Антибактеріальна композиція для місцевого застосування

Реферат: Даний винахід відноситься до антибактеріальної композиції, переважно для місцевого застосування, що містить триетилцитрат і пептид, що складається з послідовності 15 амінокислот FAKALKALLKALKAL-NH2, де F є фенілаланіном, А є аланіном, K є лізином і L є лейцином, зокрема для лікування вугрів, гнійного або негнійного гідраденіту, атопічного дерматиту, що характеризується колонізацією Staphylococcus aureus, імпетиго, міжпальцевих інфекцій, фолікуліту, фурункулів, посттравматичних інфекцій і шкірних інфекцій після опіків. UA 113015 C2 (12) UA 113015 C2 UA 113015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід відноситься до антибактеріальної композиції для місцевого застосування, і зокрема до композиції вищеописаного типу, яка призначена для того, щоб перешкоджати бактеріальній колонізації і є придатною для нанесення на уражену і неуражену шкіру, а також на слизові оболонки, що включають слизові оболонки порожнини рота. ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Застосування бактеріостатичних або бактерицидних антибіотиків відоме для перешкоджання бактеріальних інфекцій, до яких схильні люди, і які можуть відрізнятися за природою. Хоча антибіотики мають переваги, вони мають і недоліки, оскільки, як правило, викликають побічні дії, що включають дисбаланс бактеріальної флори шкіри, поява алергічних реакцій, токсичних процесів у різних областях організму, а також мають низький опір у випадку взаємодії з іншими речовинами, зокрема іншими ліками. Крім того, надмірне застосування антибіотиків може призводити в результаті до появи стійкості до антибіотиків, яка може виникнути у патогенного агента, таким чином, роблячи неефективною антибіотичну терапію, яка, тим не менше, повинна тривати протягом середнього за тривалістю тривалого періоду для того, щоб бути успішною. У будь-якому випадку, порушення прийому антибіотиків може призвести до серйозних наслідків для організму людини, що може навіть призвести до смерті. Щоб подолати вищенаведені недоліки, були досліджені альтернативні антибіотикам підходи, зокрема для лікування шкіри і слизових оболонок, що страждають від захворювань, таких як вугрі, де в підходах продемонстрована протимікробна активність пептиду, як описано в документі US 2007/0207112. Зокрема, у вищенаведеному документі описано, що бактеріальна колонізація у пацієнта, що страждає від вугрів, може контролюватися пептидом, що складається з послідовності 15 амінокислот, що містить фенілаланін (F), аланін (A), лізин (K) і лейцин (L) в послідовності FAKALKALLKALKAL-NH2. Даний пептид одержаний з біоцидного білка, що називається "білок, який збільшує бактеріальну проникність", що позначається як BPI, який утворює частину системи вродженого імунітету, як описано в документі US 2005/0148495. Хоча BPI демонструють біоцидну активність, тим не менше, відомо, що вони активні в основному проти грамнегативних бактерій. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Відповідно, технічна задача, що лежить в основі даного винаходу, полягає в тому, щоб запропонувати антибактеріальну композицію, здатну подолати недоліки, які згадані у відношенні попереднього рівня техніки, зокрема композицію з високою ефективністю і придатною для лікування різних шкірних захворювань, і яка не демонструє будь-яку побічну дію або іншу небажану дію. Згідно з винаходом, вищезгадану задачу вирішують за допомогою антибактеріальної композиції, переважно призначеної для місцевого застосування, придатної для нанесення на уражену і неуражену шкіру, слизові оболонки, що включають слизові оболонки порожнини рота, і шкірні придатки, і містить триетилцитрат і пептид, що складається з послідовності 15 амінокислот FAKALKALLKALKAL-NH2, в якій F є фенілаланіном, A є аланіном, K є лізином і L є лейцином. Несподівано, композиція відповідно до винаходу демонструє синергічну активність, і зокрема, демонструє високу мікробіоцидну дію і високу здатність пригнічувати бактеріальну колонізацію грампозитивними і грамнегативними, аеробними і анаеробними бактеріями, що включають як не обмежуючий об'єм винаходу приклад: Staphylococcus aureus, Propionibacterium acne, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus epidermis, при цьому одночасно здатна пригнічувати деградацію тригліцеридних молекул шкіри, яку викликано ферментами, що вивільняються грампозитивними і грамнегативними, аеробними і анаеробними бактеріями, таким чином контролюючи виникнення запального процесу, що визначається вільними жирними кислотами, які виникають в результаті гідролізу тригліцеридів. Таким чином, відповідно до винаходу, композиція даного винаходу підходить для того, щоб перешкоджати бактеріальній інфекції шкіри, слизових оболонок і шкірних придатків, і підходить для лікування патогенезу, при якому шкірна інфекція викликає або бере участь в порушеннях, що викликають ураження на шкірі, такі як, наприклад вугрі, гнійний або негнійний гідраденіт, атопічний дерматит, який характеризується колонізацією Staphylococcus aureus, імпетиго, 1 UA 113015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 міжпальцевих інфекції, фолікуліт, фурункули, посттравматичні інфекції і шкірні інфекції при опіках. Переважно, композиція відповідно до винаходу містить триетилцитрат в концентрації від 0,05 мас. % до 99,9 мас. %, більш переважно від 0,5 мас. % до 45 мас. %, найбільш переважно від 2,5 мас. % до 15 мас. %. Переважно, композиція відповідно до винаходу містить вищенаведений вказаний пептид в концентрації від 0,002 мас. % до 0,5 мас. %, більш переважно від 0,010 мас. % до 0,35 мас. %, найбільш переважно від 0,010 мас. % до 0,125 мас. %. Відповідно з додатковими втіленнями винаходу композиція за даним винаходом може також містити один або більше синергічний агент, вибраний з незамінних жирних кислот, включаючи їх солі і складні ефіри, саліцилової кислоти, включаючи її солі і складні ефіри, цинку і його похідних, азелаїнової кислоти, октадецендіоєвої кислоти і антибіотиків. Переважно, один або більше синергічний агент, що відноситься до групи, яка складається з незамінних жирних кислот і їх солей і складних ефірів, включений в композицію даного винаходу в концентрації від 0,01 % до 50 мас. %, більш переважно від 0,5 мас. % до 15 мас. %, і переважно, лінолева кислота, ліноленова кислота і олеїнова кислота є найбільш переважними. Переважно, один або більше синергічний агент, що відноситься до групи, яка складається з саліцилової кислоти і її солей і складних ефірів, включений в композицію даного винаходу в концентрації від 0,2 мас. % до 15 мас. %, більш переважно від 0,5 мас. % до 2 мас. %. Переважно, один або більше синергічний агент, що відноситься до групи, яка складається з цинку і його похідних, включений в композицію даного винаходу в концентрації від 0,2 мас. % до 5 мас. %, більш переважно від 0,5 мас. % до 2 мас. %, і переважно оксид цинку, сульфат цинку, піритіон цинку, манделат цинку, ацетат цинку, гліколят цинку, саліцилат цинку, лактат цинку, піруват цинку, є найбільш переважними. Переважно, один або більше синергічний агент, що відноситься до групи, яка складається з азелаїнової кислоти і октадецендіоєвої кислоти, включений в композицію даного винаходу в концентрації від 1 мас. % до 65 мас. %, більш переважно від 2 мас. % до 15 мас. %. Переважно, один або більше синергічний агент, що відноситься до групи, яка складається з антибіотиків, включений в композицію даного винаходу в концентрації від 0,1 мас. % до 5 мас. %, більш переважно від 0,5 мас. % до 2 мас. %, і переважно, ізоксацилінів, що включають оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін, нафцилін і флуклоксацилін; амінопеніцилінів, що включають ампіцилін і амоксицилін; карбоксипеніцилінів, що включають карбеніцилін і тикарцилін; уреїдопеніцилінів, що включають мезлоцилін, піперацилін, азлоцилін і апалцилін; а також бензилпеніциліну, сульфадимідину, сульфамеразину, стрептоміцину, сульфадіазину, хлортетрацикліну, хлорамфеніколу, неоміцину, окситетрацикліну, прокаїну пеніцилін G, еритроміцину, бензатину пеніциліну, спіраміцину, тетрацикліну, тіамфеніколу, ванкоміцину, феноксиметилпеніциліну, колістину, демеклоцикліну, віргініаміцину, метициліну, метронідазолу, ампіциліну, спектиноміцину, сульфаметоксазолу, триметоприму, клоксациліну, фузидової кислоти, фузафунгіну, лімецикліну, гентаміцину, доксицикліну, карбеніциліну, рифампіцину, кліндаміцину, цефалексину, цефазоліну, півампіциліну, тинідазолу, амоксициліну, цефрадину, міноцикліну, пристинаміцину, фосфоміцину, талампіциліну, тобраміцину, бакампіциліну, тикарциліну, амікацину, азлоциліну, цефадроксилу, цефамандолу, цефокситину, цефуроксиму, мезлоциліну, півмецилінаму, цефаклору, цефметазолу, цефотаксиму, цефзулодіну, піперациліну, амоксициліну/клавуланової кислоти (ко-амоксиклав), цефперазону, цефотіаму, цефзулодіну, латамоксефу, нетилміцину, апалціліну, цефтріаксону, мікрономіцину, цефменоксиму, цефтазидиму, цефтізоксиму, норфлоксацину, цефоніциду, цефотетану, темоциліну, цефпіраміду, іміпенему/циластатину, офлоксацину, мупіроцину, азтреонаму, цефоперазону/сульбактаму, тикарциліну/клавуланової кислоти, ампіциліну/сульбактаму, цефіксиму, рокситроміцину, сультаміциліну, ципрофлоксацину, рифаксиміну, азитроміцину, цефаклору, фломоксефу, ізепаміцину, мідекаміцину, рифапентину, тейкопланіну, цефподоксиму, енрофлоксацину, ломефлоксацину, арбекацину, цефозідіму, кларитроміцину, цефдініру, цефетамету, цефпірому, цефпрозилу, цефтібуфену, флероксацину, лоракарбефу, піперациліну/тазобактаму, руфлоксацину, бродімопріму, диритроміцину, левофлоксацину, надіфлоксацину, паніпенему/бетеміпрону, спарфлоксацину, цефепіму, хінупристиндалфопрістіну, лінезоліду, телітроміцину, даптоміциному, тігецикліну, доріпенему, телаванцину, є більш переважними. Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу запропонований косметичний і/або фармацевтичний препарат, що містить вищенаведену зазначену композицію і фізіологічно прийнятний розчинник або носій, зокрема для дерматологічного лікування і переважно для місцевого застосування. 2 UA 113015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Переважно, вищенаведена композиція може бути представлена у формі емульсії вода в маслі, емульсії масло у воді, однофазного гелю, субміцелярного однофазного гелю, водного однофазного розчину, спиртового однофазного розчину, крему, молочка, помади, мазі, яку доставляють за допомогою тампона, змоченого в ній, спрею і т.п. По суті і несподівано, композиція даного винаходу, розкрита у втіленнях описаних вище, і, таким чином, вищенаведена зазначена композиція також, демонструвала високу здатність контролювати бактеріальний ріст, високу бактерицидну і мікробіоцидну активність проти безлічі грампозитивних і грамнегативних, аеробних і анаеробних бактерій, у силу комбінованої присутності характеризуючих її активних початків, тобто триетилцитрата і вищенаведеної пептидної послідовності FAKALKALLKALKAL-NH2, в той же час, одночасно демонструючи високу здатність захищати ліпіди шкіри зокрема від змін якісного і кількісного типу, при цьому дана здатність ймовірно по суті є результатом її здатності пригнічувати гідроліз тригліцеридних молекул шкіри, що спричинений бактеріальними ліпазами, тобто викликаний ферментами, що вивільняються самими бактеріями, тобто грампозитивними і грамнегативними, аеробними і анаеробними бактеріями. Коли композиція даного винаходу включає один або більше синергічний агент, описаний вище, вона надзвичайно сприятлива, особливо для специфічних способів лікування шкіри. В зв'язку з цим, слід зазначити, що композиція відповідно до винаходу, яка містить один або більше синергічний агент, що відноситься до вищенаведеної зазначеної групи антибіотиків, дає можливість для того, щоб контролювати виникнення бактеріальної стійкості, тоді як у відсутність синергічних агентів, що відносяться до даної групи, композиція даного винаходу володіє перевагою, що полягає в тому, що вона не призводить в результаті до появи резистентних бактерій, тобто набутої антибіотичної стійкості. Додаткові характеристики і переваги винаходу будуть зрозумілі після вивчення наступного докладного опису деяких переважних, але не виключаючих втілень, що проілюстровані за допомогою не обмежуючого об'єм винаходу прикладу за допомогою супроводжуючих графічних матеріалів. КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ Фіг. 1 є зображенням фрагмента шкіри, зокрема дорзальної області, суб'єкта, який страждає від помірних комедонових і запальних вугрів до лікування із застосуванням композиції даного винаходу; Фіг. 2 є зображенням фрагмента шкіри на Фіг. 1 після 12-тижневого лікування із застосуванням композиції даного винаходу; Фіг. 3A і 3B є зображенням, кожне з яких демонструє чотири зразки, три з яких містять водний розчин, що містить різні концентрації композиції даного винаходу, що включає триетилцитрат і пептид FAKALKALLKALKAL-NH2, а також культуральний бульйон, що містить тестований мікроорганізм Propionibacterium acnes ATCC 11827, при цьому четвертий зразок є позитивним контролем, що складається тільки з вищенаведеного зазначеного культурального бульйону; Фіг. 4 є зображенням, яке демонструє чотири зразки, три з яких містять водний розчин, що містить різні концентрації композиції даного винаходу, що включає триетилцитрат і пептид FAKALKALLKALKAL-NH2, а також культуральний бульйон, що містить тестований мікроорганізм Staphylococcus aureus ATCC 6538, при цьому четвертий зразок є позитивним контролем, що складається тільки з вищенаведеного зазначеного культурального бульйону; Фіг. 5 є зображенням, яке демонструє відсутність росту тестованого мікроорганізму в планшеті, що засіяний трансплантатом зразка на Фіг. 4 з найменшою концентрацією композиції відповідно до винаходу; Фіг. 6 є зображенням, яке демонструє проліферацію тестованого мікроорганізму в планшеті, що засіяний трансплантатом позитивного контролю зразка на Фіг. 4; Фіг. 7 ілюструє графік для запальних і комедонових вугрів, що відповідно, демонструють кількість видимих уражень на зразках шкіри в залежності від часу, зокрема до лікування композицією за даним винаходом (базовий стан) і в різні моменти часу в процесі лікування з використанням композиції за даним винаходом. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Композиція за даним винаходом містить триетилцитрат і пептид, що складається з послідовності 15 амінокислот FAKALKALLKALKAL-NH2, де F є фенілаланіном, A є аланіном, K є лізином і L є лейцином. Триетилцитрат є складним етиловим ефіром лимонної кислоти з назвою відповідно до EINECS (Європейський інвентаризаційний список існуючих комерційних хімічних речовин) триетил-2-гідроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат, номером CAS 201-070-7, молекулярною 3 UA 113015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 формулою C12H20O7 і молекулярною масою 276,29, і є маслянистою сполукою, яка розчинна у воді до концентрації 4,5 % і розчинна у ліпідах. Відомо, що пептид FAKALKALLKALKAL-NH2, далі також називається для простоти пептидом, має протимікробну активність і, зокрема, ефективний для контролю бактеріальної колонізації у пацієнтів, які страждають від вугрів, як описано в документі US 2007/0207112, який включений тут шляхом посилання. Пептид походить з біоцидного білка, що визначається як "білок, який збільшує бактеріальну проникність", загалом називається як BPI, який утворює частину системи вродженого імунітету, як описано в документі US 2005/0148495, який включений тут шляхом посилання. Композиція відповідно до винаходу, що містить триетилцитрат і пептид як активні інгредієнти, несподівано демонструє високу синергічну активність і, зокрема, демонструє виражену мікробіоцидну дію і високу здатність пригнічувати бактеріальну колонізацію грампозитивних і грамнегативних, аеробних і анаеробних бактерій, у той же час одночасно володіючи здатністю пригнічувати деградацію тригліцеридних молекул шкіри, яка викликана ферментами, що вивільняються грампозитивними і грамнегативними, аеробними і анаеробними бактеріями. Серед бактерій, які, як виявлено, є чутливими до композиції даного винаходу, існують Staphylococcus aureus, Propionibacterium acne, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus epidermis. Таким чином, відповідно до винаходу, композиція даного винаходу підходить для того, щоб перешкоджати бактеріальній інфекції шкіри, слизових оболонок і шкірних придатків, і вона підходить для лікування патогенезу, при якому інфекція шкіри викликає або бере участь в порушеннях, що викликають ураження на шкірі, такі як наприклад вугрі, гнійний або негнійний гідраденіт, атопічний дерматит, який характеризується колонізацією Staphylococcus aureus, імпетиго, міжпальцевих інфекції, фолікуліт, фурункули, посттравматичні інфекції і шкірні інфекції після опіків. Відповідно до вищенаведеного показано, що композиція даного винаходу зокрема показана для застосування в комбінації з фізіологічно прийнятним розчинником або носієм, і, зокрема, з косметично і/або фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм з одержанням косметичного і/або фармацевтичного препарату, переважно призначеного для місцевого застосування в дерматологічних способах лікування. Композиція відповідно до винаходу містить триетилцитрат в концентрації від 0,05 мас. % до 99,9 мас. %, більш переважно від 0,5 мас. % до 45 мас. %, найбільш переважно від 2,5 мас. % до 15 мас. %. Композиція відповідно до винаходу містить пептид в концентрації від 0,002 мас. % до 0,5 мас. %, більш переважно від 0,010 мас. % до 0,35 мас. %, найбільш переважно від 0,010 мас. % до 0,125 мас. %. Композиція відповідно до винаходу може додатково містити один або більше синергічний агент, вибраний з незамінних жирних кислот, включаючи їх солі і складні ефіри, саліцилової кислоти, включаючи її солі і складні ефіри, цинку і його похідних, азелаїнової кислоти, октадецендіоєвої кислоти і антибіотиків, як згадано раніше. Антибактеріальні властивості композиції даного винаходу додатково проілюстровані в наступних прикладах і експериментальних тестах, які описані з посиланням на супроводжуючі графічні матеріали. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ ВИПРОБУВАННЯ Призначення експериментальних тестів полягає в тому, щоб визначити і таким чином продемонструвати протимікробну активність композиції, яка містить триетилцитрат і пептид (композиція відповідно до винаходу). ОПИС СПОСОБУ Готували серії пробірок зі зразками, далі називаються як зразки, що містять культуральний бульйон, який інокулюваний тестованим мікроорганізмом, і додавали водний розчин композиції відповідно до винаходу, аналізований при відповідних зменшених концентраціях, і позитивний зразок, який містить лише вищенаведений вказаний культуральний бульйон. ОЦІНКА ПРОТИМІКРОБНОЇ АКТИВНОСТІ Культури тестованих мікроорганізмів інкубували при температурі і в умовах росту, оптимальних для конкретного обраного тестованого мікроорганізму, і протягом періоду часу, який достатній для розвитку мікроорганізмів. Потім зразки, які демонструють ефективний розвиток мікробної популяції, ідентифікували шляхом візуального виявлення помутніння, як показника росту. 4 UA 113015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Більш докладно, зразки, що містять композицію відповідно до винаходу в концентрації, яка достатня для того, щоб пригнічувати бактеріальний ріст, залишалися прозорими. У випадках, коли природа самого зразка перешкоджала візуальному його аналізу або коли бажано було визначити, чи викликано відсутність бактеріального росту мікробіостатичною або мікробіоцидною дією, тоді трансплантації здійснювали в придатних агарових середовищах для підтвердження. АНАЛІЗОВАНІ КОНЦЕНТРАЦІЇ Готували зразки, які містять культуральний бульйон, безпосередньо приготований з культурального середовища і водного розчину 4,5 мас. % триетилцитрату, 0,0025 мас. % пептиду і води в кількості, яка достатня для приготування 100 мас. % у зменшених концентраціях, які зокрема включають 50,00 грам, 25,00 грам і 12,50 грам вищенаведеного розчину на 100 мілілітрів культурального бульйону, відповідно. ТЕСТОВАНІ МІКРОБНІ ШТАМИ Мікробні штами, які використовуються для тестів, були наступними: 6 Propionibacterium acnes ATCC 11827 в концентрації 1,4 × 10 КУО/мл середовища. 3 Staphylococcus aureus ATCC 6538 в концентрації 3,5 × 10 КУО/мл середовища. УМОВИ ТЕСТУВАННЯ КУЛЬТУРИ Для культури Propionibacterium acnes рідке тіогліколятне середовище (Fluid Thioglycollate Medium) використовували при температурі 37 °C ± 1 °C в анаеробних умовах. Для трансплантатів, які використовуються для підтвердження росту в рідкому середовищі, використовували рідке тіогліколятне середовище при температурі 37 °C ± 1 °C в анаеробних умовах. Для культури Staphylococcus aureus, середовище триптичного соєвого бульйону використовували при 37 °C ± 1 °C при 24 годинній інкубації в аеробних умовах. Для трансплантатів, які використовуються для підтвердження росту в агаровому середовищі, використовували середовище триптичного соєвого агару, і чашки Петрі інкубували при 37 °C ± 1 °C в аеробних умовах. Для оцінки відсутності анаеробних бактерій, один грам розчину, який містить активні інгредієнти, розводили культуральним бульйоном. Відсутність анаеробних бактерій в одному грамі вищенаведеного розчину, який містить активні інгредієнти, підтверджували шляхом засівання в рідкому тіогліколлятному середовищі і інкубації при 37 °C ± 1 °C в анаеробних умовах протягом 72 годин. Крім того, відсутність мезофільних аеробних мікроорганізмів в 1 грамі того ж самого розчину, який містить активні інгредієнти, як зазначено вище, підтверджували шляхом засівання в триптичний соєвий бульйон і інкубації при 37 °C ± 1 °C протягом 48 годин. ПОЗИТИВНІ КОНТРОЛІ Фертильність середовища і життєздатність мікроорганізмів. Для обох наведених вище мікробних штамів тести здійснювали з середовищем і мікроорганізмами, але у відсутність водного розчину, що містить композицію відповідно до винаходу, в тих же самих культуральних умовах, як описано в експерименті, який наведено вище. Стерильність середовища і верифікація асептичних умов Для обох культуральних середовищ, які використовуються для інкубації, тести здійснювали у відсутності водного розчину, що містить композицію відповідно до винаходу і мікроорганізми, в умовах, що використовуються в експерименті, як описано вище. Результати тестів для Propionibacterium acnes Результати, які отримано в результаті візуального дослідження в двох паралелях: Результати отримують шляхом візуальної реєстрації росту мікробів у вищевказаних зразках (пробірки зі зразками), що приготовлені як вказано вище, які оцінювали на основі помутніння культурального середовища після приблизно 72 годин інкубації. Результати, які оцінювали у двох паралелях, як зазначено вище, проілюстровані в прикладах на Фіг. 3A і 3B, в яких A, B і C і A1, B1 і C1, відповідно, позначають вищенаведені зразки у відповідних зменшених концентраціях, які наведено вище (50, 25 і 12,5 мас. %). Відповідно до вищенаведених графічних матеріалів можна відзначити, що всі зразки, які містять водний розчин, який базується на композиції відповідно до винаходу, в різних концентраціях, були чистими і прозорими, на противагу позитивному контролю, що представлений четвертим зразком D і D1, відповідно, в якому позитивний ріст виявлено в обох пробірках із зразками, які містять рідке тіогліколятне середовище з Propionibacterium acnes. Результати, які отримано в результаті візуалізації, підтверджували шляхом здійснення подальших трансплантацій в рідкому середовищі після приблизно 72 годин інкубації. 5 UA 113015 C2 У таблиці 1 для кожної концентрації зразка, яку округлено до двох десяткових знаків, представлено результати для трансплантацій при тій же самій концентрації. Таблиця 1 Концентрація зразку Ріст в агаровому середовищі 5 10 15 20 A 50,00 масс. % Відсутність росту B 25,00 масс. % Відсутність росту C 12,50 масс. % Відсутність росту Стерильність середовища і верифікація асептичних умов Відсутність росту Результати тесту для Staphylococcus aureus Результати візуального спостереження: Результати відносяться до візуального аналізу росту мікробів у вищевказаних зразках (пробірки зі зразками), приготованих як зазначено вище, які оцінювали на основі помутніння культурального середовища після приблизно 24 годин інкубації. Результати проілюстровані в прикладі на Фіг. 4, в якому A2, B2 і C2 означають вищевказані зразки зі зменшеними концентраціями, які є чіткими і прозорими, на противагу позитивному контрольному зразку, який містить середовище триптичного соєвого бульйону зі Staphylococcus aureus, що позначений як D2, який демонструє позитивний ріст. Результати, які отримані в даному дослідженні, підтверджували шляхом проведення подальших трансплантацій у твердому середовищі після приблизно 24 годин інкубації. Приклади на Фіг. 6 і 7 демонструють і підкреслюють відсутність бактеріального росту в планшеті з триптичним соєвим агаром, що засіяний трансплантатом з найнижчою аналізованою концентрацією (12,50 %) зразка, відповідно, в порівнянні з трансплантатом з позитивним контрольним зразком, в якому виявлено бактеріальний ріст. Таблиця 2 демонструє для кожного зразка концентрацію, яку округлено до двох десяткових знаків, як представлено вище, остаточні результати для трансплантатів, отримані при тих же самих виміряних концентраціях. 25 Таблиця 2 Концентрація зразку Ріст в агаровому середовищі 30 35 40 A 50,00 % Відсутність росту B 25,00 % Відсутність росту C 12,50 % Відсутність росту Стерильність середовища і верифікація асептичних умов Відсутність росту. Виходячи з вищенаведеного можна встановити, що композиція відповідно до винаходу, зокрема, композиція, що складається з триетилцитрату (4,5 мас. %) і пептиду (0,025 мас. %), демонструвала чудову протимікробну активність проти обох досліджуваних організмів. Фактично, слід зазначити, що жоден з досліджених зразків у відповідних концентраціях не дозволяв мікробам рости. Крім того, слід зазначити, що у відповідності з тими ж самими способами, як описано вище, композиція, яка базується на триетилцитраті, тобто триетилцитрат сам по собі в концентрації 4,5 мас. % у достатній кількості води до 100 мас. % без пептиду демонструвала дуже слабку мікробіоцидну активність (25 % виживання бактеріальної популяції) на противагу загальному інгібуванню живих бактерій з використанням композиції відповідно до винаходу. Оцінка ефективності і переносимості лікування комедонових і запальних вугрів, які локалізовані в області грудей і спини при використанні емульсії масло в воді, яка містить композицію відповідно до винаходу, яка одержана таким чином: №. Опис мас. % Фаза A) 01 Цетеарил глюкозид 4,2 % 02 Бутильований гідрокситолуол 0,01 % 03 Етилінолеат 3,0 % 04 Саліцилова кислота 0,5 % 05 Триетилцитрат 9% 6 UA 113015 C2 5 10 15 20 25 30 35 Фаза B) 06 Пептид 0,0025 % 07 Демінералізована вода 5,0 % Фаза C) 08 Пропіленгліколь 1,5 % 09 Феноксіетанол 0,8 % 10 Метилпарабен натрієва сіль 0,25 % 11 Лактат цинку 1,25 % 12 Вода д.к. до 100 % д.к. - достатня кількість Спосіб одержання: Стадія A): змішують 01+02+03+04+05 і нагрівають до 75 °C; Стадія B): розчиняють 06 в 07; Стадія C): розчиняють 10+11 в 12; змішують 08+09 з одержанням розчину і нагрівають до 75 °C. При температурі 75 °C комбінують Фазу A) з Фазою C). Залишають перемішуватися при деаерації і при температурі 35 °C додають Фазу B). Досліджували ефективність і переносимість емульсії, яка містить композицію відповідно до винаходу, як представлено вище, в лікуванні запальних і комедонових вугрів, які розташовуються на спині і лінії шиї. Пацієнти: 12 пацієнтів у віці від 13 до 22 років, які страждають від слабких, помірних вугрів на спині і/або лінії шиї. Схема дослідження: Відкрите дослідження. Нанесення емульсії (лосьйону): двічі на добу протягом 12 тижнів. Подальше спостереження: 4, 8 і 12 тижнів. Оцінка: Підрахунок поразок у референсній області. Оцінка зображення. Пацієнти після 12 тижнів лікування: 12 Результат на думку дослідника: емульсія була ефективною. Результат на думку пацієнтів: емульсія була ефективною: Оцінка на думку пацієнтів після лікування: хороша, пацієнти задоволені. Переносимість: чудова. Виявлені побічні дії: відсутні. Приклад на Фіг. 7 ілюструє дані вищенаведеного описаного тесту, тоді як приклади на Фіг. 1 і 2 ілюструють зразок шкіри одного з 12 залучених пацієнтів до і після вищенаведеного описаного лікування, відповідно. Додатково приклади косметичних і/або фармацевтичних препаратів або композицій, які містять композицію відповідно до винаходу, разом з препаратом і його застосуванням, наведені нижче: ПРЕПАРАТ 1 водно-спиртовий однофазний розчин для лікування вугрів №. Опис мас. % 01 Триетилцитрат 10 % 02 Пептид 0,01 % 03 Етиловий спирт 45,0 % 04 Вода д.к. до 100 % Спосіб одержання: розчиняють 02 в 03; додають 01 до одержаного в результаті розчину, доводять об'єм до 100 з використанням 04 при перемішуванні. ПРЕПАРАТ 2 однофазний гель для лікування вугрів №. Опис мас. % 01 Триетилцитрат 4,5 % 02 Пептид 0,0025 % 03 Карбомер 1,0 % 04 Гідроксид натрію д.к. до pH 6 05 Демінералізована вода д.к. до 100,00 % Спосіб одержання: змішують 01 з 05, розчиняють 02 в одержаному в результаті розчині; диспергують 03 в одержаному в результаті розчині; нейтралізують 04. Всю операцію необхідно здійснювати при перемішуванні. ПРЕПАРАТ 3 емульсія масло у воді для лікування атопічного дерматиту №. Опис мас. % Фаза A) 01 Стеарет 2 3,0 % 7 UA 113015 C2 5 10 15 20 25 02 Стеарет 21 2,0 % 03 ППГ-15 стеариловий ефір 8,0 % 04 Бутильований гідрокситолуол 0,01 % 05 Триетилцитрат 10,0 % 06 Церамід IV 0,005 % Фаза B) 07 Пептид 0,0025 % 08 Демінералізована вода 5,0 % Фаза C) 09 Пропіленгліколь 1,5 % 10 Феноксіетанол 0,8 % 11 Метилпарабен натрієва сіль 0,25 % 12 Вода д.к. до 100 % ППГ - поліпропілен гліколь Спосіб одержання: Стадія A): змішують 01+02+03+04+05+06 і нагрівають до +75 °C; Стадія B): розчиняють 07 в 08; Стадія C): розчиняють 11 в 12; змішують 10+09 з одержаним в результаті розчином, і нагрівають до 75 °C. При температурі 75 °C комбінують Фазу A) з Фазою C). Залишають перемішуватися при деаерації і при температурі 35 °C додають Фазу B). ПРЕПАРАТ 4 спиртовий розчин для лікування гнійного гідраденіту №. Опис мас. % 01 Триетилцитрат 40,0 % 02 Пептид 0,01 % 03 Етиловий спирт д.к. до 100,0 % Спосіб одержання: розчиняють 02 в 03; змішують 01 з одержаним в результаті розчином. ПРЕПАРАТ 5 антибактеріальний розчин №. Опис мас. % 01 Триетилцитрат 4,5 % 02 Пептид 0,0025 % 03 Демінералізована вода д.к. до 100,0 % Спосіб одержання: розчиняють 02 в 03; змішують 01 з одержаним в результаті розчином. ПРЕПАРАТ 6 антибактеріальний і противугровий розчин №. Опис мас. % 01 Триетилцитрат 4,5 % 02 Пептид 0,0025 % 03 Кліндаміцин 1% 04 Етиловий спирт д.к. до 100,0 % Спосіб одержання: розчиняють 02+03 в 04; змішують 01 з одержаним в результаті розчином. ПРЕПАРАТ 7 - антибактеріальний і противугровий розчин №. Опис мас. % 01 Триетилцитрат 4,5 % 02 Пептид 0,0025 % 03 Еритроміцин 1,5 % 03 Етиловий спирт д.к. до 100,0 % Спосіб одержання: розчиняють 02+03 в 04; змішують 01 з одержаним в результаті розчином. Переваги даного винаходу, які вже здаються зрозумілими відповідно до вищенаведеного опису, можна узагальнити зазначивши, що запропонована антибактеріальна композиція, яка містить триетилцитрат і пептид як активний інгредієнт, що описано вище, яка має високу ефективність проти аеробних і анаеробних грампозитивних і грамнегативних бактерій, і в той же час одночасно володіючи здатністю захищати ліпіди шкіри від якісних і кількісних змін, завдяки її здатності пригнічувати гідроліз тригліцеридних молекул шкіри, що спричинений бактеріальною ліпазою. Таким чином, композиція даного винаходу вигідно комбінує ефективну бактерицидну і мікробіоцидну дію з ефективною захисною дією на шкіру і слизові оболонки, таким чином, забезпечуючи підтримку своїх природних властивостей. Крім того, виявлено, що композиція даного винаходу не має побічних дій або інших небажаних наслідків, і демонструє чудову переносимість. Відповідно, композиція даного винаходу успішно показана для лікування бактеріального ураження шкіри, слизових оболонок і шкірних придатків, і для лікування патогенезу, при якому 8 UA 113015 C2 5 шкірна інфекція викликає або бере участь в порушеннях, які викликають ураження на шкірі, такі як, наприклад, вугрі, гнійний або негнійний гідраденіт, атопічний дерматит, який характеризується колонізацією Staphylococcus aureus, імпетиго, міжпальцеві інфекції, фолікуліт, фурункули, посттравматичні інфекції та шкірні інфекції після опіків. Спеціаліст у даній галузі техніки може здійснити різні зміни даного винаходу в проілюстрованих і описаних втіленнях для того, щоб задовольнити можливі і специфічні вимоги, з іншої сторони все міститься в об'ємі охорони винаходу, який визначений у формулі винаходу. 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 1. Антибактеріальна композиція, яка містить триетилцитрат і пептид, що складається з послідовності 15 амінокислот FAKALKALLKALKAL-NH2, де F є фенілаланіном, А є аланіном, K є лізином і L є лейцином. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить триетилцитрат в концентрації від 0,05 мас. % до 99,9 мас. %, більш переважно від 0,5 мас. % до 45 мас. %, найбільш переважно від 2,5 мас. % до 15 мас. %. 3. Композиція за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що містить зазначений пептид в концентрації від 0,002 мас. % до 0,5 мас. %, більш переважно від 0,010 мас. % до 0,35 мас. %, найбільш переважно від 0,010 мас. % до 0,125 мас. %. 4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що додатково містить один або більше синергічних агентів, що вибрані з незамінних жирних кислот, включаючи їх солі і складні ефіри, саліцилової кислоти, включаючи її солі і складні ефіри, цинку і його похідних, азелаїнової кислоти, октадецендіоєвої кислоти, антибіотиків. 5. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що містить один або більше зазначених синергічних агентів, вибраних з групи, що складається з незамінних жирних кислот і їх солей і складних ефірів, в концентрації від 0,01 мас. % до 50 мас. %, більш переважно від 0, 5 мас. % до 15 мас. %, і найбільш переважно вибраних з лінолевої кислоти, ліноленової кислоти і олеїнової кислоти або їх комбінації. 6. Композиція за п. 4 або п. 5, яка відрізняється тим, що містить один або більше зазначених синергічних агентів, вибраних з групи, що складається з саліцилової кислоти і її солей і складних ефірів, в концентрації від 0,2 мас. % до 15 мас. %, більш переважно від 0,5 мас. % до 2 мас. %. 7. Композиція за будь-яким з пп. 4-6, яка відрізняється тим, що містить один або більше зазначених синергічних агентів, вибраних з групи, що складається з цинку і його похідних, в концентрації від 0,2 мас. % до 5 мас. %, більш переважно від 0,5 мас. % до 2 мас. %, і найбільш переважно вибраних з оксиду цинку, сульфату цинку, піритіону цинку, манделату цинку, ацетату цинку, гліколятів цинку, саліцилату цинку, лактату цинку, пірувату цинку або їх комбінації. 9 UA 113015 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 8. Композиція за будь-яким з пп. 4-7, яка відрізняється тим, що містить один або більше зазначених синергічних агентів, вибраних з групи, що складається з азелаїнової кислоти і октадецендіоєвої кислоти, в концентрації від 1 мас. % до 65 мас. %, більш переважно від 2 мас. % до 15 мас. %. 9. Композиція за будь-яким з пп. 4-8, яка відрізняється тим, що містить один або більше зазначених синергічних агентів, вибраних з групи, що складається з антибіотиків, в концентрації від 0,1 мас. % до 5 мас. %, більш переважно від 0,5 мас. % до 2 мас. %, і ще більш переважно вибраних з ізоксацилінів, що включають оксацилін, клоксацилін, диклоксацілін, нафцилін і флуклоксацилін; амінопеніцилінів, що включають ампіцилін і амоксицилін; карбоксипеніцилінів, що включають карбеніцилін і тикарцилін; уреїдопеніцилінів, що включають мезлоцилін, піперацилін, азлоцилін і апалцилін; бензилпеніциліну, сульфадимідину, сульфамеразину, стрептоміцину, сульфадіазину, хлортетрацикліну, хлорамфеніколу, неоміцину, окситетрацикліну, прокаїну пеніциліну G, еритроміцину, бензатину пеніциліну, спіраміцину, тетрацикліну, тіамфеніколу, ванкоміцину, феноксиметилпеніциліну, колістину, демеклоцикліну, віргініаміцину, метициліну, метронідазолу, ампіциліну, спектиноміцину, сульфаметоксазолу, триметоприму, клоксациліну, фузидової кислоти, фузафунгіну, лімецикліну, гентаміцину, доксицикліну, карбеніциліну, рифампіцину, кліндаміцину, цефалексину, цефазоліну, півампіціліну, тинідазолу, амоксициліну, цефрадину, міноцикліну, пристинаміцину, фосфоміцину, талампіциліну, тобраміцину, бакампіциліну, тикарциліну, амікацину, азлоциліну, цефадроксилу, цефамандолу, цефокситину, цефуроксиму, мезлоциліну, півмецилінаму, цефаклору, цефметазолу, цефотаксиму, цефзулодіну, піперациліну, амоксициліну/клавуланової кислоти (ко-амоксиклав), цефперазону, цефотіаму, цефзулодину, латамоксефу, нетилміцину, апалциліну, цефтріаксону, мікрономіцину, цефменоксиму, цефтазидиму, цефтізоксиму, норфлоксацину, цефоніциду, цефотетану, темоциліну, цефпіраміду, іміпенему/циластатину, офлоксацину, мупіроцину, азтреонаму, цефоперазону/сульбактаму, тикарциліну/клавуланової кислоти, ампіциліну/сульбактаму, цефіксиму, рокситроміцину, сультаміциліну, ципрофлоксацину, рифаксиміну, азитроміцину, цефаклору, фломоксефу, ізепаміцину, мідекаміцину, рифапентину, тейкопланіну, цефподоксиму, енрофлоксацину, ломефлоксацину, арбекацину, цефозидиму, кларитроміцину, цефдиніру, цефетамету, цефпірому, цефпрозилу, цефтибуфену, флероксацину, лоракарбефу, піперациліну/тазобактаму, руфлоксацину, бродимоприму, диритроміцину, левофлоксацину, надифлоксацину, паніпенему/бетаміпрону, спарфлоксацину, цефепіму, хінупристин-далфопристину, лінезоліду, телітроміцину, даптоміциному, тигецикліну, дорипенему, телаванцину або їх комбінації. 10. Антибактеріальна композиція за будь-яким з пп. 1-9 для місцевого застосування на ураженій або здоровій шкірі і слизових оболонках, включаючи слизові оболонки порожнини рота і шкірні придатки, для лікування вугрів, гнійного або негнійного гідраденіту, атопічного дерматиту, що супроводжується колонізацією Staphylococcus aureus, імпетиго, міжпальцевих інфекцій, фолікуліту, фурункулів, посттравматичних інфекцій і шкірних інфекцій після опіків. 11. Косметичний і/або фармацевтичний препарат, що містить композицію за будь-яким з пп. 110 і фізіологічно прийнятний носій. 10 UA 113015 C2 11 UA 113015 C2 12 UA 113015 C2 13 UA 113015 C2 14 UA 113015 C2 Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 15