Фармацевтична композиція з протипухлинною дією та/або зниженими побічними ефектами, спосіб підвищення ефективності та/або зниження побічних ефектів при лікуванні пухлинних захворювань, застосування похідної гід

1. Фармацевтична композиція з поліпшеною протипухлинною дією, яка містить відому активну субстанцію, що має протипухлинну дію або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль або фармацевтично прийнятну сіль і похідну гідроксамової кислоти формули (I)

, (І)

де

R1 є атомом водню або С1-5 алкільною групою,

R2 є атомом водню, С1-5 алкільною групою, С3-8 циклоалкільною групою або фенільною групою, що може бути заміщена гідроксильною або фенільною групою, або

R1 і R2 спільно із суміжним атомом азоту утворюють кільце, від п’ятичленного до восьмичленного, яке може містити один або більше додатковий(их) атом(ів) азоту, кисню або сірки, і це кільце може бути з'єднане з іншим аліциклічним або гетероциклічним кільцем, переважно з бензольним, нафталіновим, хіноліновим, ізохіноліновим, піридиновим або піразоліновим кільцем, більше того, гетероатом(и) азоту і/або сірки представлений(і) у формі оксиду або діоксиду,

R3 є атомом водню, фенільною групою, нафтильною групою або піридильною групою, причому ці групи можуть бути заміщені одним або більше атомом(ами) галогену або С1-4 алкоксильною(ими) групою(ами)

Y є атомом водню, гідроксильною групою, C1-24 алкоксильною групою, що може бути заміщена аміногрупою, C2-24 поліалкеноксильною групою, що містить від 1 до 6 подвійного(их) зв'язку(ів), C1-25 алканоїльною групою, С3-9 алкеноїльною групою або групою формули R7-СОО-, де R7 є С2-30 поліалкенільною групою, що містить від 1 до 6 подвійного(их) зв'язку(ів),

Х є атомом галогену, аміногрупою, С1-4 алкоксильною групою, або

Х разом з В є одним атомом кисню, або

Х і Y разом із суміжними атомами вуглецю і розташованою між ними групою -NR-О-СН2- утворюють кільце формули (а),

, (а)

де

Z є атомом кисню або атомом азоту,

R є атомом водню або

R і В разом утворюють хімічний зв'язок,

А є С1-4 алкіленовою групою або хімічним зв'язком або групою формули (b)

, (b)

де

R4 є атомом водню, С1-5 алкільною групою, С3-8 циклоалкільною групою або фенільною групою, що може бути заміщена атомом галогену, C1-4 алкоксильною групою або С1-5 алкільною групою,

R5 є атомом водню, С1-4 алкільною групою або фенільною групою,

m має значення 0, 1 або 2,

n має значення 0, 1 або 2,

або його фізіологічно прийнятну кислотно-адитивну сіль у суміші з одним або більше загальноприйнятим(ими) наповнювачем(ами).

2. Фармацевтична композиція з протипухлинною дією зі зниженим(и) побічним(и) ефектом(ами), яка містить відому активну субстанцію з протипухлинною дією або  її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль або її фармацевтично прийнятну сіль і похідну гідроксамової кислоти формули (I)

, (І)

де

R1 є атомом водню або С1-5 алкільною групою,

R2 є атомом водню, С1-5 алкільною групою, С3-8 циклоалкільною групою або фенільною групою, яка може бути заміщена гідроксильною або фенільною групою, або

R1 і R2 спільно із суміжним атомом азоту утворюють п'яти-восьмичленне кільце, яке може містити один або більше додатковий(их) атом(ів) азоту, кисню або сірки, і це кільце може бути з'єднане з іншим аліциклічним або гетероциклічним кільцем, переважно з бензольним, нафталіновим, хіноліновим, ізохіноліновим, піридиновим або піразоліновим кільцем, більше того, гетероатом(и) азоту і/або сірки представлений(і) у формі оксиду або діоксиду,

R3 є атомом водню, фенільною групою, нафтильною групою або піридильною групою, причому ці групи можуть бути заміщені одним або більше атомом(ами) галогену або С1-4 алкоксильною(ими) групою(ами)

Y є атомом водню, гідроксильною групою, С1-24 алкоксильною групою, яка може бути заміщена аміногрупою, С2-24 поліалкеноксильною групою, що має від 1 до 6 подвійного(их) зв'язку(ів), С1-25 алканоїльною групою, С3-9 алкеноїльною групою або групою формули R7-COO-, де R7 є С2-30 поліалкенільною групою, що містить від 1 до 6 подвійного(их) зв'язку(ів),

Х є атомом галогену, аміногрупою, С1-4 алкоксильною групою, або

Х разом з В є одним атомом кисню, або

Х і Y разом із суміжними атомами вуглецю і розташованою між ними групою -NR-О-СH2- утворюють кільце формули (а)

, (а)

де

Z є атомом кисню або атомом азоту,

R є атомом водню або

R і В разом утворюють хімічний зв'язок,

А є С1-4 алкіленовою групою або хімічним зв'язком або групою формули (b)

, (b)

де

R4 є атомом водню, С1-5 алкільною групою, С3-8 циклоалкільною групою або фенільною групою, яка може бути заміщена атомом галогену, С1-4 алкоксильною групою або C1-5 алкільною групою,

R5 є атомом водню, С1-4 алкільною групою або фенільною групою,

m має значення 0, 1 або 2,

n має значення 0, 1 або 2,

або його фізіологічно прийнятну кислотно-адитивну сіль у суміші з одним або більше загальноприйнятим(ими) наповнювачем(ами).

3. Фармацевтична композиція за пп. 1 або 2, яка містить О-(3-піперидино-2-гідрокси-1-пропіл)нікотинамідоксим або його фізіологічно прийнятну кислотно-адитивну сіль як похідну гідроксамової кислоти формули (I).

4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.  1 - 3, яка містить цисплатин як активну субстанцію з протипухлинною дією.

5. Спосіб підвищення ефективності лікування пухлинних захворювань, за яким пацієнту, що страждає від цього захворювання, на додаток до відомої активної субстанції з протипухлинною дією або до її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, або до її фармацевтично прийнятної солі також призначають ефективну нетоксичну кількість похідної гідроксамової кислоти формули (I), де R1, R2, R3, R, X, Y, А і В такі, як зазначено в п.1, або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.

6. Спосіб зниження побічного(их) ефекту(ів) при лікуванні пухлинних захворювань активною субстанцією з протипухлинною дією, за яким пацієнту, що страждає від цього захворювання, на додаток до відомої активної субстанції з протипухлинною дією або до її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, або до її фармацевтично прийнятної солі також призначають ефективну нетоксичну кількість похідної гідроксамової кислоти формули (I), де R1, R2, R3, R, X, Y, А і В такі, як зазначено в п. 2, або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.

7. Спосіб за пп.  5 або 6, в якому відомою активною субстанцією з протипухлинною дією є цисплатин, похідною гідроксамової кислоти формули (I) є амідоксим О-(3-піперидино-2-гідрокси-1-пропіл)нікотинової кислоти або її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль.

8. Застосування похідної гідроксамової кислоти формули (I), де R1, R2, R3, R, X, Y, А і В такі, як зазначено в п. 1 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для підсилення протипухлинного ефекту відомого протипухлинного агента або його фармацевтично прийнятної солі.

9. Застосування похідної гідроксамової кислоти формули (I), де R1, R2, R3, R, X, Y, А і В такі, як зазначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для  зниження побічних  ефектів відомого протипухлинного агента або його фармацевтично прийнятної солі.