Суха порошкова композиція, яка містить будезонід, спосіб її виготовлення та спосіб лікування

1 Суха порошкова композиція, яка містить будезонід і носій, в якій обидві речовини знаходяться в високодисперсному стані та істотно рівномірно розподілені, при цьому композиція має насипну об'ємну густину 0,28 - 0,38 г/мл відрізняється тим, що и використовують у виробництві лікувального засобу у терапії 5 Спосіб виготовлення композиції згідно з п 1, який включає (а) мікронізацію будезонідута носія, (б) за необхідністю, кондиціювання продукту, та (в) сфероїдизацію доти, поки буде отримана потрібна насипна об'ємна густина 6 Спосіб згідно з п 5, який включає операцію ремікронізацм з низькою підведеною потужністю після операції (б) 7 Спосіб лікування страждаючого від респіраторних розладів пацієнта, який включає вживання пацієнтом терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ КОМ 2 Композиція ЗГІДНО З П 1, В ЯКІЙ об'ємна густина ПОЗИЦІЇ ЗГІДНО з п 1 або 2 при лікуванні респіраторних розладів 4 Композиція ЗГІДНО з п 1 або 2, яка складає 0,30 - 0,36 г/мл О СИЛЬНОДІЮЧІ лікувальні засоби, які можливо застосовувати інгаляціями, внаслідок труднощів виготовлення точних доз звичайно створюють у поєднанні з такими носіями, як лактоза При розбавленні цих лікувальних засобів різниці у масі композиції призводять до менших варіацій доз лікувального засобу в порівнянні з нерозбавленими лікувальними засобами Ці композиції звичайно складаються з крупних часток носія та дрібних часток лікувального засобу, і ВІДОМІ ЯК ЦІЛЬОВІ ЗГІДНО З винаходом запропонована поліпшена фармацевтична композиція, яка, як було визначено, в системах для імітації інгаляції дає поліпшене диспергування лікувального засобу Згідно З винаходом запропонована суха порошкова композиція, яка включає будезонід і носій, обидві речовини знаходяться у високодисперсному стані, при цьому композиція має насипну об'ємну густину 0,28 - 0,38г/мл, переважно 0,30 0,36 г/мл Згідно З винаходом об'ємну густину вимірюють, використовуючи ВІДОМІ способи, наприклад, такі, що описані у "Powder testing guide Methods of measuring the physical properties of Bulk powders" L Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pp, 8486 Носієм переважно є моно-, ді-, або полісахарід, цукровий спирт або інший високомолекулярний спирт Придатними носіями є, наприклад, лактоза, глюкоза, рафіноза, мелецитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, манітол і крохмаль Найбільш придатною є лактоза, особливо у формі моногідрату Інгредієнти згідно з винаходом повинні бути у високодисперсному стані, тобто в основному їх середній діаметр має бути меншим за Юцм, переважно 1 - 7цм, що вимірюють лазерним дифракційним приладом або відрізним лічильником Потрібного розміру часток інгредієнтів можна досягти відомими фахівцям способами, наприклад, розмелюванням, мікронізацією або прямим осадженням Композиції згідно з винаходом складають переважно так, щоб вони включали добову дозу 20 4300цг будезоніду (краще 80 до 2150цг) Саме найкраще, якщо разові дози композиції містять (О ю 200цг або 400цг будезоніду Краще, щоб у кожній разовій дозі композиції містилося 50цг - 25 мг носія, найкраще 50цг - Юмг, саме найкраще 100 4000цг Згідно З винаходом запропонований також спосіб виготовлення композиції згідно з винаходом, який включає операції (а) мікронізацію будезоніду та носія, (б) за необхідністю, кондиціювання продукту, та (в) сфероідизацію доти, поки буде отримана потрібна насипна об'ємна густина Крім того, спосіб включає операцію ремікронізацм з низькою підведеною потужністю після операції (б) Композицію ЗГІДНО З винаходом можна виготовити відомими, по суті звичайними, способами Такі способи виробництва звичайно включають мікронізацію інгредієнтів до потрібного розміру, видалення будь-яких аморфних зон отриманих часток, описаних, наприклад, у WO 92/18110 та WO 95/05805, і потім агломерацію, сфероідизацію та просіювання отриманого порошку Кращим розміром отриманого агломерату є 100 - 2000цм, краще 100 - 800цм Об'ємну густину отриманої композиції можна регулювати емпіричним варіюванням компонентів та способів, наприклад, об'ємну ЩІЛЬНІСТЬ можна прирощувати збільшенням часу, протягом якого частки перебували в пристрої для сфероідизацм При змішуванні твердих фаз одною з найважливіших проблем є досягнення однорідності вмісту Головною проблемою при змішуванні тонких порошків є нездатність змішувачів руйнувати порошкові агломерати Було визначено, що операція ремікронізацм після операції кондиціювання тонкого порошку з низькою підведеною потужністю дає перевагу Звичайно и слід проводити, підводячи достатню КІЛЬКІСТЬ енергії для руйнування порошкових агломератів, але не більше, щоб не впливати на розмір часток Така операція дає композицію, в якій активна речовина та носій розподілені практично рівномірно, маючи, наприклад, відносне Комп'ютерна верстка А Крулевський 57762 стандартне відхилення, менше за 3% (краще менше за 1%) і непорушену кристалічну будову тонких часток Композиції згідно з винаходом можна вживати, використовуючи будь-який відомий інгалятор для сухих порошків, наприклад, інгалятор може бути одно- чи багатодозовим, та таким, що активується вдиханням, наприклад, Turbuhaler (товарний знак) Крім того, у винаході пропонується використання композиції згідно з винаходом у виробництві терапевтичних лікувальних засобів Композиції згідно з винаходом корисні при лікуванні респіраторних розладів, особливо астми Згідно з винаходом також запропонований спосіб лікування страждаючих від респіраторних розладів пацієнтів, який включає вживання пацієнтом терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ композиції згідно з винаходом Винахід ілюстрований наведеним прикладом, що не обмежує його рамок Приклад 9 частин будезоніду та 91 частину моногідрату лактози окремо мікронізували у спіральному вихровому розмелювачі під тиском приблизно 6 - 7 бар з використанням достатніх для отримання розміру часток менше за Зцм, причому частки перед цією стадією ретельно змішували у змішувачі Tubula Перед змішуванням порошок моногідрату лактози обробляли згідно з описаним у WO 95/05805 способом Суміш ремікронізували у спіральному вихровому розмелювачі під тиском тільки приблизно 1 бар з одержанням однорідної суміші Потім порошок агломерували завантаженням у двопровідний шнековий дозатор (К-Тгоп), просіювали крізь вібруюче сито (розмір чарунки 0,5мм), сфероідизували на обертовому ПІДДОНІ при периферійній швидкості 0,5м/с протягом 4 хвилин, а потім знов просіювали у тому ж самому ситі, далі сфероідизували ще раз більше 6 хвилин перед останнім просіюванням (розмір чарунки 1мм) з одержанням порошку з об'ємною густиною 0,35г/мл Підписано до друку 05 08 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна