Суха порошкова композиція, яка містить формотерол, спосіб її виготовлення та спосіб лікування

1 Суха порошкова композиція, яка включає (а) активну речовину, якою є формотерол, його фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або сольват такої солі, та (б) носій, в якій обидві речовини знаходяться у високодисперсному стані, при цьому композиція має насипну об'ємну густину 0,28-0,38 г/мл, переважно 0,300,36 г/мл 2 Композиція за П 1, яка відрізняється тим, що активною речовиною є дипдрат фумарату формотерол у 3 Композиція за П 1 ЧИ 2, яка відрізняється тим, що має насипну об'ємну густину 0,30-0,36 г/мл 4 Композиція за будь-яким з пп 1-3, яка відрізняється тим, що и використовують при лікуванні респіраторних розладів 5 Композиції за будь-яким з пп 1-3, яка відрізняється тим, що и використовують у виробництві лікувального засобу в терапії 6 Спосіб виготовлення композиції за будь-яким з пп 1-3, який включає операції (а) мікронізацію активної сполуки та носія, (б) за необхідністю, кондиціювання продукту, та (в) сфероїдизацію доти, поки буде отримана потрібна насипна густина 7 Спосіб за п 6, який відрізняється тим, що включає операцію ремікронізацм з низькою підведеною потужністю після операції (б) 8 Спосіб лікування страждаючого від респіраторних розладів пацієнта, який включає вживання пацієнтом ефективної КІЛЬКОСТІ КОМПОЗИЦІЇ за будь яким з пп 1-3 О со (О Згідно З винаходом запропонована фармацевтична композиція, її виготовлення та використання СИЛЬНОДІЮЧІ лікувальні засоби, які можливо застосовувати інгаляціями, внаслідок труднощів виготовлення точних доз звичайно створюють у поєднанні з такими носіями, як лактоза При розбавленні таких лікувальних засобів різниці у масі композиції призводять до менших варіацій доз лікувального засобу у порівнянні з нерозбавленими лікувальними засобами Такі композиції звичайно складаються з крупних часток носія з дрібними частками лікувального засобу, і ВІДОМІ ЯК упорядковані суміші Згідно З винаходом запропонована поліпшена фармацевтична композиція, яка, як було визначено, у системах для імітації інгаляції дає поліпшене диспергування лікувального засобу Згідно З винаходом запропонована суха порошкова композиція активної речовини, якою є формотерол, його фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або сольват такої солі, а також носій, обидві речовини знаходяться у високодисперсному стані, при цьому композиція має насипну об'ємну густину 0,28 - 0,38г/мл, переважно 0,30 0,36 г/мл Насипну об'ємну густину згідно з винаходом вимірюють відомими способами, описаними, наприклад, в «Powder testing guide Metods of measuring the physical properties of Bulk powders» L Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pp 8486 Придатні фармацевтично прийнятні солі формотеролу включають солі приєднання кислоти, що є похідними від неорганічних та органічних кислот, наприклад, пдрохлоридної, пдробромідної, суль 1 Ю 57763 фатної, фосфатної, малеатної, фумаратної, винної, лимонної, бензойної, 4-метоксибезойноі, 2- чи 4-пдроксибезойноі, 4-хлорбезойноі, птолуолсульфонової, метансульфонової, аскорбінової, оцтової, янтарної, молочної, глутарової, глюконової, трикарбалілової, пдроксинафталінкарбонової або олеїнової кислот, чи їх сольватами Переважно, активною речовиною є фумарат формотеролу, особливо його дипдрат Носієм, переважно, слугує моно-, ди- або полісахарид, цукроподібний спирт чи інший полюл, наприклад, лактоза, глюкоза, рафіноза, мелецитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маніт, а також крохмаль Найкращою є лактоза, особливо її моногідрат Обидва інгредієнти повинні бути у високодисперсному стані, тобто в основному їх середній діаметр повинен бути меншим за Юцм, переважно 1 - 7цм, що вимірюють лазерним дифракційним приладом чи відрізним лічильником Потрібного розміру часток інгредієнтів можна досягти відомими фахівцям способами, наприклад, розмелюванням, мікронізацією чи прямим осадженням Композиції згідно з винаходом створюють, переважно, так, щоб вони включали добову дозу 5 250 нмоль, краще 15-120 нмоль активної речовини Коли активною речовиною є дипдрат фумарату формотеролу, композиції створюють, переважно, так, щоб забезпечити добову дозу 3 - 96цг, краще З - 48цг, а найкраще 3 - 24цг дипдрату фумарату формотеролу Найкращі композиції створюють, щоб забезпечити разову дозу з вмістом 3, 4, 5, 6, 9 чи 12цг дипдрату фумарату формотеролу Композиції створюють, переважно, так, щоб кожна разова доза включала 50цг - 25мг, краще 50цг - 10мг, а найкраще 100 - 400цг носія Згідно З винаходом запропонований також спосіб виготовлення композиції згідно з винаходом, який включає операції (а) мікронізацію активної сполуки та носія, (б) за необхідністю, кондиціювання продукту, та (в) сфероідизацію доти, поки буде отримана потрібна насипна густина Спосіб включає крім того операцію ремікронізацм з низькою підведеною потужністю після операції (б) Композиції згідно з винаходом можна виготовити відомими per se звичайними способами Такі способи виробництва звичайно включають мікронізацію інгредієнтів до потрібного розміру, видалення будь-яких аморфних зон отриманих часток описаними, наприклад, у WO 92/18110 або WO 95/05805, способами, а потім агломерацією, сфероїдизацію та просіюванням отриманого порошку Розмір отриманих агломератів, переважно, 100 2000цм, краще - 100 - 800цм Насипну густину отриманих композицій можна регулювати емпіричним варіюванням компонентів та способів, наприклад, насипну густину можна прирощувати збільшенням часу, протягом якого частки перебували в пристрої для сфероідизацм При змішуванні твердих фаз однією з найважливіших проблем є досягнення однорідності вмісту Головною проблемою при змішуванні тонких порошків вважають нездатність змішувачів руйнувати порошкові агломерати Було визначено, що операція ремікронізацм після операції кондиціювання тонкого порошку з низькою підведеною потужністю дає перевагу Звичайно и слід проводити, підводячи достатню КІЛЬКІСТЬ енергії для руйнування порошкових агломератів, але не більше щоб не впливати на розмір часток Така операція дає композицію, в якій активна речовина та носій розподілені практично однорідно, маючи, наприклад, стандартне відхилення, що менше за 3% (краще - менше за 1%), і непорушену кристалічну будову тонких часток Композиції згідно з винаходом можна вживати з використанням усякого відомого інгалятора для сухих порошків, наприклад, інгалятор може бути одно- чи багатодозовим та таким, що активується вдиханням, наприклад Turbuhaler (торгова марка) Згідно З винаходом також запропоноване використання композиції згідно з винаходом у виробництві лікувальних засобів для використання у терапії Композиції згідно з винаходом корисні при лікуванні респіраторних розладів, зокрема, астми Згідно з винаходом також запропонований спосіб лікування страждаючого від респіраторних розладів пацієнта, який включає вживання пацієнтом ефективної КІЛЬКОСТІ композиції згідно з винаходом Винахід ілюстрований наведеними нижче прикладами, що не обмежують його рамок Приклад 1 0,0315 частин дипдрату фумарату формотеролу та 2,969 частин моногідрату лактози змішували у барабанному змішувачі (Turbula) до достатнього розподілу компонентів, а потім мікронізували у спіральному вихровому розмелювачі з використанням достатніх для отримання розміру часток менше за Зцм (основний середній діаметр вимірювали відрізним лічильником) швидкості та тиску Далі мікронізовані частки обробляли описаним у WO 95/05805 способом для видалення аморфних зон в їх кристалічній структурі Далі порошок агломерували завантаженням його у двопровідний шнековий дозатор (К-Тгоп), просіювали крізь вібруюче сито (розміром 0,5мм меш), сфероідизували на обертовому ПІДДОНІ при периферійній швидкості 5м/с протягом 4 хвилин, а потім знов просіювали на тому ж ситі, далі сфероідизували ще раз більше 6 хвилин перед фінальним просіюванням (розмір 1,0мм меш) з одержанням порошку з об'ємною густиною 0,32г/мл Приклад 2 Повторювали операції прикладу 1, але ремікронізацію порошку у спіральному вихровому розмелювачі після мікронізацм та кондиціювання проводили при нижчому тиску (приблизно 1 бар), так що операція обробки часток розкритим у WO 95/05805 способом не була потрібною, і одержали порошок з об'ємною густиною 0,32г/мл 57763 Комп'ютерна верстка А Крулевський Підписано до друку 05 08 2003 Тираж 39 при м Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна