Тверда форма лікарського препарату

1. Тверда форма лікарського препарату, що містить частину (1) і частину (2): (1) частина містить частинки з покриттям, в яких на частинки, що містять піоглітазон або його сіль, нанесено лактозу; і (2) частина містить глімепірид. 2. Тверда форма лікарського препарату за п. 1, яка є таблеткою. 3. Тверда форма лікарського препарату за п. 1, яка є багатошаровою таблеткою. 4. Тверда форма лікарського препарату за п. 1, в якій частина (2) є частиною, що містить глімепірид і поверхнево-активну речовину. 5. Тверда форма лікарського препарату за п. 4, в якій поверхнево-активною речовиною є Полісорбат 80. 6. Тверда форма лікарського препарату за п. 1, в якій кількість лактози або цукрового спирту, нанесених на частинку, що містить піоглітазон або його сіль, складає від 5 до 50 масових частин, виходячи з 100 масових частин частинки. 7. Тверда форма лікарського препарату за п. 1, в якій багатошарову таблетку одержують шляхом 2 (19) 1 3 Представлений винахід стосується твердої форми лікарського препарату, що містить сенсибілізатор інсуліну i активний компонент, відмінний від інсулінового сенсибілізатора, який є придатним для використання як засіб для лікування діабету або подібних захворювань. Були описані наступні лікарські препарати, що містять сенсибілізатор інсуліну такі як тіазолідиндіони i активний компонент, інший ніж сенсибілізатор інсуліну: 1) тверда форма лікарського препарату, яка складається з сенсибілізатору інсуліну, засобу, що стимулює секрецію інсуліну, i поверхнево-активної речовини (дивіться WO 2005/041962); 2) стандартна доза фармацевтичної композиції для лікування інсулінонезалежного цукрового діабету, що містить комбінацію глімепіриду i тіазолідиндіоновий сенсибілізатор інсуліну, i забезпечує одночасне вивільнення кожного лікарського препарату при швидкостях, подібних до тих, що спостерігаються при окремому введенні дозованих форм глімепіриду швидкого вивільнення і тіазолідиндіону (дивіться США 2004/0147564); 3) фармацевтична композиція, яка складається з сенсибілізатору інсуліну, іншого антидіабетичного агента i фармацевтично прийнятного носія, де композиція складена таким чином, щоб забезпечити модифіковане вивільнення щонайменше інсулінового сенсибілізатора та іншого антидіабетичного агента (дивіться WO 00/28989); 4) тверда форма лікарського препарату, яка складається з частинок, що містять сенсибілізатор інсуліну i частинок, що містять інгібітор HMG-CoA редуктази (дивіться WO 2004/108161); 5) тверда форма лікарського препарату, яка складається з (1) шару, що містить сенсибілізатор інсуліну, i (2) шару, що містить (а) активний компонент, відмінний від сенсибілізатора інсуліну, (b) кристалічну целюлозу, що має середній діаметр частинки від 5 до 25мкм, (с) кристалічну целюлозу, що має середній діаметр частинки від 30 до 100мкм i (d) полівінілпіролідон K-90 (дивіться WO 2005/099760); 6) фармацевтична композиція, яка складається з агента, що підвищує чутливість до інсуліну в комбінації з одним або більше іншими антидіабетичними агентами, функціональний механізм яких є відмінним від функціонального механізму агента, що підвищує чутливість до інсуліну (дивіться ЕР 749751); 7) фармацевтична композиція, яка складається з сенсибілізатору інсуліну, засобу, що стимулює секрецію інсуліну, і фармацевтично прийнятного носія (дивіться WO 98/57649); 8) фармацевтична композиція, яка складається з сенсибілізатору інсуліну, субмаксимальної кількості засобу, що стимулює секрецію інсуліну, i фармацевтично прийнятного носія (дивіться WO 99/03476); 9) композиція, яка складається з сульфонілсечовини i глітазону як антидіабетичних агентів в 91729 4 кількостях, що проявляють синергічну дію (дивіться WO 98/36755); 10) спосіб одержання лікарського препарату з покриттям, що включає нанесення покриття водною дисперсією піоглітазону гідрохлориду в органічному розчиннику, що містить базове покриття, розчинне в органічному розчиннику (дивіться WO 2004/006921); 11) спосіб одержання препарату з покриттям, що включає нанесення покриття водною дисперсією піоглітазону гідрохлориду, що містить базове покриття, що має низьку в'язкість (дивіться WO 2004/067001); і 12) тверда форма лікарського препарату, що має твердість від 100 до 400 Η i, що має фазу, в якій сенсибілізатор інсуліну i активний компонент, який є іншим ніж сенсибілізатор інсуліну, є однорідно диспергованими (дивіться WO 2004/030700). Розкриття Винаходу У твердій формі лікарського препарату, що містить сенсибілізатор інсуліну та активний компонент, відмінний від сенсибілізатора інсуліну, перевага полягає в тому, що ці ефективні компоненти проявляють профільрозчинення подібний до двох видів твердих форм лікарських препаратів, які окремо містять ці ефективні компоненти. Винахідники даного винаходу вивчили здатність до розчинення обох компонентів з твердої форми лікарського препарату, що містить сенсибілізатор інсуліну i активний компонент, відмінний від сенсибілізатора інсуліну, i вперше виявили, що існує проблема що на швидкість розчинення сенсибілізатора інсуліну з твердої форми лікарського препарату впливає активний компонент, відмінний від сенсибілізатора інсуліну, i вона є повільнішою, в порівнянні з швидкістю розчинення сенсибілізатора інсуліну з "твердої форми лікарського препарату, що містить тільки сенсибілізатор інсуліну, як активний компонент". Для вирішення вищезазначеної проблеми, винахідники даного винаходу інтенсивно й вивчали i в результаті виявили, що в твердій формі лікарського препарату, що містить "(1) частину, що містить частинки з покриттям, в яких на частинки, що містять сенсибілізатор інсуліну нанесено лактозу або цукровий спирт" i "(2) частину, що містить активний компонент, відмінний від сенсибілізатора інсуліну", профіль розчинення сенсибілізатора інсуліну є подібним до профілю розчинення сенсибілізатора інсуліну з "твердої форми лікарського препарату, що містить тільки сенсибілізатор інсуліну, як активний компонент". Тобто, представлений винахід забезпечує: 1) Тверду форму лікарського препарату, що складається з наступних частини (1) i частини (2): (1) частини, що містить частинки з покриттям, в яких на частинки, що містять сенсибілізатор інсуліну, нанесено лактозу або цукровий спирт; i (2) частини, що містить активний компонент, відмінний від сенсибілізатора інсуліну; 5 91729 6 2) Тверду форму лікарського препарату відпорозчиннику і, дисперсією зв'язувальної речовини i відно до зазначеного вище у 1), в якій сенсибілізалактози або цукрового спирту в розчиннику; i тором інсуліну є піоглітазон або його сіль; 16) Частинка з покриттям, в якій на частинку, 3) Тверду форму лікарського препарату відпощо містить сенсибілізатор інсуліну, нанесено лаквідно до зазначеного вище у 1), в якій активним тозу або цукровий спирт. компонентом є агент, що стимулює секретування Тверда форма лікарського препарату відповіінсуліну; дно до представленого винаходу є придатною для 4) Тверду форму лікарського препарату відповикористання як діабетичний лікувальний агент відно до зазначеного вище у 3), в якій агентом, що або подібний i проявляє профіль розчинення (пестимулює секретування інсуліну є сульфонілсечореважно профіль розчинення в живому організмі), вина; подібний до двох видів твердих форм лікарських 5) Тверду форму лікарського препарату відпопрепаратів, що окремо містять сенсибілізатор інвідно до зазначеного вище у 4), в якій сульфонілсуліну i активний компонент, відмінний від сенсисечовиною є глімепірид; білізатора інсуліну. 6) Тверду форму лікарського препарату відпоЗокрема, тверда форма лікарського препарату відно до зазначеного вище у 1), яка представляє відповідно до представленого винаходу проявляє собою таблетку; профіль розчинення (переважно профіль розчи7) Тверду форму лікарського препарату відпонення в живому організмі) сенсибілізатора інсулівідно до зазначеного вище у 6), яка представляє ну, подібний до профілю розчинення сенсибілізабагатошарову таблетку; тора інсуліну з "твердої форми лікарського 8) Тверду форму лікарського препарату відпопрепарату, що містить тільки сенсибілізатор інсувідно до зазначеного вище у 1), в якій частина (1) ліну, як активний компонент". Особливо, тверда представляє собою частину, що містить частинки з форма лікарського препарату відповідно до предпокриттям, в яких на частинки, що містять сенсибіставленого винаходу має відмінну здатність до лізатор інсуліну, нанесено лактозу; розчинення сенсибілізатора інсуліну, а саме роз9) Тверду форму лікарського препарату відпочинення сенсибілізатора інсуліну з твердої форми відно до зазначеного вище у 1), в якій частина (2) лікарського препарату відповідно до представлепредставляє собою частину, що містить агент, що ного винаходу відбувається з такою ж швидкістю стимулює декретування інсуліну і поверхневояк розчинення сенсибілізатора інсуліну з "твердої активну речовину; форми лікарського препарату, що містить тільки 10) Тверду форму лікарського препарату відсенсибілізатор інсуліну, як активний компонент", як повідно до зазначеного вище у 9), в якій поверхнеописано нижче у Випробувальних Прикладах. во-активною речовиною є Полісорбат 80; Більш особливо, тверда форма лікарського препа11) Тверду форму лікарського препарату відрату відповідно до представленого винаходу має повідно до зазначеного вище у 1), в якій кількість відмінну швидкість розчинення сенсибілізатора лактози або цукрового спирту, що нанесена на інсуліну (переважно, піоглітазону гідрохлориду), частинку, що містить сенсибілізатор інсуліну, яка складає 80% або більше за 15 хвилин від поскладає від 5 до 50 масових частин, на основі 100 чатку дослідження розчинення, коли розчинення масових частин частинки; сенсибілізатора інсуліну (переважно, піоглітазону 12) Тверду форму лікарського препарату відгідрохлориду) з твердої форми лікарського препаповідно до зазначеного вище у 1), в якій багаторату відповідно до представленого винаходу тесшарову таблетку одержували шляхом таблетувантували за допомогою методу з мішалкою ня частини (1) i частини (2) у ламінованій формі; (75об./хв.), використовуючи як буферний розчин 13) Тверду форму лікарського препарату від900мл 0,3Μ хлорводневої кислоти/хлориду калію повідно до зазначеного вище у 12), в якій тиск при (37°С, рН2,0), як описано нижче у Випробувальних таблетуванні частини (1) або частини (2), що табПрикладах. летують першою, складає 60% або менше від тисТверда форма лікарського препарату відповіку при таблетуванні частини (2) або частини (1), дно до представленого винаходу також має відщо таблетують наступною; мінну стабільність при зберіганні i тому, погіршен14) Тверду форму лікарського препарату відня в якості твердої форми лікарського препарату з повідно до зазначеного вище у 1), в якій "частинки часом (наприклад, зміна з часом кольору i профіз покриттям, в яких на частинки, що містять сенсилю розчинення) не спостерігається. білізатор інсуліну, нанесено лактозу або цукровий Тверда форма лікарського препарату відповіспирт" представляють собою гранульований матедно до представленого винаходу також має відріал, одержаний шляхом гранулювання сенсибілімінну продуктивність, наприклад, він одержується затора інсуліну, екціпієнта i дезінтегратора з дисбез прилипання до пуансону i матриці i завдяки персією зв'язувальної речовини i лактози або цьому тверда форма лікарського препарату відпоцукровим спиртом у розчиннику; відно до представленого винаходу є придатною 15) Тверду форму лікарського препарату віддля виробництва у промислових масштабах. повідно до зазначеного вище у 1), в якій "частинки Тверда форма лікарського препарату відповіз покриттям, в яких на частинки, що містять сенсидно до представленого винаходу серед інших лібілізатор інсуліну, нанесено лактозу або цукровий карських форм (наприклад, серед різноманітних спирт" представляють собою гранульований матетаблеток) також проявляє відмінну властивість, ріал, одержаний шляхом гранулювання сенсибіліяка полягає в тому, що зміна в профілі розчинення затора інсуліну, екціпієнта і дезінтегратора послісенсибілізатора інсуліну та/або активного комподовно з дисперсією зв'язувальної речовини в 7 91729 8 нента, відмінного від сенсибілізатора інсуліну, є Вміст сенсибілізатора інсуліну в твердій формі незначною. лікарського препарату відповідно до представлеCпосіб реалізації винаходу ного винаходу складає, наприклад, від 0,01 до 98 Сенсибілізатор інсуліну, використовуваний в масових частин, переважно від 1 до 90 масових представленому винаході, може бути будь-яким частин, на основі 100 масових частин твердої фолікарським засобом, який відновлює до первиннорми лікарського препарату відповідно до даного го стану ослаблене функціонування рецептора винаходу. інсуліну i таким чином покращує резистентність до Зокрема, коли сенсибілізатором інсуліну є піоінсуліну. Специфічні приклади сенсибілізатора глітазону гідрохлорид, вміст піоглітазону гідрохлоінсуліну включають піоглітазон, розиглітазон, регриду в твердій формі лікарського препарату відполіксан, нетоглітазон, балаглітазон, едаглітазон, 5відно до представленого винаходу складає (2,4-діоксотіазолідин-5-ілметил)-2-метокси-N-[4переважно від 0,01 до 70 масових частин, i пере(трифторметил)бензил]бензамід (KRP-297), ривогважно від 2 до 60 масових частин, на основі 100 літазон, FK-614, сполуку, описану у WO 99/58510 масових частин твердої форми лікарського препа(наприклад, (Е)-4-[4-(5-метил-2-феніл-4рату відповідно до даного винаходу. оксазолілметокси)бензилоксиіміно]-4-фенілмасляПриклади активного компонента, відмінного ну кислоту), тезаглітазар, рагаглітазар, мураглітавід сенсибілізатора інсуліну, використовуваного у зар, метаглідазен, навеглітазар, МХ-6054, LYпредставленому винаході, включають препарат 510929, Т-131, THR-0921 i т.п. для лікування діабету, препарат для лікування У цьому документі, сенсибілізатор інсуліну діабетичних ускладнень, препарат для лікування може бути у формі солі i приклади такої солі вклюгіперліпемії, антигіпертензивний препарат, препачають фармакологічно прийнятну сіль таку як солі рат для лікування ожиріння, діуретик, антитромбіз неорганічними основами, солі з органічними осчний препарат i т.п. новами, солі з неорганічними кислотами, солі з Ці активні компоненти можуть бути низькоорганічними кислотами, солі з основними або кисмолекулярною сполукою або високомолекулярним лими амінокислотами i їм подібні. білком, поліпептидом або антитілом, або вакциПереважні приклади солей з неорганічними ною, або їм подібними. Альтернативно, активний основами включають солі з лужними металами компонент може використовуватися в комбінації з такими як натрій, калій i т.д. лужноземельними двома або більше його видами у відповідному металами такими як кальцій, магній, i т.д.; алюміспіввідношенні. нієм, амонієм, i їм подібні. У даному документі приклади лікарського заПереважні приклади солей з органічними оссобу для лікування діабету включають препарати новами включають солі з триметиламіном, триеінсуліну (наприклад, препарати тваринного інсулітиламіном, піридином, піколіном, етаноламіном, ну екстраговані з підшлункової залози великої родіетаноламіном, триетаноламіном, дициклогексигатої худоби i свиней, препарати інсуліну людини, ламіном, Ν,Ν-дибензилетилендіаміном i т.п. синтезовані методом генної інженери, з викорисПереважні приклади солей з неорганічними танням Eschenchia coli або дріжджів, цинкінсулін, кислотами включають солі з хлорводневою кислопротамінцинкінсулін, фрагменти або похідні інсулітою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, ну (наприклад, INS-1), інгібітори α-глюкозидази сірчаною кислотою, фосфорною кислотою i т.п. (наприклад, воглібоз, акарбоза, міглітол, емігліПереважні приклади солей з органічними кистат), бігуанщи (наприклад, метформін, буформін лотами включають солі з мурашиною кислотою, або їх солі (наприклад, гідрохлорид, фумарат, сукоцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, цинат)), агенти що стимулюють секретування інсуфумаровою кислотою, щавелевою кислотою, винліну [сульфонілсечовини (наприклад, толбутамід, ною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною глібенкламід, гліклазид, хлорпропамід, толазамід, кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кисацетогексамщ, гліклопірамід, глімепірид, гліпізид, лотою, метансульфоновою кислотою, бензолсуглібузол), сульфонілсечовинні агенти, що стимульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислюють секретування інсуліну, (наприклад, репаглілотою i т.п. нід, натеглід, мітіглінід або його гідрат кальцієвої Переважні приклади солей з основними аміносолі], агоністи GLP-1 рецептора [наприклад, GLPкислотами включають солі з аргініном, лізином, 1, GLP-1MR агент, NN-2211, ексендин-4) ВІМорнітином i т.п., i переважні приклади солей з кис51077, Aib (8, 35) hGLP-1 (7, 37) NH2, CJC-1131], лими амінокислотами включають солі з аспарагіінгібітори дипептидилпептидази IV (наприклад, новою кислотою, глутаміновою кислотою i т.п. відагліптин, саксагліптин, NVP-DPP-278, РТ-100, Крім того, сенсибілізатор інсуліну може бути NVP-DPP-728, P32/98, Р93/01, TS-021, сітагліптин будь-яким з ангідридів i гідратів. (МК-431), Т-6666), β3 агоністи (наприклад, AJСенсибілізатором інсуліну є переважно піоглі9677), агоністи аміліну (наприклад, прамлінтид), тазон або його сіль (переважно гідрохлорид) або інгібітори фосфотирозинфосфатази (наприклад, розиглітазон або його сіль (переважно малеат), ванадат натрію), інгібітори глюконеогенезу (наприбільш переважно піоглітазон або його сіль, i ще клад, інгібітор глікогенфосфорилази, інгібітор глюбільш переважно піоглітазону гідрохлорид. коза-6-фосфатази, антагоніст глюкагону), інгібітоУ представленому винаході, сенсибілізатор інри SGLT (співтранспортер натрій-глюкоза) суліну, може використовуватися в комбінації з (наприклад, Т-1095), інгібітори 11βдвома або більше його різновидами у відповідногідроксистероіддегідрогенази (наприклад, BVTму співвідношенні. 3498), адипонектин або його агоністи, ІKK інгібітори (наприклад, AS-2868) агенти для покращення 9 91729 10 резистентності до лептину, агоністи рецепторів самфетамін, мазіндол, фенілпропаноламін, клобесоматостатину (наприклад, сполуки описані в WO нзорекс, антагоністи рецептора МСН (наприклад, 01/25228, WO 03/42204, WO 98/44921, WO SB-568849, SNAP-7941, сполуки описані в WO 98/45285, WO 99/22735), активатори глюкокінази 01/82925 i WO 01/87834), антагоністи нейропепти(наприклад, Ro-28-1675), GPR40 агоністи, GIP ду Υ (наприклад, СР-422935), антагоністи канабі(Глюкоза-залежний інсулінотропний пептид) i їм ноідного рецептора (наприклад, SR-141716, SRподібні. 147778), антагоністи греліну, інгібітори 11βПрикладами терапевтичних агентів для лікугідроксистероіддегідрогенази (наприклад, BVTвання діабетичних ускладнень є інгібітори альдо3498)), інгібітори панкреатичної ліпази (наприклад, зоредуктази (наприклад, толрестат, епалрестат, орлістат, ATL-962), β3 агоністи (наприклад, AJзенарестат, зополрестат, міналрестат, фідарестат, 9677), пептидні анорексанти (наприклад, лептин, СТ-112, ранірестат (AS-3201)), нейротрофічні факCNTF (ціліарні нейротрофічні фактори)), агоністи тори (наприклад, NGF, NT-3, BDNF), промотори холецистокініну (наприклад, лінтітрипт, FPLпродукування/секретування нейротрофічного фак15849), лікарські препарати, що знижують апетит тора [наприклад, промотори продукуванта надмірне споживання поживних речовин (наня/секретування нейротрофіну описані в WO приклад, Р-57), GPR40 антагоністи i їм подібні. 01/14372 (наприклад, 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метилПриклади діуретиків включають похідні ксан1-імщазоліл)-5-[3-(2-метилфенокси)пропіл]оксатину (наприклад, саліцилат натрію i теобромін, зол)], РKС інгібітори (наприклад, рибоксистаурин саліцилат кальцію i теобромін), лікарські препарамезилат)), AGE інгібітори (наприклад, ALT946, піти тіазиду (наприклад, етіазид, циклопентіазид, магедин, піратоксатин, N-фенацилтіазолію бромід трихлорметіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіа(ALT766), EXO-226, ALT-711, піридорин, піридокзид, бензилгідрохлортіазид, пенфлутіазид, полтасамін), поглиначі реактивного кисню (наприклад, зид, метиклотіазид), препарати анти-альдостерону тіоктієва кислота), церебральні вазодилатори (на(наприклад, спіронолактон, тріамтерен), інгібітор приклад, тіаприд, мексилетин), агоністи рецептора карбонатадепдратази (наприклад, ацетазоламід), соматостатину (наприклад, ВІМ23190) i інгібітори препарати хлорбензолсульфонаміду (наприклад, апоптозу сигналрегулюючої кінази-1 (ASK-1). хлорталідон мефрузид, індапамід), азосемід, ізоПриклади лікарських препаратів для лікування сорбід, етакринова кислота, піретанід, буметанід гіперліпемії включають інгібітори HMG-CoA редукфуросемід i їм подібні. тази (наприклад, правастатин, симвастатин, ловаПриклади антитромбічних лікарських засобів статин, аторвастатин, флувастатин, ліпантил, цевключають гепарин (наприклад, натрій гепарин, рівастатин, ітавастатин, розувастатин або їх солі кальцій гепарин, натрій дальтепарин), варфарин (наприклад, натрієві солі, кальцієві солі)), фібрати (наприклад, калій варфарин), анти-тромбінові лі(наприклад, бензафібрат, беклобрат, бініфібрат, карські засоби (наприклад, арагатробан), тромбоципрофібрат, клінофібрат, клофібрат, клофібрінолітичні агенти (наприклад, урокіназа, тізокіназа, ва кислота, етофібрат, фенофібрат, гемфіброзил, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памітеплаза), нікофібрат, пірифібрат, роніфібрат, симфібрат, інгібітори агрегації тромбоцитів (наприклад, гідротеофібрат i їм подібні), інгібітори скваленсинтази хлорид тіклопідину), цилостазол, етил ікосапентат, (наприклад, сполуки, описані в WO 97/10224, нанатрій берапрост, гідрохлорид сарпогрелату i їм приклад, 1-[[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2подібні. диметилпропіл)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифеніл)-2Активний компонент, відмінний від сенсибіліоксо-1,2,3,5-тетрагідро-4,1-бензоксазепін-3затора інсуліну, використовуваний у представлеіл]ацетил]піперидин-4-оцтова кислота), АСАТ інгіному винаході ε переважно інсуліну (переважно бітори (наприклад, авасиміб, ефлуциміб), аніоносульфонілсечовинним агентом i переважно глімебмінні смоли (наприклад, холестирамін), пробукол, піридом), i інгібітором HMG-CoA редуктази (перепрепарати нікотинової кислоти (наприклад, ніковажно симвастатином) i є більш переважно агенмол, ніцеритрол), етилікозапентат, рослинні стетом, що стимулює секретування інсуліну (переважно сульфонілсечовинним агентом i більш роли (наприклад, соєвий стерол, -оризанол). переважно глімепіридом). Приклади антигіпертензивних лікарських преВміст активного компонента, відмінного від сепаратів включають інгібітори анпотензинперетвонсибілізатора інсуліну, в твердій формі лікарського рюючого фермента (наприклад, каптоприл, еналапрепарату відповідно до представленого винаходу прил, делаприл), антагоністи рецептора складає, наприклад, від 0,01 до 100 масових часанпотензина II (наприклад, лозартан, епрозартан, тин, переважно від 0,03 до 90 масових частин, на валсартан, телмісартан, ірбесартан, тасосартан, основі 100 масових частин твердої форми лікарсьолмесартан медоксоміл, 1-[[2'-(2,5-дигідро-5-оксокого препарату. 4Н-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил]-2Зокрема, коли активний компонент, відмінний етокси-1Н-бензімідазол-7-карбонова кислота), анвід сенсибілізатора інсуліну, є агентом, що стимутагоністи кальцію (наприклад, манідипін, ніфедилює секретування інсуліну (переважно сульфонілпін, нікардипін, амлодипін, ефонідипін), активатори сечовинним агентом i більш переважно глімепірикалієвих каналів (наприклад, левкромакалім, Lдом), вміст агента, що стимулює секретування 27152, AL 0671, NIP-121) клонідин i їм подібні. інсуліну в твердій формі лікарського препарату Приклади лікарських препаратів для лікування відповідно до представленого винаходу складає ожиріння включають лікарські препарати для лікупереважно від 0,01 до 70 масових частин i більш вання ожиріння, що діють на центральну нервову переважно від 0,1 до 60 масових частин, на основі систему (наприклад, дексфенфлурамін, фенфлурамін, фентермін, сибутрамін, амфепрамон, дек 11 91729 12 100 масових частин твердої форми лікарського них величин в технології фармацевтичної галузі. препарату відповідно до даного винаходу. Дві або більше з цих допоміжних речовин можуть Коли активний компонент, відмінний від сенвикористовуватися як суміш у відповідному співсибілізатора інсуліну є інгібітором HMG-СоА редувідношенні. ктази (переважно симвастатином), вміст інгібітора Приклади єкціпієнтів включають крохмалі такі HMG-CoA редуктази в твердій формі лікарського як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, препарату відповідно до представленого винаходу пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, частково складає переважно від 0,01 до 70 масових частин i прежелатинізований (а) крохмаль, прежелатинізобільш переважно від 0,05 до 60 масових частин, ваний (а) крохмаль i пористий крохмаль, сахариди на основі 100 масових частин твердої форми ліабо цукрові спирти такі як лактоза, фруктоза, глюкарського препарату відповідно до даного винахокоза, маніт i сорбіт, зневоднений фосфат кальцію, ду. кристалічна целюлоза, осаджений карбонат кальНайбільш переважною комбінацією сенсибіліцію, силікат кальцію i їм подібні. затора інсуліну i активного компонента, відмінного Приклади дезінтеграторів включають карбоквід сенсибілізатора інсуліну, в твердій формі лісиметилцелюлозу, кальцій карбоксиметилцелюлокарського препарату відповідно до представленого зу, натрій карбоксиметилцелюлозу, натрій кроскавинаходу представляє собою комбінація піоглітармелозу, кросповідон, низькозаміщену зону або його солі (переважно піоглітазону гідрохгідроксипропілцелюлозу, гідроксипропіловий крохлорид) i агента, що стимулює секрецію інсуліну маль i їм подібні. Використовувана кількість дезін(переважно сульфонілсечовинний агент i переватегратора, складає переважно від 0,5 до 25 масожно глімепірид). вих частин, більш переважно від 1 до 15 масових Термін "лактоза або цукровий спирт" (згаданий частин, на основі 100 масових частин твердої фоу декількох випадках у цьому документі просто як рми лікарського препарату. сахарид), використовуваний в представленому Приклади зв'язувальних агентів включають гівинаході, приклади "цукровий спирт" включають дроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцеманіт, сорбіт, еритрит, ксиліт i мальтит Зокрема, люлозу, повідон (полівінілпіролідон), порошкоподіперевага надається маніту. бний гуміарабік i їм подібні. Використовувана Сахарид є переважно лактозою. кількість зв'язувального агента, складає переважВміст сахариду в твердій формі лікарського но від 0,1 до 50 масових частин, більш переважно препарату відповідно до представленого винаходу від 0,5 до 40 масових частин, на основі 100 масоскладає, наприклад, від 5 до 90 масових частин, вих частин твердої форми лікарського препарату. переважно від 10 до 85 масових частин, на основі Переважним зв'язувальний агентом є гідроксипро100 масових частин твердої форми лікарського пілцелюлоза. препарату. Відповідні приклади змащувальних агентів Тверда форма лікарського препарату відповівключають стеарат магнію, стеарат кальцію, дно до представленого винаходу містить наступні тальк, складний ефір сахарози жирної кислоти, частину (1) i частину (2): стеарилфумарат натрію i їм подібні. (1) частину, що містить частинки з покриттям, Приклади забарвлюючих агентів включають в якій на частинки, що містять сенсибілізатор інсухарчові барвники такі як food Yellow No 5 (жовтий ліну, нанесено лактозу або цукровий спирт; i кольору заходу сонця такий же як Food Yellow No 6 (2) частину, що містить активний компонент, в Сполучених Штатах), food Red No 2 i food Blue відмінний від сенсибілізатора інсуліну. No 2, харчові пігменти червонуватого відтінку, черТермін "частина" вищезазначених частини (1) i воний оксид заліза, жовтий оксид заліза i їм подібчастини (2) означає композицію, яка може існувані. ти, як незалежна одиниця. Тобто, хоча частина (1) Приклади агентів, що коригують показник рН, i частина (2) є компонентами твердої форми лікарвключають сіль лимонної кислоти, фосфат, карбоського препарату відповідно до даного винаходу, нат, тартрат, фумарат, ацетат, сіль амінокислоти i вони представляють собою дві композиції, які моїм подібні. жуть існувати, як незалежні одна від однієї одиниПриклади поверхнево-активних речовин вклюці. чають лаурилсульфат натрію, Полісорбат 80, поТверда форма лікарського препарату відповіліоксиетилен (160) поліоксипропілен (30) гліколь, дно до представленого винаходу (включаючи "чаполіоксиетиленгідроване касторове масло 60 i їм стинки", "частинки з покриттям" i "частини", які є подібні. компонентами твердої форми лікарського препаПриклади стабілізаторів включають аскорбат рату відповідно до даного винаходу), може містити натрію, токоферол, тетранатрій-едетат, амід нікодопоміжні речовини, загальноприйняті для викоритинової кислоти, циклодекстрини солі лужноземестання в технології фармацевтичної галузі. Такі льних металів (наприклад, карбонат кальцію, гіддопоміжні речовини включають екціпієнти, дезінтероксид кальцію, карбонат магнію, гідроксид магнію, гратори, зв'язувальні речовини, змащувальні агенсилікат магнію, алюмінат магнію), бутилгідроксиати, забарвлюючі агенти, агенти для коригування нізол і їм подібні. показника рН, поверхнево-активні речовини, стаПриклади модифікаторів лікарських речовин білізатори, модифікатори лікарських речовин, підвключають аскорбінову кислоту, (безводну) лисолоджувальні агенти, ароматизатори, зріджувамонну кислоту, винну кислоту, яблучну кислоту i їм льні агенти i їм подібні. Кількості, подібні Приклади підсолоджувачів включають Асвикористовуваних допоміжних речовин, визначали партам, Ацесульфам K, тауматин, натрій сахарин, відповідно до загальноприйнятно використовувадикалій гліциризинат i їм подібні. 13 91729 14 Приклади ароматизаторів включають ментол, рми, у формі каплети, овальної форми або у їм масло перцевої м'яти, лимонне масло, ванілін i їм подібних формах. подібні. Термін "частинки", як використовується в конПриклади зріджувальних агентів включають тексті даного документу, означає частинки, що світлу безводну кремнієву кислоту, водний кремнімають приблизно загальноприйняту форму i розєвий діоксид i їм подібні. Світла безводна кременімір, які отримують шляхом гранулювання з викоєва кислота містить водний кремнієвий діоксид ристанням вихідних матеріалів у порошкоподібній, (SiO2·nH2O) (де n означає ціле число) як основний щільній масі, у формі розчину або розплавленій компонент i особливо включає Sylysia 320 (торгова рідкій формі за допомогою способу вологого граназва товару, фірми Fuji Silysia Chemical LTD), нулювання, сухого гранулювання або гранулюванAEROSIL 200 (торгова назва товару, фірми Nippon ня при нагріванні. Приклади "частинок" включають Aerosil CO, LTD) i їм подібні. порошки, тонкодісперсні гранули і гранули i вони Тверда форма лікарського препарату згідно з переважно мають розмір частинок, що вказаний у представленим винаходом (включаючи "частинки", Японській Фармакопеї 14-го видання. "частинки з покриттям" i "частини", які є складовиТобто, при тестуванні розподілу розміру часми твердої форми лікарського препарату відповідтинок твердих форм лікарських препаратів, пороно до даного винаходу) може бути одержана за шки переважно мають такий розподіл розміру часдопомогою загальноприйнятного способу використинок, що "всі порошки проходять через сито №18 товуваного в технології фармацевтичної галузі. (850мкм) i не більш ніж 5% від загальної кількості Приклади такого способу включають такі операції порошків залишаються на ситі №30 (500мкм)". як змішування, грануляція, наповнення капсул, Тонкодисперсні гранули є переважно згаданими пресування у прес-формах, нанесення покриття i порошками, в яких "не більш ніж 10% від загальної їм подібні і відповідну комбінацію цих операцій. кількості проходить через сито №200 (75мкм)". Згідно зданим винаходом, змішування здійсГранули переважно мають такий розподіл розміру нюють, використовуючи змішувач такий як Vчастинок, що "всі гранули проходять через сито подібний змішувач або змішувач барабанного ти№10 (1700мкм), не більш ніж 5% від загальної кіпу. лькості гранул залишаються на ситі №12 Грануляція може здійснюватися за допомогою (1400мкм) i не більш ніж 15% від загальної кількосбудь-якого способу вологого гранулювання, сухого ті гранул проходять через сито №42 (355мкм)". гранулювання i теплового гранулювання Зокрема, Середній діаметр частинки "частинок", як вигранулювання здійснюють, використовуючи високористовується в контексті даного документу, закошвидкісний змішувач-гранулятор, сушаркузвичай складає від 44 до 2000мкм, переважно від гранулятор з псевдозріджувальним шаром, екст75 до 1000мкм. Середній діаметр частинок вимірудер-гранулятор, роліковий ущільнювач або їм рюють, наприклад, використовуючи лазерний диподібні. Після грануляції, висушування, коригуванфракційний аналізатор розміру частинок (наприня розміру частинок, при необхідності, можуть виклад, аналізатор розміру частинок SYNPATEC конуватися подібні їм операції. HELOS-RODOS). Компресійне формування здійснюють, напри"Частинки", як використовується в контексті клад, використовуючи таблетувальну машину з даного документу, можуть, змінюватися за фородним пуансоном або ротаційну таблетувальну мою або розміром протягом процесу одержання машину i зазвичай під тиском від 1 до 35кН/см2 твердої форми лікарського препарату відповідно 2 (переважно від 5 до 35кН/см ). до представленого винаходу (наприклад, на стадії Нанесення покриття здійснюють, наприклад, компресійного формування). машину для нанесення плівкового покриття. "Частинки, що містять сенсибілізатор інсуліну" Дозовані форми твердої форми лікарського (у цьому документі в деяких випадках скорочено препарату відповідно до представленого винаходу згадуються як "частинка згідно з представленим включають лікарські засоби для перорального винаходом"), що містяться в твердій формі лікарвведення такі як таблетки (включаючи сублінгваського препарату згідно з представленим винахольні таблетки i таблетки, що розкладаються інтрадом, можуть бути одержані за допомогою грануорально), капсули (включаючи м'які капсули i міклювання сенсибілізатора інсуліну, при рокапсули), порошки, гранули i пастилки, i необхідності, з допоміжними речовинами. Після лікарські форми для парентерального введення грануляції, при необхідності, можуть бути здійснені такі як лікарські форми для зовнішнього застосусушіння, коригування розміру частинок i їм подібні вання (наприклад, лікарські форми для трансдероперації. мального введення i мазі), супозиторії (наприклад, Допоміжні речовини є переважно екціпієнтами ректальні супозиторії i вагінальні супозиторії) i пе(наприклад, лактоза), дезінтеграторами (наприлети. Ці лікарські препарати можуть бути препараклад, натрію кроскармелоза), зв'язувальними агетами контрольованого вивільнення такими як прентами (наприклад, гідроксипропілцелюлоза) i їм парати швидкого вивільнення або препарати подібними. уповільненого вивільнення (наприклад, мікрокапВміст сенсибілізатора інсуліну в частинці, згідсули уповільненого вивільнення). Тверда форма но з представленим винаходом, складає, наприлікарського препарату відповідно до представлеклад, від 0,01 до 100 масових частин, переважно ного винаходу є переважно таблеткою (переважно від 0,1 до 90 масових частин на основі 100 масобагатошаровою таблеткою). вих частин частинки відповідно до представленого Тверда форма лікарського препарату згідно з винаходу. представленим винаходом може бути круглої фо 15 91729 16 Зокрема, коли сенсибілізатором інсуліну є піона основі 100 масових частин частинки відповідно глітазону гідрохлорид, вміст піоглітазону гідрохлодо представленого винаходу. риду в частинці відповідно до представленого виЧастинка з покриттям відповідно до представнаходу складає переважно від 0,1 до 100 масових леного винаходу є переважно: частин, більш переважно від 1 до 90 масових час1) гранульованим матеріалом, одержаним тин на основі 100 масових частин частинки, згідно шляхом гранулювання сенсибілізатора інсуліну з представленим винаходом. (переважно піоглітазону гідрохлориду), екціпієнта Частинка, згідно з представленим винаходом, (переважно лактози) і дезінтегратора (переважно є переважно гранульованим матеріалом, одержанатрію кроскармелози) з дисперсією сахариду і ним шляхом гранулювання сенсибілізатора інсулізв'язувальним агентом (переважно гідроксипропіну (переважно піоглітазону гідрохлориду), екціпієлцелюлозою) у розчиннику (переважно у воді); нта (переважно лактози) і дезінтегратора 2) гранульованим матеріалом, одержаним (переважно натрію кроскармелози) з дисперсією шляхом гранулювання сенсибілізатора інсуліну зв'язувального агента (переважно гідроксипропіл(переважно піоглітазону гідрохлориду), екціпієнта целюлози) у розчиннику (наприклад, воді, ацетоні, (переважно лактози) і дезінтегратора (переважно етиловому спирті, пропіловому спирті або їх суміші натрію кроскармелози) послідовно з дисперсією у відповідному співвідношенні; переважно у воді). зв'язувального агента (переважно гідроксипропілУ гранульованому матеріалі дезінтегратор може целюлозою) у розчиннику (переважно у воді) і дине бути включений. сперсією зв'язувального агента (переважно гідрокДисперсія може бути розчином або суспензісипропілцелюлози) і сахариду в розчиннику єю. Термін "дисперсія", як використовується в кон(переважно у воді); тексті даного документу, включає розчин і суспен3) частинка з покриттям, одержана шляхом зію. гранулювання сенсибілізатора інсуліну (переважно "Частинки з покриттям, в яких на частинки, що піоглітазону гідрохлориду), екціпієнта (переважно містять сенсибілізатор інсуліну, нанесено лактозу лактози) і дезінтегратора (переважно натрію кросабо цукровий спирт" (в декількох випадках цього кармелози) з дисперсією зв'язувального агента документу, скорочено згадується як "частинка з (переважно гідроксипропілцелюлози) у розчиннику покриттям, згідно з представленим винаходом"), (переважно у воді) і потім нанесення на одержащо міститься в твердій формі лікарського препаний гранулюваний матеріал сахариду; або їм подірату згідно з представленим винаходом, може бні. бути одержана шляхом нанесення на частинку Коли "частинка з покриттям відповідно до згідно з представленим винаходом сахариду згідпредставленого винаходу", що міститься в твердій но з загальноприйнятою методикою, використовуформі лікарського препарату згідно з представлеваною в технології фармацевтичної галузі. ним винаходом, є гранульованим матеріалом згаЧастинка з покриттям відповідно до представданим вище у 2) або частинкою з покриттям згадаленого винаходу включає частинки з покриттям, в ною вище у 3), тверда форма лікарського яких на частинку відповідно до представленого препарату відповідно до представленого винаходу винаходу повністю (тобто, 100% загальної зовнішмає відмінні властивості, що полягають у високій ньої поверхні частинки відповідно до представлестабільності розчинення сенсибілізатора інсуліну і ного винаходу) нанесений сахарид і частинки з незначній зміні (відновленні) у здатності до розчипокриттям, в яких на частинку відповідно до преднення сенсибілізатора інсуліну з часом. Вираз ставленого винаходу частково (наприклад, 30% "зміна з часом у здатності до розчинення", як виабо більше, переважно 50% або більше загальної користовується в контексті даного документу, зовнішньої поверхні частинки відповідно до предозначає, наприклад, зміну в здатності до розчиставленого винаходу) нанесений сахарид. нення твердої форми лікарського препарату відпо"Частинка з покриттям відповідно до представідно до представленого винаходу після зберіганвленого винаходу" включає "гранульований матеня в запечатаній безбарвній скляній колбі при 40°С ріал, одержаний шляхом гранулювання сенсибіліпротягом 1 місяця. затора інсуліну і, при необхідності, допоміжних У гранульованих матеріалах згаданих вище у речовин з дисперсією сахариду і зв'язувального 1) і згаданих вище у 2) і у частинці з покриттям агента в розчиннику (наприклад, воді, ацетоні, згаданій вище у 3), дезінтегратор може бути не етиловому спирті, пропіловому спирті і їх суміші у включений. відповідному співвідношенні; переважно воді), але Прикладом "частини, що містить частинки з не включає "гранульований матеріал, одержаний покриттям, в якій на частинки, що містять сенсибішляхом гранулювання сенсибілізатора інсуліну і лізатор інсуліну, нанесено лактозу або цукровий сахариду і, при необхідності, допоміжних речовин спирт", що міститься в твердій формі лікарського з дисперсією зв'язувального агента в розчиннику препарату відповідно до представленого винахо(наприклад, воді, ацетоні, етиловому спирті, проду, є композиція, одержана шляхом змішування піловому спирті і їх суміші у відповідному співвідчастинки з покриттям, відповідно до представленошенні)". ного винаходу, при необхідності, з допоміжними У частинці з покриттям відповідно до предстаречовинами, а потім, в разі необхідності, шляхом вленого винаходу, кількість сахариду, що нанесекомпресійного формування суміші. ний на частинку відповідно до представленого Допоміжні речовини включають переважно винаходу, становить, наприклад, від 5 до 70 масодезінтегратори (наприклад, натрію кроскармелових частин, переважно від 5 до 50 масових частин, зу), змащувальні агенти (наприклад, стеарат магнію) і їм подібні. 17 91729 18 Вміст частинки з покриттям відповідно до човини (наприклад полісорбат 80), стабілізатори представленого винаходу в "частині, яка містить (наприклад, бутилгідроксианізол), модифікатори частинку з покриттям, відповідно до представленолікарських речовин (наприклад, безводну лимонну го винаходу" складає, наприклад, від 1 до 100 макислоту), забарвлюючі агенти (наприклад, червосових частин, переважно від 5 до 90 масових часний оксид заліза, жовтий оксид заліза) i їм подібні. тин, на основі 100 масових частин частини. Відповідним прикладом "частини, що містить "Частиною, що містить частинку з покриттям, активний компонент, відмінний від сенсибілізатора відповідно до представленого винаходу" є переінсуліну" є "частинки, що містять активний комповажно композиція, що містить "частинку з покритнент, відмінний від сенсибілізатора інсуліну", тобтям, відповідно до представленого винаходу", дезто, композиція, складається з "гранульованого інтегратор (переважно натрію кроскармелозу) i матеріалу, одержаного шляхом гранулювання акзмащувальний агент (переважно стеарат магнію). тивного компонента, відмінного від сенсибілізатоПрикладом "частини, що містить активний ра інсуліну, і допоміжних речовин (наприклад, еккомпонент, відмінний від сенсибілізатора інсуліну", ціпієнта, дезінтегратора, зв'язувального агента, що міститься в твердій формі лікарського препаповерхнево-активної речовини, стабілізатора, морату відповідно до представленого винаходу є дифікатора лікарських речовин, забарвлюючого композиція, одержана шляхом змішування активагента)" і з допоміжних речовин (переважно екціпіного компонента, відмінного від сенсибілізатора єнта, дезінтегратора, змащувального агента). інсуліну, при необхідності, з допоміжними речовиІншим відповідним прикладом "частини, що мінами, а потім, в разі необхідності, компресійного стить активний компонент, відмінний від сенсибіліформування суміші. затора інсуліну" є "частина, яка містить агент, що Допоміжні речовини включають переважно екстимулює секретування інсуліну і поверхневоціпієнти (наприклад, лактозу, кристалічну целюлоактивну речовину". зу), дезінтегратори (наприклад, натрію кроскармеВ даному винаході, поверхнево-активною релозу), зв'язувальні агенти (наприклад, човиною є переважно Полісорбат 80. Вміст повергідроксипропілцелюлозу), змащувальні агенти (нахнево-активної речовини (переважно Полісорбату приклад, стеарат магнію), поверхнево-активні ре80) у "частині, яка містить агент, що стимулює секчовини (наприклад, Полісорбат 80), стабілізатори ретування інсуліну і поверхнево-активну речовину" (наприклад, бутилгідроксианізол), модифікатори складає, наприклад, від 0,05 до 20 масових часлікарських речовин (наприклад, безводну лимонну тин, переважно від 0,2 до 5 масових частин, на кислоту), забарвлюючі агенти (наприклад, червооснові 100 масових частин "частини, яка містить ний оксид заліза, жовтий оксид заліза) i їм подібні. агент, що стимулює секретування інсуліну і поверВміст активного компонента, відмінного від сехнево-активну речовину". нсибілізатора інсуліну, в "частині, яка містить ак"Частина, яка містить агент, що стимулює сективний компонент, відмінний від сенсибілізатора ретування інсуліну і поверхнево-активну речовиінсуліну" складає, наприклад, від 0,01 до 100 ману", може додатково містити екціпієнт (наприклад, сових частин, переважно від 0,1 до 90 масових лактозу, кристалічну целюлозу), дезінтегратор частин, на основі 100 масових частин частини. (наприклад, натрію кроскармелозу), зв'язувальний Зокрема, коли активним компонентом, відмінагент (наприклад, гідроксипропілцелюлозу), зманим від сенсибілізатора інсуліну, є агент, що стищувальний агент (наприклад, стеарат магнію), мулює секретування інсуліну (переважно сульфозабарвлюючий агент (наприклад, червоний оксид нілсечовинний агент i переважно глімепірид), вміст заліза, жовтий оксид заліза) і їм подібні. агента, що стимулює секретування інсуліну в "час"Частиною, що містить активний компонент, тині, яка містить активний компонент, відмінний від відмінний від сенсибілізатора інсуліну" особливо сенсибілізатора інсуліну" складає переважно від переважно є композиція, що складається з "грану0,01 до 70 масових частин i більш переважно від льованого матеріалу, одержаного шляхом грану0,1 до 60 масових частин на основі 100 масових лювання екціпієнта (переважно лактози або крисчастин частини. талічної целюлози) з дисперсією агента, що Коли активним компонентом, відмінним від сестимулює секретування інсуліну (переважно сульнсибілізатора інсуліну є інгібітор HMG-CoA редукфонілсечовинного агента і більш переважно гліметази (переважно симвастатин), вміст інгібітора піриду), поверхнево-активної речовини (переважно HMG-CoA редуктази в "частині, яка містить активПолісорбату 80), забарвлюючого агента (переважний компонент, відмінний від сенсибілізатора інсуно червоного оксиду заліза, жовтого оксиду заліза) ліну" складає переважно від 0,01 до 70 масових і зв'язувального агента (переважно гідроксипропічастин i більш переважно від 0,1 до 60 масових лцелюлози) у розчиннику (наприклад, воді, ацеточастин на основі 100 масових частин частини. ні, етиловому спирті, пропіловому спирті або їх "Частиною, що містить активний компонент, суміші у відповідному співвідношенні; переважно у відмінний від сенсибілізатора інсуліну" є переважводі)", екціпієнта (переважно кристалічної целюлоно композиція, що містить активний компонент, зи), дезінтегратора (переважно натрію кроскармевідмінний від сенсибілізатора інсуліну i допоміжні лози) і змащувального агента (переважно стеараречовини. Допоміжні речовини включають перевату магнію). жно екціпієнти (наприклад, лактозу, кристалічну Вміст активного компонента, відмінного від сецелюлозу), дезінтегратори (наприклад, натрію нсибілізатора інсуліну, в "частинці, що містить аккроскармелозу), зв'язувальні агенти (наприклад, тивний компонент, відмінний від сенсибілізатора гідроксипропілцелюлозу), змащувальні агенти (наінсуліну" складає, наприклад, від 0,01 до 100 маприклад, стеарат магнію), поверхнево-активні ре 19 91729 20 сових частин, переважно від 0,03 до 90 масових Крім того, капсула, одержана шляхом наповчастин, на основі 100 масових частин частинки. нення капсули пресованим у прес-формах продукЗокрема, коли активним компонентом, відмінтом (наприклад, желатинова капсула), і лікарський ним від сенсибілізатора інсуліну є агент, що стизасіб, одержаний шляхом нанесення на пресовамулює секретування інсуліну (переважно сульфоний у прес-формах продукт базового покриття танілсечовинний агент i більш переважно кож включені в тверду форму лікарського препаглімепірид), вміст агента, що стимулює секретурату відповідно до представленого винаходу. вання інсуліну в "частинці, що містить активний В даному документі, приклади базового поккомпонент, відмінний від сенсибілізатора інсуліну" риття включають базове покриття з цукру, базове складає переважно від 0,01 до 70 масових частин i водорозчинне плівкове покриття, базове кишковобільш переважно від 0,1 до 60 масових частин, на розчинне плівкове покриття, базове плівкове покоснові 100 масових частин частинки. риття з уповільненим вивільненням i їм подібні. Коли активним компонентом, відмінним від сеБазове покриття на основі цукру може бути бінсибілізатора інсуліну є інгібітор HMG-CoA редуклим цукром i може також використовуватися в тази (переважно симвастатин), вміст інгібітора комбінації з одним або більше видами, вибраними HMG-CoA редуктази в "частинці, що містить активз тальку, осадженого карбонату кальцію, желатиний компонент, відмінний від сенсибілізатора інсуну, гуміарабіку, пулулану, карнаубського воску i їм ліну" складає переважно від 0,01 до 70 масових подібних. частин i більш переважно від 0,1 до 60 масових Приклади базового водорозчинного плівкового частин, на основі 100 масових частин частинки. покриття включають целюлозні полімери такі як Тверда форма лікарського препарату відповігідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцедно до представленого винаходу може бути одерлюлоза, гідроксиетилцелюлоза i метилгідроксиежана шляхом приготування рецептури, що складатилцелюлоза, синтезовані полімери такі як полівіється з "частини, що містить частинку з покриттям, нілацеталь діетиламіноацетат, сополімер Ε відповідно до представленого винаходу" i "частиаміноалкілметакрилату [Eudragit E (торгова назва ни, що містить активний компонент, відмінний від товару)] i полівінілпіролідон, полісахариди такі як сенсибілізатора інсуліну", як зазначено вище, при пулулан, i їм подібні. необхідності, з допоміжними речовинами відповідПриклади базового кишкового плівкового покно до стандарної методики, що використовують у риття включають целюлозні полімери такі як гідротехнології фармацевтичної галузі. ксипропілметилцелюлози фталат, гідроксипропілТвердою лікарською формою, відповідно до метилцелюлози ацетатсукцинат, представленого винаходу, є переважно, пресовакарбоксиметилетилцелюлозу i целюлози ацетатфний продукт (наприклад, таблетка з сухим покритталат, акрилові кислотні полімери такі як L сополітям, багатошарова таблетка переважно багатошамер метакрилової кислоти [Eudragit L (торгова нарова таблетка), одержаний за допомогою зва товару)], LD сополімер метакрилової кислоти компресійного формування (переважно таблету[Eudragit L-30D55 (торгова назва товару)] i S сопованням) "частини, що містить частинку з покритлімер метакрилової кислоти [Eudragit S (торгова тям, відповідно до представленого винаходу" і назва товару)], природні продукти такі як шелак, i "частини, що містить активний компонент відмінїм подібні. ний від сенсибілізатора інсуліну" у ламінованій Приклади базового плівкового покриття з упоформі 3 ціллю уникнення безпосереднього контаквільненим вивільненням включають целюлозні тування відповідних частин при одержанні пресополімери такі як етилцелюлоза i ацетат целюлози, ваного у прес-формах продукту може бути забезполімери акрилової кислоти такі як RS сополімер печений проміжний шар інертної допоміжної аміноалкілтакрилату [Eudragit RS (торгова назва речовини (наприклад, екціпієнта). товару)] i суспензію сополімеру етилакриТвердою лікарською формою, відповідно до лат/метилметакрилат [НЕОН Eudragit торгова напредставленого винаходу є більш переважно базва товару)], i їм подібні. гатошарова таблетка, одержана шляхом таблетуДвоє або більше з вищенаведених базових повання "частини, що містить частинку з покриттям, криттів можуть змішуватися у відповідному співвідповідно до представленого винаходу" i "частивідношенні i потім використовуватися. На стадії ни, що містить активний компонент, відмінний від нанесення покриття можуть також використовувасенсибілізатора інсуліну" у ламінованій формі. З тися покриття з допоміжних речовин. метою запобігання у одержаних багатошарових Покриття з допоміжних речовин, включають таблеток утворення тріщин в покритті i відшаровусвітло-захисний агент та/або забарвлюючий агент вання, при виготовленні багатошарових таблеток такий як діоксид титану, тальк, червоний оксид важливо, що тиск при таблетуванні першої частизаліза i жовтий оксид заліза, пом'якшувальний ни встановлюється нижче, ніж тиск при таблетуагент такий як поліетиленгліколь, триетилцитрат, ванні наступної частини. Особливо важливо, що касторове масло i Полісорбати, органічну кислоту тиск при таблетуванні першої частини (переважно таку як лимонна кислота, винна кислота, яблучна "частини, що містить активний компонент, відмінкислота i аскорбінова кислота, i їм подібні. ний від сенсибілізатора інсуліну") складає 60% або Кількість використовуваного базового покриття менше (переважно 30% або менше) відносно тиску складає зазвичай від 1 до 30 масових частин, пепри таблетуванні наступної частини (переважно реважно від 2 до 10 масових частин, на основі 100 "частини, що містить частинку з покриттям, відпомасових частин лікарського препарату з покритвідно до представленого винаходу"). тям. 21 91729 22 Тверда форма лікарського препарату відповідеформівного артриту, люмбаго, подагри, післяодно до представленого винаходу може бути з напераційного або травматичного запалення, припудрукованими маркуванням або літерою для його хлості, невралгії, фарингіту, циститу, гепатиту розпізнавання i може мати розділювальну лінію (включаючи безалкогольний жировий гепатит), для полегшення можливості її поділу. Коли тверпневмонії, панкреатиту, запального захворювання дою формою лікарського препарату відповідно до ободової кишки, виразкового коліту], синдрому представленого винаходу є багатошарова таблетвісцерального ожиріння або артеріосклерозу (нака, з метою її відрізняння, відповідні шари, з яких приклад, атеросклерозу). складається багатошарова таблетка, можуть бути Тверда форма лікарського препарату відповізабарвленими відмінними один від одного кольодно до представленого винаходу також є корисрами або може бути забарвлена тільки частина ною для вторинної профілактики вищенаведених шарів, з яких складається багатошарова таблетка. різноманітних захворювань (наприклад, вторинної Крім того, капсула, одержана шляхом наповпрофілактики серцево-судинних подій таких як, нення "частиною, що містить частинки з покритміокардіальний інфаркт) i пригнічення прогресутям, відповідно до представленого винаходу" i вання цих захворювань (наприклад, пригнічення "частиною, що містить активний компонент, відпрогресування від ослабленої толерантності до мінний від сенсибілізатора інсуліну" (наприклад, глюкози до діабету або пригнічення прогресування желатинова капсула), також входить в тверду фодо артеріосклерозу у пацієнтів, що хворіють на рму лікарського препарату відповідно до предстадіабет). вленого винаходу. Доза твердої форми лікарського препарату віТверда форма лікарського препарату відповідповідно до представленого винаходу може бути дно до представленого винаходу може бути безефективною кількосте, заснованою на сенсибілізапечно введена ссавцям пероральним або паренторі інсуліну i активному компоненті, відмінному теральним шляхом (наприклад мишам, щурам, від сенсибілізатора інсуліну, що міститься в тверкроликам, котам, собакам, великій рогатій худобі, дій формі лікарського препарату. коням, мавпам, людині). Ефективна кількість сенсибілізатора інсуліну Тверда форма лікарського препарату відповіскладає зазвичай від 0,01 до 500мг/день, перевадно до представленого винаходу є корисною як жно від 0,1 до 100мг/день для дорослої людини (з засіб для запобігання i лікування, наприклад, замасою тіла в 60кг). хворювань на діабет (наприклад, діабету типу 1, Зокрема, коли сенсибілізатором інсуліну є піодіабету типу 2, діабету вагітних), гіперліпемії (наглітазону гідрохлорид, ефективна кількість піогліприклад, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеролетазону гідрохлориду складає зазвичай від 7,5 до мії, гіполіпопротеїнемії з ліпопротеїнами високої 60мг/день, переважно від 15 до 60мг/день для піогустини, гіперліпемії, що виникає після прийому глітазону, для дорослої людини (з масою тіла в їжі), послабленої толерантності до глюкози (IGT), 60кг). діабетичних ускладнень [наприклад, невропати, Коли сенсибілізатором інсуліну є розиглітазону нефропатії, ретинопатії, катаракти, макроангюмалеат, ефективна кількість розиглітазону малеапатп, остеопени, діабетичної гіперосмолярної коту складає зазвичай від 1 до 12мг/день, переважно ми, інфекцій (наприклад інфекції дихальних шлявід 2 до 8мг/день для дорослої людини (з масою хів, інфекції сечового тракту, інфекції травного тіла в 60кг). тракту дермальних інфекцій м'яких тканин, інфекції Ефективна кількість активного компонента, вінижніх відділів статевих органів), діабетичної гангдмінного від сенсибілізатора інсуліну, складає зарени, ксеростомії,гіпакузи, цереброваскулярного звичай від 0,01 до 10000мг/день, переважно від розладу, розладу периферійної системи кровообі0,1 до 5000мг/день для дорослої людини (з масою гу i т.п.], ожиріння, остеопорозу, кахексії (напритіла в 60кг). клад, ракової кахексії, туберкульозної кахексії, діаКоли активним компонентом є агент, що стибетичної кахексії, кахексії, що викликана мулює секретування інсуліну, ефективна кількість захворюваннями крові, ендокринопатичної кахекагента, що стимулює секретування інсуліну скласії, інфекційної кахексії або кахексії індукованої дає, наприклад, зазвичай від 0,01 до СНІДОМ), жирової печінки, гіпертензії, синдрому 10000мг/день, переважно від 0,1 до 5000мг/день полікістозу яєчників, хвороб нирок (наприклад діадля дорослої людини (з масою тіла в 60кг). бетичної нефропатії, гломерулонефриту, гломеруЗокрема, коли агентом, що стимулює секретулосклерозу, нефротичного синдрому, гіпертензиввання інсуліну є сульфонілсечовинний агент (пеного нефросклерозу, термінальної стадії ниркової реважно глімепірид), ефективна кількість сульфонедостатності), м'язової дистрофії, міокардіальнонілсечовинного агента (переважно глімепіриду) го інфаркту, стенокардії, цереброваскулярного складає зазвичай від 0,1 до 100мг/день, переважрозладу (наприклад, церебрального інфаркту, моно від 1 до 10мг/день для дорослої людини (з мазкового інсульту), синдрому інсулінорезистентноссою тіла в 60кг). ті, синдрому X, дисметаболічного синдрому, гіпеКоли активним компонентом є інгібітор HMGрінсулінемії, сенсорних розладів викликаних CoA редуктази, ефективна кількість інгібітора гіперінсулінемією, пухлин (наприклад, лейкемії, HMG-CoA редуктази становить, наприклад, зазвираку молочних залоз, раку простати, раку шкіри), чай від 0,01 до 500мг/день, переважно від 0,1 до синдрому подразненого кишечнику, гост100мг/день для дорослої людини (з масою тіла в рої/хронічної діареї, запальних захворювань [на60кг). приклад хвороби Альцгеймера, хронічного ревмаЗокрема, коли інгібітором HMG-CoA редуктази тоїдного артриту, деформівного спондиліту, є аторвастатин кальцію, ефективна кількість атор 23 91729 24 вастатину кальцію складає зазвичай від 1 до тить тверду форму відповідно до представленого 100мг/день, переважно від 5 до 80мг/день для довинаходу i супутній препарат. рослої людини (з масою тіла в 60кг). Доза супутнього препарату може бути вибрана Коли інгібітором HMG-CoA редуктази є прававідповідно на основі клінічної дози. Співвідношенстатин натрію, ефективна кількість правастатину ня у комбінації між твердою формою лікарського натрію складає зазвичай від 1 до 100мг/день, пепрепарату відповідно до представленого винаходу реважно від 5 до 50мг/день для дорослої людини i супутнього препарату може бути вибране відпо(з масою тіла в 60кг). відно у залежності від суб'єкта, якому вони призКоли інгібітором HMG-CoA редуктази є симваначаються, шляху введення, захворювання, яке статин, ефективна кількість симвастатину складає лікують, симптомів i комбінації лікарських засобів. зазвичай від 1 до 160мг/день, переважно від 5 до У випадку, якщо суб'єктом, якому призначають 80мг/день для дорослої людини (з масою тіла в препарати є людина, можуть використовуватися 60кг). від 0,01 до 100 масових частин супутнього лікарТверду форму лікарського препарату відповідського засобу на 1 масову частину твердої форми но до представленого винаходу призначали вищелікарського препарату згідно з даним винаходом. зазначеним ссавцям переважно раз в день або Отже, використовуючи супутній препарат, модва рази в день, більш переважно раз в день. Зокжна одержати відмінні результаті такі як 1) підсирема, тверду форму лікарського препарату відполені дії твердої форми лікарського препарату відвідно до представленого винаходу переважно повідно до представленого винаходу i супутнього призначали ссавцям один раз, перед сніданком. препарату (синергічна дія лікарських засобів), 2) Зокрема, переважні приклади твердої форми зменшені дози твердої форми лікарського препалікарського препарату відповідно до представлерату відповідно до представленого винаходу або ного винаходу включають: супутнього препарату (зменшення в дозі лікарсь"таблетку (переважно багатошарову таблетку), кого засобу, у порівнянні з призначенням лікарсьщо містить 16,53мг піоглітазону гідрохлориду (15мг кого засобу окремо) i 3) зменшені побічні дії тверпіоглітазону) i 1мг глімепіриду на таблетку"; дої форми лікарського препарату відповідно до "таблетку (переважно багатошарову таблетку), представленого винаходу i супутнього препарату. що містить 16,53мг піоглітазону гідрохлориду (15мг Крім того, представлений винахід забезпечує піоглітазону) i 3мг глімепіриду на таблетку"; "частинку з покриттям, в якій на частинку, що міс"таблетку (переважно багатошарову таблетку), тить сенсибілізатор інсуліну, нанесено лактозу або що містить 16,53мг піоглітазону гідрохлориду (15мг цукровий спирт" Частинка з покриттям є корисною, піоглітазону) i 4мг глімепіриду на таблетку"; наприклад, як вихідний матеріал для твердої фо"таблетку (переважно багатошарову таблетку), рми лікарського препарату відповідно до даного що містить 33,06мг піоглітазону гідрохлориду (30мг винаходу. піоглітазону) i 1мг глімепіриду на таблетку"; Надалі представлений винахід буде поясне"таблетку (переважно багатошарову таблетку), ний детально з посиланням на Приклади, Порівщо містить 33,06мг піоглітазону гідрохлориду (30мг няльні Приклади i Експериментальні Приклади, які піоглітазону) i 2мг глімепіриду на таблетку"; не обмежують представлений винахід. "таблетку (переважно багатошарову таблетку), У наступних Прикладах i Порівняльних Прикщо містить 33,06мг піоглітазону гідрохлориду (30мг ладах, продукти, які відповідають the Japanese піоглітазону) i 3мг глімепіриду на таблетку"; Pharmacopoeia 14th Edition або Japanese "таблетку (переважно багатошарову таблетку), Pharmaceutical Excipients 2003, використовувалися що містить 33,06мг піоглітазону гідрохлориду (30мг як різноманітні допоміжні речовини такі як лактоза, піоглітазону) i 4мг глімепіриду на таблетку"; i гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, "таблетку (переважно багатошарову таблетку), стеарат магнію, кристалічна целюлоза i Полісорщо містить 49,59мг піоглітазону гідрохлориду (45мг бат 80. піоглітазону) i 4мг глімепіриду на таблетку". Приклад 1 Тверда форма лікарського препарату відповіСуміш піоглітазону гідрохлориду (99,2г), надно до представленого винаходу може використотрію кроскармелози (13,2г) i лактози (184,9г) гравуватися в комбінації з одним або більше лікарсьнулювали шляхом розпилення на неї 136,2г воднокими препаратами (надалі згаданими як супутні го розчину гідроксипропілцелюлози (6,81г) у препарати), вибраними з препаратів для лікування грануляторі з псевдозрідженим шаром (виробницдіабету, препаратів для лікування діабетичних тва фірми Powrex Corp., Модель: LAB-I). Одержаускладнень, препаратів для лікування гіперліпемії, ний гранульований порошок потім гранулювали препаратів для лікування гіпертензії, препаратів шляхом розпилення на нього суспензії, одержаної проти ожиріння, діуретиків i антитромботичних шляхом диспергування лактози (36г) у 148,6г водпрепаратів. Ці супутні лікарські препарати, прикного розчину гідроксипропілцелюлози (7,59г) у лади яких були наведені, використовуються i як грануляторі з псевдозрідженим шаром (виробницактивний компонент. тва фірми Powrex Corp., Модель: LAB-I), одержуюВибір часу введення твердої форми лікарськочи піоглітазону гідрохлоридвмісний гранульований го препарату відповідно до представленого винапорошок, покритий лактозою. До частини (23,18г) ходу i супутнього препарату не обмежений i вони, гранульованого порошку одержаного таким чином, можуть призначатися суб'єкту одночасно або зі додавали натрію кроскармелозу (0,728г) i стеарат зміщенням у часі. Альтернативно, суб'єкту можуть магнію (0,096г) i перемішували, одержуючи піогліпризначатися одинична дозована форма, що містазону гідрохлоридвмісну порошкоподібну суміш. 25 91729 26 Глімепірид (2004г) диспергували i суспендуватва фірми Powrex Corp., Модель: LAB-1). Одержали в 45000г водного розчину гідроксипропілцелюний гранульований порошок потім гранулювали лози (2250г) i потім змішували з 6750г водного 20 шляхом розпилення на нього суспензії, одержаної (мас/мас) % розчину Полісорбату 80. Частину диспергуванням лактози (108г) у 430,6г водного (48380г) одержаного змішаного розчину гранулюрозчину гідроксипропілцелюлози (7,59г) у гранулявали шляхом розпилення на нього суміші лактози торі з псевдозрідженим шаром (виробництва фір(46530г) i кристалічної целюлози (20250г) у грануми Powrex Corp., Модель: LAB-1), одержуючи піогляторі з псевдозрідженим шаром (виробництва літазону гідрохлоридвмісний гранульований фірми Powrex Corp., Модель: WSG-60). Розмір порошок, покритий лактозою. Частину (23,18г) частинок частини одержаного гранульованого поодержаного гранульованого порошку змішували з рошку корегували Частину (63840г) одержаного натрійкроскармалозою (0,728г) i стеаратом магнію відкоригованого за розміром частинок порошку (0,096г), одержуючи піоглітазону гідрохлоридвмісзмішували з натрію кроскармелозою (4320г) крисну порошкоподібну суміш. талічною целюлозою (3600г) i стеаратом магнію Одержану таким чином порошкоподібну суміш, (240г), одержуючи глімепірид-вмісну порошкоподіщо містить піоглітазону гідрохлорид (180мг) i побну суміш рошкоподібну суміш (180мг), що містить глімепіПіоглітазону гідрохлоридвмісну порошкоподібрид, одержану у Прикладі 1 пресували у ламіновану суміш (180мг) i глімепірид-вмісну порошкоподіній формі при тиску таблетування 10кН/см2 бну суміш (180мг), одержані у Прикладі 1, пресу(таблетка діаметром 9,5мм, з пласкою поверхнею вали у ламінованій формі при тиску таблетування зі скошеною кромкою), використовуючи Autograph 10кН/см2 (діаметром 9,5мм, з пласкою поверхнею (виробництва фірми Shimadzu Corp., Модель: AGзі скошеною кромкою), з використанням Autograph 50kN), одержуючи багатошарову таблетку, що міс(виробництва фірми Shimadzu Corp., Модель: AGтить 45мг піоглітазону i 4мг глімепіриду на таблет50Кн), одержуючи багатошарову таблетку, що міску. тить 45мг піоглітазону i 4мг глімепіриду на таблетПриклад 4 ку. Суміш піоглітазону гідрохлориду (99,2г), наПриклад 2 трію кроскармелози (13,2г) i лактози (148,9г) граСуміш піоглітазону гідрохлориду (20430г), нанулювали шляхом розпилення на неї суспензії, трію кроскармелози (2706г) i лактози (30420г) граодержаної диспергуванням лактози (72,4г) у 425,8г нулювали шляхом розпилення на неї 27920г водводного розчину гідроксипропілцелюлози (14,4г), ного розчину гідроксипропілцелюлози (1396г) у одержуючи гранульований порошок, що містить грануляторі з псевдозрідженим шаром (виробницпіоглітазону гідрохлорид, покритий лактозою Частва фірми Powrex Corp., Модель: WSG-60). Одертину (326,8г) одержаного гранульованого порошку жаний гранульований порошок потім гранулювали змішували з натрію кроскармелозою (10,3г) i стеашляхом розпилення на нього частини (74120г) ратом магнію (1,35г), одержуючи порошкоподібну суспензії, одержаної диспергуванням лактози суміш, що містить піоглітазону гідро хлорид. (18720г) у 75293г водного розчину гідроксипропілОдержану таким чином порошкоподібну суміш, целюлози (1973г) у грануляторі з псевдозрідженим що містить піоглітазону гідрохлорид (180мг), i пошаром (виробництва фірми Powrex Corp., Модель: рошкоподібну суміш, що містить глімепірид WSG-60), одержуючи піоглітазону гідрохлоридвмі(180мг), одержану у Прикладі 1, пресували у ламісний гранульований порошок, покритий лактозою. нованій формі при тиску таблетування 10кН/см2 Розмір гранул частини одержаного гранульованого (таблетка діаметром 9,5мм, з пласкою поверхнею порошку коригували. Частину (66050г) одержаного, зі скошеною кромкою), використовуючи Autograph з відкоригованим розміром гранул порошку змішу(виробництва фірми Shimadzu Corp., Модель: AGвали з натрію кроскармелозою (2075г) i стеаратом 50kN), одержуючи багатошарову таблетку, що місмагнію (273,6г), одержуючи піоглітазону гідрохлотить 45мг піоглітазону i 4мг глімепіриду на таблетридвмісну порошкоподібну суміш. ку. Одержану таким чином піоглітазону гідрохлоПриклад 5 ридвмісну порошкоподібну суміш (180мг) i глімепіСуміш піоглітазону гідрохлориду (99,2г), наридвмісну порошкоподібну суміш (180мг), одержатрію кроскармелози (13,2г) і лактози (148,9г) грану у Прикладі 1, пресували у ламінованій формі нулювали шляхом розпилення на неї 136,2г воднопри тиску таблетування 1,1кН/пуансон для першого розчину гідроксипропілцелюлози (6,81г) у го шару i при тиску таблетування 9,1кН/пуансон грануляторі з псевдозрідженим шаром (виробницдля другого шару (таблетка діаметром 9,5мм, з тва фірми Powrex Corp., Модель: LAB-1). Одержапласкою поверхнею зі скошеною кромкою), виконий гранульований порошок потім гранулювали ристовуючи ротаційну таблетувальну машину (вишляхом розпилення на нього суспензії, одержаної робництва фірми Kikusui Seisakusho Ltd, Модель диспергуванням маніту (72г) у 289,6г водного розAQUA 08242L2JI), одержуючи багатошарову табчину гідроксипропілцелюлози (7,59г) у грануляторі летку, що містить 45мг піоглітазону 14мг глімепіз псевдозрідженим шаром (виробництва фірми риду на таблетку. Powrex Corp., Модель: LAB-1), одержуючи грануПриклад 3 льований порошок, що містить піоглітазону гідрохСуміш піоглітазону гідрохлориду (99,2г), налорид, покритий манітом. Частину (23,18г) одертрію кроскармелози (13,2г) i лактози (112,9г) гражаного гранульованого порошку змішували з нулювали шляхом розпилення на неї 136,2г воднонатрію кроскармелозою (0,728г) і стеаратом магго розчину гідроксипропілцелюлози (6,81г) у нію (0,096г), одержуючи порошкоподібну суміш, що грануляторі з псевдозрідженим шаром (виробницмістить піоглітазону гідрохлорид. 27 91729 28 Одержану таким чином порошкоподібну суміш, ром 7,0мм з пласкою поверхнею), використовуючи що містить піоглітазону гідрохлорид (180мг) і поротаційну таблетувальну машину (виробництва рошкоподібну суміш, що містить глімепірид фірми Kikusui Seisakusho Ltd., торговою назвою (180мг), одержану у Прикладі 1, пресували у ламітовару: AQUARIUS 0512LD2AX), одержуючи баганованій формі при тиску таблетування 10кН/см2 тошарову таблетку, що містить 15мг піоглітазону і (таблетка діаметром 9,5мм, з пласкою поверхнею 1мг глімепіриду на таблетку. зі скошеною кромкою), використовуючи Autograph Приклад 8 (виробництва фірми Shimadzu Corp., торгова наСуміш піоглітазону гідрохлориду (1342г), назва: AG-50kN), одержуючи багатошарову таблетку, трію кроскармелози (178,2г) і лактози (2006г) гращо містить 45мг піоглітазону і 4мг глімепіриду на нулювали шляхом розпилення на неї 1836г воднотаблетку. го розчину гідроксипропілцелюлози (91,8г) у Приклад 6 грануляторі з псевдозрідженим шаром (виробницПорошкоподібну суміш, що містить піоглітазотва фірми Powrex Corp., Модель: FD-5S). Одержану гідрохлорид (120мг), одержану в Прикладі 2 і ний гранульований порошок потім гранулювали порошкоподібну суміш, що містить глімепірид шляхом розпилення суспензії, одержаної диспер(90мг), одержану у Прикладі 1, пресували у ламігуванням лактози (977,4г) у 3909,6г водного розчинованій формі при тиску таблетування ну гідроксипропілцелюлози (102,6г) у грануляторі з 0,6кН/пуансон для першого шару і для другого псевдозрідженим шаром (виробництва фірми шару при тиску таблетування 6,9кН/пуансон (табPowrex Corp., Модель: FD-5S), одержуючи гранулетка діаметром 8,0мм, з опуклою поверхнею), льований порошок, що містить піоглітазону гідрохвикористовуючи ротаційну таблетувальну машину лорид, покритий лактозою. Частину одержаного (виробництва фірми Kikusui Seisakusho Ltd., Могранульованого порошку піддавали коригуванню дель: AQUA 08242L2JI), одержуючи багатошарову розміру частинок. Частину одержаного відкориготаблетку, що містить 30мг піоглітазону і 2мг глімеваного за розміром частинок порошку (3480г) зміпіриду на таблетку. шували з натрію кроскармелозою (109,2г) і стеараПриклад 7 том магнію (10,8г), одержуючи порошкоподібну Суміш піоглітазону гідрохлориду (99,2г), насуміш, що містить піоглітазону гідрохлорид. трію кроскармелози (18г) і лактози (231,3г) грануСуміш симвастатину (522,1г), лактози (3078г), лювали шляхом розпилення на неї 180г водного кристалічної целюлози (1040г) і безводної лимонрозчину гідроксипропілцелюлози (9г) у грануляторі ної кислоти (65г) гранулювали шляхом розпилення з псевдозрідженим шаром (виробництва фірми розчину гідроксипропілцелюлози (156г), бутилгідPowrex Corp., Модель: LAB-1). Одержаний грануроксианізолу (1,04г) і етилового спирту (208г) у льований порошок потім гранулювали шляхом воді (2600г) у грануляторі з псевдозрідженим шарозпилення суспензії, одержаної диспергуванням ром (виробництва фірми Powrex Corp., Модель: лактози (96г) у 388,2г водного розчину гідроксипFD-5S). Частину одержаного гранульованого поропілцелюлози (10,2г) у грануляторі з псевдозрірошку піддавали коригуванню розміру частинок. дженим шаром (виробництва фірми Powrex Corp., Частину (4226г) одержаного, відкоригованого за Модель: LAB-1), одержуючи гранульований поророзміром частинок порошку змішували з натрію шок, що містить піоглітазону гідрохлорид, покрикроскармелозою (226г) і стеаратом магнію (67,8г), тий лактозою. У двох партіях одержаного грануодержуючи порошкоподібну суміш, що містить льованого порошку піддавали коригуванню розмір симвастатин. частинок. Частину (896,4г) одержаного відкоригоПорошкоподібну суміш, що містить піоглітазованого за розміром частинок порошку змішували з ну гідрохлорид (180мг), і порошкоподібну суміш натрію кроскармелозою (27,8г) і стеаратом магнію (400мг), що містить симвастатин, пресували у ла(3,71г), одержуючи порошкоподібну суміш, що місмінованій формі при тиску таблетування тить піоглітазону гідрохлорид. 17,7кН/пуансон (таблетка розміром 13,5 8,5мм, Глімепірид (6г) і жовтий оксид заліза (0,192г) довгастої форми), використовуючи ротаційну табдиспергували і суспендували у 270г водного розлетувальну машину (виробництва фірми Kikusui чину гідроксипропілцелюлози (13,5г) і потім змішуSeisakusho Ltd., Модель: AQUA 08242L2JI), одервали з 36г водного 20 (мас/мас) % розчину Полісожуючи багатошарову таблетку. рбату 80. Одержаний розчин суміші гранулювали Приклад 9 шляхом розпилення на нього суміші лактози Суміш піоглітазону гідрохлориду (20390г), на(278,6г) і кристалічної целюлози (120г) у гранулятрію кроскармелози (2706г) і лактози (30460г) граторі з псевдозрідженим шаром (виробництва фірнулювали шляхом розпилення на неї 27920г водми Powrex Corp., Модель: LAB-1). Частину (404,9г), ного розчину гідроксипропілцелюлози (1396г) у одержаного гранульованого порошку змішували з грануляторі з псевдозрідженим шаром (виробницнатрію кроскармелозою (27,41г), кристалічною тва фірми Powrex Corp., Модель: WSG-60). Одерцелюлозою (22,84г) і стеаратом магнію (1,6г), одежаний гранульований порошок потім гранулювали ржуючи порошкоподібну суміш, що містить глімешляхом розпилення на нього частини (74120г) пірид. суспензії, одержаної диспергуванням лактози Порошкоподібну суміш, що містить піоглітазо(18720г) у 75293г водного розчину гідроксипропілну гідрохлорид (80мг) і порошкоподібну суміш, що целюлози (1973г) у грануляторі з псевдозрідженим містить глімепірид (80мг), пресували у ламінованій шаром (виробництва фірми Powrex Corp., Модель: формі при тиску таблетування 1,1кН/пуансон для WSG-60), одержуючи гранульований порошок, що першого шару і при тиску таблетування містить піоглітазону гідрохлорид, покритий лакто5,4кН/пуансон для другого шару (таблетка діаметзою. Частину одержаного гранульованого порошку 29 91729 30 коригували за розміром частинок. Одержану часного в такий спосіб гранульованого порошку змітину (66050г), відкоригованого за розміром частишували з натрію кроскармелозою (25,97г), кристанок гранульованого порошку змішували з натрію лічною целюлозою (21,64г) i стеаратом магнію кроскармелозою (2075г) і стеаратом магнію (1,51г), одержуючи порошкоподібну суміш, що міс(273,6г), одержуючи порошкоподібну суміш, що тить глімепірид. Порошкоподібну суміш, що місмістить піоглітазону гідрохлорид. тить піоглітазону гідрохлорид (120мг), i порошкоГлімепірид (1982г) диспергували і суспендуваподібну суміш (80мг), що містить глімепірид, ли у 45000г водного розчину гідроксипропілцелюпресували у ламінованій формі при тиску таблетулози (2250г) і потім змішували з 6750г водного 20 вання 1,4кН/пуансон для першого шару i при тиску (мас/мас) % розчину Полісорбату 80. Частину таблетування 6,4кН/пуансон для другого шару (48380г) одержаного розчину суміші гранулювали (таблетка діаметром 8,0мм з пласкою поверхнею шляхом розпилення на неї суміші лактози (46550г) зі скошеною кромкою), використовуючи ротаційну і кристалічної целюлози (20250г) у грануляторі з таблетувальну машину (виробництва фірми псевдозрідженим шаром (виробництва фірми Kikusui Seisakusho Ltd, з торговою назвою товару Powrex Corp., Модель: WSG-60). Частину одержаAQUARIUS 0512LD2AX), одержуючи багатошарову ного гранульованого порошку коригували за розмітаблетку, що містить 30мг піоглітазону i 3мг глімером частинок. Частину (63840г) одержаного, відкопіриду на таблетку. ригованого за розміром частинок порошку Приклад 11 змішували з натрію кроскармелозою (4320г), крисПорошкоподібну суміш (80мг), що містить піогталічною целюлозою (3600г) і стеаратом магнію літазону гідрохлорид, одержану у Прикладі 7, i (240г), одержуючи порошкоподібну суміш, що міспорошкоподібну суміш, що містить глімепірид тить глімепірид. (133мг), одержану у Прикладі 10, пресували у лаПорошкоподібну суміш, що містить піоглітазомінованій формі при тиску таблетування 10кН/см2 ну гідрохлорид (120мг), і порошкоподібну суміш (таблетка діаметром 8,0мм з пласкою поверхнею (180мг), що містить глімепірид, пресували у ламізі скошеною кромкою), використовуючи Autograph нованій формі при тиску таблетування (виробництва фірми Shimadzu Corp., Модель: AG0,8кН/пуансон для першого шару і при тиску таб50kN), одержуючи багатошарову таблетку, що міслетування 10,4кН/пуансон для другого шару (табтить 15мг піоглітазону i 4мг глімепіриду на таблетлетка діаметром 9,0мм, з опуклою поверхнею), ку. використовуючи ротаційну таблетувальну машину Порівняльний Приклад 1 (виробництва фірми Kikusui Seisakusho Ltd., МоСуміш піоглітазону гідрохлориду (29,75кг), кадель: AQUA 08242L2JI), одержуючи багатошарову льцію кармелози (3,24кг) i лактози (68,71кг) гранутаблетку, що містить 30мг піоглітазону і 4мг глімелювали шляхом розпилення на неї 45кг водного піриду на таблетку. розчину гідроксипропілцелюлози (2,7кг) у грануляПриклад 10 торі з псевдозрідженим шаром (виробництва фірСуміш піоглітазону гідрохлориду (20330г), нами Powrex Corp., Модель: STRE-M). Три партії трію кроскармелози (2706г) i лактози (30520г) гра(313,2кг) одержаного гранульованого порошку нулювали шляхом розпилення на неї 27920г водзмішували з кальцію кармелозою (9,72кг) i стеараного розчину гідроксипропілцелюлози (1396г) у том магнію (1,08кг), одержуючи порошкоподібну грануляторі з псевдозрідженим шаром (виробницсуміш, що містить піоглітазону гідро хлорид. тва фірми Powrex Corp., Модель: WSG-60). ОдерОдержану таким чином порошкоподібну суміш, жаний гранульований порошок потім гранулювали що містить піоглітазону гідрохлорид (180мг) i пошляхом розпилення на нього частини (74120г) рошкоподібну суміш, що містить глімепірид суспензії, одержаної диспергуванням лактози (180мг), одержану у Прикладі 1, пресували у ламі(18720г) у 75293г водного розчину гідроксипропілнованій формі при тиску таблетування 10кН/см2 целюлози (1973г) у грануляторі з псевдозрідженим (діаметром 9,5мм, з пласкою поверхнею зі скошешаром (виробництва фірми Powrex Corp Модель ною кромкою), використовуючи Autograph (виробWSG-60), одержуючи гранульований порошок, що ництва фірми Shimadzu Seisakusho Corp., Модель: містить піоглітазону гідрохлорид, покритий лактоAG-50kN), одержуючи багатошарову таблетку. зою. Частину одержаного гранульованого порошку Порівняльний Приклад 2 коригували за розміром частинок. Частину Суміш піоглітазону гідрохлориду (99,2г), на(11588г), відкоригованого за розміром частинок трію кроскармелози (13,2г) i лактози (148,9г) грагранульованого порошку змішували з натрію кроснулювали шляхом розпилення на неї 136,2г воднокармелозою (364г) і стеаратом магнію (48г), одерго розчину гідроксипропілцелюлози (6,81г) у жуючи порошкоподібну суміш, що містить піоглітагрануляторі з псевдозрідженим шаром (виробницзону гідро хлорид. тва фірми Powrex Corp., Модель: LAB-1). ОдержаГлімепірид (18г), червоний оксид заліза ний гранульований порошок потім гранулювали (0,024г) i жовтий оксид заліза (0,072г) диспергувашляхом розпилення на нього розчину сахарози ли i суспендували у 270г водного розчину гідрок(72г) у 151,8г водного розчину гідроксипропілцесипропілцелюлози (13 5г) i потім змішували з 36г люлози (7,59г) у грануляторі з псевдозрідженим водного 20 (мас/мас) % розчину Полісорбату 80. шаром (виробництва фірми Powrex Corp., Модель: Одержаний розчин суміші гранулювали шляхом LAB-1), одержуючи гранульований порошок, що розпилення на нього суміші лактози (266,7г) i крисмістить піоглітазону гідрохлорид, покритий сахароталічної целюлози (120г) у грануляторі з псевдоззою Частину (23,18г) одержаного гранульованого рідженим шаром (виробництва фірми Powrex порошку змішували з натрію кроскармелозою Corp., Модель: LAB-1). Частину (383,64г) одержа(0,728г) i стеаратом магнію (0,096г), одержуючи 31 91729 32 порошкоподібну суміш, що містить піоглітазону Як показано в Таблиці 1, тверда форма лікаргідрохлорид. ського препарату відповідно до представленого Одержану таким чином порошкоподібну суміш, винаходу має відмінну здатність до розчинення що містить піоглітазону гідрохлорид (180мг), i посенсибілізатора інсуліну (піоглітазону гідрохлорирошкоподібну суміш, що містить глімепірид ду). Тверда форма лікарського препарату відпові(180мг), одержану у Прикладі 1 пресували у ламідно до представленого винаходу також продемоннованій формі при тиску таблетування 10кН/см2 струвала профіль розчинення сенсибілізатора (таблетка діаметром 9,5мм, з пласкою поверхнею інсуліну, подібний до профілю розчинення сенсизі скошеною кромкою), використовуючи Autograph білізатора інсуліну з "твердої форми лікарського (виробництва фірми Shimadzu Seisakusho Corp., препарату, що містить тільки сенсибілізатор інсуМодель: AG-50kN), одержуючи багатошарову табліну, як активний компонент" (наприклад, таблетки летку. Порівняльних Прикладів 3 і 4). Порівняльний Приклад 3 Експериментальний Приклад 2 Порошкоподібну суміш, що містить піоглітазоЗдатність до розчинення піоглітазону гідрохну гідрохлорид (180мг), одержану у Порівняльному лориду з таблетки Прикладу 2 тестували методом Прикладі 1 пресували, використовуючи ротаційну з мішалкою (75об./хв.) з використанням 900мл таблетувальну машину, одержуючи таблетку, що буферного розчину 0,3Μ хлорводневої кислоти/ містить 45мг піоглітазону на таблетку. хлориду калію (37°С, рН2,0) після того, як таблетку Порівняльний Приклад 4 зберігали в запечатаній безбарвній скляній колбі Порошкоподібну суміш, що містить піоглітазопри 40°С протягом 1 місяця. Результати наведені ну гідрохлорид(120мг), одержану у Порівняльному Таблиці 2. У Таблиці 2, наведена середня швидПрикладі 1, пресували, використовуючи ротаційну кість розчинення 6 таблеток. таблетувальну машину, одержуючи таблетку, що містить 30мг піоглітазону на таблетку. Таблиця 2 Експериментальний Приклад 1 Здатність до розчинення піоглітазону гідрохШвидкість (%) лориду з таблетки у Прикладах 1-7, 9 і 10 і Поріврозчинення піоглітазону гідро хлориду няльних Прикладах 1, 3 і 4 тестували, використовуючи метод з мішалкою (75об./хв.) з 15хв. 20хв. 30хв. 45хв. використанням 900мл буферного розчину 0,3Μ Первинне значення 99 100 100 100 хлорводневої кислоти/хлориду калію (37°С, рН2,0). Приклад 2 99 99 100 100 Результати наведені в Таблиці 1. У Таблиці 1, поПісля зберігання казана середня швидкість розчинення 6 таблеток. протягом 1 місяця при 40°С Таблиця 1 Як показано в Таблиці 2, тверда форма лікарШвидкість (%) ського препарату відповідно до представленого розчинення піоглітазону гідрохлориду винаходу проявила відмінну стабільность здатності до розчинення сенсибілізатора інсуліну (піоглі15хв. 20хв. 30хв. 45хв. тазону гідрохлориду). Тобто, з часом зміни в розПорівняльний 30 42 76 91 чиненні сенсибілізатора інсуліну (піоглітазону Приклад 1 гідрохлориду) з твердої форми лікарського препаПорівняльний 99 99 100 100 рату відповідно до представленого винаходу не Приклад 3 спостерігалося. Порівняльний 99 100 101 101 Промислова придатність Приклад 4 Тверда форма лікарського препарату відповідно до представленого винаходу ε придатною для Приклад 1 99 101 101 101 використання як діабетичний лікувальний агент і Приклад 2 100 101 101 100 йому подібні і проявляє відмінну здатність до розПриклад 3 101 101 101 101 чинення сенсибілізатора інсуліну. Приклад 4 98 98 98 98 Приклад 5 103 104 104 104 Приклад 6 101 102 102 102 Приклад 7 104 104 104 105 Приклад 9 102 102 102 102 Приклад 10 106 107 107 107 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601