Протипухлинні похідні ектейнасцидину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування захворювань

1. Сполука формули: 2 (19) 1 3 76418 4 вказані гетероциклічні групи містять один, два або C12алкеніларил, який може бути заміщений 3-тритри гетероатоми, вибрані з атомів N, O або S; вкафторметилом. зані карбоциклічні арильні групи містять 1-3 окре13. Сполука за п.10, де N(X1)2 являє собою NHAc, мих або конденсованих циклів и 6-18 вуглецевих NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH2SFm, атомів кільця; NHCO(CH2)14CH3, NHTFA, NHCO(CH2)2CH3, за винятком сполук наступних формул: NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO(CH2)6СН3, NHбіотин, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(п-F3C)-Cinn, NHVal-NH2, NHVal-N-Ac, NHVal-N-COCinn, NHVal-Ala-NH2, NHVal-Ala-N-Ac, NHAla-NH2, NHCOCH(NH2)CH2SFm, NPhth, NH-(м-CO2Me)-Bz, NMe2, NHVal-Ala-N-COCinn, NHAla-N-Ac або NHAla-N-COCinn. 14. Сполука за п.1 формули: і 2. Сполука за п.1, де R1 являє собою C(=O)R’, де R’ являє собою H або незаміщений C1-C18алкіл, або C1-C18алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, гідрокси, нітро, азидо; C1C6алканоїлу, карбоксамідо, C1-C12алкілу, C2C12алкенілу, C2-C12алкінілу, арилокси, C 1C12алкокси, C1-C12алкілтіо, C1-C12алкілсульфінілу, C1-C12алкілсульфонілу, карбоциклічного арилу, що має 6 або більше атомів вуглецю, і аралкілу. 3. Сполука за п.2, де R1 являє собою ацетил. 4. Сполука за п.1, де R2 являє собою H або метил. 5. Сполука за п.4, де R2 являє собою метил. 6. Сполука за п.1, де Х3 являє собою ОН або CN. 7. Сполука за п.1, де X4 являє собою H або Me. 8. Сполука за п.1, де X5 являє собою H або C1-C18 алкіл. 9. Сполука за п.8, де X5 являє собою H. 10. Сполука за п.1 формули: , де групи замісників R1, R2, X1, X3, X4 і X5 мають вищевказані значення. 11. Сполука за п.10, де один X1 являє собою водень. 12. Сполука за п.10, де N(X1)2 являє собою – NНСО-C1-C18алкіл і може бути галогензаміщеною на алкільній групі; -NНСО-C1-C12алкілСООН; захищений -NHCOCH(NH2)CH2SH, де NH2 і/або SH захищені; -NHбіотин; -NHapил; -NH(aa)y, де аа являє собою амінокислотний ацил, і у дорівнює 1, 2 або 3, і де будь-яка NH2 група необов'язково є захищеною; фталімідогрупу, утворену з двох груп X1 із сусіднім азотом; -NH-C1-C12алкіл; -NНСО-C2 , де групи замісників R1, R2, X1, Х3, Х4 і X5 мають вищевказані значення. 15. Сполука за п.14, де X1 являє собою H. 16. Сполука за п.14, де OX1 являє собою ОН, OAc, OCOCF3, OCOCH2CH2CH3, OCO(CH2)6СН3, OCO(CH2)14CH3, OCOCH=CHPh, OSO2CH3. 17. Сполука за п.1, де R1 та R2, кожний, незалежно вибраний з H, C(=О)R’ або незаміщеного C1C18алкілу. 18. Сполука за п.1, де R1 та R2, кожний, незалежно вибраний з C(=О)R’ або незаміщеного C1C18алкілу. 19. Сполука за п.1, де R1 та R2, кожний, незалежно вибраний з H, C(=О)R’, незаміщеного C2C18алкенілу, незаміщеного C2-C18алкінілу або незаміщеного арилу. 20. Сполука за п.1, де R1 та R2, кожний, незалежно вибраний з: H; C(=О)R’; або C1-C18алкілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, NHR’, N(R’)2, NHC(O)R’, CN, галогену, =О, незаміщеного C1C18алкілу, незаміщеного C2-C18алкенілу, незаміщеного C2-C18 алкінілу, незаміщеного арилу і незаміщеного гетероарилу. 21. Сполука за п.1, де R1 та R2, кожний, незалежно вибраний з: Н; C(=О)R’; або C2-C18алкенілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, NHR’, N(R’)2, NHC(O)R’, CN, галогену, =О, незаміщеного C1-C18алкілу, незаміщеного C2-C18алкенілу, незаміщеного C2-C18алкінілу, незаміщеного арилу і незаміщеного гетероарилу; або C2-C18алкінілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, NHR’, N(R’)2, NHC(O)R’, CN, галогену, =О, незаміщеного C1C18алкілу, незаміщеного C2-C18алкенілу, незаміщеного C2-C18алкінілу, незаміщеного арилу і незаміщеного гетероарилу. 22. Сполука за п.1, де R1 та R2, кожний, незалежно вибраний з: 5 76418 6 Н; CinnCONHOH C(=О)R’; або п-F3C-CinnCONHOH арилу, заміщеного одним або більше замісниками, БіотинCONHOH вибраними з групи, що складається з ОН, OR’, SH, HO2CCH2CH2CONHOH SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, NHR’, N(R’)2, BnNHOH NHC(O)R’, CN, галогену, =О, незаміщеного C1PrNHOH C18алкілу, незаміщеного C2-C18алкенілу, незаміNH2-ValNHOH щеного C2-C18алкінілу, незаміщеного арилу і незаAc-N-ValNHOH міщеного гетероарилу. CinnCON-ValNHOH 23. Сполука за п.1, де кожний Х1 незалежно являє NH2-Ala-ValNHOH собою Н або незаміщений C1-C18алкіл. Ac-N-Ala-ValNHOH 24. Сполука за п.1, де кожний Х1 незалежно являє CinnCO-N-Ala-ValNHOH собою Н або незаміщений C2-C18алкеніл, незаміNH2-AlaNHOH щений C2-C18алкініл, незаміщений арил, незаміCinnCO-N-AlaNHOH щений C1-C12алкокси або незаміщений гетероцикFmSCH2CH(NHAlloc)CONHOH ліл. HOOH 25. Сполука за п.1, де кожний Х1 незалежно являє AcOOH собою Н або C2-C18алкеніл, заміщений одним або CH3(CH2)2СООOH більше замісниками, вибраними з групи, що склаCH3(CH2)6СООOH дається з ОН, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, CH3(CH2)14СООOH NHR’, N(R’)2, NHC(O)R’, CN, галогену, =О, незаміщеного C1-C18алкілу, незаміщеного C2-C18алкенілу, CinnCOOOH незаміщеного C2-C18алкінілу, незаміщеного арилу і MeSO3OH незаміщеного гетероарилу. NH2 CN 26. Сполука за п.1, де кожний Х1 незалежно являє NH2 CN собою Н або C2-C18алкініл, заміщений одним або AcNHCN більше замісниками, вибраними з групи, що склаAcNHCN дається з ОН, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, AcNHCN NHR’, N(R’)2, NHC(O)R’, CN, галогену, =О, незаміF3CCONHCN щеного C1-C18алкілу, незаміщеного C2-C18алкенілу, CH3(CH2)2CONHCN незаміщеного C2-C18алкінілу, незаміщеного арилу і (CH3)2CHCH2CONHCN незаміщеного гетероарилу. CH3(CH2)6CONHCN 27. Сполука за п.1, де кожний Х1 незалежно являє CH3(CH2)14CONHCN собою Н або арил, заміщений одним або більше PhCONHCN замісниками, вибраними з групи, що складається з CinnCONHCN ОН, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, NHR’, п-F3C-CinnCONHCN N(R’)2, NHC(O)R’, CN, галогену, =О, незаміщеного PhtNCN C1-C18алкілу, незаміщеного C2-C18алкенілу, неза2-MeO2C-C6H4-CONHCN міщеного C2-C18алкінілу, незаміщеного арилу і неБіотинNHCN заміщеного гетероарилу. HO2C(CH2)2CONHCN 28. Сполука за п.1, де кожний Х1 незалежно являє (CH3)2NCN собою Н або C1-C12алкокси, заміщений одним або BnNHCN більше замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, PrNHCN NHR’, N(R’)2, NHC(O)R’, CN, галогену, =О, незаміNH2-ValNHCN щеного C1-C18алкілу, незаміщеного C2-C18алкенілу, Ac-N-ValNHCN незаміщеного C2-C18 алкінілу, незаміщеного арилу CinnCO-N-ValNHCN і незаміщеного гетероарилу. NH2-Ala-ValNHCN 29. Сполука за п.1, де кожний Х1 незалежно являє Ac-N-Ala-ValNHCN собою Н або гетероцикліл, заміщений одним або CinnCO-N-Ala-ValNHCN більш замісниками, вибраними з групи, що складаNH2-AlaNHCN ється з ОН, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, Ac-N-AlaNHCN NHR’, N(R’)2, NHC(O)R’, CN, галогену, =О, незаміCinnCO-N-AlaNHCN щеного C1-C18алкілу, незаміщеного C2-C18алкенілу, FmSCH2CH(NHAlloc)CONHCN незаміщеного C2-C18алкінілу, незаміщеного арилу і FmSCH2CH(NH2)CONHCN незаміщеного гетероарилу. Cl3CCH2OCONHCN 30. Сполука за п.1, яку вибирають відповідно до HOCN наступних визначень: AcOCN Х2 Х3 Х4 R1 F3CCOOCN AcNH OH Me Ac CH3(CH2)2COOCN F3CCONHOH Me Ac CH3(CH2)6COOCN CH3(CH2)2CONHOH Me Ac CH3(CH2)14COOCN (CH3)2CHCH2CONHOH Me Ac CinnCOOCN CH3(CH2)6CONHOH Me Ac MeSO3CN CH3(CH2)14CONHOH Me Ac X5 являє собою H і R2 являє собою Me. PhCONHOH Me Ac Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me H Me Me H Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac H Ac Ac H Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac 7 31. Сполука (4b) за пунктом 1 формули: 76418 8 група –NH2 у групі формули (VIa) або група -ОН у групі формули (VIb) перетворені в похідні, де група -СНNH2 групи (VIa) замінена на групу –СНNHХ1 або -СНN(Х1)2, або де група –СНОН групи (VIb) замінена на групу -СНОХ1, де Х1 має значення, вказані в п.1, причому група N(Х1)2 не є групою NH2; і де вказані гетероарильні групи містять один, два або три гетероатоми, вибрані з атомів N, O або S; 32. Сполука (4h) за пунктом 1 формули: вказані гетероциклічні групи містять один, два або три гетероатоми, вибрані з атомів N, O або S; вказані карбоциклічні арильні групи містять 1-3 окремих або конденсованих циклів и 6-18 вуглецевих атомів кільця; за винятком Nацетилектейнасцидину 597. 35. Сполука за п.34, де R5 являє собою ацилокси, що містить аж до 4 атомів вуглецю. 36. Сполука за п.35, де R5 являє собою ацетило33. Сполука (4р) за пунктом 1 формули: кси. 37. Сполука за п.34, де R7 і R8 разом утворюють групу -О-CH2-O-. 38. Сполука за п.34, де ацильна група являє собою C1-C6алканоїл, галогенC1-C6алканоїл, арилC1C6алканоїл, C1-C6алкеноїл, гетероциклілацил, ароїл, арилароїл, галогенароїл або нітроароїл. 39. Сполука за п.34, де Ra являє собою C1C12алкіл, галогенC1-C12алкіл, C1-C12алкоксіC134. Сполука формули (XVIIb): C12алкіл, галогенC1-C12алкоксіC1-C12алкіл, арилC1C12алкілен, галогенC1-C12алкіларилC1-C12алкілен, арилC1-C12алкіл, C2-C12алкеніл або амінокислоту. 40. Сполука за п.34, де група Ra-CО- являє собою ацетил, трифторацетил, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, ізовалерілкарбоніл, транс-3-(трифторметил)циннамоїлкарбоніл, гептафторбутирилкарбоніл, деканоїлкарбоніл, транс-циннамоїлкарбоніл, , бутирилкарбоніл, 3-хлорпропіонілкарбоніл, цинна1 4 де R і R разом утворюють групу формули (VIa) моїлкарбоніл, 4-метилциннамоїлкарбоніл, гідроабо (VIb): ксициннамоїлкарбоніл, трансгексеноїлкарбоніл, аланіл, аргініл, аспартил, аспарагіл, цистил, глутаміл, глутамініл, гліцил, гістидил, гідроксипроліл, ізолейцил, лейцил, лізил, метіоніл, фенілаланіл, проліл, серил, треоніл, тироніл, триптофіл, тирозил, валіл, фталімідо або інші циклічні аміди. 41. Сполука за п.34, де група -CO-Ra є похідним амінокислоти і включає аміногрупу, що сама утво, рює ацильне похідне. R5 являє собою –H, -ОН або ацилоксигрупу фор42. Сполука за п.41, де N-ацильна сполука являє мули -О-СО-Rа, де Ra являє собою C1-C12алкіл, C1собою дипептид, який, у свою чергу, може утворюC12алкокси, C1-C12алкіленіл, C2-C12алкеніл, арилвати N-ацильні похідні. C1-C12алкіл, арил, арил-C1-C12алкілен, амінокис43. Сполука за п.34, де ацильна група являє солоту, ароматичний гетероцикліл або частково або бою аліфатичну ацильну групу. цілком насичений гетероцикліл, кожний з яких не44. Сполука за п.34, де R14a і R14b являють собою обов'язково заміщений галогеном, ціано, нітро, водень. карбоксіC1-C12алкілом, C1-C12алкокси, арилом, 45. Сполука за п.34, де R15 являє собою водень. арилокси, гетероциклілом, гетероциклілокси, C146. Сполука за п.34 формули (XVIII): C12алкілом, аміно або заміщений аміно; R7 являє собою -OCH3 і R8 являє собою -ОН, або R7 і R8 разом утворюють групу -O-CH2-O-; R14a і R14b обидва являють собою -H, або один являє собою -H, а інший означає -ОН, ОСН3 або 14a 14b ОСН2СН3, або R і R разом утворюють кетогрупу; і R15 являє собою -H або -ОН; , R21 являє собою -H, -ОН або CN; де R1 І R4 утворюють групу формули (VIa або VIb): і похідні, у яких група –NCH3- у 12 положенні замінена на групу -NН- або –NСН2CH3-; і похідні, у яких 9 76418 10 50. Спосіб за п.49, де сполука являє собою сполуку за п.10. 51. Спосіб за п.49, де сполука являє собою сполуку за п.14. 52. Спосіб за п.49, де сполука являє собою сполуку за п.30, 31, 32 або 33. 53. Спосіб за п.49, де рак являє собою лейкемію. 54. Спосіб за п.49, де рак являє собою рак легені. , 55. Спосіб за п.49, де рак являє собою рак товстої R21 являє собою -Н, -ОН або -CN. кишки. 47. Фармацевтична композиція, що містить сполу56. Спосіб за п.49, де рак являє собою меланому. ку за п.1 разом з фармацевтично прийнятним но57. Спосіб лікування лейкемії, раку легень, раку сієм або розріджувачем. товстої кишки або меланоми, що включає введен48. Композиція за п.47, що додатково містить один ня ссавцеві ефективної кількості сполуки за п.34. або більше лікарських засобів. 58. Спосіб за п.57, де сполука являє собою сполу49. Спосіб лікування лейкемії, раку легень, раку ку за п.46. товстої кишки або меланоми, що включає введен59. Спосіб за п.49 або 57, де сполуку вводять у ня ссавцеві ефективної кількості сполуки за п.1. комбінації з іншим лікарським засобом. Даний винахід відноситься до протипухлинних похідних ектейнасцидину. Ектейнасцидини є надзвичайно сильними протипухлинними агентами, виділеними з морського покривника Ecteinascidia turbinata. Про декілька ектейнасцидинів повідомлялося раніше в патентній і науковій літературі. [У Патенті США №5256663] описані фармацевтичні композиції, що включають речовину, виділену з тропічного морського безхребетного Ecteinascidia turbinata, і що іменується в ньому як ектейнасцидини, а також використання таких композицій як антибактерійних, антивірусних і/або протипухлинних агентів для ссавців. [У Патенті США №5089273] описані нові композиції речовини, виділеної з тропічного морського безхребетного Ecteinascidia turbinata, і що іменуються в ньому як ектейнасцидини 729, 743, 745, 759А, 759В і 770. Ці сполуки виявилися придатними для ссавців як антибактерійні і/або протипухлинні агенти. [У Патенті США №5478932] описані ектейнасцидини, виділені з покривника Ecteinascidia turbinata, що мешкає в Карибському морі, які in vivo захищають від лімфоми Р388, меланоми В16, саркоми М5076 яєчника, Льюїсовського рака легені, а також від ксенотрансплантатів карциноми LX1 легені людини і карциноми МХ-1 молочної залози людини. [У Патенті США №5654426] описано декілька ектейнасцидинів, виділених з покривника Ecteinascidia turbinata, що мешкає в Карибському морі, які in vivo захищають від лімфоми Р388, меланоми В16, саркоми М5076 яєчника, Льюїсовського рака легені, а також від ксенотрансплантатів карциноми LX-1 легені людини і карциноми МХ-1 молочної залози людини. [У Патенті США №5721362] описаний синтетичний спосіб одержання ектейнасцидинових сполук і споріднених структур. [WO 00/69862], на основі якої дана заявка заявляє пріоритет, описує синтез ектейнасцидинових сполук з ціаносафрацину В. Читача, що цікавиться, відсилаємо також до: [Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc, 1996, 118 pp.92029203; Rinehart, et al., Journal of National Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources" (Фізіологічно активні Сполуки з Водних і Наземних Джерел), vol.53, pp.771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem., 1990, "Biologically active natural products" (Біологічно активні природні речовини), vol.62, pp.1277-1280; Rinehart, et al., J. Org. Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B і 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata " (Ектейнасцидини 729, 743, 745, 759A, 759B, і 770: Сильні Протипухлинні Агенти з покривника Ecteinascidia turbinata, що мешкає в Карибському морі), vol.55, pp.4513-4515; Wright et al., J. Org. Chem., 1990 "Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata" (Протипухлинні Тетрагідроізохінолінові Алкалоїди з Асцидій Ecteinascidia turbinata, що Утворюють Колонії), vol.55, pp.4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, "Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo" (Додаткові протипухлинні ектейнасцидини з покривника, що мешкає в Карибському морі: Кристалічні структури і активність in vivo), vol.89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs" (Хімічні Дослідження в Морях Перспективних Лікарських Засобів), vol.266, pp.1324; Koenig, K.E.," Asymmetric Synthesis" (Асиметричний Синтез), ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol.5, 1985, p.71; Barton, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases" (Синтез і Властивості Ряду Стерично Блокованих Основ Гуанідину), pp.2085; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc, 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B" (Стереоконтрольований Повний Синтез (+)Сафраміцину В), vol.104, pp.4957; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc, 1990, "Total Synthesis of (+)Saframycin A" (Повний Синтез (+)-Сафраміцину A), 11 76418 12 vol.112, p.3712; Saito, et al., J. Org. Chem., 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin А" (Синтез Сафраміцинів. Одержання Ключової Трициклічної Лактамної Проміжної Сполуки Сафраміцину A), vol. 54, 5391; Still, et al., J. Org. Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative У ектейнасцидину 743 1,4-місток має наступну Separations with Moderate Resolution" (Швидкий структурну формулу (IV): Хроматографічний Метод Препаративного Розділення із Задовільним Дозволом), vol.43, p.2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem., 1976, vol.41, 1879; Guan et al., J. Biomolec Struc.SDynam., vol.10, pp.793-817 (1993); Shamma et al., "Carbon13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids" (Інтерпретація Зсувів Вуглець-13ЯМР в спектрах Амінів і Алкалоїдів), p.206 (1979); Lown et al., Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski et al., Інші відомі ектейнасцидини включають сполуChem. Biol. Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, ки з різними місточковими циклічними кільцевими CRC GRIT. Rev. Anal. Chem., 17, 65-143 (1986); системами, такими, які зустрічаються у ектейнасRinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences цидину 722 і 736, де їх місток володіє наступною 1989" (Проблематика Фармацевтичних Наук 1989) структурною формулою (V) pp. 613-626, D.D.Breimer, D.J.A. Cromwelin, K.K. Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry" (Mac-спектрометрія в Біології), 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct & Dynam., vol.10, pp.793-817 (1993); Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc, 111:27212722 (1989); Lichter et al., "Food and Drags from the Sea Proceedings" (Продукти Харчування і Лікарські У ектейнасцидинів 583 і 597, у яких даний місЗасоби Морського Походження) (1972), Marine ток володіє наступної структурною формулою (VI): Technology Society, Washington, D.C.1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73:875883; і Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35:1330313309; Rinehart, K.L., Med. Res. Rev., 2000, 20, 1-27 і I.Manzanares et-al., Org: Lett:,. 2000, 2(16), 25452548. Найбільш перспективним ектейнасцидином є а також у ектейнасцидинів 594 і 596, у яких ектейнасцидин 743, за допомогою якого робляться даний місток володіє наступною структурною фоспроби клінічного лікування злоякісних пухлин. Et рмулою (VII): 743 володіє складною трис(тетрагідроізохінолінфенольною) структурою наступної формули (І): У наш час його одержують шляхом виділення з екстрактів морського покривника Ecteinascidia turbinata. Його вихід низький, тому намагаються знайти альтернативні способи препаративного одержання. Ектейнасцидини включають конденсовану систему з п'яти циклів (А)-(Е), як показано в нижченаведеній структурній формулі (XIV); Відповідна структура цих і споріднених сполук повністю наведена в J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017-9023. Відомі ще сполуки у вигляді системи з п'яти конденсованих кілець. У більшості випадків у них відсутня місточкова циклічна кільцева система, яка присутня у вказаних ектейнасцидинів. Вони включають біс(тетрагідроізохінолінхінонові) протипухлинні - протимікробні антибіотики сафрацини і сафраміцини, а також морські природні речовини ренієраміцини і ксестоміцин, виділені з бактерій, що культивуються, або губок. Всі вони володіють звичайною димерною тетрагідроізохіноліновою вуглецевою структурою. Такі сполуки можна розділити на чотири типи, типи I-IV, за характером оки 13 76418 14 слення ароматичних кілець. зустрічається в даному класі сполук, див. в нижчеТип І димерних ізохінолінхінонів, що являє сонаведеній таблиці I. бою систему формули (VIII), що частіше за все Таблиця І Структура антибіотиків сафраміцину типу І а b позначення є взаємо відмінними де дана група Q представлена формулою (ІХ) Тип І ароматичних кілець спостерігається у сафраміцинів А, В і С; G і Н; і S, виділеному з Streptomyces lavendulae у вигляді мінорних компонентів. Ціанопохідне сафраміцину А, що іменується ціанохінонамін, відоме з Japanese Kokai JP-A2 59/225189 і 60/084288. Сафраміцини Y3, Yd1, Ad1 і Yd2 одержані за допомогою S. lavendulae внаслідок направленого біосинтезу з відповідними добавками в культуральне середовище. Димери сафраміцинів Y2b і Y2b-d, що утворюються шляхом скріплення азоту на С-25 одного фрагмента з азо том С-14 іншого фрагмента, одержують також в культуральному середовищі з добавками для S. lavendulae. Сафраміцини AR1 (=AH2), бактеріально відновлений продукт за С-25 сафраміцину А, що продукується Rhodococcus amidophilus, одержують також шляхом нестереоселективного хімічного відновлення сафраміцину А боргідридом натрію у вигляді суміші 1:1 епімерів з подальшим хроматографічним розділенням (другий ізомер АН1 є менш полярним). Наступний продукт відновлення, сафраміцин AR3, 21-деціано-25-дигідросафраміцин А (=25-дигідросафраміцин В), одержують за допомогою такого ж бактеріального перетворення. Інший тип бактеріального перетворення сафраміцину А, з використанням видів Wocardia, дає сафраміцин В, а подальшим відновленням за допомогою виду Mycobacterium одержують сафраміцин АН'Ас. Для біологічних досліджень хімічно одержують також 25-О-ацетати сафраміцину АН2 і AH1. З морських губок також виділяють сполуки типу І формули (X), див. Таблицю II. 15 76418 16 Таблиця ІІ Структура сполук Типу І з морських губок Ренієраміцини A-D, разом з біогенетично спорідненими мономерними ізохінолінами ренієрону і спорідненими сполуками, виділяють з протимікробних екстрактів губок виду Reniera, зібраних в Мексиці. Спочатку структуру ренієраміцину А визначили з інвертованою стереохімією за С-С, С-11 і С13. Однак ретельне дослідження 1Н-ЯМР даних нових, споріднених сполук, ренієраміцинів Ε і F, виділених з таких же губок, зібраних на островах Палау, показало, що сполука кілець ренієраміцинів ідентична такій у сафраміцинів. Даний результат підвів до висновку про те, що раніше встановлена стереохімія ренієраміцинів A-D повинна бути такою ж, як і у сафраміцинів. Ксестоміцин виявлений в губках виду Xestospongia, зібраних у водах Шрі-Ланки. Сполуки типу II формули (XI) з відновленим гідрохіноновим кільцем включають сафраміцини D і F, що виділяються з S. lavendulae, і сафраміцини Мх-1 і Мх-2, що виділяються з Myxococcus xanthus. Див. таблицю III. Таблиця ІІІ Скелет сполук тип III виявляється у антибіотиків сафрацинів А і В, що виділяються з мікроорганізму Pseudomonas fluorescens, що культивується. Ці антибіотики формули (XII) складаються з тетрагідроізохінолінхінонової субодиниці і тетрагідроізохінолінфенольної субодиниці. 17 76418 18 або відрізнятися. Інші сполуки даного винаходу мають конденсовану систему ектейнасцидину з п'яти кілець і місток структури формули (VIb), в якій група -NH2 містка замінена групою -ОН, яка може бути необов'язково перетворена в її похідні. Дані сполуки можуть ацилюватись за групою -СНОН-, присутньою в формулі (VIb). Інші похідні сполуки даного винаходу включають похідні, в яких дана група 21 де R являє собою -Н у сафрацину А і -ОН у СНОН- замінена групою –СНОХ1 або -С(Х2)2-, де сафрацину В. Х1 або Х2 визначені як вказано. Інші замісники в Сафраміцин R, єдина сполука, віднесена до даній конденсованій системі ектейнасцидину з скелета Тип IV, було також виділена з S. п'яти кілець можуть бути такими ж, що і в природlavendulae. Дана сполука формули (XIII), що скланих сполуках, особливо в природних ектейнасцидається з гідрохінонового кільця з гліколевим динах, або відрізнятися. складноефірним бічним ланцюгом за одним з феУ сполуках даного винаходу стереохімія оснонольних киснів, є, приблизно, проліками сафрамівного місточкового вуглецевого атома, що несе цину А через його помірну токсичність. групу -ОН або NH2 (або заміщені їх похідні), може бути такою ж, як і в природних сполуках, особливо в природних ектейнасцидинах, або відрізнятися. У сполуках даного винаходу конденсована система з п'яти кілець (А)-(Е) формули (XIV) може бути такою ж, як у ектейнасцидинів, або такою ж, як у інших споріднених сполук. Так, кільця А і Ε можуть бути фенольними або хінольними; кільця В і D можуть бути тетрагідро, а кільце С може бути пергідро. Дані відомі сполуки включають конденсовану Сполуки даного винаходу виявляють протипусистему з п'яти кілець формули (XIV): хлинну активність і даний винахід пропонує фармацевтичні композиції даних сполук поряд зі способами одержання даних композицій і способами лікування з використанням даних сполук або композицій. Даний винахід пропонує також нові напівсинУ даному тексті представлену кільцеву структетичні і синтетичні способи одержання сполук туру називають конденсованою системою ектейданого винаходу. насцидину з п'яти кілець, хоча потрібно мати на Конденсована система з п'яти кілець (А)-(Е) увазі, що кільця А і Ε є в даних ектейнасцидинах і формули (XIV) переважно може бути такою ж, як у деяких інших сполуках фенольними, хоча в інших ектейнасцидинів, і переважно заміщеною за іншисполуках, особливо у вказаних сафраміцинах, кіми положеннями, які відрізняються від 1,4, прирольця А і Ε є хінольними. У даних сполуках кільця В дними замісниками. і D є тетрагідро, тоді як кільце С є пергідро. Відповідно до першого аспекту даний винахід Даний винахід пропонує сполуки, що мають пропонує нові сполуки формули: конденсовану систему ектейнасцидину з п'яти кілець, і споріднених ектеинасцидинам 583 і 597. У ектейнасцидинів 583 і 597 1,4-місток має структуру формули (Vla): Деякі сполуки даного винаходу мають конденсовану систему з п'яти кілець ектейнасцидинів і місток структури формули (Vla), з необов'язковими похідними за -NH2-групою. Дані сполуки можуть ацилюватись за –CHNH2-групою, представленою в формулі (VI). До інших похідних сполук даного винаходу відносять ті, в яких дана -CHNH2-група замінена групою –CHNHX1 або -С(Х2)2-, в якій Х1 або Х2 визначені як вказано. Інші замісники в даній конденсованій системі ектейнасцидину з п'яти кілець можуть бути такими ж, що і в природних сполуках, особливо в природних ектейнасцидинах, в якій: групи замісників, позначені як R1, R2, кожна, незалежно вибрані з Н, C(=O)R', заміщеного або незаміщеного С1-С18 алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С18 алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С18 алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу; кожна з R'-груп незалежно вибрана з групи, що складається з Н, ОН, NO2, NH2, SH, CN, галогену, =О, C(=O)H, С(=О)СН3, СО3Н, заміщеного або незаміщеного С1-С18 алкілу, зміщеного або незаміщеного С2-С18 алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С18 алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу; Х2 представляє ОХ1 або Ν(Χ1)2, де всі або кожний X1 представляє Н, C(=O)R', заміщений або незаміщений С1-С18 алкіл, заміщений або незамі 19 76418 20 щений С2-С18 алкеніл, заміщений або незаміщений даного винаходу включають групи, що містять одС2-С18 алкініл, заміщений або незаміщений арил, ну або декілька сульфоксидних (SO) груп і від 1 до або дві Х1-групи разом можуть утворювати циклічприблизно 12 вуглецевих атомів, більш переважний замісник на атомі азоту; но, від 1 до приблизно 8 вуглецевих атомів, ще Х3 вибраний з ОR1, CN, (=О) або Η; більш переважно, від 1 до приблизно 6 вуглецевих Х4 представляє -Η або С1-С18 алкіл; а атомів. Алкілсульфінільні групи, що містять 1, 2, 3 Х5 вибраний з Н, ОН, або –OR1 (в якому OR1 є або 4 вуглецевих атоми, представляються особтаким, як визначено вище). ливо переважними. У відповідному аспекті даний винахід пропонує Переважні алкілсульфонільні групи у сполуках сполуки формули: даного винаходу включають групи, що містять одну або декілька сульфонільних (SO2) груп і від 1 до приблизно 12 вуглецевих атомів, більш переважно, від 1 до приблизно 8 вуглецевих атомів, ще більш переважно, від 1 до приблизно 6 вуглецевих атомів. Алкілсульфонільні групи, що містять 1, 2, 3 або 4 вуглецевих атоми, є особливо переважними. Переважні аміноалкільні групи включають групи, що містять одну або декілька первинних, втоде групи замісників, визначені як R1, R2, Х3, Х4 і ринних і/або третинних аміногруп і від 1 до прибX5, є такими, як визначено вище; а X1 незалежно лизно 12 вуглецевих атомів, більш переважно, від вибраний з Н, C(=O)R', заміщеного або незаміще1 до приблизно 8 вуглецевих атомів, ще більш ного С1-С18 алкілу, заміщеного або незаміщеного переважно, від 1 до приблизно 6 вуглецевих атоС2-С18 алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2мів, і найбільш переважно, 1, 2, 3 або 4 вуглецевих С18 алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу, атоми. Вторинна і третинна аміногрупи, як правиабо дві Х1-групи разом, можуть утворювати цикліло, більш переважні, ніж первинні аміноскладові. чний замісник на атомі азоту. Відповідні гетероароматичні групи в сполуках Алкільні групи містять, переважно, від приблиданого винаходу містять один, два або три гетерозно 1 до 12 вуглецевих атомів, більш переважно, атоми, вибраних з атомів Ν, Ο або S, і включають, від 1 до приблизно 8 вуглецевих атомів, ще більш наприклад, кумариніл, в тому числі, 8-кумариніл, переважно, від 1 до приблизно 6 вуглецевих атохінолініл, в тому числі, 8-хінолініл, піридил, піразимів, і найбільш переважно 1, 2, 3 або 4 вуглецевих ніл, піримідил, фурил, піроліл, тієніл, тіазоліл, окатома. Метил, етил і пропіл, в тому числі ізопропіл, сазоліл, імідазоліл, індоліл, бензофураніл і бензов сполуках даного винаходу тіазоліл. Відповідні гетероаліцикличні групи в являють собою особливо переважні алкільні сполуках даного винаходу містять один, два або групи. Термін алкіл, що використовується в даному три гетероатоми, вибраних з атомів Ν, Ο або S, і описі, якщо не обумовлено інакше, відноситься і включають, наприклад, тетрагідрофуранільну, тедо циклічних і нециклічних груп, хоча циклічні грутрагідропіранільну, гатеридинільну, морфоліно- і пи повинні включати, щонайменше, три вуглецепіролідинільну групи. вих атоми кільця. Дані алкільні групи можуть бути Відповідні карбоцикличні арильні групи в спонерозгалуженими і розгалуженими. луках даного винаходу включають сполуки з одним Переважні алкенільні і алкінільні групи в споі з декількома кільцями, в тому числі, сполуки з луках даного винаходу містять один або декілька декількома кільцями, які містять окремі і/або конненасичених зв'язків і від 2 до приблизно 12 вугденсовані арильні групи. Типові карбоцикличні лецевих атомів, більш переважно, від 2 до прибарильні групи містять 1-3 роздільних або конденлизно 8 вуглецевих атомів, ще більш переважно, сованих циклів і, приблизно, 6-18 вуглецевих атовід 2 до приблизно 6 вуглецевих атомів і найбільш мів кільця. Найбільш переважні карбоцикличні переважно, 2, 3 або 4 вуглецевих атома. Терміни групи включають феніл, в тому числі, заміщений алкеніл і алкініл, що використовуються в даному феніл, такий як 2-заміщений феніл, 3-заміщений описі, відносяться і до циклічних і нециклічних феніл, 2,3-заміщений феніл, 2,5-заміщений феніл, груп, хоча нерозгалужені або розгалужені нециклі2,3,5-заміщений і 2,4,5- заміщений феніл, в тому чні групи звичайно є більш переважними. числі і тоді, коли один або декілька фенільних заПереважні алкоксигрупи в сполуках даного вимісників представляють електроноакцепторну грунаходу включають групи, що містять один або депу, таку як галоген, ціано, нітро, алканоїл, сульфікілька кисневих зв'язків і від 1 до приблизно 12 ніл, сульфоніл і ним подібні; нафтил, в тому числі, вуглецевих атомів, більш переважно, від 1 до при1-нафтил і 2-нафтил; біфеніл; фенантрил; і антраблизно 8 вуглецевих атомів, ще більш переважно, цил. від 1 до приблизно 6 вуглецевих атомів, але найГрупи замісників, представлені R1, R2, Х1, Х4 і більш переважно, 1, 2, 3 або 4 вуглецевих атоми. Х5, кожна, незалежно вибрані з групи, що складаПереважні алкілтіогрупи в сполуках даного виється з Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO2R, NO2, NH2, находу містять один або декілька простих тіоефірNHR, N(R')2, NHC(O)R', CN, галогену, =0, заміщених зв'язків і від 1 до приблизно 12 вуглецевих ного або незаміщеного С1-С18 алкілу, заміщеного атомів, більш переважно, від 1 до приблизно 8 або незаміщеного С2-С18 алкенілу, заміщеного або вуглецевих атомів, ще більш переважно, від 1 до незаміщеного С2-С18 алкінілу, заміщеного або неприблизно 6 вуглецевих атомів. Алкілтіогрупи, що заміщеного арилу, заміщеної або незаміщеної гемістять 1, 2, 3 або 4 вуглецевих атоми, є особливо тероароматичної групи. переважними. Приведені в даному описі посилання на заміПереважні алкілсульфінільні групи в сполуках 21 76418 22 щені R'-групи в сполуках даного винаходу відноNHБioтин, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F3C)-Cinn, сяться до конкретного фрагмента, який можна NHCOVal-NH2, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-Nзамістити за одним або декількома доступними COCinn, NHCOVal-Ala-NH2, NHCOVal-Ala-N-Ac, положеннями однієї або декількома відповідними NHCOAla-NH2, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH2)2COOH, групами, наприклад, галогеном, таким як фтор, NHCOCH(NHAlloc)CH2SFm, NHCOCH(NH2) хлор, бром і йод; ціано; гідроксилом; нітро, азидо; CH2SFm, NPht, NH-(m-CO2Me)-Bz, алканоїлом, таким як С1-6 алканоїльна група, така NHCO(CH2)14CH3, NMe2, NHTFA, NHCO(CH2)2CH3, як ацил і ним подібні; карбоксамідо; алкільними NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO(CH2)6CH3, NHAlloc, групами, в тому числі, групами, що містять від 1 до NHTroc, NHБioтин, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(pприблизно 12 вуглецевих атомів або від 1 до приF3C)-Cinn, NHCOVal-NH2, NHCOVal-N-Ac, близно 6 вуглецевих атомів, але більш переважно, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH2, NHCOVal1-3 вуглецевих атоми; алкенільними і алкінільними Ala-A-Ac, NHCOVal-Ala-N-COCinn, NHCOAla-NH2, групами, в тому числі, групами, що містять один NHCOAla-N-Ac, NHCOAla-N-COCinn, OH, OAc, або декілька ненасичених зв'язків і від 2 до прибNHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH(NHAlloc) лизно 12 вуглецевих атомів або від 2 до приблизCH2SFm, Npht, разом з аналогічними групами, в но 6 вуглецевих атомів; алкоксигрупами, що місяких змінене число вуглецевих атомів або замінетять один або декілька кисневих зв'язків і від 1 до на амінокислота, або здійснена інша зміна подібприблизно 12 вуглецевих атомів або від 1 до приного роду, що дає аналогічну групу. близно 6 вуглецевих атомів; арилоксигрупами, Інші переважні приклади групи Х2 включають такими як фенокси; алкілтіогрупами, в тому числі, ОН, OAc, OCOCF3, ОСОСН2СН2СН3, групами, що містять один або декілька простих ОСО(СН2)6СН3, ОСО(СН2)14СН3, OCOCH=CHPh, тіоефірних зв'язків і від 1 до приблизно 12 вуглеOSO2CH3 разом з аналогічними групами, в яких цевих атомів або від 1 до приблизно 6 вуглецевих змінене число вуглецевих атомів або введені різні атомів; алкілсульфінільними групами, в тому числі, групи замісників, або здійснена інша зміна подібгрупами, що містять один або декілька сульфінільного роду, що дає аналогічну групу. них зв'язків і від 1 до приблизно 12 вуглецевих Х3 представляє переважно ОН або CN. атомів або від 1 до приблизно 6 вуглецевих атоХ4 представляє Η або Me, переважно Me. мів; алкілсульфонільними групами, в тому числі, Х5 представляє Η або С1-18 алкіл, переважгрупами, що містять один або декілька сульфоніно Н. льних зв'язків і від 1 до приблизно 12 вуглецевих І ще, в більш загальному аспекті даної сполуки атомів або від 1 до приблизно 6 вуглецевих атодані сполуки представлені звичайно формулоюмів; аміноалкільними групами, такими як групи, що (XVIIa): містять один або декілька атомів N і від 1 до приблизно 12 вуглецевих атомів або від 1 до приблизно 6 вуглецевих атомів; карбоциклічними арильними групами, що містять 6 і більше вуглеців, зокрема, фенільною (наприклад, R, що представляє заміщену або незаміщену біфенільну групу); і аралкільною групою, такою як бензильна. R1 переважно представляє C(=O)R', де R' відповідно представляє Η або заміщений або незаабо формулою (XVIIb): міщений алкіл, більш переважно ацетил. R2 переважно представляє Η або метил, більш переважно метил. Звичайно один з Х1 або Х2 представляє водень. Х2, або ж коли допускається Х1 переважно представляє Н; -NHCO-алкіл, де, переважно, алкіл містить аж до 16 вуглецевих атомів, наприклад, 1, 4, 7, 15 вуглецевих атомів, і може бути галогензаміщеним, необов'язково пергалогензаміщеним; R1 і R4 разом утворюють групу формули (Vla) NНалкілСООН, особливо в тих випадках, коли алабо (VIb): кіл містить аж до 4 вуглецевих атомів; захищений NHCOCH(NH2)CH2SH, де NH2 і/або SH захищені; NHбіотин; -NHарил; - NH(aa)y, де аа представляє амінокислотний ацил, а у дорівнює, відповідно, 1, 2 або 3 і де будь-яка NH2 група необов'язково є перетвореною в її похідне або захищеною, наприклад, амідною кінцевою групою або Вос-групою; фталімідо, утвореною -NX2-; алкіл, що переважно містить 1-4 вуглецевих атоми; арилалкеніл, особливо цинамоїл, який може бути заміщеним, наприR5 представляє -Н або -ОН; клад, 3-трифторметилом. R7 представляє -ОСН3, a R8 представляє -ОН, Переважні приклади групи Х2 включають або ж R7 і R8 разом утворюють групу -О-СН2-О-; NHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH(NHAlloc) R14a і R14b обидва представляють -Н або один CH2SFm, NHCO(CH2)14CH3, NHTFA, NHCO(CH2)2 представляє -Н, а інший представляє -ОН, -ОСН3 CH3, NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO(CH2)6CH3, 23 76418 24 або -ОСН2СН3, або R14a і R14b разом утворюють гістидильну, гідроксипролільну, ізолейцильну, кетогрупу; і лейцильну, лізильну, метіонільну, фенілаланільну, R15 представляє -Н або -ОН; пролільну, серильну, треонільну, тиронільну, трипR21 представляє -Н, -ОН або CN; тофільну, тирозильну, валільну, а також інші менш і похідні, включаючи їх ацильні похідні, особзвичайні амінокислотні ацильні групи, а також 5 ливо, в тих випадках, коли R представляє ацетифталімідо і інші циклічні аміди. Інші приклади можлокси- або іншу ацилоксигрупу, що містить аж до 4 на знайти серед перерахованих захисних груп. вуглецевих атомів, а також включаючи похідні, де Сполуки, в яких -CO-Ra одержана з амінокисгрупа -NCH3- за положенням 12 замінена на -NHлоти і включає аміногрупу, можуть самі утворити або -NCH2CH3-, і похідні, де група -NH2 в сполуці ацильні похідні. Відповідні N-ацильні групи вклюформули (Vla) і група -ОН в сполуці формули (VIb) чають дипептиди, які, в свою чергу, утворюють Nнеобов'язково переводяться в їх похідні. ацильні похідні. Група R1 з R4 можуть бути ацильовані за груR14a і R14b переважно представляють водень. 15 пою -CHNH2- або -СНОН-, представленою в форR переважно представляє водень. О-ацильні мулах (Vla і VIb). Інші похідні сполуки даного винапохідні відповідно представляють аліфатичні Оходу включають похідні, в яких група -CHNH2 в ацильні похідні, особливо ацильні похідні з 1-4 формулі Via замінена на групу –CHNHX1 або вуглецевими атомами, і, звичайно, О-ацетильну С(Х2)2-, або в яких група -СНОН в формулі VIb загрупу, особливо в положенні 5. мінена на СНОХ1 або на -С(Х2)2-, в яких X1 або Х2 Відповідні захисні групи для фенолів і гідроквизначені як указано. сигруп включають простий ефір і складний ефір, Переважні сполуки являють собою сполуки такий як алкіловий, алкоксіалкіловий, арилоксіалформули (XVIIb). кіловий, алкоксіалкоксіалкіловий, алкілсилілалкокКрім того, в переважних сполуках даного висіалкіловий, алкілтіоалкіловий, арилтіоалкіловий, находу R7 і R8 разом утворюють групу -О-СН2-О-. азидоалкіловий, ціаноалкіловий, хлоралкіловий, Ацильні похідні можуть являти собою Nгетероцикліловий, арилациловий, галогенарилаацильні або N-тіоацильні похідні, а також циклічні циловий, циклоалкілалкіловий, алкеніловий, цикаміди. Дані ацильні групи ілюстративно можуть лоалкіловий, алкіларилалкіловий, алкоксіарилалявляти собою алканоїльну, галогеналканоїльну, кіловий, нітроарилалкіловий, галогенариларилалканоїльну, алкеноїльну, гетероциклілациалкіловий, алкіламінокарбоніларилалкіловий, алкільну, ароїльну, арилароїльну, галогенароїльну, лсульфініларилалкіловий, алкілсиліловий та інші нітроароїльну або інші ацильні групи. Дані ацильні прості ефіри, а також арилациловий, арилалкілкагрупи можуть бути представлені формулою -СОрбонатний, аліфатичний карбонатний, алкілсульa a R , в якій R може представляти різні групи, такі як фініларилалкілкарбонатний, алкілкарбонатний, алкільна, алкокси, алкіленова, арилалкільна, ариарилгалогекалкілкарбонатний, арилалкенілкарболалкіленова, амінокислотна ацильна або гетеронатний, арилкарбамінатний, алкілфосфініловий, циклільна, кожна з яких необов'язково заміщена алкілфосфінотіоїловий, арилфосфінотіоїловий, галогеном, ціано, нітро, карбоксіалкілом, алкокси, арилалкілсульфонатний та інші складні ефіри. Такі арилом, арилокси, гетероциклілом, гетероциклілогрупи можуть бути необов'язково заміщені визнакси, алкілом, аміногрупою або заміщеною аміногченими вище групами в R1. рупою. Інші ацилюючі агенти включають ізотіоціаВідповідні захисні групи для амінів включають нати, такі як арильні ізотіоціанати, зокрема карбамати, аміди і інші захисні групи, такі як алкіл, фенілізоціанат. Алкільна, алкокси або алкіленова арилалкіл, сульфо- або галогенарилалкіл, галогегрупи Ra, що відповідно мають 1-6 або 12 вуглеценалкіл, алкілсилілалкіл, арилалкіл, циклоалкілалвих атомів, можуть бути нерозгалуженими, розгакіл, алкіларилалкіл, гетероциклілалкіл, нітроарилуженими або циклічними. Арильні групи звичайно лалкіл, ациламіноалкіл, нітроарилдитіоарилалкіл, представлені фенілом, біфенілом або нафтилом. дициклоалкілкарбоксіамідоалкіл, циклоалкіл, алГетероцикличні групи можуть бути ароматичними, кеніл, арилалкеніл, нітроарилалкеніл, гетероциклічастково або повністю ненасиченими і відповідно лалкеніл, гетероцикліл, гідроксигетероцикліл, алкімати 4-8 атомів в кільці, більш переважно, 5 або 6 лтіо, алкоксиабо галогенабо атомів в кільці, з одним або декількома гетероатоалкілсульфініларилалкіл, гетероциклілацил, і інші мами, вибраними з азоту, сірки і кисню. карбамати, а також алканоїл, галогеналканоїл, Взагалі, звичайні Ra-групи включають алкіл, арилалканоїл, алкеноїл, гетероциклілацил, ароїл, галогеналкіл, алкоксіалкіл, галогеналксксіалкіл, арилароїл, галогенароїл, нітроароїл і інші аміди, і арилалкілен, галогеналкіларилалкілен, ацил, галокрім того, алкіл, алкеніл, алкілсилілалкоксіалкіл, генацил, арилалкіл, алкеніл і амінокислоту. Наприалкоксіалкіл, ціаноалкіл, гетероцикліл, алкоксіариклад, Ra-CO- може являти собою ацетильну, трилалкіл, циклоалкіл, нітроарил, арилалкіл, алкоксифторацетильну, 2,2,2-трихлоретоксикарбонільну, або гідроксіарилалкіл, і багато які інші групи. Такі ізовалерилкарбонільну, транс-3групи можуть бути необов'язково заміщені визна(трифторметил)цинамоїлкарбонільну, гептафторченими вище групами в R1. бутирилкарбонільну, деканоїлкарбонільну, трансПриклади таких захисних груп представлені в цинамоїлкарбонільну, бутирилкарбонільну, 3нижченаведених таблицях. хлорпропіонілкарбонільну, цинамоїлкарбонільну, захист для групи ОН 4-метилцинамоїлкарбонільну, гідроцинамоїлкарпрості ефіри скорочення бонільну або транс-гексеноїлкарбонільну, або метил аланільну, аргінільну, аспартильну, аспарагільну, метоксиметил MOM цистильну, глутамільну, глутамінільну, гліцильну, бензилоксиметил BOM 25 метоксіетоксиметил 2-(триметилсиліл)етоксиметил метилтіометил фенілтіометил азидометил ціанаметил 2,2-дихлор-1,1-дифторетил 2-хлоретил 2-брометил тетрагідропіраніл 1-етоксіетил фенацил 4-бромфенацил циклопропілметил аліл пропаргіл ізопропіл циклогексил трет-бутил бензил 2,6-диметилбензил 4-метоксибензил 76418 MEM SEM МТМ РТМ ТНР ЕЕ МРМ або РМВ о-нітробензил 2,6-дихлорбензил 3,4-дихлорбензил 4-(диметиламіно)карбонілбензил 4-метилсульфінілбензил Msib 9-антрилметил 4-піколіл гептафтор-п-толіл тетрафтор-4-піридил триметилсиліл TMS тре-бутилдиметилсиліл TBDMS тре-бутилдифенілсиліл TBDPS триізопропілсиліл TIPS складний ефір арилформіат арилацетат ариллевулінат арилпівалоат ArOPv арилбекзоат арил-9-фторкарбоксилат арилметилкарбонат 1-адамантилкарбонат трет-бутилкарбонат BOC-OAr 4-метилсульфінілбензилкарбонат Msz-Oar 2,4-диметилпент-3-ілкарбонат Doc-Oar арил-2,2,2-трихлоретилкарбонат арилвінілкарбонат арилбензилкарбонат арилкарбамат диметилфосфініл Dmp-OAr диметилфосфінотіоїл Mpt-OAr дифенілфосфінотіоїл Dpt-Oar арилметансульфонат арилтолуолсульфонат арил-2-формілбензолсульфонат захист для групи -NH2 карбамати скорочення метил етил 9-флуоренілметил Fmoc 9-(2-сульфо)флуоренілметил 9-(2,7-дибром)флуоренілметил 17-тетрабензо[а,с,g,і]флуоренілметил Tbfmoc 2-хлор-3-інденілметил Climoc 26 бенз[f]інден-3-ілметил 2,7-ди-трет-бутил [9-(10,10-діоксо10,10,10,10-тетрагідротіоксантил)] метил 2,2,2-трихлоретил 2-триметилсилілетил 2-фенілетил 1-(1-адамантил)-1-метил етил 2-хлоретил 1,1-диметил-2-хлоретил 1,1-диметил-2-брометил 1,1-диметил-2,2-диброметил 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретил 1-метил-1-(4-біфеніл)етил 1-(3,5-ди-трет-бутилфеніл)-1-1-метил етил 2-(2'- і 4'-піридил)етил 2,2-біс(4'-нітрофеніл)етил N-(2-півалоїламіно)-1,1-диметилетил 2-[(2-нітрофеніл)дитіо]-1-феніл етил 2-(N,Nдициклогексилкарбоксамідо)етил трет-бутил 1-адамантил 2-адамантил вініл аліл 1-ізопропілаліл цинаміл 4-нітроцинаміл 3-(3'-піридил)проп-2-еніл 8-хіноліл N-гідроксипіперидиніл алкілдитіо бензил п-метоксибензил п-нітробензил п-бромбензил п-хлорбензил 2,4-дихлорбензил 4-метилсульфінілбензил 9-антрилметил дифенілметил фенотіазиніл-(10)-карбоніл N'-п-толуолсульфоніламінокарбоніл N'-феніламінотіокарбоніл аміди формамід ацетамід хлорацетамід трифторацетамід фенілацетамід 3-фенілпропанамід пент-4-енамід піколінамід 3-піридилкарбоксамід бензамід п-фенілбензамід N-фталімід N-тетрахлорфталімід 4-нітро-N-фталімід N-дитіасукцинімід N-2,3-дифенілмалеїмід N-2,5-диметилпірол N-2,5-біс(триізопропілсилоксил)пірол Bimoc DBD-Tmoc Troc Teoc hZ Adpoc DB-t-BOC TCBOC Врос t-Barmeoc Pyoc Bnpeoc NpSSPeoc Boc 1-Adoc 2-Adoc Voc Aloe або Alloc Іраос Сос Noc Paloc Cbz або Z Moz PNZ Msz TFA TCP Dts BIPSOP 27 76418 28 N-1,1,4,4-тетраметилдисиліазациклопентантовий STABASE адукт 1,1,3,3-тетраметил-1,3дисилаізоіндолін BSB спеціальні захисні групи -NH N-метиламін N-трет-бутиламін де R1 і R4 утворюють групу формули (Vla і VIb): N-аліламін N-[2-триметилсиліл)етокси]метиламін SEM N-3-ацетоксипропіламін N-ціанометиламін N-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-3піролін-3-іл)амін N-2,4-диметоксибензиламін Dmb 2-азанорборнени N-2,4-динітрофеніламін N-бензиламін Вп R21 представляє -Н, -ОН або -CN, більш переN-4-метоксибензиламін МРМ важно -ОН або -CN; N-2,4-диметоксибензиламін DMPM і її ацильні похідні, точніше 5-ацильні похідні, в N-2-гідроксибензиламін Hbn тому числі, 5-ацетильне похідне, і в яких група N-(дифенілметил)аміно DPM NH2 в структурі формули (Vla) і група -ОН в струкN-біс(4-метоксифеніл)метиламін турі формули (VIb) необов'язково перетворені в їх N-5-дибензосубериламін DBS похідні. N-трифенілметиламін Тr Сполуки даного винаходу, особливо з однією з N-[(4-метоксифеніл)дифенілметил] двох груп Х1, можуть бути одержані синтезом з аміно ММТr проміжної сполуки (47), [описаної в Патенті США N-9-фенілфлуреніламін Pf №5721362], або з аналогічної сполуки. Таким чиN-фероценілметиламін Fcm ном, даний винахід пропонує спосіб, який включає N'-оксид N-2-піколіламіну перетворення аміногрупи 1,4-містка, відповідно до N-1,1-диметилтіометиленамін наступної схеми реакції: N-бензиліденамін N-п-метоксибензиліденамін N-дифенілметиленамін N-(5,5-диметил-3-оксо-1циклогексеніл)амін N-нітроамін N-нітрозоамін де Х1 є таким, як визначено вище, а інші групи дифенілфосфінамід Dpp замісників в даній молекулі можуть бути захищені диметилтіофосфінамід Mpt або перетворені в їх похідні за бажанням або віддифенілтіофосфінамід Ppt повідним чином. дибензилфосфорамідат Сполуки даного винаходу, особливо з групами 2-нітробензолсульфенамід Nps Х2, які представляють -ОХ2, можуть бути одержані N-1-(2,2,2-трифтор-1,1з проміжної сполуки (15), [описаної в Патенті США дифеніл)етилсульфенамід TDE №5721362], або з аналогічної сполуки. Таким чи3-нітро-2-піридинсульфенамід Npys ном, даний винахід пропонує спосіб, який включає п-толуолсульфонамід Ts перетворення 1, 4-місточкової оксогрупи в її похідбензолсульфонамід не відповідно до наступної схеми реакції: Переважний клас сполук даного винаходу включає сполуки формули (XVIIb), які відповідають одному або декільком, переважно всім нижченаведеним умовам: аміногрупа в групі формули (Vla) перетворена в похідну групу; гідроксигрупа в групі формули (VIb) перетворена в похідну групу; де Χ1 представляє групу, як вказано вище, а R5 представляє OR1; інші групи замісників в даній молекулі можуть бути R7 і R8 разом утворюють групу -О-СН2-О-; захищені або перетворені в свої похідні за бажанR14a і R14b, обидва, представляють -Н; ням або відповідним чином. Дана реакція може 15 R представляє Н; і/або протікати з утворенням замісника –ОХ1, в якому X1 R21 представляє -ОН або -CN. представляє водень, а потім з перетворенням в Специфічні ектейнасцидинові продукти даного сполуку, в якій X1 представляє іншу групу. винаходу включають сполуки формули (XVIII): Очевидно, що сполуки даного винаходу можна також одержати шляхом модифікації стадій синтезу, що використовуються [в Патенті США №5721362]. Тому, наприклад, різні реакційні групи 29 76418 30 можуть бути введені за функціональними пологранули і т.п.) або рідкі (розчини, суспензії або женнями, наприклад, за положеннями 5- або 18-. емульсії) композиції відповідного складу для пероУ даному винаході розроблений більш загальрального, місцевого або парентерального ввений спосіб одержання сполук даного винаходу, і дення. він був вперше розкритий [у WO 00/69862], вклюВведення сполук або композицій даного виначеної в даний опис у всій своїй повноті шляхом ходу можна здійснити будь-яким відповідним спопосилання і на основі якої заявляється пріоритет. собом, таким як внутрішньовенна інфузія, перораТиповий процес у вказаній WO-заявці зачіпає льним способом, внутрішньоочеревинним або спосіб одержання сполуки з конденсованою кільвнутрішньовенним способом. цевою структурою формули (XIV): Щоб уникнути сумніву, стереохімія, представлена в даному патентному описі, засновується на коректній стереохімії природних продуктів. По мірі виявлення помилок у вказаній стереохімії, необхідно здійснювати відповідні виправлення в формулах, приведених в даному описі. Крім того, по мірі модифікації синтезів даний винахід розповсюякий включає одну або декілька реакцій, виходжується і на стереоізомери. дячи з 21-ціаносполуки формули (XVI): Сполуки даного винаходу можуть бути одержані шляхом синтезу з проміжних сполук 47 і 15, [описаних в Патенті США №5721362], сполуки 36, [описаної в WO 00/69862], і з вторинних продуктів (пронумерованих як 23 і 24), одержаних на деяких стадіях зняття захисту зі сполуки 33 [з WO 00/69862] з використанням АlСl3. де: R1 представляє амідом етиленову групу або ацилоксиметиленову групу; R5 і R8 незалежно вибрані з -Н, -ОН або ОСОСН2ОН, або ж R5 і R8 обидва представляють кетогрупу, а кільце А представляє п-бензохінонове кільце; R14a і R14b обидва представляють -Н або один представляє -Н, а інший представляє -ОН, -ОСН3 або -ОСН2СН3, або ж R14a і R14b разом утворюють кетогрупу; а R15 і R18 незалежно вибрані з -Н або -ОН, або 5 ж R і R8 обидва представляють кетогрупу, а кільце А представляє п-бензохінонове кільце. Зокрема, такий спосіб може забезпечити спосіб одержання вихідних речовин для реакцій Схем І і II, нарівні зі спорідненими сполуками. Протипухлинна активність даних сполук охоплює лейкоз, рак легені, рак товстої кишки, рак нирок, рак передміхурової залози, рак яєчника, рак молочної залози, саркоми і меланоми. Інший особливо переважний варіант здійснення даного винаходу представляє фармацевтичні композиції, придатні як протипухлинні агенти, які містять як активний інгредієнт сполуку або сполуки даного винаходу, а також способи їх одержання. Приклади фармацевтичних композицій включають будь-які тверді (таблетки, пілюлі, капсули, Сполука (1) відповідає синтезованій проміжній сполуці (47), [описаній в Патенті США №5721362]. Сполуки 21 і 28, включені в Таблицю IV, описані як 35 і 34 [в WO 00/69862]. Деякі з переважних способів одержання сполуки формули І описані в наступних реакційних схемах з прикладами звичайних груп замісників. Вказані звичайні замісники не обмежуються даним винаходом, і потрібно мати на увазі, що даний спосіб представляє більш загальний випадок, без особливого урахування тотожності, вказаного в буквеному коді. Численні активні протипухлинні сполуки були одержані з даних сполук і очевидно, що набагато більше сполук може бути одержано відповідно до відмітних особливостей даного опису. 31 Схема I 76418 32 Схема ІІI Схема ІV Схема ІI Типи реакцій наступні: Способи А, В, С, Ε і Μ включають різні способи ацилювання за допомогою хлорангідридів кислот, ангідридів, кислот або сульфонілхлоридів, для одержання амідних або складноефірних зв'язків. Способи D і Η включають реакції відновлювального алкілування між альдегідом і 1 або між аміном і 5, які дають 2m або 3о. Спосіб F трансформує сполуку 1 в 2n реакцією з ВnВr і Cs2CO3. Спосіб G включає зняття захисних метоксиметильної групи (MOM) або МОМ/третбутилоксикарбонільних груп або МОМ/алілоксикарбонільних груп з використанням триметилхлорсилану (TMSCl) і йодиду натрію. Способи І (AgNO3) і J (CuBr) перетворюють CN в ОН в положенні С-21. Спосіб K включає гідроліз карбаматного зв'язку з використанням водної трифтороцтової кислоти. Спосіб L перетворює карбонільну групу в спирт шляхом відновлення за допомогою NaCNBH3 в присутності оцтової кислоти. За допомогою даної реакції утворюється новий хіральний центр. Беручи до уваги стеричні ефекти і спектроскопічні дані, очевидно, що основна сполука (11) має за даним центром R-конфігурацію, а вторинний продукт (12*) має S-конфігурацію. На цій основі 13, 15, 17, 19, 21 повинні мати R-конфігурацію, а 14*, 18* і 22* повинні мати S-конфігурацію. Така інтерпретація, здійснена на основі наявних спектральних даних і, по суті, у відсутності спеціальних 33 76418 34 досліджень, які б підтверджували дану інтерпрев якій групі замісників, позначені R1, R2, R3, R4, тацію, повинна розглядатися виключно як попеR5, R6, R7, R8, R9, R10, кожна, незалежно, вибрана з редня. групи, що складається з Н, ОН, ОСН3, CN, =O, Модифіковані способи можуть використовуваСН3; в якій X представляють різні амідні або склатися для одержання інших сполук даного винаходноефірні функціональності, що містяться у вказаду. Зокрема, вихідна речовина і/або реагенти і них природних продуктах; в якій кожний пунктирреакції можуть змінюватись відповідно до інших ний цикл відповідає одному, двом або трьом поєднань груп замісників. необов'язковим подвійним зв'язкам. Відповідно до іншого аспекту, даний винахід Так, відповідно до даного винаходу, до тепестосується застосування в напівсинтетичному синрішнього часу пропонуються напівсинтетичні спотезі відомої сполуки, сафрацину В, також названособи одержання нових і вже відомих сполук. Напіго як хінонамін. всинтетичні способи одержання даного винаходу, Взагалі, даний винахід відноситься до напівкожний, включає ряд стадій перетворення для синтетичного способу одержання проміжних споодержання необхідного продукту. Кожна стадія, лук, похідних і споріднених ектейнасцидину струксама по собі, представляє спосіб даного винаходу. тур або інших тетрагідроізохінолінфенольних Даний винахід не обмежується способами, які розсполук, виходячи з природних біс(тетрагідроглядаються в даному описі як приклади, але можізохінолінових) алкалоїдів. ливі і альтернативні способи, наприклад, зміна, за Відповідні переважні вихідні речовини для наобставинами, порядку стадій перетворення. півсинтетичного способу включають види сафраЗокрема, даний винахід пропонує 21-ціано виміцинових і сафрацинових антибіотиків, доступних хідну речовину загальної формули (XVI): з різних культуральних середовищ, а також види рейнераміцинових і ксестоміцинових сполук, доступних з морських губок. Загальна формула (XV) вихідних сполук має наступний вигляд: де: R1 представляє амідометиленову групу, таку як -CH2-NH-CO-CR25aR25bR25c, де R25a і R25b утворюють кетогрупу або один з них представляє -ОН, -NH2 або -ОСОСН3, а інший представляє СН2СОСН3, -Н, -ОН або –ОСОСН3, за умови, що коли R25a представляє -ОН або -NH2, то R25b не є ОН, a R25c представляє -Н, -СН3 або -СН2СН3, або ж R1 представляє ацилоксиметиленову групу, таку як -CH2-O-CO-R, де R представляє -С(СН3)=СНСН3 або -СН3-; R5 і R8 незалежно вибрані з -Н, -ОН або ОСОСН2ОН, або ж R5 і R8, обидва, представляють кетогрупу, а кільце А представляє п-бензохінонове кільце; R14a і R14b, обидва, представляють -Н або один з них представляє -Н, а інший представляє -ОН, ОСН3 або -ОСН2СН3, або R14a і R14b разом утворюють кетогрупу; R15 і R18 незалежно вибрані з -Н або -ОН, або ж R5 і R8, обидва, представляють кетогрупу, а кільце А представляє п-бензохінонове кільце; і R21 представляє -ОН або CN. Більш загальна формула для даного класу сполук представлена нижче: де R1, R5, R8, R14a, R14b, R15 і R18 є такими, як визначено вище. Інші сполуки формули (XVI) з різними замісниками за положенням 21 можуть також представляти можливі вихідні речовини. Взагалі, їм може стати будь-яке похідне, здатне утворюватися внаслідок нуклеофільного заміщення 21гідроксигрупи сполук формули (XV), в якій R21 представляє гідроксигрупу. Приклади відповідних 21-замісників включають, але не обмежуються ними: меркаптогрупу; алкілтіогрупу (алкілгрупа, що має від 1 до 6 вуглецевих атомів); арилтіогрупу (арилгрупа, що має від 6 до 10 вуглецевих атомів і що є незаміщеною або заміщеною 1-5 замісниками, вибраними, наприклад, з алкілгрупи, що має від 1 до 6 вуглецевих атомів, алкоксигруп, що мають від 1 до 6 вуглецевих атомів, атомів галогену, меркаптогруп і нітрогруп); аміногрупу; моно- або діалкіламіно (кожна або обидві алкільні групи, що мають від 1 до 6 вуглецевих атомів); моно- або діариламіногрупу (кожна або обидві арильні групи є такими, як визначено вище у відношенні арилтіогруп); α-карбонілалкільну групу формули -C(Ra)(Rb)C(=O)Rc, де Ra і Rb вибрані з атомів водню, алкільних груп, що мають від 1 до 20 вуглецевих атомів, арильних груп (як визначено вище у відношенні арилтіогруп) і аралкільних груп (в яких алкільна група, що має від 1 до 4 вуглецевих атоми, заміщена арильною групою, визначеною вище у відношенні арилтіогруп), за умови, що один з Ra і Rb представляє атом водню; Rc вибраний з атома водню, алкільної групи, 35 76418 36 що має від 1 до 20 вуглецевих атомів, арильних або три з R5, R8, R15 і R18 не є воднем. груп (як визначено вище у відношенні арилтіогПриклади відповідних вихідних речовин для руп), аралкільної групи (в якій алкільна група, що даного винаходу включають сафраміцин А, сафмає від 1 до 4 вуглецевих атоми заміщена арильраміцин В, сафраміцин С, сафраміцин G, сафраною групою, визначеною вище у відношенні арилміцин Н, сафраміцин S, сафраміцин Υ3, сафрамітіогруп), алкоксигрупи, що має від 1 до 6 вуглецецин Υd1, сафраміцин Ad1, сафраміцин Yd2, вих атомів, аміногрупи або моноабо сафраміцин АН2, сафраміцин АН2Ас, сафраміцин діалкіламіногрупи, як вони визначені вище. АН1, сафраміцин АН1Ас, сафраміцин AR3, ренієТаким чином, в більш загальному аспекті, дараміцин А, ренієраміцин В, ренієраміцин С, ренієний винахід відноситься до способів, в яких на раміцин D, ренієраміцин Е, ренієраміцин F, ксеспершій стадії утворюється 21-похідне з використоміцин, сафраміцин D, сафраміцин F, сафраміцин танням нуклеофільного реагенту. Такі сполуки Мх-1, сафраміцин Мх-2, сафрацин А, сафрацин В і називаються як 21-Nuс-сполуки. Переважні вихідні сафраміцин R. Переважні вихідні речовини мають речовини 21-Nuс-сполуки володіють структурою ціаногрупу в положенні 21, для групи R21. формули (XIV): У особливо переважному аспекті даний винахід включає напівсинтетичний спосіб, в якому стадії перетворення застосовуються до сафрацину В: де, щонайменше, одне кільце А або Ε є хінольним. Таким чином, крім використання 21ціаносполук, передбачаються також способи з використанням інших нуклеофілвміщуючих сполук, які утворюють аналогічні сполуки формули (XVI), в якій положення 21 захищене іншою нуклеофільною групою, 21-Nuc-групою. Наприклад, 21-Nucсполуку формули (XVI) з алкіламінозамісником за положенням 21 можна одержати шляхом взаємодії сполуки формули (XV), в якій R21 представляє гідроксигрупу, з відповідним алкіламіном. 21-Nuссполуку формули (XVI) з алкілтіозамісником за положенням 21 можна також одержати шляхом взаємодії сполуки формули (XV), в якій R21 представляє гідроксигрупу, з відповідним алкантіолом. Альтернативно, 21-Nuc-сполуку формули (XVI) з αкарбонілалкільним замісником за положенням 21 можна одержати шляхом взаємодії сполуки фор21 мули (XV), в якій R представляє гідроксигрупу, з відповідною карбонільною сполукою, як правило, в присутності основи. Для інших 21-Nuс-сполук доступні інші способи. Наявність 21-ціаногрупи необхідна для деяких кінцевих продуктів, а саме, ектейнасцидину 770 і фталасцидину, в той час як для інших кінцевих продуктів вона діє як захисна група, яку можна легко перетворити в інший замісник, такий як 21гідроксигрупа. Використання 21-ціаносполуки як вихідної речовини ефективно стабілізує дану молекулу під час подальших стадій синтезу, поки цю групу не видалять (необов'язково). Інші 21-Nuссполуки можуть володіти цією ж і іншими перевагами. Переважні вихідні речовини включають сполуки формули (XV) або (XVI), де R14a і R14b, обидва, є воднем. Переважні вихідні речовини включають також сполуки формули (XV) або (XVI), де R15 представляє водень. Крім того, переважні вихідні речовини включають сполуки формули (XV) або (XVI), в якій кільце Ε представляє фенольне кільце. Переважні вихідні речовини додатково включають сполуки формули (XV) або (XVI), в якій, щонайменше, один, але краще, щонайменше, два Сафрацин В Сафрацин В представлений системою кілець, вельми спорідненою ектейнасцидинам. Дана сполука має таку ж структуру з п'яти кілець і таке ж заміщення в правосторонньому ароматичному кільці Е. Більш переважні вихідні речовини даного винаходу мають 21-ціаногрупу. У цей час найбільш переважна сполука даного винаходу являє собою сполуку Формули 2. Дану сполуку одержують безпосередньо з сафрацину В і її розглядають як ключову проміжну сполуку в даному напівсинтетичному способі. сполука 2 Ціаносафрацин В одержують ферментацією штаму Pseudomonas fluorescens, що продукує сафрацин В, а одержане культуральне середовище обробляють з використанням іонів ціаніду. Переважним штамом Pseudomonas fluorescens є штам А2-2, FERM ВР-14, який використовується в способі ЕР-А-055299. Відповідним джерелом іонів ціаніду є ціанід калію. При звичайній обробці культуральне середовище фільтрують і додають надлишок іонів ціаніду. Після відповідного періоду струшування, наприклад, протягом 1 години, значення рН доводять до лужного, наприклад, рН9,5, і екстрагування органічними розчинниками дає неочищений екстракт, який можна надалі очистити з одержанням ціаносафрацину В. Загалом, перетворення вихідної 21-ціаносполуки в продукт даного винаходу включає: 37 76418 38 a) перетворення, при необхідності, хінонової мули (XXI): системи кільця Ε в фенольну систему; b) перетворення, при необхідності, хінонової системи кільця А в фенольну систему; c) перетворення фенольної системи кільця А в метилендіоксифенольне кільце; d) утворення місточкової спіроциклічної системи формули (IV), (VI) або (VII) за положенням 1 і положенням 4 в кільці В; і де група R вибрана для необхідної групи форe) відповідну дериватизацію (одержання похімули (IV), (V), (VI) або (VII). Що стосується перших дних), таку як ацилювання. двох таких груп, група R" звичайно приймає вигляд Стадія (а) перетворення, при необхідності, хі-CHFu-CH2-Sprot3. Захисні групи згодом можна нонової системи кільця Ε в фенольну систему мовидалити і модифікувати відповідним чином, що же здійснюватися за допомогою процедур традидає необхідну сполуку. ційного відновлення. Відповідною системою Типова методика для стадії (d) розкрита [в Пареагентів є водень з каталізатором паладій на вугтенті США №5721362], включеного шляхом посилеці, хоча можна використати і інші відновні сислання. Конкретне посилання зроблене на розділ в теми. стовпці 8, стадія (1), і Приклад 33 даного Патенту Стадія (b) перетворення, при необхідності, хіСША, а також відповідні розділи. нонової системи кільця А в фенольну систему, Дериватизація (одержання похідного) на стадії аналогічна стадії (а), і більш докладного пояснення (e) може включати ацилювання, наприклад, у разі не вимагає. групи Ra-CO-, а також перетворення групи 12Стадію (с) перетворення фенольної системи NCH3 в 12-NH або 12-NCH2CH3. Таке перетворенкільця А в метилендіоксифенольне кільце, можна ня можна здійснити перед або після інших стадій з здійснити декількома способами, зокрема, разом зі використанням доступних способів. стадією (b). Наприклад, хінонове кільце А можна Як ілюстрація, можна трансформувати в продеметилювати за метоксизамісником в положенні міжну сполуку 25: 7 і відновити до дигідрохінону, а кільце замкнути за допомогою відповідного електрофільного реагенту, такого як СН2Вr2, ВrСН2Сl або аналогічний бівалентний реагент, що безпосередньо дає метилендіоксициклічну систему, або за допомогою бівалентного реагенту, такого як тіокарбонілдіімідазол, який дає заміщену метилендіоксициклічну систему, яку можна перетворити в необхідне кільце. Стадія (d) звичайно здійснюється шляхом відповідного заміщення за положенням 1 за допомогою місточкового реагенту, який може сприяти утворенню необхідного містка, формуючи ексендо хіноновий метид за положенням 4 і даючи можливість даному метиду взаємодіяти із 1-замісником для створення місточкової структури. Переважні місточкові реагенти мають формулу (XIX) де Fu означає захищену функціональну групу, таку як група -NHProt4a або Oprot4b, Prot3 представляє захисну групу, а пунктиром показаний необов'язковий подвійний зв'язок. Відповідно, дана метидна сполука утворюється шляхом першого введення гідроксигрупи за положенням 10 в місці сполуки кілець А і В, що дає неповну структуру формули (XX): або більш переважно неповну структуру фор і, виходячи з даного похідного, представляється можливим ввести ряд цистеїнових похідних, які можна трансформувати в сполуки даного винаходу. Переважні цистеїнові похідні ілюструються наступними двома сполуками: Один спосіб даного винаходу трансформує ціаносафрацин В у проміжну сполуку Int-25 за допомогою послідовних реакцій, які включають, головним чином, (1) видалення метоксигрупи, що знаходиться в кільці А, (2) відновлення кільця А і утворення метилендіоксигрупи в одну стадію (в одній посудині), (3) гідроліз амідної функції, що знаходиться у вуглецю 1, (4) трансформацію одержаної аміногрупи в гідроксильну групу, див. схему V. 39 76418 40 сполуки формули Int-19 внаслідок взаємодії з розчином НС1 в діоксані. Дану реакцію здійснюють також шляхом змішування Int-18 з розчином трифтороцтової кислоти в дихлорметані; утворення сполуки тіосечовини формули Int-20 шляхом взаємодії Int-19 з фенілізотіоціанатом; перетворення сполуки формули Int-20 в аміносполуку формули Int-21 шляхом взаємодії з розчином хлористого водню в діоксані; трансформування сполуки формули Int-21 в NTroc-похідне Int-22 шляхом взаємодії з трихлоретилхлорформіатом і піридином; утворення захищеної гідроксисполуки формули Int-23 шляхом взаємодії Int-22 з бромметилметиловим ефіром і діізопропілетиленаміном; трансформування сполуки формули Int-23 в NH-похідне Int-24 шляхом взаємодії з оцтовою кислотою і цинком; перетворення сполуки формули Int-24 в гідроксисполуку формули Int-25 реакцією з нітритом натрію в оцтовій кислоті. Альтернативно, можна використати тетраоксид азоту в суміші оцтова кисДаний спосіб виключає захист і зняття захисту лота-ацетонітрил з подальшою обробкою гідрок(блокування і деблокування) первинної спиртової сидом натрію. Можна також використати нітрит функції в положенні 1 в кільці В сполуки Int-25 з натрію в суміші оцтовий ангідрид-оцтова кислота, прямим використанням цистеїнового залишку Intз подальшою обробкою гідроксидом натрію. 29 для утворення проміжної сполуки Int-27. Потім процес перетворення проміжної сполуки Цистеїнове похідне Int-29 захищають за аміноInt-25 у кінцеві проміжні сполуки Int-35 або Int-36 групою β,β,β-трихлоретоксикарбонільною захисданого винаходу може протікати, як показано на ною групою для того, щоб мати можливість поєдСхемі VI: нання з присутніми аліл- і МОМ-групами. Проміжна Схема VI сполука Int-27 окислюється і циклізується напряму. Дані обставини, нарівні з різними прийомами зняття захисту на останніх стадіях синтезу, робить даний спосіб новим і більш прийнятним для промислового застосування, ніж вказаний спосіб [Патенту США №5721362]. Перетворення 2-ціаносполуки в проміжну сполуку Int-25 звичайно включає наступні стадії (див. схему V): утворення захищеної сполуки формули Int-14 шляхом взаємодії Int-2 з трет-бутоксикарбонільним ангідридом; перетворення Int-14 у двозахищену сполуку формули Int-15 шляхом взаємодії з бромметилметиловим простим ефіром і діізопропілетиламіном в ацетонітрилі; вибіркове видалення метоксигрупи з хінонової системи Int-15 з одержанням сполуки формули Int16 шляхом взаємодії з метанольним розчином трансформування сполуки формули Int-24 в гідроксиду натрію; похідне Int-30 шляхом захисту первинної гідрокситрансформування Int-16 в метилендіоксиспольної функції за допомогою (S)-N-2,2,2луку формули Int-18 з використанням наступної трихлоретоксикарбоніл-S-(9Н-флуорен-9переважної послідовності операцій: (1) відновленілметил)цистеїну Int-29; ня хінонової групи сполуки Int-16 за допомогою перетворення захищеної сполуки формули Int10% Pd/C в атмосфері водню; (2) перетворення 30 у фенольне похідне Int-31 шляхом розщепленодержаної гідрохінонової проміжної сполуки в меня алілгрупи за допомогою трибутилоловогідриду і тилендіоксисполуку формули Int-17, взаємодією з дихлорпаладій-біс(трифенілфосфіну); бромхлорметаном і карбонатом цезію в атмосфері трансформування фенольної сполуки Формуводню; (3) трансформування Int-17 в сполуку фоли Int-31 в сполуку формули Int-32 шляхом окисрмули Int-18 внаслідок захисту вільної гідроксильлення за допомогою бензолселенінового ангідриду ної групи як OCH2R-група. Дану реакцію здійснюпри низькій температурі; ють з BrCH2R і карбонату цезію, де R може бути трансформування гідроксисполуки формули арилом, СН=СН2, OR'і т.п.; Int-32 в лактон Int-33 за допомогою наступної посвидалення трет-бутоксикарбонільної і метоклідовності операцій: (1) Взаємодія сполуки форсиметильної захисних груп з Int-18 з одержанням Схема V 41 76418 42 мули Int-32 з 2екв. ангідриду трифторметансульсполуками. Дані композиції потребують стерилізафонової кислоти і 5екв. ДМСО, (2) подальша взації при парентеральному введенні. ємодія з 8екв. діізопропілетиламіну, (3) подальша Введення сполук або композицій даного винавзаємодія з 4екв. трет-бутилового спирту, (4) походу може здійснюватися будь-яким відповідним дальша взаємодія з 7екв. 2-трет-бутил-1,1,3,3способом, у вигляді, наприклад, внутрішньовенної тетраметилгуанідину, (5) подальша взаємодія з інфузії (вливання), пероральних препаратів, внут10екв. оцтового ангідриду; рішньоочеревинного або внутрішньовенного вветрансформування лактонової сполуки Int-33 в дення. Переважно, використовують час інфузії до гідроксильну сполуку Int-34 шляхом видалення 24 годин, більш переважно 2-12 годин, і найбільш захисної групи MOM за допомогою TMSI; переважно 2-6 годин. Короткий інфузійний час, відщеплення N-трихлоретоксикарбонільної який дозволяє здійснювати лікування без ночівлі у групи сполуки формули Int-34 для одержання сполікарні, представляється особливо бажаним. При луки Int-35 шляхом взаємодії з Zn/AcOH; необхідності, однак, інфузію можна здійснювати трансформування аміносполуки Int-35 у відпо12-24 години або навіть більш тривало. Інфузію відний α-кетолактон Int-36 шляхом взаємодії з Nможна здійснювати з відповідними інтервалами, метилпіридинійкарбоксальдегідхлоридом, з подаскажімо, 2-4 тижні. Фармацевтичні композиції, що льшою взаємодією з DBU. містять сполуки даного винаходу можуть доставПеретворення проміжної сполуки Int-25 в ЕТлятися за допомогою ліпосом або інкапсулюван743 з використанням цистеїнового похідного Int-37 ням наносфер для уповільненого вивільнення можна здійснити аналогічним способом і за допокомпозицій або за допомогою інших стандартних могою тих же реагентів, що і з цистеїновим похідзасобів доставки. ним Int-29, виключаючи трансформації (f) і (g). ПоКоректування дози сполук повинне змінюваслідовність реакцій ілюструється в наступній тись відповідно до конкретної композиції, способу Схемі VII: застосування і конкретного місця дії, пацієнта і Схема VІI пухлини, що зазнають лікування. Повинні бути взяті до уваги і інші фактори, на зразок віку, ваги тіла, статі, харчування, часу введення, швидкості екскреції, стану даного пацієнта, поєднання лікарських засобів, чутливості до лікарських засобів і важкості захворювання. Введення можна здійснювати безперервно або періодично в рамках гранично допустимої дози. Сполуки і композиції даного винаходу можуть використовуватися разом з іншими лікарськими засобами, що забезпечує комбіновану терапію. Ці інші лікарські засоби можуть входити до складу тієї ж композиції, або являти собою окрему композицію для введення в той же самий час або в інший Потрібно відразу мати на увазі, що дані спосочас. Природа цього іншого лікарського засобу особи синтезу можна легко модифікувати, зокрема, бливо не обмежена, а відповідні кандидати вклюшляхом відповідної зміни вихідної речовини і реачають: гентів, для того, щоб одержати сполуки даного а) лікарські засоби з антимітотичною дією, тавинаходу з різними конденсованими кільцевими кою як таксанові лікарські засоби (наприклад, таксистемами або з різними замісниками. сол, паклітаксел, таксотер, доцетаксел), подофіНові Активні Сполуки лотоксини або алкалоїди барвінку (вінкристин, Винахідниками встановлено, що сполуки дановінбластин), особливо ті з них, мішенню яких є го винаходу володіють активністю при лікуванні елементи цитоскелету, в тому числі, модулятори рака, такого як лейкоз, рак легень, рак товстої кимікротрубочок; шки, рак нирок і меланоми. b) лікарські антиметаболіти, такі як 5Відповідно до цього, даний винахід пропонує фторурацил, цитарабін, гемцитабін, пуринові анаспосіб лікування ссавця, зокрема, людини, уражелоги, такі як пентостатин, метотрексат; ної раком, який включає введення такому уражеc) алкілюючі агенти, такі як азотистий іприт ному індивідууму терапевтично ефективної кілько(наприклад, циклофосфамід або іфосфамід); сті сполуки даного винаходу або її d) лікарські засоби, які діють на ДНК, такі як фармацевтичної композиції. антрациклінові лікарські засоби адріаміцин, доксоДаний винахід відноситься також до фармацерубіцин, фарморубіцин або епірубіцин; втичних композицій, які містять як активний інгреe) лікарські засоби, які діють на топоізомерази, дієнт сполуку або сполуки даного винаходу, а татакі як етопозид; кож до способів їх одержання. f) гормони і гормональні агоністи або антагоніПриклади фармацевтичних композицій вклюсти, такі як естрогени, антиестрогени (тамоксифен чають тверді (таблетки, пілюлі, капсули, гранули і і споріднені сполуки) і андрогени, флутамід, леупт.п.) або рідкі (розчини, суспензії або емульсії) рорелін, госерелін, ципротрон або октреотид; склади, в залежності від відповідної композиції і g) лікарські засоби, які діють на сигнальну тракомпозиції для перорального, місцевого або паренсдукцію в пухлинних клітинах, включаючи похідні нтерального введення, і вони можуть містити чисантитіл, такі як герцептин; то дану сполуку або в поєднанні з яким-небудь h) алкілюючі лікарські засоби, такі як лікарські носієм або іншими фармакологічно активними 43 76418 44 засоби на основі платини (цисплатин, карбонпла(Протипухлинна і антигерпесна активність хелаттин, оксалиплатин, параплатин) або нітрозосечоних сполук заліза зі спермідиновим катехоламівини; дом). Biochem. Bioph. Res. Comm. 1984, 121(3), і) лікарські засоби потенційно діючі на метас848-854. тази пухлин, такі як інгібітори матричних металло2. Alan С. Schroeder, Robert G. Hughes, Jr. and протеїназ; Alexander Bioch. Effects of Acyclic Pyrimidine j) генну терапію і антисмислові агенти; Nucleoside Analoges (Дія ациклічних піримідинових k) терапевтичні агенти на основі антитіл; нуклеозидних аналогів). J. l) інші біологічно активні сполуки морського Med. Chem. 1981, 24 1078-1083. походження, а саме дідемніни, такі як аплідин; Приклади біологічної активності сполук, опиm) стероїдні аналоги, зокрема дексаметазон; саних в даний заявці, представлені в Таблиці IV n) протизапальні лікарські засоби, зокрема де(ІС50 (нг/мл)) на наступних сторінках. ксаметазон; і о) протиблювотні засоби, зокрема дексаметазон. Крім того, даний винахід розповсюджується на сполуки даного винаходу для їх застосування в способі лікування, а також для застосування даних сполук для одержання композицій для лікування рака. Цитотоксична Активність Клітинні культури. Клітини підтримують в логарифмічній фазі зростання в мінімальному основному середовищі Ігла, урівноваженому солями за Ерлом, з 2,0мМ L-глутаміну, із замінимими амінокислотами, у відсутності бікарбонату натрію (ЕМЕМ/пеаа); з додаванням 10% сироватки плоду теляти (FCS), 10-2Μ бікарбонату натрію і 0,1г/л пеніциліну G + сульфат стрептоміцину. Застосовують просту методику визначення і порівняння протипухлинної активності даних сполук з використанням адаптованої форми способу, описаного у Bergeron і співавт. (1984). Лінія пухлинних клітин, що використовується, являє собою Р-388 (суспензійна культура лімфоїдної пухлини миші DBA/2), A-549 (моношарова культура карциноми легень людини), НТ-29 (моношарова культура карциноми товстої кишки людини) і MEL-28 (моношарова культура меланоми людини). Клітини Р-388 висівають в 16мм ямки з щільністю 1 104 клітин на ямку в 1мл аліквотах MEM 5FCS, що містить вказану концентрацію лікарського засобу. Окремі культури без лікарського засобу висівають для контрольного вирощування, щоб пересвідчитися в тому, що клітини залишаються в експонентній фазі зростання. Всі визначення здійснюють в подвійному повторі. Через три дні інкубації при 37°С, 10% СО2 в атмосфері 98% вологості, визначають зразкову величину ІС5о шляхом порівняння зростання в ямках з лікарським засобом і в контрольних ямках. А-549, НТ-29 і MEL-28 висівають в 16 мм ямки з щільністю 2 104 клітин на ямку в 1мл аліквотах MEM 10FCS, що містить вказану концентрацію лікарського засобу. Окремі культури без лікарського засобу висівають для контрольного вирощування, щоб пересвідчитися в тому, що клітини залишаються в експонентній фазі зростання. Всі визначення здійснюють в подвійному повторі. Через три дні інкубації при 37°С, 10% СО2 в 98% атмосфері вологості, визначають зразкову величину ІС50 шляхом порівняння зростання в ямках з лікарським засобом і в контрольних ямках. ПРИКЛАДИ 1. Raymond J. Bergeron, Paul F. Cavanaugh, Jr., Приклад 1 Steven J. Kline, Robert G. Hughes, Jr., Gary T. Elliot Спосіб А: До розчину 1екв. 1 (23 для 25), упаand Carl W. Porter. Antineoplastic and antiherpetic реному разом з безводним толуолом з СН2Сl2 activity of spermidine catecholamine iron chelators 45 76418 (0,08М) в атмосфері аргону, додають 1,2екв. ангідриду. Реакцію відстежують за допомогою TLC і гасять кислотою або основою, екстрагують СН2СІ2 і органічні шари сушать Na2SO4. Флешхроматографія дає чисті сполуки. 46 Приклад 2 Спосіб В: До розчину 1екв. 1 (2р для 2t і 9, I 11 для 13е-f) і 1,5екв. кислоти, двічі упареному з безводним толуолом в СН2СІ2(0,05М) в атмосфері аргону, додають 2екв. DMAP і 2екв. EDC-НСГ. Реакційну суміш перемішують протягом 3год. 30хв. Після закінчення цього часу реакційну суміш розбавляють СН2СІ2, промивають насиченим розчином солі і органічні шари сушать Na2SO4. Флешхроматографія дає чисті сполуки. . 47 76418 48 49 76418 50 Приклад 3 Спосіб С: До розчину 1екв. 1, двічі упареному з безводним толуолом в СН2СІ2 (0,05М) в атмосфері аргону, додають 1,05екв. фталевого ангідриду. Через 30хв. реакцію охолоджують до 0°С і додають 2екв. Et3N і 1,5екв. ClCO2Et. Через 5хв. реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 7год. Потім її розбавляють СН2С12, промивають насиченим розчином NaHCO3 і органічний шар сушать Na2SО4. Флешхроматографія (гексан/EtOAc, 3:2) дає 2d з 85% виходом. Приклад 4 Спосіб D: До розчину 1екв. 1 в CH3CN/CH2CІ2 3:1 (0,025М) в атмосфері аргону додають 1екв. розчину формаліну (37%) і 1 екв. NaBH3CN. Одержаний розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 30хв. Потім додають 2екв. оцтової кислоти до даного розчину, який придбаває оранжево-жовте забарвлення, і перемішують його протягом 1год. 30хв. Після закінчення цього часу реакційну суміш розбавляють СН2СІ2, нейтралізують NaHCO3 і екстрагують СН2СІ2. Органічний шар сушать Na2SO4. Флеш-хроматографія дає чисті сполуки. 51 Приклад 5 Спосіб Ε: До розчину 1екв. 1 (Ер для 3q-r, 3s для 3u, 3v для 3х, 11 для 13с, 13h, 13ll і 24 для 26) в СН2Сl2- (0,08М) в атмосфері аргону при кімнатній температурі додають 1,1екв. піридину. Потім реакційну суміш охолоджують до 0°С і додають 1,1екв. хлорангідриду кислоти. Через 5хв. реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 45хв. Потім її розбавляють СН2Сl2 промивають насиченим розчином NaCl і органічний шар сушать Na2SO4. Флеш-хроматографія дає чисті сполуки. 76418 52 53 76418 54 55 76418 56 Приклад 7 Спосіб G: До розчину 1 екв, 2a-n, 2t, 2w, 2y, 11, 12*, ІЗа-с, 13e-f, 13h, 1311, 14а* або 7-9 в CH3CN/CH2Cl2 5:4 (0,026М) в атмосфері аргону додають 6екв. Nal і 6екв. свіжеперегнаного TMSCl. Через 20хв. реакцію гасять насиченим розчином Na2S2O4, розбавляють СН2Сl2, промивають Na2S2O4 ( 3) або NaCl. Водний шар екстрагують СН2Сl2. Органічний шар сушать Na2SO4. Флешхроматографія дає сполуки 3а-n, 3р, 3s-t, 3v-w, 3уz, 15, 16*, 17а-с, 17e-f, 17h, 17ll, 18a*. Приклад 6 Спосіб F: До розчину 1екв. 1 в ДМФ (0,03М) в атмосфері аргону при кімнатній температурі додають 0,9екв. Cs2CO3 і 0,9екв. BnBr. Через 2год. 30хв. реакцію гасять 1мкл АсОН, розбавляють гексан/ЕЮАс (1:3), промивають Н2О і екстрагують гексан/ЕЮАс (1:3). Органічний шар сушать Na2SO4. Флеш-хроматографія дає чисту сполуку 2n. 57 76418 58 59 Знайдено (М+Н+): 753,2 76418 60