Протипухлинні аналоги et-743, фармацевтична композиція на їх основі та їх застосування

Даний винахід відноситься до протипухлинних сполук, а зокрема, до протипухлинних аналогів ектеїнасцидину 743, ЕТ-743. [Європейський патент 309477] відноситься до ектеїнасцидинів 729, 743, 745, 759А, 759В і 770. Описані сполуки ектеїнасцидину, які володіють антибактеріальними та іншими корисними властивостями. У даний час проводяться клінічні випробування ектеїнасцидину 743 як протипухлинного агента. Ектеїнасцидин 743 має складну трис(тетрагідроізохінолінфенольну) стр уктур у формули (І): В ектеїнасцидині 743 1,4-місток має структур у формули (IV): Іншими відомими ектеїнасцидинами є сполуки з іншою місточковою циклічною кільцевою системою, такою як зустрічається в ектеїнасцидинах 722 і 736, де вказаний місток має структур у формули (V): в ектеїнасцидинах 583 і 597, де вказаний місток має структур у формули (VI): і в ектеїнасцидинах 594 і 596, де вказаний місток має структур у формули (VII): Повна структура цих і споріднених сполук приводиться в [J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017-9023]. Ця стаття вводиться в даний опис за допомогою посилання. У даний час, ектеїнасцидини одержують шляхом їх виділення з екстрактів морських оболонників (тунікатів) Ecteinascidin turbinata. Цей спосіб дає низький вихід, і були здійснені пошуки альтернативних способів їх одержання. Синтетичний спосіб одержання сполук ектеїнасцидину [описаний у патенті США 5721362, див. також WO 9812196]. Заявлений спосіб є трудомістким і складним. Як ілюстрація приводяться 38 прикладів, у кожному з яких описана одна або декілька послідовних стадій синтезу з одержанням ектеїнасцидину 743. Пункт 25 формули винаходу [патенту США 5721162] відноситься до проміжної фенольної сполуки вказаної формули (11), яку автори даної заявки також називають проміжною сполукою 11 або Int-11. Дана сполука має наступну біс(те трагідроізохінолінфенольну) стр уктур у (II): де MOM представляє метоксиметильний замісник, a TBDPS представляє трет-бутилдифенілсилільний замісник. З проміжної сполуки 11 можна синтезувати інший протинухлинний агент, що представляє інтерес, фталасцидин, [див. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 96, 3496-3501, 1999]. Фталасцидин являє собою похідне біс(тетрагідроізохінолінфенолу) формули (III): У більш загальних рисах, фталасцидин і споріднені сполуки [описані в WO 0018233]. Пункт 1 формули винаходу відноситься до сполук формули: де кожна з замінних груп, визначених R 1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 і R9, незалежно вибрана з групи, яка складається з Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2 , NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, галогену, =O, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO 2R", С1-С 2-алкілу, С2-С12алкенілу, С2-С12алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного аралкілу та заміщеної або незаміщеної гетероароматичної групи; кожна з груп R' незалежно вибрана з групи, що складається з Н, ОН, NO2, NH2, SH, CN, галогену, =O, C(=O)H, C(=O)CH 3, СО2Н, СО2СН3, С2-С12алкілу, С 2-С12алкенілу, С2-С12алкінілу, арилу, аралкілу та гетероароматичної групи; кожне пунктирне кільце представляє один, два або три необов'язкових подвійних зв'язки; R7 і R8, взяті разом, можуть утворювати карбоциклічну або гетероциклічну кільцеву систему; і кожний з Х1 та Х2 незалежно визначений як описано вище для R1-R8 і, крім того, включає різні допустимі визначення. Відомі й інші природні сполуки, в яких відсутня циклічна кільцева система з містками. Такими сполуками є протипухлинні-протимікробні антибіотики сафрацини і сафраміцини, які містять біс(тетрагідроізохінолінхінон), та природні морські продукти ренієраміцини і ксестоміцини, виділені з культивованих мікробів або губок. Всі вони мають загальний димерний тетрагідроізохіноліновий вуглецевий каркас. Дані сполуки можуть бути розділені на чотири типи, типи I-IV, відповідно до характеру окиснення ароматичних кілець. Димерні ізохінолінхінони тину І являють собою систему формули (VIII), яка найчастіше зустрічається у сполуках цього класу, див. наведену нижче таблицю І. Ароматичні кільця типу І спостерігаються у сафраміцинах А, В і С; G і Н; і S, виділених з Streptomyces lavendulae, у вигляді мінорних (другорядних) компонентів. Ціано-похідне сафраміцину А, що називається ціанохінонаміном, [описано у Japanese Kokai JP-A2 59/225189 і 60/084288]. Сафраміцини Y3, Yd1 ,Ad1 та Yd2 були продуковані S.lavendulae шляхом прямого біосинтезу привнесенні у культуральні середовища відповідних добавок. Димери сафраміцину Y2b і Y2b- d, утворені шляхом зв'язування азоту в С-25 однієї ланки з С-14 іншої ланки, також були продуковані у культуральному середовищі S.lavendulae, в яке були введені добавки. Сафраміцин AR1(=AH2), продукт мікробного відновлення сафраміцину А в С-25, що продукується Rhodococcus amidophilus, був також одержаний шляхом нестереоселективного хімічного відновлення сафраміцину А боргідридомнатрію у вигляді суміші (1:1) епімерів, з подальшим хроматографічним поділом [другий ізомер АН 1 є менш полярним]. Інший продукт відновлення сафраміцин AR3, 21-деціано-25 дигідросафраміцину А (=25-дигідросафраміцин В) був одержаний за допомогою того ж самого мікробного перетворення. У результаті мікробного перетворення сафраміцину А іншого типу з використанням Nocardia продукувався сафраміцин В, а у результаті подальшого Mycobacterium-відновлення продукувався сафраміцин АН1 Ас. 25-О-ацетати сафраміцину АН 2 і АН 1 були одержані також хімічним способом для біологічних досліджень. Сполуки тину І формули (X) були також виділені з морських губок, див. таблицю II. Ренієраміцини A-D, поряд з біогенетично спорідненими мономерними ізохінолінами, ренієроном та спорідненими сполуками, були виділені з антимікробного екстракту губок виду Reniera, зібраних у Мексиці. Структура ренієраміцину А була спочатку віднесена до оберненої стереохімії при С-3, С-11 і С-13. Однак, ретельна оцінка даних ЯМР для нових споріднених сполук ренієраміцинів Ε та F, виділених з тих же самих губок, зібраних у Палау, виявила, що місце конденсації кілець ренієраміцинів ідентичне місцю конденсації кілець сафраміцинів. Цей результат дозволив зробити висновок, що спочатку певна стереохімія ренієраміцинів A-D повинна бути такою ж, як і у сафраміцинів. Ксестоміцин був виявлений у губках виду Xestospongia, зібраних у вода х, які омивають Шрі-Ланка. Сполуки типу II формули (XI) з відновленим гідрохіноновим кільцем являють собою сафраміцини D та F, виділені з S.lavendulae, і сафраміцини Мх-1 та Мх-2, виділені з Myxococcus xanthus. Див. таблицю III. Структура типу III була виявлена в антибіотиках сафрацинів А і В, виділених з Pseudomonas fluorescens. Дані антибіотики формули (XII) складаються з тетрагідроізохінолінхінонової субодиниці і тетрагідроізохінолінфенольної субодиниці. де R21 представляє -Η у сафрацині А і -ОН у сафрацині В. Сафраміцин R, єдина сполука, класифікована як сполука структури тину IV, була також виділена з S.lavendulae. Дана сполука формули (XIII), яка складається з гідрохінонового кільця з боковим гліколевим складноефірним ланцюгом в одного з атомів кисню фенолу, може служити проліками сафраміцину А через його помірну токсичність. Всі ці відомі сполуки мають конденсовану систему з п'яти кілець (А)-(Е), як показано на представленій нижче структурі формули (XIV): В ектеїнасцидинах та у деяких інших сполуках кільця А і Ε є фенольними, тоді як в інших сполуках, а зокрема, у сафраміцинах, вказані кільця А і Ε є хінольними. У відомих сполуках кільця В і D являють собою тетрагідро, а кільце С являє собою пергідро. Даний винахід відноситься до нових сполук з конденсованою системою з п'я ти кілець (А)-(Е). Зокрема, даний винахід відноситься до нових сполук, які можуть бути одержані з проміжних сполук, [описаних в WO 9812198], або новим способом, який є частиною даного винаходу. У цьому останньому відношенні, автори посилаються на свою роботу [WO 0069862, опубліковану 23 листопада 2000p.], яка відноситься до напівсинтетичних способів і до нових сполук. У даній заявці заявляється пріоритет з дати подачі заявки РСТ, і автори даної заявки включають даний текст за допомогою посилання на ту частину опису винаходу, яка відсутня в описі даної заявки. [У WO 0069862] описані різні способи одержання сполук ектеїнасцидину, включаючи ектеїнасцидин 743, а також аналогів ектеїнасцидину, включаючи фталісцидин. Даний винахід частково базується на використанні проміжних сполук [WO 0069862] для одержання інших аналогів ектеїнасцидинів. Було виявлено, що сполуки даного винаходу володіють винятковою активністю при лікуванні ракових захворювань, таких як лейкози, рак легень, рак товстої кишки, рак нирок і меланома. Таким чином, даний винахід відноситься до способу лікування будь-яких ссавців, а зокрема, людини, з раковим захворюванням, де вказаний спосіб включає введення індивідуум у, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу або її фармацевтичної композиції. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних препаратів, які містять як активний інгредієнт сполуку або сполуки даного винаходу, а також до способів їх одержання. Прикладами фармацевтичних композицій є будь-які тверді (таблетки, пілюлі, капсули, гранули і т.п.) або рідкі (розчини, суспензії або емульсії) композиції, що мають відповідний склад, або призначені для перорального, місцевого або парентерального введення, і ці композиції можуть містити чисту сполуку або сполуку у комбінації з будь-яким носієм або з іншими фармакологічно активними сполуками. При парентеральному введенні, дані композиції потрібно стерилізувати. Введення сполук або композицій даного винаходу може бути здійснене будь-яким відповідним способом, таким як внутрішньовенне вливання, пероральне, внутрішньочеревне та внутрішньовенне введення. При цьому, переважно, щоб тривалість вливання складала аж до 24 годин, більш переважно, 2-12 годин, а найбільш переважно, 2-6 годин. Нетривалий час вливання, який дозволяє проводити лікування, не залишаючи пацієнта у лікарні на ніч, є особливо переважним. Однак, вливання може проводитися протягом 12-24 годин або навіть більше, якщо це необхідно. Вливання можна проводити з інтервалами приблизно в 2-4 тижні. Фармацевтичні композиції, які містять сполуку даного винаходу, можуть бути доставлені шляхом їх інкапсулювання у ліпосомах або у наносферах, у вигляді препаратів уповільненого вивільнення або за допомогою інших стандартних засобів доставки. Точна доза вказаних сполук може варіюватися в залежності від конкретної композиції, способу введення та від ділянки, що конкретно обробляється, пацієнта і нухлини. Повинні також враховуватися й інші фактори, такі як вік, маса тіла, стать, режим харчування, час введення, швидкість екскреції, стан пацієнта, комбінація лікарських засобів, реакційна сприйнятливість і тяжкість захворювання. Введення може бути здійснене безперервно або періодично у межах максимально допустимої дози. Сполуки і композиції даного винаходу можуть бути використані разом з іншими лікарськими засобами для проведення комбінованої терапії. Такі інші лікарські засоби можуть становити частину тієї ж самої композиції, або вони можуть бути використані у вигляді окремої композиції для одночасного введення або для введення у різний час. Тип вказаного іншого лікарського засобу не має конкретних обмежень, і відповідними кандидатами є: a) лікарські засоби з антимітотичною дією, а особливо лікарські засоби, які націлені на елементи цитоскелету, включаючи модулятори мікротрубочок, такі як таксанові лікарські засоби (такі як таксол, паклітаксел, таксотер, доцетаксел), подофілотоксини або алкалоїди барвінку (вінкристин, вінбластин); b) антиметаболічні лікарські засоби, такі як 5-фторурацил, цитарабін, гемцитабін, аналоги пурину (такі як пентостатин, метотрексат); c) алкілуючі агенти, такі як азотні аналоги гірчичного газу (такі як циклофосфамід або іфосфамід); d) лікарські засоби, ціллю яких є ДНК, такі як антрациклінові лікарські засоби, адріаміцин, доксорубіцин, фарморубіцин або епірубіцин; e) лікарські засоби, ціллю яких є топоізомерази, такі як етопозид; f) гормони і агоністи або антагоністи гормонів, такі як естрогени, антиестрогени (тамоксифен і споріднені сполуки) та андрогени, флутамід, лейпрорелін, гозерелін, ципротрон або октреотид; g) лікарські засоби, ціллю яких є передача сигналу у пухлинних клітинах, включаючи похідні антитіл, такі як герцептин; h) алкілуючі лікарські засоби, такі як платинові лікарські засоби (цис-платин, карбоплатин, оксаліплатин, параплатин) або нітрозосечовини; і) лікарські засоби, які потенційно впливають на метастази пухлин, такі як інгібітори металопротеїнази матриксу; j) агенти для генної терапії і антисмислові агенти; k) терапевтичні антитіла; l) інші біологічно активні сполуки морського походження, а особливо, дидемніни, такі як аплідин; m) аналоги стероїдів, а зокрема, дексаметазон; n) протизапальні лікарські засоби, а зокрема, дексаметазон; о) протиблювотні лікарські засоби, а зокрема, дексаметазон; р) агенти для захисту скелетних м'язів, такі як L-карнітин або амінокислоти-попередники. Даний винахід також відноситься до сполук даного винаходу, які призначені для застосування у способі лікування, та до застосування цих сполук при одержанні композиції для лікування раку. В одному з аспектів даного винаходу вимоги заявників не відносяться до сполук 2.3, 5, 8-ОН-2 і 14-21, описаних в одній або декількох патентних заявках Великобританії з пріоритетом по відношенню до авторської заявки РСТ, онублікованої під номером 0069862. У відповідному аспекті даний винахід відноситься до сполук, які відрізняються одним або декількома замісниками, які присутні на С-1, С-5, С-7, С-8 або С-18 у сполуках вказаних пріоритетних патентних заявок Великобританії. Сполуками даного винаходу є сполуки, які не мають гідроксигрупи у положенні С-18. Крім того, сполуками даного винаходу є сполуки, які не мають дикарбоксіімідометильного замісника, такого як фталімідометил, у положенні С-1. Зокрема, авторами даного винаходу були одержані активні сполуки, в яких замісник X1 не є таким, як він був описаний у передостанньому рядку на сторінці 19 заявки [WO 0018233]. В одному зі своїх аспектів аналоги даного винаходу являють собою сполуки, що звичайно мають формулу (XVIIa): або формулу (XVIIb): де: R1 представляє необов'язково захищену або дериватизовану (переведену у своє по хідне) амінометиленову гр упу, необов'язково захищену або дериватизовану гідроксиметиленову груп у; R4 представляє -Н; R5 представляє -Н або -ОН; R7 представляє -ОСН3, a R8 представляє -ОН, або R7 та R8, взяті разом, утворюють груп у -О-СН 2-О-; R14a і R14b, обидва представляють -Н, або один з них представляє -Н, а інший представляє -ОН, -ОСН3 або -ОСН2СН3, або, R14a та R14b , взяті разом, утворюють кетогрупу; і R15 представляє -Н або -ОН; R21 представляє -Н, -ОН або -CN; та похідні, включаючи їх ацильні похідні, а особливо, де R5 представляє ацетилокси або іншу ацилоксигрупу, яка має аж до 4 атомів вуглецю. У даному винаході ключовим класом продуктів є фталасцидини, які мають загальну формулу (XX): де R1 представляє амідометиленову гр упу; R5 представляє невеликий боковий окси-ланцюг; a R 21 представляє ціаногрупу або гідроксигрупу. Для фталасцидину, R1 представляє фталімідометиленову групу; R5 представляє ацетоксигрупу; a R21 представляє ціаногрупу. Іншими групами для R1 є моно- та ди-N-заміщені амідометилени, а також інші циклічні амідометилени, а іншими групами для R5 є інші С1-С4-ацильні групи, а також С 1-С4-алкільні групи. У даному винаході ключовий клас проміжних сполук і аналогів основного класу включає проміжну сполуку 11 та має загальну формулу (XXI): де Prot1 і Prot2 представляють гідроксизахисні групи, переважно, різні. Для самої проміжної сполуки 11, група Prot1 представляє метоксиметильну груп у, а Prot 2 представляє трет-бутилди фенілсилільну груп у. Виходячи з наведених вище пояснень, очевидно, що даний винахід відноситься до нових аналогів і до нових проміжних сполук. В залежності від кільця А, цими сполуками є сполуки формули (ХХІІа): або формули (ХХІІb): де: R1 представляє -CH2NH2 або -СН2ОН, або захищений або дериватизований варіант такої групи, a R4 представляє -Н; R5 представляє -ОН або захищений або дериватизований варіант вказаної групи; R14a і R14b, обидва представляють -Н, або один з них представляє -Н, а інший представляє -ОН або захищений, або дериватизований варіант вказаної групи, -ОСН3 або -ОСН2СН3, або, R а і R14b, взяті разом, утворюють кетогрупу; R12 представляє -Н, -СН3- або -СН2СН3-; R15 представляє -Н, -ОН або захищений або дериватизований варіант вказаної групи; і R18 представляє -ОН або захищений або дериватизований варіант вказаної групи. В одному з варіантів втілення даного винаходу, принаймні, R1, R5, R14a, R14b, R15 або R18 переважно представляють захищену або дериватизовану гр упу. В одному з варіантів даного винаходу гр упа R1 не є трет-бутил-дифенілсилільним замісником і/або група 18 R не є метоксиметилоксигрупою. R1 переважно представляє -CH2NH2 або -СН2ОН або захищений або дериватизований варіант вказаної групи, a R4 представляє -Н. Переважно обидва R14a і R14b представляють -Η. R12 переважно представляє -СН3. Один з переважних класів проміжних сполук включає сполуку, яку було ідентифіковано як сполуку 25, що має формулу: Переважний клас сполук таким чином має загальну формулу, де гр упа MOM замінена будь-якою іншою захисною групою, і/або аліл замінений будь-якою іншою захисною групою. Іншими переважними проміжними сполуками є сполуки, які були ідентифіковані авторами винаходу як сполуки 17, 43 і 45. Інші N-ацильні похідні можуть бути легко одержані зі сполуки 45 і є важливою частиною даного винаходу. Відповідними ацильними групами є групи, згадані вище. Також можуть бути корисні відповідні 21гідроксисполуки та сполуки з числа активних сполук, виявлених авторами даного винаходу. Виходячи з даних активності й інших міркувань, очевидно, що активними сполуками даного винаходу є сполуки переважного класу загальної формули (XXIII): де: R1 визначений вище для формули (XVIIb) і переважно представляє дериватизовану амінометиленову груп у помірного об'єму; R5 визначений вище для формули (XVIIb) і переважно представляє дериватизовану гідроксигрупу невеликого об'єму; R12 визначений вище і переважно представляє -СН3-; і R21 представляє гідрокси- або ціаногрупу. R1 представляє відповідну гідрофобну гр уп у, яка не містить вільних аміно-, гідрокси- або інших гідрофільних функціональних груп. Звичайно, R1 представляє груп у -CH2-NH2-CO-Ra, де Ra визначений вище, але переважно, має довжину лінійного ланцюга менше ніж 20 атомів, а більш переважно, менше ніж 15 або 10 атомів, де 1,4-феніл має, як було визначено, довжину ланцюга з чотирьох атомів, і це також відноситься до інших циклічних груп (наприклад, 1,2-циклогексил має довжину ланцюга з двох атомів), при цьому, сам лінійний ланцюг довжиною менше ніж 10, 15 або 20 атомів може бути заміщений. Зокрема, одержані дані дають підставу вважати, що може бути досягнутий баланс між відсутністю такої групи R a-CO- і наявністю великої об'ємної групи. В одному з варіантів даного винаходу переважним є R1, що не містить циклічних груп, а особливо, ароматичних груп. У відповідному варіанті даний винахід не включає сполуки, які були [описані у ста тті Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3496-3501, 1999], що вводиться у даний опис за допомогою посилання. Відповідно до даного винаходу з переважних груп для R1 виключені відповідні замісники CH2R2, приведені у таблиці 1 вказаної статті, а зокрема, групи А, В, С і D для R2 . R5 переважно представляє ацетильну гр упу. В особливо переважних сполуках, гр упа R1 ацильована по групі -NH2, і, наприклад, N-ацильні похідні можуть бути утворені з груп -CH2NH2 і -CH2-NH-aa. Вказаними ацильними похідними можуть бути N-ацил або його N-тіоацильні похідні. Ацильні групи можуть мати формулу -CO-Ra , де Ra визначений вище і вибраний так, щоб він задовольняв вказаним критеріям. Відповідними ацильними групами є аланільна, аргінільна, аспартильна, аспарагільна, цистильна, глутамільна, глутамінільна, гліцильна, гістидильна, гідр оксипропі льна, ізолейцильна, лейцильна, лізильна, метіонільна, фенілаланільна, пропільна, серильна, треонільна, тіронільна, триптофільна, тірозильна, ванільна, а також інші амінокислотні ацильні групи, які можуть бути присутніми у Lта D-формі. Такі амінокислотні ацильні групи переважно дериватизують по вказаній аміногрупі з наданням їй гідрофобності. В одному з варіантів даного винаходу гр упа R1 представляє дериватизовану гідроксиметиленову груп у. Те ж саме можна сказати відносно дериватизованої амінометиленової групи. Даний винахід відноситься до сполук, в яких різні замісники у кільця є такими, як вони були визначені [у роботі WO 0018233], яка вводиться у даний опис за допомогою посилання. Таким чином, якщо це необхідно, то замісники у сполуках даного винаходу можуть бути вибрані, нарівні з іншими можливими варіантами, з Н, ОН, OR', SH, SR', SOR 1, SO 2R', NO 2, NH2 , NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, галогену, =О, С1-С6-алкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного аралкілу та заміщеної або незаміщеної гетероароматичної групи; де кожна з груп R' незалежно вибрана з групи, яка складається з Н, ОН, NO2, NH2, SH, CN, галогену, =O, C(=O)H, C(=O)CH 3, СО2Н, СО2СН3, С1-С6-алкілу, фенілу, бензилу та гетероароматичної групи. Відповідними галогеновими замісниками у сполуках даного винаходу є F, СІ, Вr та І. Алкільні групи, переважно, мають від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, більш переважно, від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, ще більш переважно, від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, а найбільш переважно 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю. Особливо переважними алкільними групами у сполуках даного винаходу є метил, етил і пропіл, включаючи ізопропіл. Термін "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, означає циклічні та нециклічні групи, при цьому, циклічні групи можуть мати, принаймні, три вуглецевих кільця. Переважні алкенільні та алкінільні групи у сполуках даного винаходу мають один або декілька ненасичених зв'язків і від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю, більш переважно, від 2 до приблизно 8 атомів вуглецю, ще більш переважно, від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю, а найбільш переважно 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю. Терміни "алкеніл" і "алкініл", що використовуються тут, означають циклічні та нециклічні групи, хоча, в основному, більш переважними є прямі або розгалужені нециклічні групи. Переважними алкоксигрупами у сполуках даного винаходу є групи, які мають один або декілька кисневих зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, більш переважно, від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, ще більш переважно, від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, а найбільш переважно 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю. Переважні алкілтіогрупи у сполуках даного винаходу мають один або декілька простих тіоефірних зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, більш переважно, від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, ще більш переважно, від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Особливо переважними є алкілтіогрупи, які мають 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю. Переважними алкілсульфінільними групами у сполуках даного винаходу є гр упи, які мають або декілька сульфоксидних (SO) груп та від 1 до приблизної атомів вуглецю, більш переважно, від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, ще більш переважно, від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Особливо переважними є алкілсульфінільні групи, які мають 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю. Переважними алкілсульфонільними групами у сполуках даного винаходу є гр упи, які мають одну або декілька сульфонільних (SO2) гр уп та від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, більш переважно, від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, ще більш переважно, від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Особливо переважними є алкілсульфонільні групи, які мають 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю. Переважними аміноалкільними групами у сполуках даного винаходу є групи, які мають одну або декілька первинних, вторинних і/або третинних аміногруп та від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, більш переважно, від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, ще більш переважно від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, а найбільш переважно 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю. Вторинні і третинні аміногрупи є, в основному, більш переважними, ніж первинні аміногрупи. Відповідні гетероароматичні групи у сполуках даного винаходу містять один, два або три гетероатоми, вибрані з атомів Ν, Ο або S, і такими групами є, наприклад, кумариніл, включаючи 8-кумариніл; хінолініл, включаючи 8-хінолініл; піридил; піразиніл; піримідил; фурил; піроліл; тієніл; тіазоліл; оксазоліл; імідазоліл; індоліл; бензофураніл і бензотіазол. Відповідні гетероаліциклічні групи у сполуках даного винаходу містять один, два або три гетероатоми, вибрані з атомів Ν, Ο або S, і такими групами є, наприклад, тетрагідрофуранільна, тетрагідропіранільна, піперидинільна, морфоліно та піролідинільна групи. Відповідними карбоциклічними арильними групами у сполуках даного винаходу є сполуки з одним або декількома кільцями, включаючи сполуки з декількома кільцями, які містять окремі і/або конденсовані арильні групи. Типові карбоциклічні арильні групи містять 1-3 окремих або конденсованих кільця і від 6 до приблизно 18 атомів вуглецю у кільці. Особливо переважними карбоциклічними арильними групами є феніл, включаючи заміщений феніл, такий як 2-заміщений феніл, 3-заміщений феніл, 2,3-заміщений феніл, 2,5-заміщений феніл, 2,3,5-заміщений феніл і 2,4,5-заміщений феніл, де один або декілька замісників фенілу являють собою електроноакцепторну груп у, таку як галоген, ціано, нітро, алканоїл, сульфініл, сульфоніл і т.п.; на фтил, включаючи 1-нафтил і 2-нафтил; біфеніл; фенантрил і антрацил. Будь-які вказані тут заміщені групи, які присутні у сполуках даного винаходу, означають конкретні частини, які можуть бути заміщені в одному або декількох доступних положеннях однією або декількома відповідними групами, наприклад, галогеном, таким як фтор, хлор, бром і йод; ціано; гідроксилом; нітро; азидо; алканоїлом, таким як С1-С6-алканоїльна група, така як ацил і т.п.; карбоксамідо; алкільними групами, які включають вказані групи, що мають від Ідо приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, а більш переважно, 1-3 атомів вуглецю; алкенільними та алкінільними групами, включаючи групи, які мають один або декілька ненасичених зв'язків і від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю; алкоксигрупами, які мають один або декілька кисневих зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; арилокси, таким як фенокси; алкілтіогрупами, включаючи групи, які мають один або декілька тіоефірних зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; алкілсульфінільними групами, включаючи групи, які мають один або декілька сульфінільних зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; алкілсульфінільними групами, включаючи групи, які мають один або декілька сульфонільних зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; аміноалкільними групами, такими як групи, які мають один або декілька атомів N і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; акрбоциклічним арилом, що має 6 або більше атомів вуглецю, а зокрема, фенілом (наприклад, R, що є заміщеною або незаміщеною біфенільною групою); і аралкілом, таким як бензил. Не претендуючи на вичерпне визначення, що відноситься до формули: можна сказати, що переважні сполуки даного винаходу мають одне або декілька з наведених нижче визначень: R1 означає -OR, де R представляє Н, ацил, зокрема, ацетил, алкіл-СО- (алкіл, що має приблизно до 20 атомів вуглецю, більш переважно, від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, а особливо переважно, непарне число атомів вуглецю, наприклад, 3, 5, 7 і 9), циклоалкілалкіл-СО-, а зокрема, алкільні групи з кінцевою цилогексильною групою, які мають аж до шести додаткових атомів вуглецю у боковому ланцюгу, або захисну груп у, зокрема, метоксиметил, а більш переважно, R1 представляє ОН. R2 представляє метокси. R3 представляє метил. R4 представляє водень. R5 представляє метил або водень, а переважно, метил. R6 представляє -CN або -ОН. Χ1 представляє -NHR', -NH-aa-R' або -OR', де аа представляє необов'язково захищену амінокислотну ацильну групу, а зокрема, аланін, фенілаланін, цистеїн, пролін, валін, аргінін, триптофан або іншу амінокислоту. В інших варіантах Χ1 може представляти -N(R')2, -N(R')-aa-R' і -N-(aa-R')2. У випадку будь-якої групи -аа-R', R' присутній звичайно на аміногрупі амінокислоти, і можуть бути присутніми два таких замісники. R' переважно представляє Н; алкіл-СО- (алкіл, що має до 25 атомів вуглецю, наприклад, до 17, 19 або 21 атомів вуглецю, а переважно непарне число атомів вуглецю, відповідне жирній карбоновій кислоті з парним числом атомів вуглецю, або навіть невелике число атомів вуглецю, таке як 1-6), а зокрема, СН3-(СН2)n-СО-, де n дорівнює, наприклад, 1, 2, 4, 12 або 16; алкеніл, а зокрема, аліл; галогеналкіл-СО-, а зокрема, CF3-CO-; циклоалкілалкіл-СО-, а переважно, алкільні групи з кінцевою циклогексильною групою, які мають аж до шести додаткових атомів вуглецю у боковому ланцюгу, а зокрема, циклогексил-(СН2)n-СО-, де n дорівнює, наприклад, 1 або 2; галогеналкіл-О-СО-, а зокрема, трихлоретоксикарбоніл; арилалкіл-СО- або арилалкенілСО-, а зокрема, фенілметил/етил/вініл-СО-, де арил може бути заміщений як у трифторметилцинамоїлі; необов'язково заміщений гетероарил-СО-, де замісники і гетероциклічна група є такими, як вони були визначені в іншому місці, наприклад, як у 2-хлоронікотиноїлі; алкеніл-СО-, а зокрема, кротоніл; необов'язково заміщений аміноалкіл-СО-, а зокрема, амінокислотний ацил, а зокрема, аланін, фенілаланін, цистеїн, пролін, валін, аргінін, триптофан або інша амінокислота або їх похідні, як Вос-фенілаланін, -валін, -пролін, -аргінін або -триптофан, або як фенетилаланін, трифторетилацетилаланін, трифтордіацетилаланін та їх ізомери, або діацетил- або дипропіонілтрифторацетил, або як Cbz-Val- або група, яка фактично походить від цистеїну і має загальну формулу Prot -S-CH 2-C(=NOProtOH)-CO- або ProtSH-S-CH=C(-OProtOH)-CO-, де ProtSH і ProtOH представляють захисні групи для тіолу і для гідрокси, а зокрема, де ProtSH представляє Fm, a ProtOH представляє метокси для першої формули або MOM для др угої формули; або інші можливі варіанти, такі як захисна група, як алкоксикарбоніл, така як Вос або PhNR'CS. Різні групи можуть бути заміщені як вказано у даному описі. R7 і R8 представляють -О-СН2-О-, або R7, представляє =O, a R8 представляє ОМе, а зокрема, R7 і R8 представляють -О-СН2-О-. R9 представляє метил. Х2 представляє -OR", де R" переважно представляє Н; алкіл-СО-, а зокрема, ацетил; алкеніл, а зокрема, аліл; алкеніл-О-СО-, а зокрема, аліл-О-СО-; галогеналкіл-СО-, а зокрема, трифторметилкарбоніл або хлорметилкарбоніл або 2-хлоретилкарбоніл або перфторпропілкарбоніл. Особливий інтерес представляють сполуки, де: R1 представляє -OR, де R представляє Η або ацетил, алкіл-СО-, а зокрема, н-пропіл-СО-, а більш переважно, R1 представляє ОН; R2 представляє метокси; R3 представляє метил; R4 представляє водень; R5 представляє метил; R6 представляє -CN або -ОН; Χ1 представляє -NHR1, де R' переважно представляє алкеніл, а зокрема, аліл, алкіл-СО- (алкіл, що має 1-6 атомів вуглецю, а зокрема, СН3-(СН2)n-СО-, де n дорівнює, наприклад, 1-6, а більш переважно, 1-4); циклоалкілалкіл-СО-, а зокрема, циклогексил-(СН2)n-СО, де n дорівнює 1 або 2; арилалкіл-СО- або арилалкеніл-СО-, а зокрема, фенетилкарбоніл, фенілвінілкарбоніл або бензилкарбоніл, алкеніл-СО-, а зокрема, СН3-СН=СН-СО-; амінокислотний ацил, а зокрема, Cbz-Val-; необов'язково заміщений гетероарилСО-, а зокрема, 2-хлорпіридинілкарбоніл; або X1 представляє -NH-aa-R 1, де аа представляє аланін, фенілаланін, триптофан або валін; R1 представляє амінозамісник і арилалкіл-СО-, а зокрема, фенетилкарбоніл або бензилкарбоніл; алкіл-СО(алкіл, що має 1-6 атомів вуглецю, а зокрема, СН3-(СН2)n-СО-, де n дорівнює, наприклад, 1-6, а більш переважно, 1, 2 або 4); алкеніл-СО-, а зокрема, СН3-СН=СН-СО-; або захисну груп у, а зокрема, алкілокси-СО, як у Вос; або Х1 представляє -OR, де R переважно представляє алкіл-СО- (алкіл, що має 1-6 атомів вуглецю, а зокрема, СН3-(СН2)n-СО-, де n дорівнює, наприклад, 1-6, а більш переважно, 2); арилалкіл-СО- або арилалкеніл-СО-, а зокрема, фенетилкарбоніл, фенілвінілкарбоніл або трифторметилцинамоїл; R7 i R8 представляють -О-СН2-О-; R9 представляє метил; Х2 представляє -OR", де R" представляє Н; ацетил, алілоксикарбоніл, хлорметилкарбоніл або перфторпропілкарбоніл; а більш переважно, R" представляє Н, ацетил або алілоксикарбоніл. Особливо переважними варіантами втілення даного винаходу є нові ектеїнасцидин-подібні сполуки, які мають наведені нижче загальні структури І, II і III, і які були одержані зі сполук 17, 25, 43 і 45, що походять від ціаносафрацину В. Сполука 25 відповідає синтетичній проміжній сполуці 3, [описаній у патенті США №6124292]. де кожний з R', X2 , R1 і R 6 незалежно вибрані з груп, визначених нижче: У формулах (XVIIa) або (XVIIb), R1 звичайно представляє амінометилен, амідометилен або R 1 разом з R4 утворюють груп у (IV) або (V). Відповідними амідометиленовими групами є групи формули -CH2-NH-CO-CHCH3NH2, які походять від аланіну, і аналогічні групи, які походять від інших амінокислот, а особливо, від D- і Lгліцину, валіну, лейцину, ізолейцину, фенілаланіну, тирозину, триптофану, метіоніну, цистеїну, аспартату, аспарагіну, глутамінової кислоти, глутаміну, лізину, аргініну, проліну, серину, треоніну, гістидину і гідроксипроліну. Загальною формулою для групи R1 є -CH 2-NH-aa, де аа означає ацильну амінокислотну груп у. Група R1 може бути ацильована по групі -NH2-, і наприклад, N-ацильні похідні можуть бути утворені з груп CH2NH2 і -CH2-NH-aa. Ацильні похідні можуть являти собою N-ацил або його N-тіоацильні похідні, а також циклічні аміди. Ацильними групами можуть бути алканоїльна, галогеналканоїльна, арилалканоїльна, алкеноїльна, гетероциклілацильна, ароїльна, арилароїльна, галогенароїльна, нітроароїльна або інші ацильні групи. Ацильні групи можуть мати формулу -CO-R a, де Ra може представляти різні групи, такі як алкіл, алкокси, алкілен, арилалкіл, арилалкілен, амінокислотний ацил або гетероцикліл, кожний з яких може бути, але необов'язковий, заміщений галогеном, ціано, нітро, карбоксіалкілом, алкокси, арилом, арилокси, гетероциклілом, гетероциклілокси, алкілом, аміно або заміщеним аміно. Іншими агентами, що ацилюють, є ізотіоціанати, такі як арилізотіоціанати, а зокрема, фенілізоціанат. Алкільні, алкокси або алкіленові групи R a звичайно мають 1-6 або 12 атомів вуглецю і можуть бути лінійними, розгалуженими або циклічними. Арильними групами звичайно є феніл, біфеніл або нафтил. Гетероциклічні групи можуть бути ароматичними, або частково або повністю ненасиченими, і звичайно мають 4-8 атомів у кільці, більш переважно, 5 або 6 атомів у кільці, і один або декілька гетероатомів, вибраних з азоту, сірки та кисню. Не претендуючи на вичерпне визначення, можна вказати, що типовими групами R a є алкіл, галогеналкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл, арилалкілен, галогеналкіларилалкілен, ацил, галогенацил, арилалкіл, алкеніл і амінокислота. Так, наприклад, Ra-CO- може представляти ацетил, трифторацетил, 2,2,2трихлоретоксикарбоніл, ізовалерилкарбоніл, транс-3-(трифторметил)цинамоїлкарбоніл, гептафторбутирилкарбоніл, деканоїлкарбоніл, транс-цинамоїлкарбоніл, бутирилкарбоніл, 3хлорпропіонілкарбоніл, цинамоїлкарбоніл, 4-метилцинамоїлкарбоніл, гідроцинамоїлкарбоніл або трансгексеноїлкарбоніл, або аланіл, аргініл, аспартил, аспарагіл, цистил, глутаміл, глутамініл, гліцил, гістидил, гідроксипропіл, ізолейцил, лейцил, лізил, метіоніл, фенілаланіл, проліл, серил, треоніл, тироніл, триптофіл, тирозил, валіл, а також інші менш відомі амінокислотні ацильні групи, а також фталімідо та інші циклічні аміди. Інші приклади можна знайти серед перерахованих ви ще захисних груп. Сполуки, де -CO-Ra походить від амінокислоти і включає аміногрупу, можуть самі утворювати ацильні похідні. Відповідними N-ацильними сполуками є дипептиди, які, у свою чергу, можуть утворювати N-ацильні похідні. В одному з важливих аспектів свого втілення даний винахід відноситься до переважних сполук формули: де: R1 представляє -CH2-N(Ra)2 або -CH2-ORa, де Ra представляє Н; алкіл-СО-; галогеналкіл-СО-; циклоалкілалкіл-СО-; галогеналкіл-О-СО-; арилалкіл-СО-; арилалкеніл-СО-; гетероарил-СО-; алкеніл-СО-; алкеніл; амінокислотний ацил; або захисну груп у; R5 представляє -OR", де R" представляє Н; алкіл-СО-; циклоалкіл-СО-; галогеналкіл-О-СО- або захисну груп у; R18 представляє -OR, де R представляє Н, алкіл-СО-; циклоалкілалкіл-СО-або захисну груп у; R21 представляє -CN або -ОН. Звичайно, така сполука має формулу: де R1, R5, R18 і R21 визначені вище. У вказаних переважних сполуках даного винаходу, R1 може представляти -CH2-NHRa. Ra може представляти -aa-Rb, де аа представляє амінокислотний ацил, a Rb має значення, визначені для a R . Амінокислотний ацил, крім того, необов'язково заміщений однією або декількома групами Ra. У ще більш переважних сполуках R1 представляє -CH2-NH-aa-R b, де аа представляє амінокислоту, a R b представляє водень; захисну груп у; арилалкеніл-СО-; -галогеналкіл-СО-; алкіл-СО-; арилалкіл-СО- або амінокислотний ацил. Такими сполуками є сполуки, де R1 представляє -CH2-NH-aa-R b, де аа представляє аланін, a Rb представляє водень; Вос; PhNHCS-, CF3CO-; PhNAcCS-; трифторцинамоїл; цинамоїл; C3F7CO-; бутирил, 3-хлорпропіоніл, гідроцинамоїл, гексаноїл, фенілацетил, Cbz-Val або ацетил; -CH2-aa-Rb, де аа представляє валін, а Rb представляє Cbz або Вос; -CH2-aa-R b, де аа представляє фенілаланін, a Rb представляє Вос; -CH2-aa-Rb де аа представляє пролін, a Rb представляє Вос; -СН2-aa-R b, де аа представляє аргінін, a Rb представляє Вос; або -CH2-aa-R b, де аа представляє триптофан, a Rb представляє Вос. R1 представляє -CH2-NRa-aa-Rb, де аа представляє амінокислоту, Ra представляє алкіл-СО-, a Rb представляє галогеналкіл-СО-. Такими сполуками є сполуки, де R1 представляє -CH2-NRa-aa-Rb, де аа представляє ацетилаланін, Ra представляє ацетил або бутирил, a Rb представляє CF3-CO-. R1 може представляти -CH2-NHRа де Ra представляє водень, захисну групу, алкіл-СО-; алкеніл-СО-; арилалкеніл-СО-; арилалкіл-СО-; гетероарил-СО-; циклоалкілалкіл-СО- або алкеніл. Такими сполуками є сполуки, в яких R1 представляє -CH2-NHRa, де Ra представляє водень, Тгос, ацетил, ізовалероїл, деканоїл, цинамоїл, гідроцинамоїл, фенілацетил, пропіоніл, меристоїл, стеароїл, гексаноїл, кротоніл, хлорнікотиноїл, циклогексилацетил, циклогексилпропіоніл або аліл. R1 може представляти -CH2-ORa, де Ra представляє водень; захищений цистеїн; цистеїнове похідне формули ProtSH-S-CH2-C(NHProtNH)-CO-, де ProtSH і РrotNH представляють захисні групи для тіолу і для аміно; захисну гр упу; алкіл-СО-; арилалкіл-СО; арилалкеніл-СО-; цистеїнове похідне формули Prot -S-CH2C(=NOProtOH)-CO-, де ProtSH і ProtOH представляють захисні групи для тіолу і для гідрокси; або цистеїнове похідне формули ProtSH-S=CH-C(-OProtOH)-CO-, де ProtSH і ProtOH представляють захисні групи для тіолу і гідрокси. Такими сполуками є сполуки, в яких R1 представляє -CH2-ORa, де Ra представляє водень; S-Fm-OTBDMS-цистеїн; цистеїнове похідне формули ProtSH-S-CH2-C(NHProtNH)-CO-, де ProtSH представляє Fm, і ProtOH представляє Тrос; TBDPS; бутирил; трифторметилцинамоїл; цинамоїл; гідроцинамоїл; цистеїнове похідне формули ProtSH-S-CH2-C(=NOProtOH)-CO-, де ProtSH представляє Fm, a ProtOH представляє метокси; або цистеїнове похідне формули ProtSH-S-CH=C(-OProtOH)-CO-, де ProtSH представляє Fm, a ProtOH представляє MOM. У вказаних переважних сполуках, відповідний R5 представляє -OR", де R" представляє Н; алкіл-СО-, де алкіл має непарне число атомів вуглецю, ω-циклогексилалкіл-СО- або захисну гр упу. У вказаних переважних сполуках, відповідний R18 представляє -OR, де R представляє Н; алкіл-СО- або захисну гр упу. В одному з варіантів втілення винаходу, який відноситься до проміжних продуктів, кільце А модифіковано так, що воно включене у субструктур у, представлену формулами (XX) або (XXI), яка вказується нижче. В іншому варіанті втілення винаходу, який відноситься до проміжних сполук, гр упа R1 може представляти CH2O-CO-CFu-CH2-S-Prot3, що походить зі сполуки формули (XIX), де Prot3 і Fu мають вказані значення. У цьому випадку R7 і R8 походять від оксиметиленоксигрупи. Група R18 звичайно є захищеною. R21 звичайно представляє ціано. R14a і R 14b переважно, представляють водень. R15 переважно представляє водень. Відповідними Оацильними похідними є аліфатичні О-ацильні похідні, а зокрема, ацильні похідні з 1-4 атомами вуглецю, а звичайно О-ацетильна група, наприклад, у 5-положенні. Відповідними захисними групами для фенолів і гідроксигруп є прості та складні ефіри, такі як алкіл, алкоксіалкіл, арилоксіалкіл, алкоксіалкоксіалкіл, алкілсилілалкоксіалкіл, алкілтіоалкіл, арилтіоалкіл, азидоалкіл, ціаноалкіл, хлоралкіл, гетероцикліл, арилацил, галогенарилацил, циклоалкілалкіл, алкеніл, циклоалкіл, алкіларилалкіл, алкоксіарилалкіл, нітроарилалкіл, галогенарилалкіл, алкіламінокарбоніларилалкіл, алкілсульфініларилалкіл, алкілсиліл та інші прості ефіри, і арилацил, арилалкілкарбонат, аліфатичний карбонат, алкілсульфініларилалкілкарбонат, алкілкарбонат, арилгалогеналкілкарбонат, арилалкенілкарбонат, арилкарбамат, алкілфосфініл, алкілфосфінотіоіл, арилфосфінотіоіл, арилалкілсульфонат та інші складні ефіри. Такі групи можуть бути, але необов'язково, заміщені групами, згаданими раніше у визначенні R1. Відповідними захисними групами для амінів є карбамати, аміди або інші захисні групи, такі як алкіл, арилалкіл, сульфо- або галогенарилалкіл, галогеналкіл, алкілсилілалкіл, арилалкіл, циклоалкілалкіл, алкіларилалкіл, гетероциклілалкіл, нітроарилалкіл, ациламіноалкіл, нітроарилдитіоарилалкіл, дициклоалкілкарбоксамідоалкіл, циклоалкіл, алкеніл, арилалкеніл, нітроарилалкеніл, гетероциклілалкеніл, гетероцикліл, гідроксигетероцикліл, алкілдитіо, алкокси- або галоген- або алкілсульфініларилалкіл, гетероциклілацил та інші карбамати, і алканоїл, галогеналканоїл, арилалканоїл, алкеноїл, гетероциклілацил, ароїл, арилароїл, галогенароїл, нітроароїл та інші аміди, а також алкіл, алкеніл, алкілсилілалкоксіалкіл, алкоксіалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, алкоксіарилалкіл, циклоалкіл, нітроарил, арилалкіл, алкокси- або гідроксіарилалкіл та багато інших груп. Такі групи можуть бути, але необов'язково, заміщені групами, згаданими раніше у визначенні R1. Приклади вказаних захисних гр уп представлені у наведених нижче таблицях. захист для гр упи –ОН прості ефіри метил метоксиметил бензилоксиметил метоксіетоксиметил 2-(триметилсиліл)етоксиметил метилтіометил фенілтіометил азидометил ціанометил 2,2-дихлор-1,1-дифторетил 2-хлоретил 2-брометил тетрагідропіраніл 1-етоксіетил фенацил 4-бромфенацил циклопропілметил аліл пропаргіл ізопропіл циклогексил трет-бутил бензил 2,6-диметилбензил 4-метоксибензил о-нітробензил 2,6-дихлорбензил 3,4-дихлорбензил 4-(диметиламіно)карбонілбензил 4-метилсульфінілбензил 9-антрилметил 4-піколіл гептафтор-п-толіл тетрафтор-4-піридил триметилсиліл позначення MOM BOM MEM SEM MTM PTM ΤΗΡ ЕЕ МРМ або РМВ Msib TMS трет-бутилдиметилсиліл трет-бутилдифенілсиліл триізопропілсиліл складні ефіри арилформіат арилацетат ариллевулїнат арилпівалоат арилбензоат арил-9-фторкарбоксилат арилметилкарбонат 1-адамантилкарбонат трет-бутилкарбонат 4-метилсульфінілбензилкарбонат 2,4-диметилпент-3-ілкарбонат арил-2,2,2-трихлоретилкарбонат арилвінілкарбонат арилбензилкарбонат арилкарбамат диметилфосфініл диметилфосфінотіоіл дифенілфосфінотіоіл арилметансульфонат арилтолуолсульфонат арил-2-формілбензолсульфонат захист для гр упи –NH 2 карбамати метил етил 9-флуоренілметил 9-(2-сульфо)флуоренілметил 9-(2,7-дибром)флуоренілметил 17-тетрабензо[а,с,g,і]флуоренілметил 2-хлор-3-інденілметил бенз [f] інден-3-ілметил 2,7-ди-трет-бутил [9-(10,10-діоксо10,10,10,10тетрагідротіоксантил)]метил 2,2,2-трихлоретил 2-триметилсилілетил 2-фенілетил 1-(1-адамантил)-1-метил етил 2-хлоретил 1,1-диметил-2-хлоретил 1,1-диметил-2-брометил 1,1-диметил-2,2-диброметил 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретил 1-метил-1-(4-біфеніл)етил 1-(3,5-ди-трет-бутилфеніл)-1-1метилетил 2-(2'- і 4'-піридил)етил 2,2-біс(4'-нітрофеніл)етил N-(2-півалоїламіно)-1,1-диметилетил 2-[(2-нітрофеніл)дитіо]-1-фенілетил 2-(N,Nдициклогексилкарбоксамідо)етил трет-бутил 1-адамантил 2-адамантил вініл аліл 1-ізопропілаліл цинаміл 4-нітроцинаміл 3-(3'-піридил)проп-2-еніл 8-хіноліл N-гідроксипіперидиніл алкілдитіо бензил п-метоксибензил TBDMS TBDPS TIPS ArOPv ВОС-ОАr Msz-Oar DOC-Oar Dmp-OAr Mpt-OAr Dpt-Oar позначення Fmoc Tbfmoc Climoc Bimoc DBD-Tmoc Troc Teoc hZ Adpoc DB-t-BOC ТСВОС Врос t-Burmeoc Pyoc Bnpeoc NpSSPeoc BOC 1-Adoc 2-Adoc Voc Aloe або Alloc Ipaoc Coc Noc Paloc Cbz або Ζ Mo z п-нітробензил п-бромбензил п-хлорбензил 9,4-дихлорбензил 4-метилсульфінілбензил 9-антрилметил дифенілметил фенотіазиніл-(10)-карбоніл N'-п-толуолсульфоніламінокарбоніл N'-феніламінотіокарбоніл аміди формамід ацетамід хлорацетамід трифторацетамід фенілацетамід 3-фенілпропанамід пент-4-енамід піколінамід 3-піридилкарбоксамід бензамід п-фенілбензамід N-фталімід N-тетрахлорфталімід 4-нітрo-N-фталімід N-дитіасукцинімід N-2,3-дифенілмалеімід N-2,5-диметилпірол N-2,5-біс(триізопропілсилоксил)пірол продукт приєднання N-1,1,4,4тетраметилдисилілазациклопентану 1,1,3,3-тетраметил-1,3дисилаізоіндолін спеціальні -NH-захисні групи N-метиламін N-трет-бутиламін N-аліламін N-[2(триметилсиліл)етокси]метиламін N-3-ацетоксипропіл амін N-ціанометиламін N-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-3піролін-3-іл)амін N-2,4-диметоксибензиламін 2-азанорборнени N-2,4-динітрофеніламін N-бензиламін N-4-мотоксибензиламін N-2,4-диметоксибензиламін N-2-гідроксибензиламін N-(дифeнiлмeтил)aмiнo N-біс(4-метоксифеніл)метиламін N-5-дибензосу берил амін N-трифенілметиламіно N-[(4метоксифеніл)дифенілметил]амін N-9-фенілфлуореніламін N-фероценілметиламіно N-2-піколіламіну N'-оксид N-1,1-диметилтіометиленамін N-бензиліденамін N-п-метоксибензиліденамін N-дифенілметиленамін N-(5,5-диметил-3-оксо-1циклогексеніл)амін N-нітроамін N-нітрозоамін дифенілфосфінамід диметилтіофосфінамід дифенілтіофосфінамід PNZ Msz TFA TCP Dts BIPSOP STABASE BSB SEM Dmb Вn МРМ DMPM Нbn DPM DBS Тr ММТr Pf Fcm DPP Mpt Ppt дибензилфосфорамідат 2-нітробензолсульфенамід N-1-(2,2,2,-трифтор-1,1дифеніл)етилсульфенамід 3-нітро-2-піридинсульфенамід п-толуолсуль фонамід бензолсульфонамід Nps TDE Npys Ts Приклади переважних способів даного винаходу розглядаються, головним чином, з посиланнями на вихідні сполуки 45, 43 і 25. Потрібно зазначити, що конкретні замісники, наприклад, у положеннях С-5 і С-18, можуть варіюватися відповідно до опису даного винаходу. Переважні способи одержання сполук формул І, II і III описані нижче відповідно до наведених нижче реакційних схем, де вказані приклади типових замінних груп. Схема 1 Як показано на схемі 1, перша стадія одержання переважних сполук (І) (де R1=OH, X2=OAc і R6=CN або ОН) даного винаходу зі сполуки 45 являє собою перетворення аміногрупи в амідну гр упу з високим виходом. Після ацилювання аміногрупи проводять другу стадію, яка являє собою перетворення групи CN у групу ОН за допомогою взаємодії з нітратом срібла в AcCN/H 2O. Одержання інших сполук загальної формули І даного винаходу зі сполуки 17 описано нижче (схема 4). Схема 2 Як показано на схемі 2, інша група похідних формули II (де R 1=OH, X2=OAc і R6=CN або ОН), що представляють інтерес, може бути одержана зі сполуки 43 відповідно до наведеної нижче послідовності реакцій. Після ацилювання аміногрупи одержують відповідний амід і групу CN в AcCN/H2 O перетворюють у груп у ОН за допомогою взаємодії з нітратом срібла. Одержання інших сполук загальної формули II даного винаходу зі сполуки 17 описано нижче (схема 4). Схема 3 Переважна процедура одержання сполук формули III передбачає перетворення сполуки 25 у відповідні складноефірні похідні шляхом ацилювання групи ОН, зняття захисту з фенольної групи, потім ацилювання і зняття захисту з гр упи MOM з одержанням відповідного складного ефіру, і з подальшим перетворенням групи CN в AcCN/H2O у гр упу ОН за допомогою взаємодії з нітратом срібла та одержанням сполуки формули III (де R1=OH, X2=OAc і R6=CN або ОН). Інші сполуки загальних формул І і II даного винаходу можуть бути одержані зі сполуки 17 через амінову проміжну сполуку 120, як описано на схемі 4. Схема 4 Наведені нижче додаткові сполуки даного винаходу (включаючи, наприклад, 140 і 141) були одержані з ціаносафрацину В (2), як детально описано у прикладах (схема 5). Схема 5 Як очевидно для кожного фахівця, описані тут реакційні схеми можуть бути модифіковані і/або скомбіновані різним чином, а тому одержані сполуки повинні розглядатися як частина даного винаходу. Зокрема, вихідна речовина і/або реагенти і реакції можуть варіюватися відповідно до інших комбінацій замінних груп у формулах І, II і III. У відповідному аспекті свого втілення даний винахід відноситься до застосування відомої сполуки сафрацину В, що також називається хінонаміном, у напівсинтетичному способі. У більш загальному значенні даний винахід відноситься до напівсинтетичного способу одержання проміжних сполук, похідних і споріднених стр уктур ектеїнасцидину або інших тетрагідроізохінолінфенольних сполук з природних біс(тетрагідроізохінолін)алкалоїдів. Відповідними вихідними речовинами для напівсинтетичного способу є антибіотики класу сафраміцинів і сафрацинів, що одержують з різноманітних культуральних бульйонів, та сполуки класу ренієраміцинів і ксестоміцинів, що одержують з морських губок. Загальна формула (XV) для ви хідних сполук являє собою: де: R1 представляє амідометиленову гр уп у, таку як -CH2-NH-CO-CR25aR25bR25c, де R25a і R 5 утворюють кетогрупу, або один з них представляє -ОН, -NH2 або –ОСОСН3, а інший представляє -СН2СОСН3, -Н, -ОН або -ОСОСН3, за умови, що якщо R25a представляє -ОН або -NH2, то R25b не є -ОН, a R 25c представляє -Н, -СН3 або -СН2СН3, або R1 представляє ацилоксиметиленову гр упу, таку як -СН2-О-СО-R, де R представляє -С(СН3)=СНСН3 або -СН3; R5 і R8 незалежно вибрані з -Н, -ОН або -ОСОСН2ОН, або, обидва R5 і R8 представляють кето, а кільце А представляє п-бензохінонове кільце; R14a і R14b обидва представляють -Н, або один з них представляє -Н, а інший представляє -ОН, -ОСН3 або -ОСН2СН3, або R14a і R14b, взяті разом, утворюють кетогруп у; R15 і R18 незалежно вибрані з -Н або -ОН, або R5 і R8 обидва представляють кето, а кільце А представляє п-бензохінонове кільце; і R21 представляє -ОН або -CN. Більш загальна формула для сполук даного класу представлена нижче: де кожна з замінних гр уп, визначена R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7 , R8, R 9, R10 незалежно вибрана з групи, яка складається з Н, ОН, ОСН3, CN, =0, СН3; де X представляє інші амідні або складноефірні функціональні групи, які містяться у згаданих вище природних продуктах; і де кожне пунктирне кільце представляє один, два або три необов'язкових подвійних зв'язки. Таким чином, авторами даного винаходу були розроблені напівсинтетичні способи одержання проміжних сполук, включаючи проміжну сполуку 11, і способи одержання ектеїнасцидинових сполук, а також фталасцидинових та інших сполук. Кожний з напівсинтетичних способів даного винаходу передбачає проведення ряду стадій перетворень з одержанням потрібного продукту. Кожна стадія, сама по собі, являє собою процес, що здійснюється відповідно до даного винаходу. Даний винахід не обмежується вказаними прикладами, і при необхідності, можуть бути використані альтернативні шляхи, які передбачають, наприклад, зміну порядку проведення стадій перетворень. Зокрема, даний винахід передбачає одержання вихідної 21-ціаносполуки загальної формули (XVI): де R1, R5, R8, R 14a , R14b, R15 і R18 визначені вище. Вихідними речовинами можуть бути також інші сполуки формули (XVI) з різними замісниками у 21положенні. У загальних рисах, кандидатом є будь-яке похідне, яке може бути одержане нуклеофільним заміщенням 21-гідроксигрупи у сполуках формули (XV), де R представляє гідроксигрупу. Прикладами відповідних 21-замісників є, але не обмежуються ними: меркаптогрупа; алкітіогрупа (алкільна група має від 6 до 10 атомів вуглецю); арилтіогрупа (арильна група має від 1 до 6 атомів вуглецю і є незаміщеною або заміщеною 1-5 замісниками, вибраними, наприклад, з алкільної групи, яка має 1-6 атомів вуглецю; алкоксигруп, які мають 1-6 атомів вуглецю; а томів галогену; меркаптогруп і нітрогруп); аміногрупа; моно- або діалкіламіногрупи (кожна з алкільних груп має від 1 до 6 атомів вуглецю); моно- або діариламіногрупи (кожна з арильних гр уп є такою, як вона була визначена вище для арилтіогруп); α-карбонілалкільна група формули -C(Ra)(Rb)-C(:=O)Rc, де: Ra і Rb вибрані з атомів водню, алкільних груп, які мають від 1 до 20 атомів вуглецю, арильних груп (як визначені вище для арилтіогруп) і аралкільних груп (в яких алкільна група, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю, заміщена арильною групою, що визначена вище для арилтіогруп), за умови, що один з Ra і Rb представляє атом водню; Rc вибраний з атомів водню, алкільної групи, яка має від 1 до 20 атомів вуглецю, арильних гр уп (як визначені вище для арилтіогруп) і аралкільних груп (в яких алкільна група, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю, заміщена арильною групою, що визначена вище для арилтіогруп); алкоксигруп, які мають від 1 до 6 атомів вуглецю, аміногруп або моно- або діалкіламіногруп, визначених вище. Таким чином, у своєму більш загальному аспекті, даний винахід відноситься до способів, де першу стадію проводять для утворення 21-похідного з використанням нуклеофільного реагенту. Автори даної заявки назвали такі сполуки 21-Nuc-сполуками. Для деяких кінцевих продуктів, а зокрема, ектеїнасцидину 770 і фталасцидину необхідна присутність 21ціаногрупи, тоді як в інших кінцевих продуктах вона діє як захисна група, яка може бути легко перетворена в інший замісник, такий як 21-гідроксигрупа ектеїнасцидину 743 або 21-гідроксифталасцидину. Вибір 21ціаносполуки як вихідної речовини дозволяє ефективно стабілізувати дану молекулу у процесі подальших стадій синтезу, після чого вона може бути, але необов'язково, видалена. Цих та інши х переваг можна досягнути з використанням інших 21-Nuc-сполук. В одному з важливих аспектів свого втілення даний винахід відноситься до застосування 21-ціаносполуки загальної формули (XVI) для одержання біс- або трис-тетрагідроізохінолінфенольних сполук. Продуктами, які можуть бути одержані таким чином є проміжні сполуки, такі як проміжна сполука 11 та ектеїнасцидини і фталасцидин, а також нові та відомі сполуки зі спорідненою структурою. Переважними вихідними речовинами є сполуки формули (XV) або (XVI), де R а і R обидва представляють водень. Переважними вихідними речовинами є сполуки формули (XV) або (XVI), де R15 представляє водень. Крім того, переважними вихідними речовинами є сполуки формули (XV) або (XVI), де кільце Ε представляє фенольне кільце. Переважними вихідними речовинами також є сполуки формули (XV) або (XVI), де, принаймні, один, а краще два або три з R5, R8 , R15 і R18 не є воднем. Прикладами відповідних вихідних речовин даного винаходу є сафраміцин А, сафраміцин В, сафраміцин С, сафраміцин G, сафраміцин Н, сафраміцин S, сафраміцин Υ3, сафраміцин Yd1, сафраміцин Ad1, сафраміцин Yd2, са фраміцин АН2, сафраміцин АН2Ас, са фраміцин АН 1, сафраміцин АН1АС, сафрамииин AR3, ренієраміцин А, ренієраміцин В, ренієраміцин С, ренієраміцин D, ренієраміцин Е, ренієраміцин F, ксестоміцин, сафраміцин D, сафраміцин F, сафраміцин Мх-1, сафраміцин Мх-2, са фрацин А, са фрацин В і сафраміцин R. Переважні вихідні речовини мають ціаногрупу у положенні 21, для групи R21. В особливо переважному аспекті свого втілення, даний винахід відноситься до напівсинтетичного способу, де стадії перетворення застосовують по відношенню до сафрацину В: Сафрацин В являє собою кільцеву систему, близькоспоріднену до ектеїнасцидинів. Дана сполука має ту ж саму пентациклічну структур у і той же тип заміщення у правому ароматичному кільці, кільці Е. Крім того, сафрацин В має дуже велику подібність до деяких синтетичних проміжних сполук у загальному синтезі ЕТ-743, а зокрема, до проміжної сполуки 11. Така проміжна сполука може бути перетворена у Et-743 з використанням добре відомого способу. Тому синтетичне перетворення сафрацину В у проміжну сполуку 11 пропонує напівсинтетичний спосіб одержання ЕТ-743. Таким чином, з вказаної сполуки сафрацину В, автори даного винаходу одержали проміжну сполуку 11, а з цієї проміжної сполуки 11, вони одержали конкретні сполуки, а зокрема, ектеїнасцидини. Крім того, авторами даного винаходу був одержаний фталасцидин з сафрацину В. Даний винахід також відноситься до застосування сафрацину В для одержання проміжної сполуки 11, сполук фталасцидину, ектеїнасцидину та інших проміжних сполук даного винаходу. Даний винахід також відноситься до описаних тут сполук, одержаних від інших вихідних речовин, що пропонуються, і до їх застосування для одержання вказаних сполук. Більш переважні вихідні речовини даного винаходу мають 21-ціаногрупу. Найбільш переважною сполукою даного винаходу є сполука формули 2. Дана сполука була одержана безпосередньо з сафрацину В і розглядається як ключова проміжна сполука у напівсинтетичному способі. У відповідному аспекті даного винаходу авторами був одержаний ціаносафрацин В шляхом ферментації штаму Pseudomonas fluorescens, який продукує сафрацин В, та обробки культивованого бульйону з використанням іонів ціаніду. Переважним штамом Pseudomonas fluorescens є штам А2-2, FERM ВР-14, який використовували у процедурі, [описаній в ЕР055299]. Відповідним джерелом іонів ціаніду є ціанід калію. У типовій процедурі обробки, вказаний бульйон фільтрують і додають надлишок іонів ціаніду. Після перемішування протягом відповідного періоду часу, такого як 1 година, рН роблять лужним, тобто, рН9,5, а після екстракції органічним розчинником одержують неочищений екстракт, який може бути потім очищений з одержанням ціаносафрацину В. Сафрацин В має аланільний боковий ланцюг. В одному з аспектів даного винаходу, авторами було виявлено, що захист вільної аміногрупи групою Вос може давати значні переваги. У загальних рисах, перетворення вихідної 21-ціаносполуки в аналог ектеїнасцидину даного винаходу може бути здійснене відповідно до заявки РСТ, що одночасно розглядається, реєстраційний номер патентного повіреного wpp83894, в якій також заявляється пріоритет від дати подачі заявки РСТ, опублікованої як [WO 0069862 23 листопада 2000p.], і яка відноситься до напівсинтетичних способів і до нових сполук. Текст вказаної заявки, що одночасно розглядається, реєстраційний номер патентного повіреного wpp83894, вводиться у даний опис за допомогою посилання на ту частин у опису винаходу, яка відсутня в описі даної заявки. Звичайно напівсинтез аналога даного винаходу передбачає: a) перетворення, якщо це необхідно, хінонової системи для кільця Ε у фенольну систему; b) перетворення, якщо це необхідно, хінонової системи для кільця А у фенольну систему; c) перетворення фенольної системи для кільця А у метилендіоксифенольне кільце; і d) дериватизацію, таку як ацилювання, якщо це необхідно. Стадія (а), перетворення, якщо це необхідно, хінонової системи для кільця Ε у фенольну систему, може бути здійснена стандартними методами відновлення. Відповідною системою реагентів є водень з каталізатором "паладій на вуглеці", хоча можуть бути використані й інші системи відновлення. Стадія (b), перетворення, якщо це необхідно, хінонової системи для кільця А у фенольну систему, аналогічна стадії (а) і не потребує більш докладного опису. Стадія (с), перетворення фенольної системи для кільця А у метилендіоксифенольне кільце, може бути здійснена декількома способами, можливо, разом зі стадією (b). Так, наприклад, хінонове кільце А може бути деметильоване по метокси-заміснику в 7-положенні, відновлене до дигідрохінону, та акцептоване відповідним електрофільним реагентом, таким як СН2Вr2, ВrСН2Сl або аналогічним двовалентним реагентом з одержанням безпосередньо метилендіоксициклічної системи, або двовалентним реагентом, таким як тіокарбонілдиімідазол, з одержанням заміщеної метилендіоксициклічної системи, яка може бути перетворена у потрібне кільце. Дериватизація на стадії (d) може включати ацилювання, наприклад, групою Ra-CO-, а також перетворення групи 12-NCH3 у гр упу 12-NH або 12-NCH2CH3. Вказане перетворення може бути здійснене до або після проведення інших стадій з використанням відповідних способів. Як приклад можна зазначити, що для одержання нових аналогів доцільно перетворювати ціаносафрацин В більш коротким до більш прямим шляхом. Ціаносафрацин В може бути перетворений у проміжну сполуку 25: і з даного похідного можна одержати інші аналоги даного винаходу. Один з способів даного винаходу передбачає перетворення ціаносафрацину В у проміжну сполуку 25 відповідно до реакційної схеми, яка включає, в основному, (1) видалення метоксигрупи, що є у кільці А, (2) відновлення кільця А і утворення метилендіоксигрупи в одній посудині, (3) гідроліз амідної функціональної групи у вуглецю 1, (4) перетворення одержаної аміногрупи у гідроксильну гр упу. Перетворення 2-ціаносполуки у проміжну сполуку 25 звичайно передбачає проведення наведених нижче стадій (див. схему II): утворення захищеної сполуки формули 14 за допомогою взаємодії сполуки 2 з трет-бутоксикарбонільним ангідридом; перетворення сполуки 14 у ди-захищену сполуку формули 15 за допомогою її взаємодії з бромметилметиловим ефіром і діізопропілетиламіном в ацетонітрилі; селективного видалення метоксигрупи з хінонової системи у сполуці 15 за допомогою взаємодії з метанольним розчином гідроксиду натрію з одержанням сполуки формули 16; перетворення сполуки 16 у метилендіоксисполуку формули 18 відповідно до наведеної нижче переважної послідовності реакцій: (1) відновлення хінонової групи сполуки 16 у присутності 10% Pd/C в атмосфері водню; (2) перетворення гідрохінонової проміжної сполуки у метилендіоксисполуку формули 17 за допомогою взаємодії з бромхлорметаном і карбонатом цезію в атмосфері водню; (3) перетворення сполуки 17 у сполуку формули 18 за допомогою захисту вільної гідроксильної групи як групи OCH2R. Дану реакцію взаємодії здійснюють з використанням BrCH2R та карбонату цезію, де R може представляти арил, СН=СН 2, OR' і т.п.; видалення трет-бутоксикарбонільних і метоксиметильних захисних груп сполуки 18 за допомогою її взаємодії з розчином НСl у діоксані з одержанням сполуки формули 19. Вказану реакцію взаємодії також здійснюють за допомогою змішування сполуки 18 з розчином трифтороцтової кислоти у ди хлорметані; утворення тіосечовинної сполуки формули 20 за допомогою взаємодії сполуки 19 з фенілізотіоціанатом; перетворення сполуки формули 20 в амінову сполуку формули 21 за допомогою реакції з розчином хлористого водню у діоксані; перетворення сполуки формули 21 у N-Troc-похідне 22 за допомогою реакції з трихлоретилхлорформіатом і піридином; утворення захищеної гідроксисполуки формули 23 за допомогою взаємодії сполуки 22 з бромметилметиловим ефіром і діізопропілетиламіном; перетворення сполуки формули 23 в N-H-похідне 24 за допомогою реакції з оцтовою кислотою і цинком; перетворення сполуки формули 24 у гідроксисполуку формули 25 за допомогою реакції з нітритом натрію в оцтовій кислоті. Альтернативно, може бути використаний тетроксид азоту у суміші оцтової кислоти і ацетонітрилу з подальшою обробкою гідроксидом натрію. Крім того, може бути використаний нітрит натрію у суміші оцтового ангідриду - оцтової кислоти з подальшою обробкою гідроксидом натрію. Перетворення проміжної сполуки 25 в інші аналоги даного винаходу може бути потім легко здійснене як проілюстровано, наприклад, на схемі III, яка звичайно включає нижченаведені стадії: перетворення сполуки формули 24 у похідне 30 шляхом захисту первинної гідроксильної функціональної групи (S)-N-2,2,2-трихлоретоксикарбоніл-3-(9Н-флуорен-9-ілметил)цистеїном 29; перетворення захищеної сполуки формули 30 у похідне фенолу 31 шля хом відщеплення алільної групи з використанням гідриду трибутилолова і дихлорпаладій-біс(трифенілфосфіну); перетворення сполуки фенолу формули 31 у сполуку формули 32 шляхом окиснення ангідридом бензолселенінової кислоти при низькій температурі; Описаний вище спосіб перетворення проміжної сполуки 25 може бути підданий стандартній модифікації для одержання інших похідних. Більш детально, перетворення вихідної 21-ціаносполуки у відповідний продукт даного винаходу, такий як продукт формули (XX), звичайно включає наступні стадії: a) перетворення, якщо це необхідно, хінонової системи для кільця Ε у фенольну систему; b) утворення групи R5 в 5-положенні кільця А; c) утворення групи R1 в 1-положенні кільця В; d) перетворення, якщо це необхідно, хінонової системи для кільця А у фенольну систему; e) перетворення вказаної фенольної системи кільця А у метилендіоксифенольне кільце. Дані стадії мають велику подібність до попередніх стадій. С тадія (с) звичайно передбачає утворення групи -CH2NH2 в 1-положенні та її ацилювання. Фталасцидин може бути одержаний з використанням проміжних сполук, описаних у способі перетворення ціаносафрацину В у проміжну сполуку 25. Так, наприклад, проміжні сполуки 21 і 17 є відповідними вихідними речовинами для одержання фталасцидину та інши х аналогів даного винаходу. Як показано на схемі V, синтетичний спосіб утворення фталасцидину з проміжної сполуки 21 включає послідовні стадії: перетворення сполуки 21 у сполуку формули 27 за допомогою реакції з ангідридом фталевої кислоти у дихлорметані і карбонілдиімідазолом; перетворення сполуки 27 у фталасцидин за допомогою реакції з гідридом трибутилолова і дихлорпаладійбіс(трифенілфосфіном) або з основним середовищем і подальшої реакції з ацетилхлоридом. Як показано на схемі VI, синтетичний спосіб одержання фталасцидину з проміжної сполуки 17 включає послідовні стадії: ацетилювання гідроксильної групи сполуки формули 17 ацетилхлоридом і піридином з одержанням ацетильованої проміжної сполуки формули 42; видалення трет-бутоксикарбонільної і метилоксиметильної захисних груп сполуки 42 за допомогою її взаємодії з розчином НСl у діоксані з одержанням сполуки формули 43. Дана реакція може бути також здійснена шляхом змішування сполуки 42 з розчином трифтороцтової кислоти у дихлорметані; утворення сполуки тіосечовини формули 44 внаслідок взаємодії сполуки 43 з фенілізотіоціанатом; перетворення сполуки формули 44 в амінову сполуку формули 45 за допомогою реакції з розчином хлористого водню у діоксані; перетворення сполуки 45 у фталасцидин за допомогою реакції з ангідридом фталевої кислоти у дихлорметані і карбонілдиімідазолом. Інші аналоги можуть бути одержані, наприклад, зі сполук 43 або 45 аналогічним способом. Перетворення вихідної 21-ціаносполуки у проміжну сполуку 11 або відповідну проміжну сполуку формули (XXI) звичайно включає наступні стадії: a) перетворення, якщо це необхідно, хінонової системи для кільця Ε у фенольну систему; b) утворення групи -OProt1 у 18-положенні кільця Е; c) утворення групи -CH2-OProt2 у 1-положенні кільця В; d) перетворення, якщо це необхідно, хінонової системи для кільця А у фенольну систему; e) перетворення вказаної фенольної системи кільця А у метилендіоксифенольне кільце. На стадії (b), утворення групи -OProt1 у 18-положенні кільця Ε є типовою реакцією захисту для фенольної групи, і, у цьому випадку, яких-небудь конкретних коментарів не потрібно. Відповідні умови вибирають в залежності від природи захисної групи. Інші стадії аналогічні іншим реакціям. На стадії (с), утворення групи -CH2-OProt2 у 1-положенні кільця В звичайно здійснюють за допомогою утворення групи -CH2NH2 у 1-положенні з подальшим перетворенням функціональної аміногрупи у функціональну гідроксигрупу та захистом. Таким чином, якщо вихідна речовина має групу R1, яка являє собою -CH2-NH-CO-CR 25aR25bR25c , то потрібно видалити N-ацильну групу. Якщо вихідна речовина має групу R 1, яка являє собою -CH2-O-CO-R, то для одержання ектеїнасцидинового продукту, в якому R1 має те ж саме значення, яких-небудь змін не потрібно. Для одержання інших продуктів потрібно видалити О-ацильну груп у. Для здійснення таких реакцій деацилювання існують різні способи. В одному варіанті деацилювання та перетворення у функціональну гідроксигрупу здійснюють в одну стадію. Потім, гідроксигрупа може бути ацильована або яким-небудь іншим способом перетворена у відповідну гр упу R1. [У патенті США №5721362] описані синтетичні способи одержання ЕТ-743 шляхом тривалого багатостадійного синтезу. Однією з проміжних сполук цього синтезу є проміжна сполука 11. Одержання проміжної сполуки 11 може бути досягнуте з використанням ціаносафрацину В як вихідної речовини, що дає більш короткий спосіб одержання такої проміжної сполуки, а тому дозволяє вдосконалити спосіб одержання ЕТ-743. Ціаносафрацин В може бути перетворений у проміжну сполуку 25 описаними вище способами. З проміжної сполуки 25 можна одержати проміжну сполуки 11 з використанням наведених нижче стадій, див. схему VII: утворення захищеної гідроксисполуки формули 26 за допомогою взаємодії сполуки 25 з третбутилди фенілсилілхлоридом у присутності основи; кінцевого відщеплення алільної групи під дією гідриду трибутилолова і дихлорпаладійбіс(трифенілфосфіну) у сполуці 26 з утворенням проміжної сполуки 11. Один з варіантів синтетичного способу даного винаходу для перетворення сафрацину В у проміжну сполуку 11 передбачає модифікацію та розширення схеми VIII і включає послідовні стадії: стереоспецифічного перетворення сполуки сафрацину В у сполуку формули 2 шляхом селективного заміщення ОН на CN за допомогою взаємодії з KCN у кислотному середовищі; утворення сполуки тіосечовини формули 3 внаслідок взаємодії сполуки формули 2 з фенілізотіоціанатом; перетворення сполуки тіосечовини формули 3 в ацетамід формули 5 шляхом гідролізу у кислому середовищіз подальшим доданням оцтового ангідриду; причому, проміжна амінова сполука формули 4 може бути виділена шляхом гасіння гідролізу у кислому середовищі бікарбонатом натрію, але дана проміжна сполука є дуже нестабільною і швидко перетворюється у п'ятичленний циклічний імін, що називається сполукою 6; утворення захищеної сполуки формули 7 за допомогою взаємодії з бромметилметиловим простим ефіром і діізопропілетиламіном у дихлорметані; селективного деметилювання метоксигрупи хінонової системи сполуки формули 7 за допомогою реакції з метанольним розчином гідроксиду натрію з одержанням сполуки формули 8; перетворення сполуки формули 8 у метилендіоксисполуку формули 9 відповідно до наступної переважної послідовності реакцій: (1) відновлення хінонової групи сполуки 8 з використанням 10% Pd/C в атмосфері водню; (2) перетворення гідрохінонової проміжної сполуки у метилендіоксисполуку формули 9 за допомогою взаємодії з бромхлорметаном і карбонатом цезію в атмосфері водню; (3) перетворення сполуки формули 9 у сполуку формули 10 шляхом захисту вільної гідроксильної групи як групи OCH2R за допомогою взаємодії з BrCH2R і карбонатом цезію, де R може представляти арил, СН-СН 2, OR' і т.п.; перетворення ацетамідної групи сполуки формули 10 у відповідну гідроксильну груп у формули 11 за допомогою взаємодії з тетроксидом азоту у суміші оцтової кислоти і ацетату оцтової кислоти, з подальшою обробкою гідроксидом натрію; альтернативно, може бути використаний нітрит натрію у суміші оцтового ангідриду та оцтової кислоти, з подальшою обробкою гідроксидом натрію; альтернативно, ацетамідна група сполуки формули 10 може бути перетворена у первинну амінову груп у за допомогою взаємодії з гідразином або з Вос2О, DMAP, а потім з гідразином; причому, такий первинний амін може бути перетворений у відповідну гідроксильну гр упу (сполука формули 11) шляхом окисного перетворення первинного аміну у відповідний альдегід з використанням бензолсульфонату 4-форміл-1-метилпіридинію або іншого іона піридинію, а потім з використанням DBU, або обробки іншою основою з подальшим гідролізом і відновленням альдегіду до відповідної гідроксильної групи з використанням алюмогідриду літію або іншого відновника; утворення захищеної сполуки формули 26 в результаті взаємодії з трет-бутилдифенілсилілхлоридом і диметиламінопіридином у дихлорметані; перетворення силілованої сполуки формули 26 у проміжну сполуку 11 шляхом видалення захисної групи OCH2R і реакції в умовах відновлення або у кислотних умовах. Звичайно, ці процедури здійснюють з використанням паладієвої черні в атмосфері водню або водній TFA або гідриду трибутилолова і дихлорбіс(трифеніл фосфінпаладію). Ще в одному переважному варіанті даного винаходу, ціаносполука формули 2 може бути перетворена у проміжну сполуку 11 з використанням розширення схеми II, що включає додаткові стадії: утворення захищеної гідроксисполуки формули 26 за допомогою взаємодії сполуки 25 з третбутилди фенілсилілхлоридом у присутності основи; кінцевого відщеплення алільної групи під дією гідриду трибутилолова і дихлорпаладійбіс(трифенілфосфіну) у сполуці 26 з утворенням проміжної сполуки 11. Таким чином, ціаносафрацин В може бути перетворений у ряд проміжних сполук і похідних з потенційною протипухлинною терапевтичною активністю. Дані проміжні сполуки можуть бути одержані з вже описаних сполук або з використанням альтернативних способів. Описані тут проміжні сполуки включають сполуку 47 і ряд амідних похідних, одержаних з використанням сполук 45 або 43. На схемі VIII представлене одержання сполуки 47 відповідно до наведеної нижче послідовності реакцій: утворення сполуки тіосечовини формули 3 за допомогою взаємодії сполуки формули 2 з фенілізотіоціанатом; перетворення сполуки тіосечовини формули 3 в ацетамід формули 5 шляхом гідролізу у кислому середовищі з подальшим доданням оцтового ангідриду; причому, проміжна амінова сполука формули 4 може бути виділена шляхом гасіння гідролізу у кислому середовищі бікарбонатом натрію, але дана проміжна сполука є дуже нестабільною і швидко перетворюється у п'ятичленний циклічний імін, що називається сполукою 6; утворення захищеної сполуки формули 7 внаслідок взаємодії з бромметилметиловим простим ефіром і діізопропілетиламіном у дихлорметані; селективного деметилювання метоксигрупи хінонової системи сполуки формули 7 з одержанням сполуки формули 8 за допомогою взаємодії з метанольним розчином гідроксиду натрію; перетворення сполуки формули 8 у метилендіоксисполуку формули 10 відповідно до наступної переважної послідовності реакцій: (1) відновлення хінонової групи сполуки 8 у присутності 10% Pd/C в атмосфері водню; (2) перетворення гідрохінонової проміжної сполуки у метилендіоксисполуку формули 9 за допомогою взаємодії з бромхлорметаном і карбонатом цезію в атмосфері водню; (3) перетворення сполуки формули 9 у сполук у формули 10 шляхом захисту вільної гідроксильної групи як алілокси групи і взаємодії з аліл бромі дом і карбонатом цезію; перетворення сполуки формули 9 в ацетильне похідне 46 за допомогою взаємодії з ацетилхлоридом у піридині; перетворення сполуки формули 46 у сполуку 47 зі знятим захистом за допомогою взаємодії з хлористоводневою кислотою у діоксані. Інші цінні амідні проміжні похідні одержують з вже описаної проміжної сполуки 45 відповідно до наступної схеми: Друга стадія є необов'язковою. Цей спосіб є важливою частиною даного винаходу, а особливо у тому випадку, коли група R представляє групу Ra, визначену раніше. Крім того, схема VIII може бути легко розширена для одержання сполук формули (XXIII) шляхом включення у вихідну речовину іншої групи у 5положенні, або групи, яка повинна бути безпосередньо включена у даний продукт, або групи, яка може бути видалена або як-небудь інакше модифікована з утворенням потрібної групи. Зі сполуки 45 може бути одержана група аналогів відповідно до наведеної нижче послідовності реакцій: ацилювання аміногрупи сполуки формули 45 ацильними похідними широкого ряду з одержанням відповідних амідів, де переважними ацильними групами є ацетил, цинамоїлхлорид, птрифторцинамоїлхлорид, ізовалерилхлорид, фенілізотіоціанат або амінокислоти, або інші приклади раніше вказаних груп RaCO-, перетворення групи CN у груп у ОН за допомогою взаємодії з нітратом срібла у суміші AcN/H2O. Інші цінні амідні проміжні похідні одержують з вже описаної проміжної сполуки 43 відповідно до наступної схеми: Зі сполуки 43 може бути одержана інша група похідних, що представляють інтерес, відповідно до наведеної нижче послідовності реакцій: (a) ацилювання аміногрупи сполуки формули 43 ацильними похідними широкого ряду з одержанням відповідних амідів, де переважними ацильними групами є ацетил, цинамоїлхлорид, птрифторцинамоїлхлорид, ізовалерилхлорид або амінокислоти, або інші приклади раніше вказаних гр уп RaCO-, (b) перетворення групи CN у груп у ОН за допомогою взаємодії з нітратом срібла у суміші AcN/H2O. Що стосується активних сполук, то важливий спосіб їх одержання відповідно до даного винаходу описаний нижче: де R5 у кінцевому продукті представляє групу, визначену для сполуки (XXII), але, у ви хідній речовині, він може бути іншим і перетворений у вказану груп у у ході даного процесу, R18 представляє гідроксигрупу у кінцевому продукті, але у ви хідній речовині, він може бути захи щеною гідроксигрупою і перетворений у вказану гр упу у ході даного процесу, R12 у кінцевому продукті може бути такою ж групою, як і у вихідній речовині, або він може бути перетворений в неї у ході вказаного процесу, R21 у кінцевому продукті є таким, як він був визначений вище, і якщо він представляє гідроксигрупу, то вона може бути утворена з ціаногрупи у ході даного процесу, Ra визначений вище і може бути потім ацильований у ході даного процесу з одержанням кінцевого продукту, що має ацильовану гр упу Ra, як вказувалося вище. R5, переважно, представляє оксіацетильну або іншу невелику оксіацетильну груп у у ви хідній речовині, і не змінюється у процесі реакції. R18, переважно, представляє гідроксигрупу у ви хідній речовині, і не змінюється у процесі реакції. R12, переважно, представляє -NCH3- у вихідній речовині, і не змінюється у процесі реакції. R21 у кінцевому продукті є таким, як він був визначений вище, і якщо він представляє гідроксигрупу, то вона може бути утворена з ціаногрупи у ході даного процесу. Ra у кінцевому продукті переважно є таким, як він визначений для сполуки формули (XXIII). Інший важливий спосіб даного винаходу включає реакцію: Інший важливий спосіб даного винаходу включає реакцію: Інший важливий спосіб даного винаходу включає реакцію, де групу R1, яка представляє амінометилен, перетворюють у гідроксиметиленову груп у. Інший важливий спосіб даного винаходу включає реакцію для одержання 21-ціаносполуки формули (XVI), яка передбачає взаємодію сполуки формули (XV): де R1, R5, R8, R14a, R14b , R15 і R18 визначені вище, a R21 представляє гідроксигрупу, з джерелом іонів ціаніду, з одержанням потрібної 21-ціаносполуки. Крім того, також розглядаються способи з використанням інших сполук, що містять нуклеофіл, для одержання аналогічних сполук формули (XVI), де 21-положення захищене іншою нуклеофільною групою, групою 21-Nuc. Так, наприклад, 21-№іс-сполука формули (XVI) з алкіламіновим замісником у 21-положенні може бути одержана за допомогою взаємодії сполуки формули (XV), де R21 представляє гідроксигрупу, з відповідним алкіламіном. 21-Nuc-сполука формули (XVI) з алкілтіозамісником у 21-положенні може бути одержана за допомогою взаємодії сполуки формули (XV), де R 21 представляє гідроксигрупу, з відповідним алкантіолом. Альтернативно, 21-Nuc-сполука формули (XVI) з α-карбонілалкільним замісником у 21-положенні може бути одержана за допомогою взаємодії сполуки формули (XV), де R21 представляє гідроксигрупу, з відповідною карбонільною сполукою, звичайно у присутності основи. Для одержання інших 21-Nuc-сполук існують інші способи синтезу. Інша важлива реакція даного винаходу включає обробку 21-ціанопродукту даного винаходу для одержання 21-гідроксисполуки. Такі сполуки представляють інтерес з точки зору їх властивостей in vi vo. Щоб виключити будь-які сумніви, потрібно зазначити, що стереохімічні структури, вказані в описі даної патентної заявки, базуються на авторському представленні точної стереохімії природних продуктів. Якщо брати до уваги той факт, що була виявлена помилка у відношенні стереохімії, то необхідно внести відповідну поправку у формули, представлені в описі даної заявки. Крім того, якщо врахувати, що вказані способи синтезу можуть бути модифіковані, то даний винахід розповсюджується і на стереоізомери.