Застосування деферипрону при лікуванні залізо-індукованого пошкодження мітохондрій, що є наслідком атаксії фридрейха

1. Застосування терапевтично ефективної кількості деферипрону або його фізіологічно прийнятної солі для лікування залізо-індукованого пошкодження мітохондрій, що є наслідком атаксії Фридрейха, при відсутності загального перевантаження заліза у пацієнта, шляхом щоденного введення до 30 мг/кг деферипрону. 2. Застосування терапевтично ефективної кількості деферипрону або його фізіологічно прийнятної солі за п. 1, шляхом щоденного введення 20 мг/кг. 3. Застосування терапевтично ефективної кількості деферипрону або його фізіологічно прийнятної солі за п. 1, шляхом щоденного введення 30 мг/кг. 4. Застосування терапевтично ефективної кількості деферипрону або його фізіологічно прийнятної солі за будь-яким із пп. 1-3 для введення внутрішньовенно, трансдермально, ректально, перорально, букально або у вухо. 5. Застосування терапевтично ефективної кількості деферипрону або його фізіологічно прийнятної солі за п. 4 для перорального введення. 6. Застосування терапевтично ефективної кількості деферипрону або його фізіологічно прийнятної солі за пп. 4 або 5, до складу яких входить композиція з модифікованим вивільненням, у тому числі з уповільненим вивільненням. 7. Застосування терапевтично ефективної кількості деферипрону або його фізіологічно прийнятної солі за пп. 4 або 5 для введення додатково до інших схем. 8. Застосування терапевтично ефективної кількості деферипрону або його фізіологічно прийнятної солі за п. 5 у пероральній дозованій формі з іншими наповнювачами. UA (21) a200810608 (22) 21.02.2007 (24) 11.07.2011 (86) PCT/CA2007/000252, 21.02.2007 (31) 60/775,320 (32) 22.02.2006 (33) US (46) 11.07.2011, Бюл.№ 13, 2011 р. (72) МУННІХ АРНОЛЬД, FR, СПІНО МАЙКЛ, CA, КАБАНЧИК ІОАВ, IL (73) МУННІХ АРНОЛЬД, FR, СПІНО МАЙКЛ, CA, КАБАНЧИК ІОАВ, IL (56) RICHARDSON: 'Friedreich's Ataxia: Iron Chelators that Target the Mitochndrion as a Therapeutic Strategy?' EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS vol. 12, no. 2, 2003, pages 235 - 245, XP008102655 KONTOGHIORGHES G J ET AL: "THE DESIGN AND DEVELOPMENT OF DEFERIPRONE (L1) AND OTHER IRON CHELATORS FOR CLINICAL USE: TARGETING METHODS AND APPLICATION PROSPECTS" CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS BV, BE, vol. 11, no. 16, 1 August 2004 (2004-08-01), pages 21612183, XP009042933 WO 02/02114 A, 10.01.2002 US 2006/030619 A1, 09.02.2006 LOVEJOY DAVID B ET AL: "PCTH: A novel orally active chelator for the treatment of iron overload disease" HEMOGLOBIN,, vol. 30, no. 1, 1 February 2006 (2006-02-01), pages 93-104, XP009118739 MANDEL SA ET AL: "Multifunctional activities of green tea catechins in neuroprotection. Modulation of cell survival genes, iron-dependent oxidative stress and PKC signaling pathway" Neurosignals, vol. 14, no. 1-2, 2005, pages 46-60 RICHARDSON: 'The Therapeutic Potential of Iron Chelators' EXPERT OPINION ON C2 2 (19) 1 3 95099 4 феріпрон та деферазірокс, що натепер застосовуний поглинач вільних радикалів, захищає серцеються для лікування надлишку заліза, що буде вий м'яз від індукованих вільними радикалами продемонстровано та встановлено тут, щоб безушкоджень, але є недостатнім, щоб покращити печно усунути надлишок заліза з мітохондрій кліабо, навіть стабілізувати, атаксію та інші нейролотин, для зменшення внутрішньоклітинні та внутрігічні симптоми. (Rustin et al. Effect of idebenone on шньомітохондріальні залізо-індуковані клітинні та cardiomyopathy in Friedreich's ataxia: a preliminary субклітинні пошкодження. study. Lancet 1999; 354: 477-9). Спадкова атаксія Фридрейха є дегенеративПри станах з надлишком заліза, таких, як у ним аутосомально-рецесивним спадковим захвотрансфузійно-залежних пацієнтів з таласемією, рюванням, характерні прояви якого включають накопичення заліза у всьому тілі та пошкодження прогресуючу атаксію кінцівок та ходи, арефлексію печінки, серця та ендокринних органів проявлята пірамідальні ознаки у ногах та гіпертрофовану ється у другій або третій декаді життя. Таким чикардіоміопатію. Вперше було описано у 1863 Ніконом, пацієнтам вводять хелатор заліза, для зменласом Фридрейхом, професором медицини з Гешення загального навантаження тіла залізом та, делберга, Німеччина, коли він описав сім пацієнтів можливо, щоб вплинути на специфічні органи, такі, з двох родин (Friedreich N. Ueber degenerative як печінка або серце (Rund and Rachmilewitz. atrophie der spinalen Hinterstra"nge. Virchow's Arch [betaj-Thalassemia. New Engl J Med 2005; 353: l path Anat 1863; 26: 391-419, 433-59, and 1863; 27: 135-46). 1-26 in Pearce JM. Friedreich's ataxia. J Neurol Пацієнтів обстежують, щоб визначити рівень Neurosurg Psychiatry. 2004 May; 75: 688). Як повізаліза у тілі, шляхом періодичного вимірювання домлялося, частота зустрічальності становить біля феритину у сироватці та визначення концентрації 1 до 30,000 новонароджених, в основному у єврозаліза у печінці після біопсії, МРТ або SQUID- оціпейців (Delatycki et al. Friedreich ataxia: an нювання. Концентрація феритину у сироватці є overview. J Med Genet 2000; 37: 1-8; та Delatycki et зазвичай значно більшою за 1000 мкг/л та типовою al. Friedreich ataxia: from genes to therapies? Most концентрацією заліза у печінці є >7 мг/г сухої маси cases are caused by a single mutation, paving the печінки. way for therapeutic advances for this fatal disease. За минуле десятиріччя 2 хелатора заліза виMed. J.Aust. 2005, Vol. 182 (9): 439). явилися корисними уклінічній практиці й третину Спадкова атаксія Фридрейха є результатом нещодавно було представлено органам державномутації генного локуса на хромосомі 9ql3 го регулювання у всьому світі для ліцензування (Chamberlain et al et al. Mapping of mutation causing (Hershko et al. Iron Overload and Chelation. Friedreich's ataxia to human chromosome 9. Nature Hematology, 2005; 10 Supplement 1: 171-173). Дес1988; 334: 248-50). Ген фратаксину кодує білок з фероксамін - сильний хелатор заліза, що не дос210 амінокислот з невідомою функцією; мутація є татньо абсорбується після орального введення й нестабільним збільшенням кількості ГАА-повторів відповідно повинний вводитись парентерально. Це у першому інтроні, що успадковується від обох загальне зниження заліза у тілі оцінюється як пабатьків (Campuzano et al. Friedreich's ataxia: дінням концентрації феритину у сироватці та конautosomal recessive disease caused by an intronic центрації заліза у печінці, а також - заліза у серці. GAA triplet repeat expansion. Science 1996; 271: Деферіпрон, що є хелатором заліза і поглинається 1423-7). Спадкова атаксія Фридрейха є результаорально, і також був показаний, щоб зменшувати том недостатності, але не повної відсутності фразагальне залізо у тілі, як оцінено за тими ж індектаксину у клітинах мозку, нервів, серця та підшлусами. Третій хелатор заліза, деферазірокс, що нкової залози ( Becker and Richardson. Frataxin: its також поглинається орально, демонструє клінічну role in iron metabolism and the pathogenesis of корисність при станах надлишку заліза та був неFriedreich's ataxia. Int J Biochem Cell Biol. 2001 Jan; щодавно ухвалений для ліцензування у US. 33: 1-10). Смерть настає у віці біля 36 років, після На відміну від спадкової атаксії Фридрейха, появи симптомів захворювання та в основному є виявляється картина, при якій повне навантаженнаслідком гіпертрофічної кардіоміопатії (Voncken ня тіла залізом у належній мірі не підвищується. et al. Friedreich ataxia-update on pathogenesis and Концентрація сироваткового феритину становить possible therapies. Neurogenetics 2004; 5: 1-8). зазвичай