Рецептура з контрольованим вивільненням

1. Пероральна лікарська форма з контрольованим вивільненням, що включає гранули, які включають суміш терапевтично ефективної кількості активної речовини, що має високу розчинність у воді, та щонайменше один неполімерний інгібітор вивільнення, причому вказані гранули поєднані із щонайменше одним рН-незалежним інгібітором вивільнення, що не набухає, та спресовані, яка відрізняється тим, що зазначена лікарська форма забезпечує контрольоване вивільнення активнодіючого компонента зі зменшеним початковим "вибуховим" вивільненням. 2. Пероральна лікарська форма з контрольованим вивільненням за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначений фармакологічно активний інгредієнт вибирається з класу протизапальних, жарознижуючих, антиконвульсивних та/або анальгезуючих засобів, туберкулостатичних засобів, лікарських засобів для серцево-судинної системи, антигістамінних засобів, снодійних седативних засобів, антибластомних засобів, бронхолітичних засобів, антиаритмічних засобів, поверхневих знеболюючих засобів, противоепілептичного засобу, синтетичних адренокортикальних стероїдів, лікарських засобів для харчової системи або антибіотиків. 2 (19) 1 3 91376 4 зазначеним фармакологічно активним інгредієн16. Пероральна лікарська форма з контрольованим вивільненням за п. 15, яка відрізняється тим, том є вітамін С. 6. Пероральна лікарська форма з контрольованим що неполімерний інгібітор вивільнення є присутнім вивільненням за п. 5, яка відрізняється тим, що у сердечнику в кількості від близько 5 до близько активна речовина вибирається з різних видів віта75 мас. % складу. міну С, вибраних з групи, що включає Ацеролу 17. Пероральна лікарська форма з контрольованим вивільненням за п. 16, яка відрізняється тим, вітамін С, Роуз хіп вітамін С, вітамін С з біофлавоноїдами, вітамін С зниженої кислотності та некисщо неполімерний інгібітор вивільнення є присутнім лий вітамін С. у сердечнику в кількості від близько 5 до близько 7. Пероральна лікарська форма з контрольованим 40 мас. % складу. вивільненням за п. 1, яка відрізняється тим, що 18. Пероральна лікарська форма з контрольованим вивільненням за п. 1, яка відрізняється тим, активна речовина присутня в кількостях 1-80 мас. %. що рН-незалежні інгібітори вивільнення, що не 8. Пероральна лікарська форма з контрольованим набухають, вибираються з групи, що складається з вивільненням за п. 7, яка відрізняється тим, що полівінілового спирту, полівінілацетату, суміші активна речовина присутня в кількостях 5-50 мас. полівінілацетату (8 масових частин) і полівінілпі%. ролідону (2 масові частини) (Колідон SR), похідних 9. Пероральна лікарська форма з контрольованим поліметакрилової кислоти, вибраних з групи, що вивільненням за п. 8, яка відрізняється тим, що включає співполімери акрилату, співполімери меактивна речовина присутня в кількостях 10-40 мас. тилметакрилатів, співполімери етилакрилату, спів%. полімери бутилметакрилату, співполімери метак10. Пероральна лікарська форма з контрольоварилової кислоти або співполімери ним вивільненням за п. 1, яка відрізняється тим, триметиламоніоетил метилакрилату, похідні цещо неполімерні інгібітори вивільнення вибираютьлюлози, вибраних з етилцелюлози, тригліцериду ся з групи, що складається з жирних кислот, довта восків. голанцюгових спиртів, жирів і олій, восків, фосфо19. Пероральна лікарська форма з контрольованим вивільненням за п. 18, яка відрізняється тим, ліпідів, ейкозаноїдів, терпенів та стероїдів. 11. Пероральна лікарська форма з контрольоващо рН-незалежним інгібітором вивільнення, що не ним вивільненням за п. 10, яка відрізняється тим, набухає, є суміш полівінілацетату (8 масових часщо жирні кислоти вибираються з групи, що склатин) і полівінілпіролідону (2 масові частини) (Колідається з гідрогенізованої пальмової олії, гідрогедон SR). нізованої пальмоядрової олії, гідрогенізованої 20. Пероральна лікарська форма з контрольованим вивільненням за п. 18, яка відрізняється тим, арахісової олії, гідрогенізованої рапсової олії, гідрогенізованої олії рисових висівок, гідрогенізованої що рН-незалежні інгібітори вивільнення, що не соєвої олії, гідрогенізованої бавовняної олії, гідронабухають, присутні в кількості від близько 2 до генізованої соняшникової олії, гідрогенізованої близько 90 мас. % складу. касторової олії, деценової кислоти, докозанової 21. Пероральна лікарська форма з контрольованим вивільненням за п. 20, яка відрізняється тим, кислоти, стеаринової кислоти, пальмітинової кислоти, лауринової кислот та міристинової кислот і що рН-незалежні інгібітори вивільнення, що не їхніх сумішей. набухають, присутні в кількості від близько 5 до 12. Пероральна лікарська форма з контрольоваблизько 75 мас. % складу. ним вивільненням за п. 11, яка відрізняється тим, 22. Пероральна лікарська форма з контрольованим вивільненням за п. 21, яка відрізняється тим, що жирні кислоти вибираються з групи, що складається з гідрогенізованої пальмової олії, гідрогещо рН-незалежні інгібітори вивільнення, що не нізованої касторової олії, гідрогенізованої бавовнабухають, присутні в кількості від близько 5 до няної олії, стеаринової кислоти, пальмітинової близько 40 мас. % складу. кислоти і їхніх сумішей. 23. Пероральна лікарська форма з контрольованим вивільненням за п. 1, яка відрізняється тим, 13. Пероральна лікарська форма з контрольованим вивільненням за п. 10, яка відрізняється тим, що підтримує концентрацію лікарського засобу в що довголанцюговими спиртами є цетиловий крові в межах терапевтичного діапазону протягом спирт, стеариловий спирт і їх суміші. 12 годин або більше. 14. Пероральна лікарська форма з контрольова24. Лікарська форма з контрольованим вивільненним вивільненням за п. 10, яка відрізняється тим, ням за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена що воски являють собою спермацетовий віск, карлікарська форма є таблеткою. наубський віск, японський віск, віск восковниці, 25. Пероральна лікарська форма з контрольованим вивільненням за п. 1, яка відрізняється тим, лляний віск, бджолиний віск, китайський віск, шелачний віск, віск ланоліну, віск цукрового очерету, що містить також в'яжуче, ковзну речовину і розріканделильський віск, парафіновий віск, мікрокрисджувач. талічний віск, петролатумний віск, вугільний віск і 26. Пероральна лікарська форма з контрольованим вивільненням за п. 1, яка відрізняється тим, їх суміші. 15. Пероральна лікарська форма з контрольоващо приготування лікарської форми включає метод ним вивільненням за п. 10, яка відрізняється тим, вологого гранулювання, метод сухого гранулюванщо неполімерний інгібітор вивільнення є присутнім ня, метод гранулювання розплаву, метод пресуу сердечнику в кількості від близько 2 до близько вання або метод формування. 90 мас. % складу. 5 91376 6 27. Пероральна лікарська форма з контрольова32. Пероральна лікарська форма з контрольованим вивільненням за п. 1, яка відрізняється тим, ним вивільненням, що включає гранули, які вклющо зазначена лікарська форма має покриття. чають суміш терапевтично ефективної кількості 28. Пероральна лікарська форма з контрольоваактивної речовини, що має високу розчинність у ним вивільненням за п. 27, яка відрізняється тим, воді, та гліцерил-бехенату, причому вказані гранущо зазначена таблетка з покриттям містить покли поєднані з сумішшю полівінілацетату (8 масориття у вигляді швидкорозчинної плівки з полімевих частин) і полівінілпіролідону (2 масові частини) ру, вибраного з групи, що складається з гідроксипта спресовані, яка відрізняється тим, що зазначена лікарська ропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, карбоксиметилцелюлози, полівінілового спирту та форма забезпечує контрольоване вивільнення поліметакрилатів. активнодіючого компонента зі зменшеним почат29. Пероральна лікарська форма з контрольоваковим "вибуховим" вивільненням. ним вивільненням за п. 28, яка відрізняється тим, 33. Пероральна лікарська форма з контрольоващо зазначене покриття є функціональним покритним вивільненням, що включає гранули, які вклютям. чають суміш терапевтично ефективної кількості 30. Пероральна лікарська форма з контрольовавітаміну С, що має високу розчинність у воді, та ним вивільненням за п. 29, яка відрізняється тим, гліцерил-бехенату, причому вказані гранули поєдщо зазначене функціональне покриття являє сонані з сумішшю полівінілацетату (8 масових часбою полімер, вибраний із групи, що складається з тин) і полівінілпіролідону (2 масові частини) та спресовані, яка відрізняється тим, що зазначена гідрофільних полімерів, гідрофобних полімерів та восків. лікарська форма забезпечує контрольоване виві31. Пероральна лікарська форма з контрольовальнення активнодіючого компонента зі зменшеним ним вивільненням за п. 1, яка відрізняється тим, початковим "вибуховим" вивільненням. що зазначеною лікарською формою є багатошарова таблетка. Даний винахід відноситься до рецептури з контрольованим вивільненням активнодіючого компонента, який володіє високою розчинністю у воді, що містить комбінацію неполімерного інгібітору вивільнення і pH-незалежного інгібітору вивільнення, що не набухає, і тим самим забезпечуючи контрольоване вивільнення активнодіючого компонента зі зменшеним початковим «вибуховим» вивільненням. Зокрема, даний винахід відноситься до активнодіючих компонентів, що мають розчинність у воді не більш 1мг/мл. У фармацевтиці відомо приготування складів, що забезпечують контрольоване (підтримуване) вивільнення фармакологічно активних речовин, що містяться в складах, після введення людям. Переваги рецептур з підтримуваним вивільненням добре відомі у фармацевтичній галузі. До них відносяться здатність даного фармацевтичного препарату підтримувати необхідну терапевтичну дію протягом порівняно тривалого періоду часу, менші побічні ефекти і т. ін. Крім того, у випадку лікарських засобів, що мають короткий період напіввиведення, при використанні рецептур з підтримуваним вивільненням можна домогтися менш частого введення і кращої переносимості хворими в порівнянні зі звичайними лікарськими формами. Для деяких активних інгредієнтів, особливо деяких живильних речовин і вітамінів, з цих рецептур з контрольованим вивільненням можна добути ряд інших вигод. Більшість з цих активних інгредієнтів володіють дозозалежною біодоступністю. При збільшенні дози відбувається зниження всмоктування, що призводить до зниженої біодоступності. Максимальне всмоктування цих компонентів досягається при прийомі всередину декількох рознесених за часом протягом усього дня доз, ніж при прийомі однієї великої дози. Тому лікарські форми з підтримуваним вивільненням дають більш високу ефективність всмоктування, ніж еквівалентна доза, що дається у вигляді лікарської форми з миттєвим вивільненням. Одним з таких активних інгредієнтів, який міг би виграти від цих систем, є вітамін С, і вже здійснено ряд спроб у відомому рівні техніки розробити їхні лікарські форми з миттєвим вивільненням. Відома велика кількість патентів, що відносяться до систем доставки з контрольованим і підтримуваним вивільненням. У багатьох з них описується використання гідрофільних полімерів, таких, як ефіри целюлози, карбомери і т. ін. Однак ці полімери не забезпечують необхідних характеристик вивільнення лікарських засобів для активнодіючого компонента, який має високу розчинність у воді та застосовується в особливо великих дозах. Цей недолік особливо обумовлений типовою формою профілю вивільнення, характерного для цих систем, що містить велике початкове «вибухове» вивільнення і плоску ділянку кривої з неповним вивільненням ближче до кінця. Особливо небажаним є велике початкове «вибухове» вивільнення, оскільки це призводить до слабкого ефекту in vivo і може викликати скидання дози та/або погану локальну переносимість через небажані локальні ефекти активнодіючого компонента. Для усунення цього недоліку гідрофільних полімерів у відомому рівні техніки описані кілька підходів, і, зокрема, використання гідрофобних полімерів та восків або покриття лікарських форм для контролювання початкового «вибухового» вивільнення. У заявці на патент США 2004/0175422 описані рецептури з підтримуваним вивільненням, у яких для контрольованого вивільнення використовується комбінація етилцелюлози і воску. Процес готування включає диспергування лікарського засобу і етилцелюлози в розплавленому воску, який потім 7 91376 8 піддають охолодженню методом розпилення. Цей соби для перорального прийому, нутрицевтики, процес кропіткий, дорогий і вимагає спеціального харчові продукти і напої. Система з контрольоваобладнання. Подібна комбінація наповнювачів ним вивільненням за цим винаходом містить твервикористана в рецептурах з контрольованим вивіді гідрофобні наносфери, що інкапсульовані в чутльненням трамадолу в заявці на патент США тєві до вологи мікросфери. Наносфери окремо не 2002/0102302. покриті матрицею чутливих до вологи мікросфер, а Рецептури з контрольованим вивільненням гомогенно дисперговані в матриці чутливих до метформіну гідрохлориду описані в заявці РСТ вологи мікросфер. Різні активні інгредієнти можуть 0228181. Підтримуване вивільнення високорозвводитися в матрицю гідрофобних наносфер, матчинного у воді лікарського засобу досягається зарицю чутливих до вологи мікросфер або у матриці вдяки використанню комбінації гідрофобного поліяк наносфер, так і мікросфер. Гідрофобний матемеру і гідрофільного матеріалу. Але навіть при ріал являє собою натуральний або синтетичний використанні цієї комбінації все одно спостерігавіск, жир, гліцерид, жирну кислоту або її похідну. У ється небажано велике «вибухове» вивільнення. матеріалі чутливої до вологи матриці утворюється Крім того, для готування цієї рецептури необхідний мікрочастинка з біоадгезивного матеріалу, що спеціальний екструдер-сферонізатор із сорочкою, представляє собою розчинний у воді синтетичний а це збільшує як вартість, так і число операцій теполімер, дисперсний у воді синтетичний полімер, хнологічного процесу. похідну крохмалю, природну камедь, полісахарид, Використання восків у якості наповнювачів для білок, гідроколоїд та їх суміші. Для цієї спеціалізоконтрольованого вивільнення описано також у ваної системи доставки лікарських засобів потрібпатенті США 6 033 685 і патенті США 5 656 296. но таке обладнання, як змішувач із сорочкою, гоОднак, в обох випадках для досягнення необхідномогенізатор, розпилювальна сушарка і кілька го профілю вивільнення розроблена складна сисстадій технологічного процесу. Це обумовлює витема доставки. У випадку патенту США 6 033 685 соку вартість лікарських форм. пресуванням наносяться додаткові шари полімеру, Таким чином, в галузі лікарських засобів з кону той час як у випадку патенту США 5656296 нанотрольованим вивільненням мається великий кільситься шар пористого покриття. кість наробіток. Однак більшість з цих систем хаКомбінація полімеру, що набухає, і воску опирактеризуються небажаним початковим сана в патенті США 2003/0021841 і в патенті США «вибуховим» вивільненням, і дія не є незалежною 5 091 189. Ці системи діють за подвійним принцивід фізіологічних параметрів. Серед відомих техніпом гранулювання з воском, що знижує прониканчних рішень описані і кілька підходів, покликаних ня води і запобігає контакт води з розчинним поліусунути ці недоліки, однак ці рецептури важкі для мером, що активний і здатний набухати. Таким готування і дорогі. Отже, як і раніше існує необхідчином, ця комбінація забезпечує уповільнення ність у розробці складів з контрольованим вивільвивільнення. Однак полімер, що набухає, вимагає ненням високорозчинних у воді активнодіючих деякого часу перш, ніж зможе набрякнути і інгібукомпонентів, позбавлених розглянутих вище невати вивільнення лікарського засобу. Це призводоліків та таких, що мають знижене початкове дить до небажано великого початкового «вибухо«вибухове» вивільнення, підвищену біодоступність вого» вивільнення активнодіючого компоненту. і терапевтичну ефективність. У WO 0172286 описані рецептури у вигляді На подив було встановлено, що вищезгаданих гранул, що забезпечують негайне і підтримуване необхідних характеристик можна домогтися завдявивільнення терапевтичного матеріалу. Кожна ки пропонованій лікарській формі шляхом викорисгранула містить 1) отриманий екструдеромтання комбінації неполімерного інгібітору вивільсферонізатором внутрішній сердечник, що містить нення і pH-незалежного інгібітору вивільнення, що модифікований лікарський засіб з підтримуваним не набухає. Загальновідомо, що використання pHвивільненням, що в'яжуче і наповнювачі; 2) зовнінезалежних інгібіторів вивільнення окремо призшній сердечник, що містить плівкоутворювальний водить до високого початкового «вибухового» визасіб і лікарський засіб для негайного вивільнення; вільнення. Однак його комбінація з неполімерними і 3) покриття для контрольованого вивільнення між інгібіторами вивільнення дозволяє отримати лікарвнутрішнім і зовнішнім сердечниками для керуванську форму з підтримуваним вивільненням, що ня вивільнення лікарського засобу внутрішнього вивільняє лікарський засіб зі зменшеним початкосердечника і для створення ефективного бар'єру вим «вибухом» і зі швидкістю, що не залежить від між внутрішнім сердечником і зовнішнім шаром, навколишнього середовища, протягом значного завдяки чому будь-яка потенційно несприятлива періоду часу. Використовуваний технологічний взаємодія між компонентами мінімізована. Факупроцес відрізняється простотою, відтворюваністю і льтативно, гранула містить ще одне покриття між підходить для великомасштабного виробництва з внутрішнім сердечником і покриттям для контровикористанням звичайного устаткування. льованого вивільнення, що може служити для доМетою даного винаходу є готування рецептури даткового захисту вмісту внутрішнього сердечника з контрольованим вивільненням високорозчинного від впливу. Виробництво цих гранул є технологічно у воді активнодіючого компоненту, що відрізняєтьскладним і вимагає спеціального сферонізуючого ся набагато меншим початковим «вибуховим» обладнання, і процес нанесення покриття є дуже вивільненням. тривалим і обтяжним. Ще однією метою даного винаходу є готування У WO 04082660 описана система з контрольорецептури з контрольованим вивільненням висованим вивільненням, яка складається з декількох корозчинного у воді активнодіючого компоненту, компонентів, що може включатися в лікарські защо містить комбінацію неполімерного інгібітору 9 91376 10 вивільнення і pH-незалежного, сповільнюючого від pH, і, отже, його дія не залежить від pH серевивільнення полімеру, що не набухає, і що відріздовища, з яким він зіштовхується. няється меншим початковим «вибуховим» вивіль„Зменшене початкове «вибухове» вивільнення‟ ненням. відповідно до даного винаходу означає зменшення Ще однією метою даного винаходу є створенвивільнення активного інгредієнту з лікарської фоня способу готування рецептури з контрольованим рми в початкові моменти часу. Вивільнення активвивільненням високорозчинного активнодіючого ного інгредієнта в першу годину відповідно до дакомпоненту з необхідним профілем розчинення і ного винаходу складає менш 35% і, переважно, відмінними фізичними властивостями. менш 30%. Ще однією метою даного винаходу є створен„Високорозчинний‟ відповідно до даного винаня рецептури з контрольованим вивільненням, ходу означає активнодіючі компоненти, що волонаприклад, вітаміну С, що містить комбінацію недіють розчинністю вище 1мг/мл. полімерного інгібітору вивільнення і pHПропонується рецептура з підтримуваним винезалежного, сповільнюючого вивільнення полівільненням фармакологічно активнодіючого коммеру, що не набухає. понента, що має розчинність у воді вище 1мг/мл і Відповідно до широкого аспекту даного виназа своїм характером може бути кислотним, лужним ходу пропонується рецептура з контрольованим або нейтральним. Даний винахід відноситься тавивільненням, що містить: кож до активнодіючих компонентів при різних рів1) терапевтично ефективну кількість фармаконях дози і різній розчинності. Активнодіючі компологічно активної речовини, що має високу розчинненти можуть вибиратися з одного з наступних ність у воді, терапевтичних класів, що включають: 2) щонайменше, один неполімерний інгібітор протизапальні, жарознижуючі, антиконвульсививільнення, і вні та/або анальгезуючі засоби, туберкулостатичні 3) щонайменше, один pH-незалежний ненабузасоби, лікарські засоби для серцево-судинної хаючий, сповільнюючий вивільнення полімер, присистеми, антигістамінні засоби, снодійні седативні чому зазначена лікарська форма забезпечує контзасоби, антибластомні засоби, антибластомні зарольоване вивільнення активнодіючого соби, антибластомні засоби, бронхолітичні засоби, компоненту зі зменшеним початковим «вибухоантиаритмичні засоби, поверхневі знеболюючі вим» вивільненням. засоби, противоепілептичний засіб, синтетичні Фіг.1. Профілі вивільнення in vitro складів 1 і 2 адренокортикальні стероїди, лікарські засоби для Фіг.2. Розчинення таблеток вітаміну С складу 2 харчової системи або антибіотики. у декількох середовищах Активнодіючі компоненти можуть вибиратися з Фіг.3. Профіль вивільнення in vitro таблеток вінеоміцину сульфату, верапамілу гідрохлориду, таміну С складів 1 і 3 бримонідину тартрату, морфіну сульфату, ламівуФіг.4. Профілі вивільнення in vitro таблеток дину, мепівакаїну гідрохлориду, зидовудину, лізиметопрололу сукцинату. ноприлу, ропініролу гідрохлориду, абакавіру сульАвтори даного винаходу звернулися до необфату, пентоксифіліну, валцикловіру гідрохлориду, хідності розробки лікарської форми з контрольоальбутеролу сульфату, даунорубіцину, ранітидину ваним вивільненням, що забезпечує зменшене гідрохлориду, клонідину гідрохлориду, ондансетпочаткове «вибухове» вивільнення. На подив було рону гідрохлориду, дилтиазему гідрохлориду, ацивстановлено, що багато в чому необхідне pHкловіру натрію, альбутеролу сульфату, правастанезалежне вивільнення лікарського засобу досягатину натрію, диданозину, атенололу, ставудину, ється при використанні комбінації неполімерного мезалазину натрію, занамірину, доксиціклину хікінгібітору вивільнення і pH-незалежного інгібітору лату, донепезилу гідрохлориду, метилдопу, тимовивільнення, що не набухає. Крім того, викорислолу малеату, налоксону гідрохлориду, алендротання інгібіторів вивільнення, що не набухають, нату натрію, ризатриптану бензоату, мекаміламіну підтримує лікарську форму, тим самим усуваючи гідрохлориду, феноксибензаміну гідрохлориду, мінливість швидкостей вивільнення лікарського каптоприлу, флувастатину натрію, беназиприлу засобу, що виникає в результаті різного часу прогідрохлориду, альбуреролу сульфату, пентосан ходження лікарської форми через шлунковополісульфату натрію, левофлоксацину, цетиризикишковий тракт. ну гідрохлориду, клідайміцину фосфату, варфариТермін „що не набухає‟, що використовується у ну натрію, пропоксифену гідрохлориду, калію хлотексті даного опису, включає будь-який наповнюриду, прамипексолу гідрохлориду, метопрололу вач, що не набухає у воді або набухає лише помісукцинату, метопрололу тартрату, метформіну рно. Під це визначення не підпадають такі наповгідрохлориду, лозартану калію, метилфенідату нювачі, як супердезінтегранти, і такі полімери, як гідрохлориду, монтелукасту натрію, бізопрололу поліетиленоксид, що при контакті з водними серефумарату, оксиморфоїну гідрохлориду, амантадидовищами об'ємно набухають. ну гідрохлориду, суматриптану сукцинату, трама1. Неполімерний інгібітор вивільнення долу гідрохлориду, фенобарбіталу натрію, цимеТермін „інгібітор вивільнення‟, що використотидину гідрохлориду, хінаприлу гідрохлориду, вується у тексті даного опису, означає будь-який левомізолу гідрохлориду, габапентину, ампіциліну наповнювач, що може сповільнювати вивільнення гідрохлориду, цефтриоксону натрію, мепіридину активного фармацевтичного інгредієнта, і включає гідрохлориду, гуанідину гідрохлориду, венлафакполімери, воски, жирні кислоти і т. ін. сину гідрохлориду, пропранололу гідрохлориду, pH-незалежний інгібітор вивільнення - це інгіпрометазину гідрохлориду, бупропіону гідрохлорибітор вивільнення, розчинність якого не залежить 11 91376 12 ду, фенілефрину гідрохлориду, аскорбінової кисКількість активного інгредієнта, що використолоти і т.д. вується в лікарській формі, звичайно буде залежаПереважно, активним інгредієнтом є метфорти від терапевтично ефективної кількості активноміну гідрохлорид, метопрололу сукцинат, вітамін го інгредієнту. Однак, кількість активного С, фенілефрину гідрохлорид, бупропіону гідрохлоінгредієнту, що присутній у лікарській формі, може рид, ропініролу гідрохлорид, трамадолу гідрохлоскладати 1-80мас. %, переважно, 5-50мас. % і, рид. Більш переважним активним інгредієнтом є переважніше, 10-40мас. % лікарської форми. вітамін С. Контрольоване вивільнення активнодіючого Термін «вітамін С» застосовується до речовин, компоненту досягається шляхом комбінування що володіють протицинготною активністю. Терміни неполімерного інгібітору вивільнення і pH«вітамін С», аскорбінова кислота й аскорбат звинезалежного інгібітору вивільнення, що не набучайно . використовуються взаємозамінно. Вітамін. хає. Таким чином, даний винахід передбачає два С - це антиоксидант, необхідний для більш ніж 300 есенціальних компоненти для складання лікарсьрізних метаболічних функцій в організмі, включаюких форм із контрольованим вивільненням: чи відновлення і ріст тканини, здорові ясна і функТермін „інгібітор вивільнення‟, що використоції надниркової залози. Однак, організм не може вується у тексті даного опису, означає будь-який виробляти вітамін С і повинен його отримувати з наповнювач, що може уповільнювати вивільнення їжі або у вигляді добавок. активного фармацевтичного інгредієнта, і включає Результати фармакокінетичних досліджень полімери, воски, жирні кислоти і т. ін. Неполімерні показали, що всмоктування вітаміну С залежить інгібітори вивільнення - це такі інгібітори вивільвід кількості прийому з їжею. При прийомі з їжею нення, що не складаються з повторюваних оди30 міліграмів на день вітамін майже цілком всмокниць мономерів. До числа їхніх прикладів віднотується з просвіту тонкої кишки в ентероцити. Максяться жирні кислоти, довголанцюгові спирти, симальне всмоктування вітаміну С у великих дозах жири й олії, воски, фосфоліпіди, ейкозаноїди, тердосягається при прийомі декількох рознесених за пени, стероїди. часом протягом усього дня доз, ніж при прийомі Жирні кислоти - це карбонові кислоти, отримаоднієї великої дози. Крім того, лікарські форми ні з тваринного або рослинного жиру або олії або, вітаміну С з підтримуваним вивільненням дадуть що містяться в них. Жирні кислоти складаються з більш високу ефективність всмоктування, ніж у ланцюга алкільних груп, що складається з 4-22 випадку еквівалентної дози без підтримуваного атомів вуглецю, і характеризуються термінальною вивільнення. Великі разові дози вітаміну С швидко карбоксильною групою. Жирні кислоти, що викоривикликають досягнення організмом своєї точки стовуються в даному винаході, вибираються з грунасичення і неприйняття більше цієї незамінної пи, що складається з гідрогенізованої пальмової живильної речовини. Інша частина вітаміну еліміолії, гідрогенізованої пальмоядрової олії, гідрогенінується із сечею без принесення повних переваг зованої арахісової олії, гідрогенізованої рапсової дози. Виводитися може до 90% дози. Система олії, гідрогенізованої олії рисових висівок, гідрогевітаміну С з контрольованим часом дозволяє вивінізованої соєвої олії, гідрогенізованої бавовняної льнятися малим кількостям вітаміну С і використоолії, гідрогенізованої соняшникової олії, гідрогенівувати його організмом протягом продовженого зованої касторової олії і т. ін. і їх сумішей. До чисперіоду часу, забезпечуючи тим самим більш ла інших жирних кислот відносяться, наприклад, сприятливі результати вітаміну. Крім того, контродеценова кислота, докозанова кислота, стеаринольоване вивільнення мінімізує подразнення шлунва кислота, пальмітинова кислота, лауринова киска в чутливих осіб. Емануель Чераскин і його співлота, міристинова кислота і т. ін. і їхніх сумішей. робітники [див. Int J Vit Res 1969; 39: 407-415] Переважні жирні кислоти вибираються з групи, що показали, що мультивітамінна рецептура з підтрискладається з гідрогенізованої пальмової олії, гідмуваним вивільненням дозволяє великим кількосрогенізованої касторової олії, гідрогенізованої батям вітаміну С досягати тканин, ніж формула з не вовняної олії, стеаринової кислоти, пальмітинової підтримуваним вивільненням. Аналогічно, Тейлор і кислоти і їхніх сумішей. співавтори [див. Int J Vit Nutr Res 1977; 467: 68-74] Довголанцюгові одноатомні спирти такі, як цепоказали, що біодоступність вітаміну С (у вигляді тиловий спирт, стеариловий спирт і їх суміші. аскорбату) у мультивітаміні з підтримуваним вивіВоски - це складні ефіри жирних кислот із довльненням на 50% вище при розрахунку рівнів у голанцюговими одноатомними спиртами. Натуравсій крові і на 80% вище в плазмі. льні воски часто є сумішами цих ефірів і, крім того, Пропонована рецептура застосовна і до інших можуть містити вуглеводні. Воски являють собою форм вітаміну С, таким, як Ацеролу вітамін С, Роуз низкоплавкі органічні суміші або сполуки, що махіп вітамін С, вітамін С з біофлавоноїдами, вітамін ють велику молекулярну масу, які при кімнатній С зниженої кислотності, некислий вітамін С і т. ін. температурі є твердими. Воски можуть бути вуглеУ варіантах здійснення винаходу активнодіюводнями або складними ефірами жирних кислот і чий компонент може бути присутнім у будь-якому спиртів. Воски, що використовуються в даному придатному вигляді. Наприклад, він може бути у винаході, включають натуральні воски, такі, як вигляді твердої частки, порошку, кристала, гранувоски тваринного походження, рослинні воски і ли або гранули з покриттям. нафтові воски (тобто, парафінові воски, мікрокрисУ деяких варіантах здійснення даного винахоталічні воски, петролатумні воски, мінеральні восду можуть використовуватися також один або комки) і синтетичні воски, що є їстівними і мають точку бінація більш, ніж одного активних інгредієнтів. плавлення в межах від близько +25 С до близько +100 С. Конкретними прикладами використовува 13 91376 14 них восков є спермацетовий віск, карнаубський ють, у даному винаході використовуються інгібітовіск, японський віск, віск восковниці, лляний віск, ри вивільнення, що не набухають. бджолиний віск, китайський віск, шелачний віск, pH-незалежні інгібітори вивільнення, що не віск ланоліну, віск цукрового очерету, канделильнабухають, можуть вибиратися з наповнювачів з ський віск, парафіновий віск, мікрокристалічний контрольованим вивільненням, що включають повіск, петролатумний віск, вугільний віск і т. ін. і їх лівініловий спирт, полівінілацетат, суміш полівінісуміші. Крім того, можуть використовуватися сумілацетату (8 масових частин) і полівінілпирролідону ші цих восків із зазначеними вище жирними кисло(2 масові частини) (Колідон SR), похідні поліметатами. крилової кислоти, похідні целюлози, такі, як етилКрім того, віск може бути моногліцериловим целюлоза, тригліцериди, воски і т. ін. Найбільш ефіром, дігліцериловим ефіром або тригліцерилопереважним інгібітором вивільнення є Колідон SR. вим ефіром (гліцериди), що є складним ефіром, Колідон SR - це утворюючий матрицю з підтутвореним з жирної кислоти, що має приблизно римуваним вивільненням засіб, що складається з 10-22 атомів вуглецю, і гліцерину, у якому одна полівінілацетату (8 масових частин) і полівінілпіабо кілька гідроксильних груп замінена жирною ролідону (2 масові частини). Колідон SR має власкислотою. Приклади гліцеридів, що використовутивості сипкості, негігроскопічності і безпосередвали, включають гліцерил-моностеарат, гліцерилнього пресування (висока в'язка здатність у сухому дистеарат, гліцерил-тристеарат, гліцерилстані). Крім того, на профілі вивільнення in vitro дипальмітат, гліцерил-трипальмітат, гліцериллікарських засобів рецептур таблеток з Колідоном монопальмітат, гліцерил-диалурат, гліцерилSR як засобу, що утворить матрицю з підтримуватриалурат, гліцерил-моноалурат, гліцерилним вивільненням, не впливають pH середовищ дидокосаноат, гліцерил-тридокосаноат, гліцерилрозчинення, іонна сила середовищ розчинення, монодокосаноат, гліцерил-монокапроат, гліцерилшвидкість перемішування і сила стиску. Ця унікадикапроат, гліцерил-трикапроат, гліцерилльна властивість Колідону SR робить його одним з мономіристат, гліцерил-диміристат, гліцерилнайбільш перспективних засобів, що утворять матриміристат, гліцерил-монодеценоат, гліцерилтриці з підтримуваним вивільненням, особливо в дидеценоат, гліцерил-тридеценоат, гліцерилразі потреби pH-незалежного вивільнення. Однак, бегенат і т. ін. і їх суміші. рецептури, засновані на Колідоні SR, мають тенУ переважному варіанті здійснення воски моденцію до підвищеного «вибухового» вивільнення жуть вибиратися з Cutina (гідрогенізована касто(надмірного вивільнення лікарських засобів у перрова олія), Hydrobase (гідрогенізована соєва олія), ші години) через розчинення лікарського засобу, Castorwax (гідрогенізована касторова олія), що залишається на поверхні таблетки, при вхоCroduret (гідрогенізована касторова олія), дженні таблетки в контакт із водними середовиCarbowax, Compritol (гліцерил-бегенат), Sterotex щами/рідиною, що відхиляє кінетику вивільнення (гідрогенізована бавовняна олія), Lubritab (гідрогелікарського засобу далеко від кінетики нульового нізована бавовняна олія), Apifil (жовтий віск), порядку (лінійне вивільнення). Таким чином, підAkofine (гідрогенізована бавовняна олія), Softtisan вищене «вибухове» вивільнення накладає істотне (гідрогенізована пальмова олія), Hydrocote (гідрообмеження на використання Колідону SR як засогенізована соєва олія), Corona (ланолін), Gelucire бу, що утворить матрицю з підтримуваним вивіль(макроголгліцериди лаурилової кислоти), Ргесігої ненням, якщо бажано/потрібно зменшене «вибу(гліцерил-пальмітостеарат), Emulcire (цетиловий хове» вивільнення. спирт), Plurol diisostearique (полігліцерилКількість pH-незалежного полімеру, що викодиізостеарат), Geleol (гліцерил-стеарат) і їх суміші. ристовували в рецептурі, може змінюватись в заНайбільш переважні неполімерні інгібітори вивільлежності від лікарського засобу, що використовунення включають Compritol, Sterotex, Lubritab, стевали, і необхідного ступеня підтримуваного аринову кислоту, цетиловий спирт і їх суміші. Кільвивільнення. Звичайно ці полімери будуть присутні кість неполімерного інгібітору вивільнення, що в рецептурі в кількості від близько 2 до близько використовували в застосовуваній рецептурі, може 90мас. %, переважно, від близько 5 до близько змінюватися в залежності від використовуваного 75мас. %, і, переважніше, від близько 5 до близько лікарського засобу і необхідного ступеня підтриму40мас. % складу. ваного вивільнення. Звичайно їстівний матеріал з Відповідно до одного переважного аспекту, жирних кислот або восків буде присутній у сердечданий винахід поєднує переваги інгібітору вивільнику в кількості від близько 2 до близько 90мас. %, нення (Compritol) і pH-незалежного полімеру (Копереважно, від близько 5 до близько 75мас. %, і, лідон SR) для забезпечення необхідного профілю переважніше, від близько 5 до близько 40мас. % вивільнення лікарських засобів поряд з мінімальскладу. ним початковим «вибуховим» вивільненням. Про2. рН-незалежний інгібітор вивільнення, що не понується пероральна лікарська форма з підтринабухає муваним вивільненням для лікарських засобів, що Це наповнювачі, дія яких не залежить від pH володіють високою розчинністю у воді. оточення. Більшість з них є гідрофільними й у водТому пропонований склад включає фармацевному оточенні набухають. Ці інгібітори вивільнення тично прийнятні наповнювачі. Як добре відомо через свій здатний до набухання/желатинуючий фахівцям у цій області, в тверді лікарські форми характер можуть викликати мінливість у результаті звичайно включаються фармацевтичні наповнюдії їжі, прилипання до слизової оболонки, утривачі. Це робиться для полегшення технологічного мання в шлунку і т. ін. Тому для того, щоб зменшипроцесу готування, а також для покращення дії ти мінливості, пов'язані із системами, що набухалікарської форми. Звичайні наповнювачі включа 15 91376 16 ють розріджувачі, речовини поинності, засоби, що комбінації, разом пластифікаторами, барвниками, полегшують гранулювання, барвники, запашники, замутнювачами і т. ін. Функціональне покриття поверхнево-активні речовини, регулятори pH, заможе забезпечувати додаткове зменшення початсоби проти прилипання і гліданти і т. ін. Ці наповкового «вибухового» вивільнення для досягнення нювачі використовуються в пропонованих лікарсьпрофілю вивільнення лікарських засобів майже ких формах. нульового порядку. Крім того, функціональне покДаний винахід може додатково включати один риття може сповільнювати вивільнення активного або декілька наповнювачів у кількості від близько інгредієнта в шлунок, якщо це бажано. 0 до близько 90мас. %, переважно, від близько 1 У ще одному ілюстративному варіанті здійсдо близько 80мас. %, таких, як лактоза, цукор, кунення твердий фармацевтичний склад може бути курудзяний крохмаль, модифікований кукурудзяу вигляді багатошарової системи для пероральноний крохмаль, маніт, сорбіт, неорганічні солі, такі, го введення. Ця система може призначатися для як кальцію карбонат, та/або похідні целюлози, такі, доставки двох різних активнодіючих компонентів. як деревна целюлоза і мікрокристалічна целюлоУ ще одному ілюстративному варіанті здійсза. нення твердий фармацевтичний склад у вигляді В'яжучі вибираються з групи, що складається з багатошарової системи для перорального введенкрохмалю, мікрокристалічної целюлози, високодиня призначений для доставки активного фармацесперсного кремнезему, маніту, лактози, поліетилевтичного засобу з першого шару безпосередньо нгліколю, зшитого полівінілпіролідону, полівінілпіпри досягненні шлунково-кишкового тракту і для ролідону, похідних поліметакрилової кислоти, доставки ще одного фармацевтичного засобу, що етилцелюлози, зшитої карбоксиметилцелюлози, може бути тим самим або іншим, із другого шару гідроксипропілметилцелюлози і гідроксипропілцеконтрольовано протягом конкретного періоду часу. люлози і природних і синтетичних камедей. НайТаблетки, приготовлені відповідно до винахобільш переважним в'яжучим є Колідон VA 64. В'яду, забезпечують контрольоване вивільнення акжучі можуть включатися в систему з тивнодіючого компоненту протягом щонайменше концентрацією приблизно 0,5-20мас. %, переваждвадцяти чотирьох годин після перорального прино, 1-10мас. % і, переважніше, 2-7,5мас. %. йому; швидкість вивільнення in vitro переважно Оскільки склад у вигляді таблетки, він може відповідає наступній швидкості в % вивільнення включати одну або декілька плинних речовин у активнодіючого компоненту (див. Таблицю 1): кількості від близько 0,2 до близько 8мас. % і, переважно, від близько 0,5 до близько 2мас. %, таТаблиця 1 ких, як магнію стеарат, стеаринову кислоту, пальмітинову кислоту, кальцію стеарат, тальк, ЧАС (ГОДИНИ) % ВИВІЛЬНЕННЯ поліетиленгліколь, колоїдного кремнію діоксид, 1 10-30 натрію стеарилфумарат, карнаубський віск і т. ін. і 2 20-75 їх суміші. До інших звичайних фармацевтичних 4 30-85 інгредієнтів, що можуть факультативно бути при6 50-90 сутнім, відносяться консерванти, стабілізатори і 8 60-95 харчові, лікарські і косметичні барвники і т. ін. 12 65-100 Пропонована лікарська форма є твердою лікарською формою, переважно, таблеткою, що моЩе один переважний препарат, який особливо же мати різну форму, таку, як овальну, трикутну підходить для дозування один раз на день, має форму, форму мигдального горіха, арахісу, парашвидкість вивільнення in vitro, що відповідає налелограму, п'ятикутника, шестикутника, трапеції. ступній швидкості у % вивільнення активнодіючого Переважними формами є овальна форма і форма компонента (див. Таблицю 2): паралелограму. В одному з варіантів здійснення даного винаТаблиця 2 ходу склад може факультативно мати покриття. Поверхневе покриття може використовуватися в ЧАС (ГОДИНИ) % ВИВІЛЬНЕННЯ естетичних цілях або для розмірної стабілізації 1 00-35 спресованої таблетки. Нанесення покриття може 2 30-75 здійснюватися з використанням будь-якого відомо4 40-85 го способу з використанням звичайних інгредієн6 50-100 тів, що підходять для ентерального використання. 8 60-100 Поверхневе покриття може бути, наприклад, у ви12 65-100 гляді плівки з використанням звичайних полімерів, таких, як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиЩе один переважний препарат відповідно до пропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, полівіданого винаходу, також особливо придатний для ніловий спирт поліметакрилати і т. ін. дозування один раз на день, має швидкість вивіВ іншому варіанті здійснення даного винаходу льнення in vitro, що відповідає наступній швидкості склад може факультативно покриватися функціоу % вивільнення активнодіючого компонента (див. нальним покриттям. Це покриття може наноситися Таблицю 3): з використанням гідрофільних полімерів, гідрофобних полімерів, восків і т. ін., або окремо, або в 17 91376 Таблиця 3 ЧАС (ГОДИНИ) 1 2 4 6 8 12 16 24 % ВИВІЛЬНЕННЯ 0-30 0-40 5-55 10-65 20-75 30-90 50-100 >80 Зазначену лікарську форму відповідно до даного винаходу можна приготувати методами безпосереднього пресування або гранулювання. Метод безпосереднього пресування включає стадію, на якій суміш активнодіючого компоненту і комбінації неполімерного інгібітору вивільнення і pHнезалежного інгібітору вивільнення, що не набухає, пресують після їхнього змішування протягом певного часу з інтими наповнювачами. Цей метод можна застосовувати ефективно, оскільки зазначені pH-незалежні полімери, що не набухають, є такими, що безпосередньо пресуються. Гранулювання - це будь-який процес збільшення розмірів, за допомогою якого дрібні частки збирають у більш великі, постійні агрегати, щоб додати їм сипкий стан. Можна використовувати методи як сухого гранулювання, так і гранулювання розплаву. У випадку гранулювання розплаву, неполімерний інгібітор вивільнення розплавляють, після чого в розплавлену масу додають і ефективно перемішують активнодіючий компонент, суміші дають ствердіти, і в такий спосіб одержують гранули лікарських засобів. В іншому ілюстративному варіанті здійснення цієї системи активнодіючий компонент гранулюють з використанням розплавленого неполімерного інгібітору вивільнення. У деяких випадках активнодіючий компонент і неполімерний інгібітор вивільнення можна плавити разом і охолоджувати до кімнатної температури. У випадку вологого гранулювання, активнодіючий компонент змішують з в'яжучим, і гранулювання 18 здійснюють з використанням розчинника. Альтернативно, суміш активнодіючого компонента й інших неактивних наповнювачів гранулюють з використанням розчину в'яжучого. У процесі сухого гранулювання використовую процес ущільнення на валках. Рецептурі легко надавати необхідні розміри, оскільки використовують процеси, звичайно здійснювані у фармацевтичній промисловості. З точки зору технології, готування таблеткового матеріалу відрізняється простотою й обмежується лише технологічними стадіями, що не є вимогливими стосовно енергії і часу. Крім того, спосіб готування і вибір додаткових речовин відповідно до даного винаходу, розкриті в даному описі, забезпечують високу стабільність і необхідні фізичні властивості лікарської форми, а також необхідний профіль розчинення. Оскільки пропонована рецептура менш піддана впливу фізіологічних змін, можна спостерігати низьку мінливість від пацієнта до пацієнта, що є бажаним для максимального терапевтичного ефекту. Пропонований препарат з контрольованим вивільненням забезпечує повільне вивільнення лікарського засобу протягом більш тривалого часу, тим самим збільшуючи тривалість дії лікарського засобу в порівнянні зі звичайною доставкою. Переважно, препарат підтримує концентрацію лікарського засобу в крові в межах терапевтичного діапазону протягом 12 годин або більше. Хоча даний винахід описаний на прикладах його конкретних варіантів здійснення, фахівцям у даній галузі будуть очевидними зміни й еквіваленти в межах обсягу даного винаходу. Далі винахід ілюструється на наступних прикладах, що приводяться в ілюстративних цілях і не повинні витлумачуватися як яким-небудь чином обмежуючі обсяг винаходу. Приклад 1 Готування і профіль вивільнення лікарського засобу лікарської форми вітаміну С (таблетка) з підтримуваним вивільненням: Таблиця 4 Склад рецептури Інгредієнти Вітамін С Compritol Колідон SR Колідон VA 64 Магнію стеарат Загальна маса мг на таблетку Склад 1 500,00 75,00 125,00 30,00 7,00 737,00 Методика: Зважені кількості вітаміну С та Compritol змішували протягом 15 хвилин. Потім суміш додатково змішували при температурі приблизно +70 С, та отриману масу остудили до +45 С. Отримані гранули відсортували за розміром та змішали з Склад 2 500,00 100,00 125,00 30,00 7,00 762,00 Колідоном SR та Колідоном VA64. Суміш змазали та спресували у таблетки. Дослідили профілі вивільнення in vitro вітаміну С у розчині 0,1N HCl з 1% щавлевої кислоти з використанням апарату для розчинення типу 1 за Фармакопією США при частоті обертання 19 91376 20 100об/хв. Профіль вивільнення лікарського засобу для складів 1 та 2 наведений у Таблиці 5. Таблиця 5 Профілі вивільнення in vitro вітаміну С: % вивільнення Час (години) Склад 2 Склад 1 00,00 31,00 45,40 65,90 79,3 0 1 2 4 6 Як видно, таблетки вітаміну С з необхідними фізичними властивостями та зменшеним початковим "вибуховим" вивільненням були приготовані з використанням простого процесу. Приклад 2 Розчинення складу 2 у декількох середовищах 00,00 28,68 41,40 59,16 69,50 Розчинення таблеток складу 2 у декількох середовищах додатково виконали у фосфатному буфері з pH 6,8 та ацетатному буфері з pH 4,5 з використанням апарату для розчинення типу 1 за Фармакопією США при частоті обертання 100об/хв. Таблиця 6 Розчинення вітаміну С складу 2 в декількох середовищах Час (години) 0,1 N HCl 0 1 2 4 6 0,00 28,68 41,40 59,16 69,50 У цих середовищах розчинення ніяких значних відмінностей у профілі вивільнення in vitro не спостерігалось, що свідчить про те, що склад забезпечує профіль pH-незалежного вивільнення in vitro лікарського засобу протягом значного часу (Фіг.2). Приклад 3 Приготування лікарської форми вітаміну С з підтримуваним вивільненням у вигляді таблеток: Таблиця 7 Склад рецептури Інгредієнти Вітамін С мг на таблетку Склад 3 500,00 фосфатний буфер з pH 6,8 0,00 32,20 43,30 58,40 63,50 Колідон SR Колідон VA 64 Магнію стеарат Загальна маса ацетатний буфер з рН 4,5 0,00 29,50 41,20 59,20 73,40 225,00 30,00 7,00 662,00 Методика: Зважені кількості вітаміну С змішали з Колідоном SR та Колідоном VA64. Суміш змазали та спресували у таблетки. Дослідили профілі вивільнення in vitro вітаміну С у розчині 0,1N HCl з 1% щавлевої кислоти з використанням апарату для розчинення типу 1 за Фармакопією США при частоті обертання 100об/хв. Профіль вивільнення лікарського засобу для складів 1 та 2 наведений у Таблиці 5. Таблиця 8 Профілі вивільнення in vitro вітаміну С: % вивільнення Час (години) 0 1 2 4 6 Склад 1 00,00 31,00 45,40 65,90 79,3 Склад 3 00,00 45,00 61,60 85,00 98,30 21 91376 З наведених вище прикладів та Фіг.3 очевидно, що при використанні одного Колідону SR результуючий профіль вивільнення наростав набагато швидше, ніж у продукту, що має комбінацію двох сповільнюючих вивільнення полімерів (склад 1). Вищенаведені результати зі всією очевидністю свідчать про синергію, що існує у комбінації неполімерного інгібітора вивільнення та pHнезалежного інгібітора вивільнення, що не набухає. Приклад 4 Приготування лікарської форми вітаміну С з підтримуваним вивільненням у вигляді таблеток: Таблиця 9 22 Таблиця 10 Склад таблеток вітаміну С Інгредієнти Вітамін С Цетиловий спирт Етилцелюлоза Магнію стеарат Загальна маса мг на таблетку 500,00 150,00 50,00 25,00 725,00 Зважену кількість вітаміну С гранулювали з використанням розчиненого цетилового спирту за повільної швидкості. Гранули вітаміну С змішали з етилцелюлозою, змазаної магнію стеаратом, та спресували у таблетки. Склад таблеток вітаміну С Інгредієнти Вітамін С Compritol Евдрагит RSPO Магнію стеарат Загальна маса мг на таблетку 500,00 45,00 150,00 5,00 700,00 Зважену кількість вітаміну С гранулювали з використанням розплавленого Compritol за малої швидкості. Оброблений вітамін С пропустили через гранулятор з вібратором з використанням сита розміром 20 меш та змішали з Евдрагитом RSPO, змазали та спресували у таблетки. Приклад 5 Приготування лікарської форми вітаміну С з підтримуваним вивільненням у вигляді таблеток: Таблиця 11 Профілі вивільнення in vitro вітаміну С: Час (години) 0 1 2 4 6 8 % вивільнення 00,00 32,41 49,57 70,82 83,99 95,08 Цей приклад показує, що рецептуру з підтримуваним вивільненням, і має зменшене "вибухове" вивільнення, можна отримати й при використає комбінації цетилового спирту та етилцелюлози. Приклад 6 Таблетка метформіну гідрохлориду з продовженим вивільненням Таблиця 12 Склад таблеток метформіну НСl: Наповнювачі Метформіну гідрохлорид Гідрогенізована рослинна олія, Тип І, за Фармакопією США - Національному формулярію (Lubritab) Коповідон, за Фармакопією США (Колідон VA 64) Колідон SR Мікрокристалічна целюлоза, за Фармакопією США (АвіцелрН102) Магнію стеарат Всього Метформіну гідрохлорид, Lubritab та частину Колідону VA 64 змішали у сухому стані та гранулювали. Ці гранули змішали з Колідоном SR, кількістю Колідону VA 64, що залишилась, та Авіцелу РН 102 та отриману таким чином суміш змішали з магнію стеаратом та спресували в таблетки. мг на таблетку 500 100 100 200 80 20 1000 Отримані таблетки метформіну гідрохлориду мали достатню твердість та низьку крихкість. Приклад 7 Таблетка венлафаксину з продовженим вивільненням, що приготована з грануляцією розчину 23 91376 24 Таблиця 13 Склад таблеток венлафаксину: Наповнювачі Венлафаксин Стеароіл-макрогол-гліцериди, за Фармакопією США (Gelucire 43/01) Колідон SR Лактоза Магнію стеарат Всього Венафлаксин гранулювали шляхом гранулювання розчину з Gelucire 43/01. Гранули змішали з Колідоном SR та лактозою DCL. Отриману таким чином суміш змішали з магнію стеаратом та спресували у таблетки. мг на таблетку 169,72 100,00 300,00 24,28 6,00 600,00 Дослідження швидкості розчинення in-vitro для таблеток здійснювали з використанням апарату для розчинення типу 1 за Фармакопією США при температурі +37 С та частоті обертання 100об/хв. У якості середовища для розчинення використали 900мл води. Таблиця 14 Профілі вивільнення in vitro таблеток венафлаксину: Час (години) 1 2 4 6 8 Таблетки венафлаксину гідрохлориду з контрольованим вивільненням продемонстрували необхідні характеристики. Приклад 8 % вивільнення 28,8 46,1 75,0 93,7 101,2 Таблетка метопрололу сукцината з продовженим вивільненням, приготована з вологою грануляцією . Таблиця 15 Склад таблеток метопрололу сукцинат: Наповнювачі Метопрололу сукцинат Гідрогенізована рослинна олія, тип І, за Фармакопією США - Національному формулярію (Sterotex) Евдрагит NE 40 D Етилцелюлоза Кальцію фосфат двохосновний Магнію стеарат Гіпромелоза, в'язкість 5 сантипуаз Водна дисперсія етилцелюлози Гліцерин Вода очищена Всього Метопрололу сукцинат змішали з Sterotex та Евдрагитом NE 40 D та гранулювали. Гранули змішали з етилцелюлозою та кальцію фосфат двохосновним та отриману суміш змішали з магнію стеаратом та спресували у таблетки. Після цього на таблетки нанесли функціональне покриття з етилцелюлози та гіпромелози. Дослідження мг на таблетку 47,50 100,00 16,00 50,00 14,60 2,50 44,00 11,00 4,40 у достатній кількості 230 швидкості розчинення in-vitro для таблеток проводили з використанням апарату для розчинення типу II за Фармакопією США при температурі +37 С та частоті обертання 50об/хв. У якості середовища для розчинення використали 500мл фосфатного буферу з pH 6,8. 25 91376 26 Таблиця 16 Профілі вивільнення in vitro метропололу сукцинат: Час (години) 1 2 4 6 8 20 % вивільнення Таблетки без покриття 28,0 41,8 62,4 76,6 87,9 99,3 Таблетки метопрололу сукцинат продемонстрували необхідні фізичні та хімічні характеристики. Крім того, покриття таблеток етилцелюлозою та гідроксипропілметилцелюлозою ще більше зменшило початкове "вибухове" вивільнення. Таблетки з покриттям 4,3 10,7 23,9 48,4 69,1 97,2 Приклад 9 Таблетка метопрололу сукцинат з продовженим вивільненням, приготована з грануляцією розчину Таблиця 17 Склад таблеток метопрололу сукцинат: Наповнювачі Метопрололу сукцинат Гідрогенізована рослинна олія, тип І, за Фармакопією США - Національному формулярію (Lubritab) Коповідон, за Фармакопією США (Колідон VA 64) Колідон SR Мікрокристалічна целюлоза, за Фармакопією США (АвіцелрН102) Магнію стеарат Всього Метопрололу сукцинат гранулювали шляхом гранулювання розчину з Lubritab, та гранули змішали з Колідоном SR, Колідоном VA 64 та мікрокристалічною целюлозою pH 102. Отриману таким чином суміш змішали з магнію стеарат та спресували у таблетки. Дослідження швидкості розчинення in-vitro для таблеток проводили з використанням апарату для мг на таблетку 47,5 50 10 50 60 2,5 220 розчинення типу II за Фармакопією США при температурі +37 С та частоті обертання 50об/хв. У якості середовища для розчинення використали 500мл фосфатного буфера з pH 6,8. Таблиця 16 Профілі вивільнення in vitro метопрололу сукцинат: Час (години) 1 2 4 6 8 16 20 Таблетки метопрололу сукцинат продемонстрували необхідні фізичні та хімічні характеристики. % вивільнення 22,2 32,0 45,5 55,9 64,9 93,2 94,7 Приклад 10 Таблетка фенілефрину гідрохлориду з продовженим вивільненням 27 91376 28 Таблиця 18 Склад таблеток фенілефрину гідрохлориду: Наповнювачі мг на таблетку фенілефрину гідрохлорид 30,0 Гідрогенізована рослинна олія, тип І, за Фармакопією США - Національному 25,0 формулярію (Lubritab) Крохмаль 1500 10,0 Колідон SR 75,0 Мікрокристалічна целюлоза, за Фармакопією США (АвіцелрН102) 45,5 Магнію стеарат 2,5 Всього 188,0 нію стеарат та спресували у таблетки. Отримані Фенілефрину гідрохлорид, Lubritab, Колідон таблетки фенілефрину гідрохлориду мали достатSR, Колідон VA 64 та Авіцел РН 102 змішали раню твердість та низьку крихкість. зом. Отриману таким чином суміш змішали з маг 29 91376 30 31 Комп‟ютерна верстка А. Крижанівський 91376 Підписне 32 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601