Композиція для місцевого застосування для лікування актинічного кератозу

Реферат: Винахід стосується гелевої кoмпoзицiї для місцевого застосування, що містить від 0,25 до 4,5 мас. % активного агента для лікування актинічного кератозу, кератолітично активний агент, гелеутворювач, органічний розчинник і містить менше 5 мас. % води, для лікування актинічного кератозу. UA 101044 C2 (12) UA 101044 C2 UA 101044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до композиції для місцевого застосування для використання як лікарського засобу для лікування актинічного кератозу. Актинічний кератоз є карциномою епідермісу in situ. Він пов'язаний з проліферацією трансформованих кератиноцитів, обмеженою епідермісом, яка характеризується високою швидкістю мутації серед іншого пухлинного супресорного гену р53 і гену теломерази. Актинічний кератоз додатково асоціюють з характерними хромосомними абераціями, які, як правило, також виявляють в інвазивних плоскоклітинних карциномах шкіри. У приблизно 10 % усіх пацієнтів, що страждають від актинічного кератозу, і зокрема у приблизно 30 % пацієнтів, що страждають від додаткової імуносупресії, плоскоклітинна карцинома шкіри розвивається під час подальшого розвитку стану. Таким чином, діагноз актинічний кератоз, як правило, є підставою для лікування. У терапії актинічного кератозу описані різні хірургічні і фізичні способи, такі як кріохірургія, вискоблювання, висічення, лазерна терапія і м'яка рентгенівська терапія. Крім того, відомі різні форми фармакотерапії для лікування актинічного кератозу. Наприклад, інгібітори циклооксигенази, такі як диклофенак, антиметаболіти, такі як 5'-фторурацил, і імуномодулятори, такі як іміквімод, використовують для лікування актинічних кератозів. Фармакотерапію актинічного кератозу часто здійснюють шляхом місцевого застосування відповідних ліків, зокрема у формі водних кремів і гелів або у формі спиртових розчинів. Відносно водного крему і композицій гелів, відомих в області техніки, виявлено, що їх недоліком є те, що ці композиції повинні втиратися в шкіру. В процесі втирання композиції крему або гелю активний агент, що міститься в них, типово розподіляється по великій площі шкіри. Таким чином, навряд чи можливо наносити крем на водній основі або гелевій композиції специфічно на області шкіри, що дійсно потребують лікування. Відносно спиртових розчинів виявлено, що ці композиції мають тенденцію текти особливо при нанесенні на області голови і обличчя, де актинічний кератоз виникає особливо часто. Таким чином, спиртові розчини не підходять для точного дозування активних агентів. Зважаючи на їх неадекватну придатність для специфічного дозування, композиції, відомі в рівні техніки, контактують з надмірно великими областями шкіри, що збільшує міру і ризик побічних дій. Крім того, виявлено, що ліки, такі як 5'фторурацил, мають тенденцію викристалізовуватися з водних або спиртових композицій при зберіганні в цій формі впродовж періоду часу, відповідному типовому часу напіввиведення такої композиції. У WO-А-96/32112 розкриті композиції для лікування актинічного ураження шкіри, що містять 5'-фторурацил, агент для пілінгу поверхневого шару шкіри і фармацевтично прийнятний носій, зокрема у формі спиртового розчину. Для лікування гострих актинічних кератозів запропонований вміст 5'-фторурацилу від 5 до 10 %. Виявлено, що місцеве застосування композицій, що містять 5'-фторурацил в цих кількостях, викликає значні побічні дії. Крім того, описаний спиртовий розчин має тенденцію текти при місцевому нанесенні на поверхню шкіри. Існує потреба в композиціях для місцевого застосування, які підходять для застосування в якості лікарського засобу для лікування актинічного кератозу, мають високу ефективність в лікуванні з мінімальними побічними діями і що дають можливість точного дозування. Таким чином, в даному винаході запропоновані композиції гелів для місцевого застосування, що містять а) активний агент для лікування актинічного кератозу б) кератолітично активний агент в) гелеутворювач, і г) органічний розчинник для застосування в лікуванні актинічного кератозу. Композиція, як правило, представлена у формі для прямого нанесення на шкіру. Таким чином, композиція переважно не інкапсульована, наприклад, за допомогою аплікатора або пластиру. Переважно, щоб композиція містила менше 5 мас. %, зокрема менше ніж 1 мас. %, прийнятніше менше ніж 0,5 мас. % води. Переважно, щоб композиція зокрема не містила воду. Специфічна комбінація компонентів в композиції відповідно до винаходу має безліч переваг. Зокрема, ця комбінація призводить в результаті до високої фармакологічної доступності активного агента, дозволяючи одержувати композиції, які незважаючи на відносно низький вміст ліків мають високу ефективність в лікуванні актинічного кератозу. Крім того, композиції можуть бути точно дозовані як відносно кількості, що наноситься, також і як в області шкіри-мішені. Композиції також сприятливі тим, що вони швидко абсорбуються або сохнуть, таким чином, вони не потребують втирання в шкіру, і не течуть навіть при нанесенні, наприклад, на вертикальні області голови і/або обличчя. Зокрема, виявлено, що тільки мінімальні побічні дії 1 UA 101044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 спостерігаються при застосуванні композиції відповідно до винаходу. Крім того, композиції відповідно до винаходу стабільні впродовж характерних періодів зберігання впродовж 3 років, навіть при використанні активних агентів, таких як 5'-фторурацил. Композиція відповідно до винаходу представлена у формі гелю. Гель, як правило, має будьяку в'язкість, підходящу для нанесення продукту, наприклад за допомогою пензля, на область шкіри, уражену актинічним кератозом, без розтікання композиції. Зокрема найкраща композиція, що має в'язкість в діапазоні від 300 до 1500 мПас при 20 °C, зокрема від 500 до 1200 мПас при 20 °C, найприйнятніше від 600 до 900 мПас при 20 °C. В'язкість вимірюють переважно за допомогою вимірювальної системи DIN Z3 в умовах D=57,2 з-1 і Т=20 °C. Такий гель може бути дозований, зокрема, точно, не розтікатись при місцевому нанесенні. Відповідно до винаходу прийнятніша композиція, де активний агент для лікування актинічного кератозу вибраний з групи, що складається з інгібіторів циклоокисгенази, місцевих імуномодуляторів, антиметаболітів і їх сумішей. Прикладами відповідних інгібіторів циклооксигенази є ібупрофен, диклофенак, етодолак, целекоксиб і піроксикам. Приклади місцевих імуномодуляторів включають імиквимод, резимиквимод і сотиримод. Прийнятними антиметаболітами є антиметаболіти, що мають піримідинову структуру, зокрема 5'-фторурацил. Особливо прийнятно, щоб активний агент для лікування актинічного кератозу був вибраний з групи, що складається з антиметаболітів, що мають структуру піримідину, де 5'-фторурацил є особливо прийнятним. Крім того, прийнятно, щоб композиція містила від 0,1 до 10 мас. %, зокрема від 0,25 до 4,5 мас. % активного агента для лікування актинічного кератозу. У прийнятному втіленні винаходу композиція містить менше ніж 2 мас. % активного агенту для лікування актинічного кератозу. Найприйнятніше, композиція містить від 0,4 до 1 мас. % активного агента для лікування актинічного кератозу. Не очікувано, композиції відповідно до винаходу високоефективні для лікування актинічного кератозу навіть при відносно низькому вмісті ліків. Композиція містить щонайменше один кератолічно активний агент. Термін, який тут використовується "кератолічно активний агент" відноситься до агента, який підходить для здійснення розчинення і від'єднання корнеоцитів від рогового шару. Переважно, кератолічно активний агент вибраний з групи, що складається з агоністів ретиноідного рецептора, сечовини, органічних кислот, зокрема гідроксивугільних кислот, і їх сумішей. Приклади відповідних агоністів ретиноідного рецептора включають адапален і ретиноїди, зокрема третиноін, ізотретиноін, мотретинід, тазаротен і/або ретинол. Зокрема, найприйнятнішими органічними кислотами є гліколева кислота, оцтова кислота, молочна кислота і/або саліцилова кислота. Саліцилова кислота є найприйнятнішою. Крім того, прийнятніше, щоб композиція містила від 0,025 до 30 мас. %, зокрема від 0,1 до 20 мас. %, більш прийнятно від 2 до 20 мас. %, найприйнятніше від 5 до 15 мас. % кератолічно активного агента. Композиція додатково містить щонайменше один гелеутворювач. Використовуваний тут термін "гелеутворювач" відноситься до компонента композиції, який разом з органічним розчинником утворює в’язко-еластичну масу, що складається з колоїдних суспензій. Різні гелеутворювачі підходять для застосування в композиції відповідно до винаходу. Особливо переважно композиція, де гелеоутворювач вибраний з групи, що складається з вінілових гомополімерів і сополімерів, целюлозних похідних і їх сумішей. Особливо переважно, щоб вінілові гомополімери і сополімери були сополімерами, що базуються на акриловій кислоті або метакриловій кислоті або їх ефірах і метилметакрилаті. Приклади відповідних сополімерів, що базуються на акриловій кислоті або метакриловій кислоті, або їх ефірах і метилметакрилаті, є етилакрилатний-метилметакрилатний сополімер (Eudragit NE), сополімер метакрилової кислоти-метилметакрилату (Eudragit L, Eudragit S або Rohagit S), і сополімер бутилметакрилат-метилметакрилату (Plastoid В), переважно Plastoid В. Переважні целюлозні похідні є складними ефірами целюлози, такі як нітрат целюлози. Відповідно до переважного втілення композиція відповідно до винаходу містить щонайменше один гелеутворювач, вибраний з групи, що складається з сополімерів, що базуються на акриловій кислоті або метакриловій кислоті, або їх ефірах, і метилметакрилаті, і щонайменше одному гелеутворювачі, вибраного з групи, що складається з похідних целюлози. Виявлено, що така комбінація гелеутворювачів зокрема здатна утворювати разом з органічним розчинником гель, який може бути точно дозований, не вимагає втирання в шкіру і не розтікається при місцевому застосуванні. Особливо переважно, щоб композиція відповідно до винаходу містила від 1 до 30 мас. %, зокрема від 2 до 20 мас. %, найприйнятніше від 5 до 15 мас. % гелеутворювача. 2 UA 101044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Композиція відповідно до винаходу містить щонайменше один органічний розчинник. Переважно, щоб органічний розчинник був вибраний з групи, що складається з С 1-С10 спиртів, складних ефірів С1-С10 спиртів з С1-С10 карбоновими кислотами, С3-С8 алкілкетонов і їх сумішей. Приклади відповідних розчинників включають етанол, ізопропанол, бутанол, етилацетат, бутилацетат і ацетон. Переважно, органічний розчинник містить С 1-С6 спирт і складний ефір С1С6 спирту з С2-С6 карбоновою кислотою. Особливо переважно, щоб органічний розчинник мав температуру кипіння нижче 100 °C, зокрема нижче 90 °C, найприйнятніше нижче 80 °C. Крім того переважно, щоб композиція містила від 1 до 90 мас. %, зокрема від 50 до 80 мас. %, найприйнятніше від 60 до 75 мас. % органічного розчинника. Несподівано виявили, що розчинник, використовуваний відповідно до винаходу, в комбінації з гелеутворювачем забезпечує високу доступність активного агента і додатково пропонує композицію, яка може бути точно дозована, не вимагає втирання в шкіру і не розтікається при місцевому застосуванні. Відповідно до переважного втілення композиція відповідно до винаходу додатково містить агент, що посилює проникність шкіри. Переважно, щоб агент, що посилює проникність шкіри, був вибраний з групи, що складається з полівалентних аліфатичних С2-С10 спиртів, поліалкіленгліколією з С2-С4 алкіленовими групами, неалкоксилированими ефірами полівалентних аліфатичних С2-С10 спиртів і поліалкіленгліколією з С2-С4 алкіленовими групами, азонів, терпенів, терпеноїдів, пірролідонів, сульфоксидів і їх сумішей. Виявлено, що присутність агента, що посилює проникність шкіри, в композиції відповідно до винаходу додатково покращує доступність активного агента і дозволяє зменшити кількість активного агента при підтримці фармакологічної дії. Особливо переважно, щоб агент, що посилює проникність шкіри, містив сульфоксид, зокрема диметилсульфоксид. Приклади додаткових агентів, що посилюють проникність шкіри, є полівалентні спирти, зокрема С2-С8 гліколі, такі як пропіленгліколь або бутиленгліколь і гліцерин. Крім того, переважно, щоб композиція містила від 1 до 50 мас. %, зокрема від 3 до 15 мас. %, найприйнятніше від 5 до 10 мас. % агента, що посилює проникність шкіри. Відповідно до особливо переважного втілення композиція містить а) від 0,25 до 4,5 мас. %, зокрема від 0,4 до 1 мас. % активного агента для лікування актинічного кератозу, переважно 5'-фторурацила б) від 2 до 20 мас. %, зокрема від 5 до 15 мас. % кератолітично активного агента, переважно саліцилової кислоти, в) від 2 до 20 мас. %, зокрема від 5 до 15 мас. % гелеутворювача, переважно комбінацію (мет) акрилатного гомополімера або сополімера і похідного целюлози, г) від 40 до 70 мас. %, зокрема від 50 до 60 мас. %, складного ефіру С1-С4 спирту з С2-С4 карбонової кислоти д) від 5 до 30 мас. %, зокрема від 10 до 20 мас. % С1-С4 спирту е) від 3 до 15 мас. %, зокрема від 5 до 10 мас. % агенту, що посилює проникність шкіри, переважно диметилсульфоксиду. Композиція крім того може включати додаткові стандартні фармацевтично прийнятні компоненти. Проте, масляні компоненти, такі як мінеральна олія, як правило, менш бажані в композиціях, оскільки вони можуть призводити до небажаних відчуттів на шкірі і можуть викликати вугровий висип. Таким чином, загалом переважно, щоб композиція містила менше ніж 5 мас. %, зокрема менше ніж 1 мас. %, прийнятніше менше ніж 0,1 мас. % масляного компоненту. Особливо переважно, щоб композиція по суті не містила олії. Винахід також відноситься до способу лікування актинічного кератозу у пацієнта, застосувуючи відносно ураженої області шкіри гелевої композиції для місцевого застосування відповідно до винаходу. Винахід також відноситься до застосування композиції по даному винаходу для виготовлення лікарського засобу для лікування актинічного кератозу. Винахід далі описаний детальніше з посиланням на наступні приклади, які жодним чином не обмежують об'єм винаходу: 3 UA 101044 C2 5 10 Приклад 1: Отримали продукт, що має наступну композицію (мас. %): 5'-Фторурацил 0,50 Саліцилова кислота 10,00 Полі (бутилметакрилат, метилметакрилат) 4,00 Нітрат целюлози 5,00 Диметилсульфоксид 8,00 Етилацетат 56,50 Етанол 16,00 Приклад 2: Одержували продукт, що має наступну композицію (мас. %): 5'-Фторурацил 0,50 Саліцилова кислота 10,00 Полі(бутилметакрилат, метилметакрилат) 5,00 Нітрат целюлози 4,00 Диметилсульфоксид 10,00 Етилацетат 54,50 Етанол 16,00 Приклад 3: Одержували продукт, що має наступну композицію (мас. %): 5'-Фторурацил 0,50 Саліцилова кислота 10,00 Полі (бутил метакрилат, мітив метакрилат) 5,00 Нітрат целюлози 4,00 Диметилсульфоксид 8,00 Етилацетат 56,50 Етанол 16,00 Приклад 4: Одержували продукт, що має наступну композицію (мас. %): 5-Фторурацил 0,50 Молочна кислота 10,00 Полі (бутилметакрилат, метилметакрилат) 5,00 Нітрат целюлози 4,00 Диметилсульфоксид 8,00 Етилацетат 56,50 Етанол 16,00 Приклад 5: Одержували продукт, що має наступну композицію (мас. %): 5'-Фторурацил 0,50 Молочна кислота 5,00 Саліцилова кислота 5,00 Полі (бутилметакрилат, метилметакрилат) 5,00 Нітрат целюлози 4,00 Диметилсульфоксид 8,00 Етилацетат 56,50 Етанол 16,00 4 UA 101044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Приклад 6: Одержували продукт, що має наступну композицію (мас. %): Ібупрофен 0,50 Саліцилова кислота 10,00 Полі (бутилметакрилат, метилметакрилат) 5,00 Нітрат целюлози 4,00 Диметилсульфоксид 8,00 Етилацетат 56,50 Етанол 16,00 Приклад 7: Одержували продукт, що має наступну композицію (мас. %): 5'-Фторурацил 0,50 Саліцилова кислота 10,00 Полі (бутилметакрилат, метилметакрилат) 4,00 Нітрат целюлози 5,00 Диметилсульфоксид 10,00 Етилацетат 56,50 Етанол 14,00 Одержані продукти мали форму гелю, що має в'язкість приблизно 770 мПас при 20 С. Продукти можуть бути точно нанесені на область актинічного кератозу за допомогою тонкого пензля. Завдяки випаровуванню розчинників гель швидко утворює плівку на шкірі без розтікання. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Гелева кoмпoзицiя для місцевого застосування, що містить а) від 0,25 до 4,5 мас. % активного агенту для лікування актинічного кератозу, б) кератолітично активний агент, в) гелеутворювач і г) органічний розчинник, і містить менше 5 мас. % води, для застосування в лікуванні актинічного кератозу. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить менше 1 мас. % води. 3. Композицій за п. 2, яка відрізняється тим, що по суті не містить воду. 4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що гель має в'язкість в діапазоні від 300 до 1500 мПа·с при 20 °С. 5. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що гель має в'язкість в діапазоні від 600 до 900 мПа·с при 20 °С. 6. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що активний агент для лікування актинічного кератозу вибраний з групи, що складається з інгібіторів циклооксигенази, місцевих імуномодуляторів, антиметаболітів і їх сумішей. 7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що активний агент для лікування актинічного кератозу є 5'- фторурацил. 8. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить від 0,4 до 1 мас. % активного агента для лікування актинічного кератозу. 9. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що кератолітично активний агент вибраний з групи, що складається з агоністів ретиноїдного рецептора, сечовини, органічних кислот і їх сумішей. 10. Композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що кератолітично активний агент вибраний з групи, що складається з гліколевої кислоти, оцтової кислоти, молочної кислоти, саліцилової кислоти і їх сумішей, 11. Композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що кератолітично активний агент є саліциловою кислотою. 12. Композиція за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що містить від 0,025 до 30 мас. % кератолітично активного агента. 13. Композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що містить від 5 до 15 мас. % кератолітично активного агента. 5 UA 101044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 14. Композиція за будь-яким з пп. 1-13, яка відрізняється тим, що гелеутворювач вибраний з групи, що складається з гомополімерів і співполімерів вінілу, похідних целюлози і їх сумішей. 15. Композиція за будь-яким з пп. 1-14, яка відрізняється тим, що містить від 1 до 30 мас. % гелеутворювача. 16. Композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що містить під 5 до 15 мас. % гелеутворювача. 17. Композиція за будь-яким з пп. 1-16, яка відрізняється тим, що органічний розчинник вибраний з групи, що складається з С1-С10 спиртів, складних ефірів С1-С10 спиртів з С1-С10 карбоновими кислотами і їх сумішей. 18. Композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що органічний розчинник містить С1-С6 спирт і складний ефір С1-С6 спирт з С2-С6 карбоновою кислотою. 19. Композиція за будь-яким з пп. 1-18, яка відрізняється тим, що органічний розчинник має температуру кипіння менше 100 °С. 20. Композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що органічний розчинник має температуру кипіння менше 80 °С. 21. Композиція за будь-яким з пп. 1-20, яка відрізняється тим, що містить від 1 до 90 мас. % органічного розчинника. 22. Композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що містить від 60 до 75 мас. % органічного розчинника. 23. Композиція за будь-яким з пп. 1-22, яка відрізняється тим, що додатково містить агент, що посилює проникність шкіри. 24. Композиція за п. 23, яка відрізняється тим, що агент, що посилює проникність шкіри, вибраний з групи, що складається з полівалентних аліфатичних С 2-С10 спиртів, поліалкіленгліколей з С2-С4 алкіленовими групами, неалкоксильованих ефірів полівалентних аліфатичних С2-С10 спиртів і поліалкіленгліколей з С2-С4 алкіленовими групами, азонів, терпенів, терпеноїдів, піролідонів, сульфоксидів і їх сумішей. 25. Композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що агент, що посилює проникність шкіри, є диметилсульфоксидом. 26. Композиція за будь-яким з пп. 23-25, яка відрізняється тим, що містить від 1 до 50 мас. % агента, що посилює проникність шкіри. 27. Композиція за п. 26, яка відрізняється тим, що містить від 5 до 10 мас. % агента, що посилює проникність шкіри. 28. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить: а) від 0,25 до 4,5 мас. % активного агента для лікування актинічного кератозу, б) від 2 до 20 мас. % кератолітично активного агента, в) від 2 до 20 мас. % гелеутворювача, г) від 40 до 70 мас. % складного ефіру С1-С4 спирта з С2-С4 карбоновою кислотою, д) від 5 до 30 мас. % С1-С4 спирту, і є) від 3 до 15 мас. % агента, що посилює проникність шкіри. 29. Композиція за п. 28, яка відрізняється тим, що містить а) від 0,25 до 4,5 мас. % 5'-фторурацилу, б) від 2 до 20 мас. % саліцилової кислоти, в) від 2 до 20 мас. % гелеутворювача, що є комбінацією (мет)акрилатного гомополімеру або співполімеру і похідного целюлози, г) від 40 до 70 мас. % складного ефіру С1-С4 спирту з С2-С4 карбоновою кислотою, д) від 5 до 30 мас. % С1-С4 спирту і є) від 3 до 15 мас. % диметилсульфоксиду. 30. Спосіб лікування актинічного кератозу у пацієнта, що включає нанесення на уражену ділянку шкіри композиції гелю для місцевого застосування згідно з будь-яким з пп. 1-29. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6