Всього Приклад 3 Діюча речовина: сполука із прикладу 6 Моногідрат лактози Всього Приклад 4 Діюча речовина: сполука із прикладу 9 Моногідрат лактози Всього Приклад 5 Діюча речовина: сполука із прикладу 10 0,6г 99,4г 100,0г 3,0г 97,0г 100,0г 0,6г 99,4г 100,0г 0,6г 30 Моногідрат лактози Всього 99,4г 100,0г Приклад 6 Діюча речовина: сполука із прикладу 11 3,0г Моногідрат лактози 97,0г Всього 100,0г Приклад 7 Діюча речовина: сполука із прикладу 13 0,6г Моногідрат лактози 99,4г Всього 100,0г Приклад 8 Діюча речовина: сполука із прикладу 11 0,6г Моногідрат лактози 99,4г Всього 100,0г Приклад 9 Діюча речовина: сполука із прикладу 10 3,0г Моногідрат лактози 97,0г Всього 100,0г Приклад 10 Діюча речовина: сполука із прикладу 13 0,6г Моногідрат лактози 99,4г Всього 100,0г Приклад 11 Діюча речовина: сполука із прикладу 14 0,6г Моногідрат лактози 99,4г Всього 100,0г Приклад 12 Діюча речовина: сполука із прикладу 14 3,0г Моногідрат лактози 97,0г Всього 100,0г Приклад 13 Діюча речовина: сполука із прикладу 15 0,6г Моногідрат лактози 99,4г Всього 100,0г Приклад 14 Діюча речовина: сполука із прикладу 8 Моногідрат лактози Всього 0,6г 99,4г 100,0г Приклад 15 Діюча речовина: сполука із прикладу 8 Моногідрат лактози Всього 3,0г 97,0г 100,0г Приклад 16 Діюча речовина: сполука із прикладу 7 Моногідрат лактози Всього 0,6г 99,4г 100,0г Приклад 17 Діюча речовина:сполука із прикладу 6 Маніт Всього 0,6г 99,4г 100,0г Приклад 18 Діюча речовина: сполука із прикладу 6 Маніт 3,0г 97,0г 31 86807 Всього 100,0г Приклад 19 Діюча речовина: сполука із прикладу 9 Маніт Всього 0,6г 99,4г 100,0г Приклад 26 Діюча речовина: сполука із прикладу 14 0,6г Маніт 99,4г Всього 100,0г Приклад 20 Діюча речовина: сполука із прикладу 10 0,6г Маніт 99,4г Всього 100,0г Приклад 27 Діюча речовина: сполука із прикладу 14 3,0г Маніт 97,0г Всього 100,0г Приклад 21 Діюча речовина: сполука із прикладу 11 3,0г Маніт 97,0г Всього 100,0г Приклад 28 Діюча речовина: сполука із прикладу 15 0,6г Маніт 99,4г Всього 100,0г Приклад 22 Діюча речовина: сполука із прикладу 13 0,6г Маніт 99,4г Всього 100,0г Приклад 29 Діюча речовина: сполука із прикладу 8 Маніт Всього Приклад 25 3,0г 97,0г 100,0г Приклад 31 Діюча речовина: сполука із прикладу 7 Маніт Всього Приклад 24 Діюча речовина: сполука із прикладу 10 3,0г Маніт 97,0г Всього 100,0г 0,6г 99,4г 100,0г Приклад 30 Діюча речовина: сполука із прикладу 8 Маніт Всього Приклад 23 Діюча речовина: сполука із прикладу 11 0,6г Маніт 99,4г Всього 100,0г Комп’ютерна верстка Л. Купенко 32 Діюча речовина: сполука із прикладу 13 0,6г Маніт 99,4г Всього 100,0г 0,6г 99,4г 100,0г Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601