Застосування n-стеароїлетаноламіну як засобу в комплексній терапії та профілактиці розладів чоловічої статевої системи

Реферат: Винахід належить до біології, фармації та медицини, а саме, до застосування Nстеароїлетаноламіну (NSE) як засобу в комплексній терапії та профілактиці розладів чоловічої статевої системи, у патогенезі та лікувальних схемах яких розвиваються порушення структурно-функціонального стану сім'яників та зниження рівня тестостерону. UA 98731 C2 (12) UA 98731 C2 UA 98731 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до біології, фармації та медицини, а саме, до застосування Nстеароїлетаноламіну (NSE) як засобу в комплексній терапії та профілактиці розладів чоловічої статевої системи, у патогенезі та лікувальних схемах яких можуть розвиватись порушення структурно-функціонального стану сім'яників та зниження рівня тестостерону. Відомо, що розвиток неплідності тісно пов'язаний з рівнем чоловічого статевого гормону тестостерону. Серед причин, що зумовлюють зниження продукції тестостерону є структурнофункціональні зміни сім'яників, що можуть виникнути за умов оксидативного стресу та підвищення рівня естрогенів в організмі чоловіків за ряду патологічних станів, як то цукровим діабетом 1-2 типів, ожиріння та ін. [1]. Високі дози естрогенів викликають гальмування секреції гонадотропінів гіпофізу. Зниження рівня гонадотропінів в організмі призводить до пригнічення утворення клітинами Лейдіга тестостерону, наявність якого необхідна практично на всіх стадіях сперматогенезу. Дефіцит тестостерону й обумовлені його недостатністю метаболічні порушення можуть виникнути в чоловіків різного віку. Зниження вмісту тестостерону описано у хворих на цукровий діабет 1 та 2 типів та за метаболічного синдрому. Тестостерон відіграє важливу роль у чутливості клітин до інсуліну та регуляції метаболізму ліпідів і ліпопротеїдів. Зниження рівня тестостерону за ожиріння може бути обумовлено підвищенням швидкості перетворення тестостерону на естрадіол, що може спричиняти порушення андрогенестрогенного балансу [1]. Відомо, що в урологічній і андрологічній практиці з метою корекції структурнофункціональних порушень сім'яників призначають препарати з антиоксидантною та мембранотропною дією, як то вітамін Е, антиоксиданти та різного роду біостимулятори [2]. Поряд з антиоксидантною дією вітамін Е бере участь у регуляції балансу чоловічих статевих стероїдів за рахунок впливу на гонадотропну й адренокортикотропну функцію аденогіпофізу. При неплідності, спричиненій розвитком оксидативного стресу в сім'яниках, пропонується застосування аміду N-ацетилцистеїну в вигляді солі або складного ефіру для зменшення утворення вільних радикалів та, відповідно, інтенсивності оксидативного стресу [3]. Проте слід зауважити, що застосування вітаміну Е у пацієнтів з гіперактивністю бронхів обмежене у зв'язку з можливістю виникнення бронхоспазму; існують протипоказання щодо застосування цього препарату у хворих з виразкою верхніх відділів системи травлення. Відомо про спосіб застосування складних ефірів поліненасичених жирних кислот -3 та -6 ряду як біологічно активних сполук при розладах статевої системи різного ґенезу в чоловіків [4]. Проте існують обмеження їх застосування при цукровому діабеті 1 і 2 типу, а також при захворюванні на холецистит у зв'язку з вираженою жовчогінною дією. Відомо, що за андрогенної недостатності або для підтримки статевої функції у випадку її порушення проводять стимулюючу або замісну гормонотерапію. Якщо у чоловіків зберігся гормональний резерв, їм показано призначення малих доз гонадотропінів (препарати, які підвищують продукцію власних гормонів - "Прегніл", "Луверіс"), і/або андрогенів, часто в поєднанні з антиестрогенами - "Кломідом" (кломіфен цитрат, блокатор естрогенових рецепторів) та "Арімідексом" (інгібітор ароматази тестостерону) [5, 6]. Якщо цей резерв вичерпаний - застосовується замісна терапія препаратами тестостерону. Відомо, що для замісної терапії андрогенної недостатності використовують препарати хімічно модифікованого тестостерону, які вводять перорально (метилтестостерон "Андрорал"), парентерально ("Сустанон") та трансдермально ("Тестогель") [6]. Проте кожний з наведених способів має свої недоліки. Пероральне введення тестостерону спричиняє гепатотоксичну дію та збільшує рівень ліпопротеїдів низької щільності, одночасно знижуючи концентрацію ліпопротеїдів високої щільності. Суттєвим недоліком парентерального введення препаратів тестостерону є різкий перепад рівня цього гормону в крові в проміжках між ін'єкціями, що негативно впливає на стан хворих. Щодо трансдермальних препаратів андрогенів, то з появою препаратів пролонгованої дії для внутрішньом'язового введення тестостерону вони практично втратили своє терапевтичне значення. Крім того, при застосуванні кломіфен цитрату можливі нудота, діарея, запаморочення, алергічні дерматози, психастенія, тромбоемболічне ускладнення, порушення зору. Протипоказане застосування препарату при новоутвореннях, органічних хворобах центральної нервової системи, захворюваннях печінки, кровотечах, схильності до тромбоутворення. При застосуванні "Арімідексу" у хворих спостерігається цілий ряд побічних ефектів, в тому числі виявлено негативний вплив на щитовидну залозу та печінку. Таким чином, сучасні засоби є недостатньо ефективними при лікуванні розладів репродуктивної системи у чоловіків, що спричиняються порушеннями функції сім'яників і, як наслідок, дефіцитом тестостерону. В основу винаходу, що заявляється, поставлена задача розширення арсеналу засобів для лікування та профілактики розладів чоловічої статевої системи шляхом створення ефективного, 1 UA 98731 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 недорогого засобу, що проявляє виражені антиоксидантні, мембранопротекторні властивості та здатний підвищувати адаптивний потенціал організму шляхом впливу на рівень сумарних 11гідроксикортикостероїдів і запобігати порушенням репродуктивної функції організму через вплив на рівень тестостерону. Засіб, що заявляється, можна отримати з вітчизняної сировини, фізично та хімічно стійкого в зовнішньому та внутрішньому середовищах організму. Задача вирішується шляхом застосування N-стеароїлетаноламіну (NSE) як засобу в комплексній терапії та профілактиці розладів чоловічої статевої системи, для корекції структурно-функціонального стану сім'яників та відновлення рівня тестостерону за різних патологічних станів. Суть винаходу полягає у здатності NSE відновлювати стан про-антиоксидантної рівноваги та вміст оксиду азоту, нормалізувати ліпідний склад сім'яників за експериментального цукрового діабету (ЕЦД), а також запобігати різкому зниженню рівня тестостерону та зростанню вмісту 11гідроксикортикостероїдів (11-ОКС) в плазмі крові щурів у відповідь на введення 17  -естрадіолу (Е2). N-стеароїлетаноламін - дрібнодисперсний кристалічний порошок білого кольору, масний на дотик, без специфічного запаху та смаку, розчинний у органічних розчинниках, нерозчинний у воді, не виділяє токсичних речовин і не створює вибухонебезпечних сумішей. Температура плавлення 98-101 °С [7]. Засіб, що заявляється, застосовується перорально у вигляді твердих, рідких та м'яких лікарських форм для внутрішнього вживання до, під час або після ушкоджуючого впливу. Реалізація зазначених вище ефектів NSE ілюструється наступними прикладами: Приклад 1. Вплив NSE на стан про-антиоксидантної рівноваги в сім'яниках щурів за ЕЦД. ЕЦД викликають одноразовим внутрішньочеревним введенням безпородним щурам-самцям + розчину стрептозотоцину (фірми "Sigma" США) у Nа -цитратному буфері (рН 5,5) з розрахунку 50 мг/кг маси тіла. Розвиток ЕЦД контролюють за рівнем глюкози, яку визначають глюкозооксидазним методом [8]. Аналіз проводять з використанням стандартних наборів вітчизняного виробництва ("Філісіт Діагностика", Дніпропетровськ). У дослідження беруть тварин з рівнем глюкози 8-12 ммоль/л. Щурів після індукції ЕЦД поділяють на 2 групи: перша група - "ЕЦД", друга група - "ЕЦД + NSE". У групі тварин "ЕЦД + NSE " через 1,5 місяці після індукції ЕЦД перорально вводять водну суспензію NSE в дозі 50 мг/кг ваги щурів протягом 10 днів, тоді як щури групи "ЕЦД" отримують воду. Окремо виділяють групи інтактних тварин "Контроль" та "NSE". Щурам групи "NSE" через 1,5 місяці після початку експерименту вводять перорально водну суспензію NSE в дозі 50 мг/кг ваги протягом 10 днів, тварини контрольної групи отримують воду як контроль на розчинник NSE. Після закінчення експерименту тварин виводять з експерименту під нембуталовим наркозом (50 мг/кг ваги). Для досліджень відбирають сім'яники тварин та одразу поміщають їх у скраплений азот. Визначення інтенсивності процесів пероксидного окислення ліпідів (ПОЛ) проводять за накопиченням продуктів, що реагують із тіобарбітуровою кислотою (ТБК-реагуючих продуктів малоновий діальдегід (МДА) [9]. Активність каталази (КАТ) визначають за методом [10]. Активність супероксиддисмутази (СОД) визначають за методом [11]. Активність глутатіонпероксидази (ГП) визначають за методом [12]. Дані, наведені в таблиці 1, свідчать про значне зниження активності СОД та КАТ у сім'яниках щурів групи "ЕЦД" вже на початкових стадіях розвитку захворювання, активність ГП при цьому не зазнає змін. 2 UA 98731 C2 Таблиця 1 Вміст ТБК-реагуючих продуктів та активність ферментів антиоксидантного захисту в сім'яниках щурів (М±m; n=7-10) Групи тварин Параметр "Інтактні +NSE" "ЕЦД" "ЕЦД + NSE" 55,81±1,12 58,94±1,55 62,79±5,38 44,66±1,23 *# 541,68±47,74 716,41±77,92 271,41±36,96* 328,17±52,38* 24,50±2,10 24,68±1,68 19,48±1,26* 23,13±1,04# 141,75±11,46 175,11±17,30 159,13±12,21 172,80±13,78 "Інтактні" ТБК-реагуючі продукти, нмоль МДА/г тканини Супероксиддисмутаза, (ум.од) х -1 (хв. х мг білка) Каталаза, (нмоль) х -1 (хв. х мг білка) Глутатіонпероксидаз а, (нмоль) х (хв. х мг -1 білка) Примітки: * - зміни вірогідні відносно до тварин групи "Інтактні", Р