Застосування інгібітора il-18 для лікування захворювань периферичних судин (варіанти), застосування вектора (варіанти)

1. Застосування інгібітора IL-18 для одержання ліків для лікування або профілактики захворювання периферичних судин, за винятком атеросклерозу. 2. Застосування за п. 1, при якому захворювання периферичних судин являє собою захворювання периферичних артерій. 3. Застосування за п. 1 або 2, при якому захворювання периферичних судин являє собою захворювання периферичних судин нижніх кінцівок. 4. Застосування за п. 1, при якому захворювання периферичних судин являє собою хворобу Бюргера (облітеруючий тромбангіїт). 5. Застосування за п. 1, при якому захворювання периферичних судин являє собою периферичну ішемію. 6. Застосування за п. 5, при якому периферична ішемія являє собою ішемію кінцівки, зокрема критичну і шемію кінцівки. 7. Застосування за будь-яким з пунктів 1-6, при якому інгібітор IL-18 вибраний з інгібітора каспази1 (ICE), антитіла проти IL-18, антитіла проти кожної із субодиниць рецептора IL-18, інгібітора шляху проведення сигналу IL-18, антагоніста IL-18, який конкурує з IL-18 і блокує рецептор IL-18, і зв'язувального IL-18 білка або його ізоформи, мутеїну, гібридного білка, функціонального похідного, акти 2 (19) 1 3 80275 4 19. Застосування за п. 17, при якому інгібітор IL-18 являє собою антитіло, направлене проти рецептора a IL-18. 20. Застосування за п. 17, при якому інгібітор IL-18 являє собою антитіло, направлене проти рецептора b IL- 18. 21. Застосування за будь-яким з пунктів 17-20, при якому антитіло проти IL-18 являє собою гуманізоване або людське антитіло. 22. Застосування за п. 17, при якому інгібітор IL-18 являє собою білок, який зв'язує IL-18, або його ізоформу, мутеїн, гібридний білок, функціональне похідне, активну фракцію або циклічне похідне, які інгібують біологічну активність IL-18. 23. Застосування за будь-яким з пп. 16-22, при якому інгібітор IL-18 глікозильований за одним або більше сайтами. 24. Застосування за п. 17, при якому гібридний білок являє собою білок злиття імуноглобуліну (Ig). 25. Застосування за п. 17, при якому функціональне похідне включає поліетиленгліколь, приєднаний до однієї або більше функціональних груп одного або більше бічних ланцюгів амінокислотних залишків. 26. Застосування інгібітора IL-18 для одержання ліків для лікування або профілактики гангрени, викликаної захворюванням периферичних судин. 27. Застосування за п. 26, при якому інгібітор IL-18 вибраний з інгібітора каспази-1 (ICE), антитіла проти IL-18, антитіла проти кожної із субодиниць рецептора IL-18, інгібітора шляху проведення сигналу IL-18, антагоніста IL-18, який конкурує з IL-18 і блокує рецептор IL-18, і зв'язувального IL-18 білка або його ізоформи, мутеїну, гібридного білка, функціонального похідного, активної фракції або циклічного похідного, які інгібують біологічну активність IL-18. 28. Застосування за п. 27, при якому інгібітор IL-18 являє собою антитіло, направлене проти IL-18. 29. Застосування за п. 27, при якому інгібітор IL-18 являє собою антитіло, направлене проти рецептора a IL-18. 30. Застосування за п. 27, при якому інгібітор IL-18 являє собою антитіло, направлене проти рецептора b IL-18. 31. Застосування за будь-яким з пунктів 27-30, при якому антитіло проти IL-18 являє собою гуманізоване або людське антитіло. 32. Застосування за п. 27, при якому інгібітор IL-18 являє собою білок, який зв'язує IL-18, або його ізоформу, мутеїн, гібридний білок, функціональне похідне, активну фракцію або циклічне похідне, які інгібують біологічну активність IL-18. 33. Застосування за будь-яким з пп. 26-32, при якому інгібітор IL-18 глікозильований за одним або більше сайтами. 34. Застосування за п. 27, при якому гібридний білок являє собою білок злиття імуноглобуліну (Ig). 35. Застосування за п. 27, при якому функціональне похідне включає поліетиленгліколь, приєднаний до однієї або більше функціональних груп одного або більше бічних ланцюгів амінокислотних залишків. 36. Застосування інгібітора IL-18 для одержання ліків для запобігання ампутації кінцівки, викликаної захворюванням периферичних судин. 37. Застосування за п. 36, при якому інгібітор IL-18 вибраний з інгібітора каспази-1 (ICE), антитіла проти IL-18, антитіла проти кожної із субодиниць рецептора IL-18, інгібітора шляху проведення сигналу IL-18, антагоніста IL-18, який конкурує з IL-18 і блокує рецептор IL-18, і зв'язувального IL-18 білка або його ізоформи, мутеїну, гібридного білка, функціонального похідного, активної фракції або циклічного похідного, які інгібують біологічну активність IL-18. 38. Застосування за п. 37, при якому інгібітор IL-18 являє собою антитіло, направлене проти IL-18. 39. Застосування за п. 37, при якому інгібітор IL-18 являє собою антитіло, направлене проти рецептора a IL-18. 40. Застосування за п. 37, при якому інгібітор IL-18 являє собою антитіло, направлене проти рецептора b IL-18. 41. Застосування за будь-яким з пунктів 37-40, при якому антитіло проти IL-18 являє собою гуманізоване або людське антитіло. 42. Застосування за п. 37, при якому інгібітор IL-18 являє собою білок, який зв'язує IL-18, або його ізоформу, мутеїн, гібридний білок, функціональне похідне, активну фракцію або циклічне похідне, які інгібують біологічну активність IL-18. 43. Застосування за будь-яким з пп. 36-42, при якому інгібітор IL-18 глікозильований по одному або більше сайтах. 44. Застосування за п. 37, при якому гібридний білок являє собою білок злиття імуноглобуліну (Ig). 45. Застосування за п. 37, при якому функціональне похідне включає поліетиленгліколь, приєднаний до однієї або більше функціональних груп одного або більше бічних ланцюгів амінокислотних залишків. 46. Застосування експресуючого вектора, який включає кодуючу послідовність інгібітора IL-18, для одержання ліків для лікування або профілактики захворювання периферичних судин, за винятком атеросклерозу. 47. Застосування експресуючого вектора, призначеного для індукції і/або посилення ендогенної продукції інгібітора IL-18 у клітині, для одержання ліків для лікування або профілактики захворювання периферичних судин, за винятком атеросклерозу. Даний винахід відноситься до галузі судинних захворювань. Більш конкретно він відноситься до застосування інгібітору IL-18 для лікування і/або профілактики захворювань периферичних судин. 5 80275 Винахід додатково відноситься до застосування інгібітору IL-18 для запобігання ампутації. Цитокін інтерлейкін 18 (IL-18) був спочатку описаний як інтерферон-g (IFN-g)-індукуючий фактор [Nakamura et al., 1989]. Він являє собою ранній сигнал при розвитку відповідей, опосередкованих Т-лімфоцитами-хелперами типу 1 (ТН1). IL-18 діє разом з IL-12, IL-2, антигенами, мітогенами і, можливо, додатковими факторами при індукції продукції IFN-g. IL-18 також збільшує продукцію GM-CSF і IL-2, потенціює анти-СD3-індуковану проліферацію Т-клітин і збільшує опосередкований Fas лізис природних кілерів. Зрілий IL-18 продукується зі свого попередника за допомогою IL-Ιβ-перетворюючого ферменту (ICE, каспази-1). Рецептор IL-18 складається, щонайменше, з двох компонентів, IL-18R альфа і IL-18R бета, що кооперативно беруть участь в зв'язуванні ліганду. У мишачих Т-клітинах, стимульованих IL-12, були знайдені високо- і низькоафінні сайти зв'язування IL-18 [Yoshimoto et al., 1998], що передбачає багатоланцюговий рецепторний комплекс. Дві рецепторні субодиниці, які ідентифіковані до теперішнього часу, належать до сімейства рецепторів IL-1 [Parnet et al., 1996; Kirn et al., 2001]. Передача сигналу IL-18 включає активацію NF-κΒ [DiDonato et al., 1997]. IL-18-рецепторний комплекс складається з двох рецепторних ланцюгів: лігандзв'язувального ланцюга, що позначається ланцюгом IL-18Rα, ланцюга, що передає сигнал, який позначається ланцюгом IL-18Rβ. Ланцюг IL-18Rальфа початково був виділений як білок клітинної поверхні, що зв'язується з радіоактивним IL-18; білок був обчи щений і була виявлена ідентичність його амінокислотної послідовності з описаним раніше orphan рецептором, що позначається як IL-1Rспоріднений білок (IL-lRrp) [Torigoe et al., 1997]. Нещодавно з сечі людини виділений розчинний білок, що володіє високою афінністю до IL-18, і кДНК людини і миші, а також клонований ген людини [Novick et al., 1999; патент WO 99/09063]. Білок був позначений як IL-18-зв'язувальний білок (IL-18BP). IL-18BP не є позаклітинним доменом одного з відомих рецепторів IL-18, але являє собою секретований білок, що знаходиться у природній циркуляції. Він належить до нового сімейства секретованих білків, що додатково включає декілька білків, які кодуються поксвірусами [Novick et al., 1999]. IL-18BP з сечі, так само як рекомбінантний, специфічно зв'язує IL-18 з високою спорідненістю і модулює біологічну спорідненість IL-18. Ген IL-18BP локалізований в хромосомі 11q13 людини, і в геномній послідовності 8,3 т.п.н. не знайдено екзону, що кодує трансмембранний домен. До теперішнього часу у людини знайдено чотири сплайсингових варіанти або ізоформи IL18BP, що утворюються в результаті альтернативного сплайсингу мРНК. Вони позначені як IL-18BP а, b, с і d, причому всі мають однаковий N-кінець і відрізняються по С-кінцю [Novick et al., 1999]. Дані ізоформи відрізняються за своєю здатністю зв'язувати IL-18. Серед чотирьох ізоформ hlL-18ВР а і с відомі як такі, що володіють нейтралізуючою здат 6 ністю у відношенні IL-18. Ізоформа IL-18BP людини зв'язує IL-18 миші. Порушення периферичних судин можуть бути артеріальними (оклюзивними або функціональними), венозними, поєднаними артеріовенозними (наприклад, артеріовенозна фістула) або лімфатичними. Оклюзивні захворювання артерій включають оклюзію периферичних артерій і хворобу Бюргера, названу також облітеруючий тромбангіїт. Функціональні порушення артерій можуть бути вазоспастичними (феномен і захворювання Рейно, акроціаноз) або вазодилататорними (еритромелалгія). Вони можуть бути вторинними по відношенню до локального дефекту кровоносних судин або до порушень в активності симпатичної нервової системи, або можуть супроводжувати органічне захворювання судин. Захворювання вен включають тромбоз вен і варикоз вен, поєднані артеріовенозні порушення включають артеріовенозну фістулу і лімфатичні порушення включають лімфедему і ліпедему. Оклюзія периферичних артерій відноситься до оклюзії постачання кров'ю кінцівок звичайно через атеросклеротичні бляшки (атероми), тромб або емболію. Оклюзія периферичних артерій може приводити до гострої або хронічної ішемії. Гостра ішемія викликається внаслідок відриву проксимальної атеросклеротичної бляшки, гострого тромбозу при попередньому атеросклеротичному захворюванні, емболії серця, аорти або інших великих судин, або розриву аневризми. Хронічна ішемія викликається внаслідок поступового збільшення атероматозної бляшки. Тривале збільшення вмісту гомоцистеїну в крові при пошкодженні ендотеліальних клітин викликає схильність до передчасного атеросклерозу аорти і її гілок, периферичних артерій, артерій мозку і, можливо, коронарних артерій. Хоча рівень гомоцистеїну звичайно збільшується у зв'язку з іншими факторами ризику, вони можуть бути модифіковані дієтою і додаванням вітаміну В. Клінічні синдроми оклюзії артерій залежать від залучених судин, міри обструкції, швидкості прогресії оклюзії і можливостей наявності адекватного колатерального току. Гостра оклюзія характеризується симптомами, які включають раптове виникнення сильного болю, холодність, задубіння і блідість кінцівки. Кінцівка стає холодною і блідою, і пульсація відсутня дистальніше обструкції. Гостра оклюзія може викликати тяжку ішемію, що виявляється втратою сенсорних і моторних функцій і в кінцевому результаті (після 6-8 годин) хворобливим затвердінням м'язів при пальпації. При хронічній оклюзії симптоми відносяться до прихованого розвитку тканинної ішемії. Первинний симптом являє собою переміжну кульгавість. Симптомами кульгавості є біль, тупий біль, судома або почуття втоми при ходьбі. Дані симптоми є найбільш звичайними в ікрі, але можуть з'являтись в стопі, стегні, боку або сідницях. У кінцевому результаті ішемічний біль може наступати в стані спокою, починаючись в найбільш дистальних частинах кінцівки у вигляді сильного 7 80275 болю, який не зменшується, що посилюється при піднятті і часто не дає заснути. Рівень артеріальної оклюзії і локалізація переміжної кульгавості тісно корелюють, наприклад, аортоклубова оклюзія часто викликає кульгавість в сідницях, боку і стопах, і стегнова пульсація знижена або відсутня. При стегново-підколінній оклюзії кульгавість типова в ікрі і вся пульсація нижче стегна відсутня. У хворих з мікроангіопатією (наприклад, при облітеруючому тромбоангіїті, цукровому діабеті) стегново-підколінна пульсація може бути присутньою, але пульсація в стопі відсутня. Блідість залученої стопи через від 1 до 2хв. після підняття, що змінюється залежним почервонінням, допомагає підтвердити артеріальну недостатність. Залежний час наповнення вен після підняття перевищує нормальну межу в 15сек. Якщо симптоми кульгавості існують при хорошій дистальній пульсації, як диференціальний діагноз повинен розглядатись спінальний стеноз. Стопа з тяжкою ішемією є хворобливою, холодною і часто закляклою. У хронічних випадках шкіра може бути сухою і шорсткою з поганим ростом нігтів і волосся. По мірі посилювання ішемії може з'явитись покриття виразками (звичайно на великому пальці або п'ятці, іноді на нозі), особливо після місцевої травми. Набряк звичайно не виникає доти, доки хворий тримає ногу в залежному положенні для полегшення болю, однак нога з тяжкою ішемією може бути атрофічною. Більш протяжна оклюзія може створювати ризик для життєздатності тканини, приводячи до некрозу або гангрени. Ішемія з почервонінням, болем і набуханням залежної стопи може імітувати целюліт або венозну недостатність. Артеріальні неінвазивні тести можуть прояснити діагноз. Серед захворювань периферичних судин хвороба Бюргера (облітеруючий тромбангіїт) являє собою облітеруюче захворювання, що характеризується запальними змінами в дрібних і середніх артеріях і венах. Хвороба Бюргера виникає у курців сигарет, переважно у чоловіків від 20 до 40 років. Тільки приблизно у 5% випадків хвороба виникає у жінок. Частота діагнозу в останні роки суттєво знижується через краще розуміння клінічних і ангіографічних характеристик даного захворювання, що відрізняють його від облітеруючого артеріосклерозу. Хоча причина залишається невідомою, хвороба Бюргера не зафіксована у некурящих, що дозволяє розглядати куріння сигарет як первинний етіологічний фактор, ймовірно у вигляді гіперчутливості уповільненого типу або токсичного ангіїту. Облітеруючий тромбангіїт може бути реакцією на тютюн у індивідуумів з конкретним фенотипом через суттєве переважання HLA-A9 і HLA-B5 у індивідуумів із захворюванням; або аутоімунним порушенням з опосередкованою клітинною відповіддю чутливістю до колагену людини типів І і III, які є складовими кровоносних судин. На відміну від атеросклерозу хвороба Бюргера не залучає коронарних артерій. У захворювання залучаються дрібні і середні артерії і часто поверхневі вени кінцівок сегментоподібним чином. Рідко при захворюванні, що дале 8 ко зайшло, уражуються судини інших частин тіла. Патологічний вияв полягає в негнійному панартериїті або панфлебіті з тромбозом залучених судин. Проліферація ендотеліальних клітин та інфільтрація шару інтими лімфоцитами наступає при гострому пошкодженні, але внутрішня еластична мембрана є інтактною. Тромб стає організованим і пізніше проходимість судин відновлюється не повністю. Середня оболонка судини добре захищена, але може інфільтруватись фібробластами. Оскільки адвентицій звичайно більш інтенсивно інфільтрується фібробластами, при більш пізніх порушеннях виявляється періартеріальний фіброз, в який можуть також залучатись прилеглі вена і нерв. Симптоми і ознаки є такими артеріальної ішемії і поверхневого тромбофлебіту. Поява є поступовою, починаючись з найбільш дистальних судин верхніх і нижніх кінцівок і прогресуючи проксимально, завершуючись дистальною гангреною. Хворий може скаржитись на мерзлякуватість, задубіння, поколювання або печіння перед появою об'єктивних симптомів захворювання. Загальним є феномен Рейно. У залученій кінцівці виникає переміжна кульгавість (звичайно в склепінні стопи або нозі, але рідше руці, плечі або стегні). Біль є постійним при більш тяжкій ішемії, наприклад, в передгангренозній стадії і при покритті виразками або гангрені. Часто підвищена активність симпатичної нервової системи виявляється мерзлякуватістю, надмірною пітливістю і ціанозом залученої кінцівки, ймовірно, що викликаються сильним постійним болем. Ішемічне покриття виразками і гангрена звичайно одного або більше пальців може наступати на ранній стадії захворювання, але не гостро. Неінвазивні дослідження показують сильне зниження кровотоку і тиску в уражених пальцях ніг, стопі і пальцях. Захворювання прогресує проксимально. Іншим захворюванням периферичних судин є периферичне захворювання артерій, при якому у хворих із захворюванням периферичних артерій нижньої кінцівки (PAD) захворювання може прогресувати до тяжкої загрозливої життєздатності тканин ноги ішемії. Ішемічний біль в спокої, покриття виразками, що не загоюються, і гангрена, всі є передвісниками поганого кінця. Дані хворі схильні до високого ризику втрати ноги. Для врятування ноги і збереження загального здоров'я потрібне швидке визначення і оцінка важкості ішемії ноги з подальшою ефективною реваскуляризацією. Хронічна критична ішемія ноги є кінцевим результатом оклюзивного захворювання артерій, частіше за все атеросклерозу. У доповнення до атеросклерозу в поєднанні з гіпертензією, гіперхолістеринемією, курінням сигарет і діабетом менш часті причини хронічної критичної ішемії ноги включають захворювання Бюргера або облітеруючий тромбангіїт і деякі форми артеріїту. Розвиток хронічної критичної ішемії ноги звичайно пов'язаний з локалізованою в декількох місцях артеріальною обструкцією, що сильно знижує потік крові до тканин. Критична тканинна ішемія клінічно виявляється як біль в спокої, рани, що не 9 80275 загоюються, (через збільшені метаболічні потреби загоєння ран) або некроз тканин (гангрена). Ішемічний біль в спокої класично описується як пекучий біль у подушечці стопи і пальцях ноги, який посилюється вночі, коли хворий знаходиться в ліжку. Ішемічний біль в спокої локалізований в стопі, де тканина найдальше від серця і дистальніше оклюзії артерій. Рани, що не загоюються, звичайно знаходяться в ділянках травми стопи, викликаної неправильно підігнаним взуттям або пошкодженням. Рана звичайно розглядається як така, що не загоюється, якщо вона протягом від чотирьох до 12 тижнів не здатна відповідати на консервативне лікування, таке як регулярні зміни пов'язок, уникнення травми, лікування інфекції і видалення некротичної тканини. Гангрена звичайно локалізується на пальцях ноги. Вона розвивається, коли постачання кров'ю є таким низьким, що наст; чає спонтанний некроз в більшості погано перфузованих тканин. У той час як ретельно виконана консервативна терапія може допомогти багатьом хворим з критичною ішемією ноги, тяжка природа їх захворювання може привести до розгляду питання про оперативне втручання. Хірургічні втручання включають реваскуляризацію або ампутацію. Якщо хворий хоче піти на реваскуляризацію, і він є прийнятним кандидатом на операцію, для додаткової оцінки і планування реваскуляризації часто виконують артеріографію. У деяких центрах як альтернативу або доповнення до артеріографії застосовують магніторезонансну ангіографію для зведення до мінімуму ризику експозиції з барвником. Збереження ноги за допомогою реваскуляризації є рентабельним, веде до кращої якості життя для більшості хворих і пов'язане з меншою періопераційною захворюваністю і смертністю, ніж ампутація. Збереження ноги повинне бути метою для більшості хворих з хронічною критичною ішемією ноги. Здійсненність реваскуляризації визначається за артеріографічними даними, а також доступністю шунтування. Ангіопластика або введення стенту, або обидва способи є найбільш успішними при коротких, проксимальних пошкодженнях, таких як такі, що є у хворих з кульгавістю, але вони навряд чи будуть бути єдиним необхідним лікуванням у випадку виникнення критичної ішемії ноги через багаторівневу природу оклюзивного захворювання артерій. Ідеальним обхідним шляхом є велика підшкірна вена, але інші обхідні шляхи включають малі підшкірні вени, плечові вени або протезний обхідний шлях. При більшості серій хірургічних втр учань трирічна міра проходимості обхідного шляху артерій ікри варіює від 40 процентів для протезних шун тів до 85 процентів для шунтів підшкірних вен. Для порівняння дослідження консервативної терапії дали успішний результат у від 25 до 49 процентів з ранами, що не загоюються, і від 50 до 80 процентів у поліпшенні ішемічного болю в спокої. Деяким хворим, таким як ті, що мають численний некроз тканини, загрозливу життю інфекцію або пошкодження, що не піддаються реваскуляризації, може бути показана первинна ампутація. 10 Рішення простежувати стан хворого з настороженим очікуванням і консервативним лікуванням або провести реваскуляризацію або ампутацію залежить від точної оцінки супутніх ризиків і переваг хірургічного втр учання по відношенню до консервативного лікування. Більш важливо, що це залежить від тлумачення хворим інвазивності або правомірності доступних варіантів вибору. Навіть хворі, не здатні ходити через свій стан, можуть розглядати ампутацію не придатною, і не всі хворі мотивовані виконувати роботу, необхідну для реабілітації після ампутації. Якщо прийняте рішення ампутувати, то рівень ампутації повинен бути таким, щоб мати найбільшу імовірність загоєння, в той же час даючи хворому максимальний шанс функціональної реабілітації. Діагноз хронічної критичної ішемії кінцівки включає маніфестацію болю в спокої, рани, що не загоюються, і гангрену. Ішемічний біль в спокої звичайно описують як пекучий біль в склепінні або дистальній частині стопи, який виникає, коли хворий знаходиться в лежачому положенні, але ослаблюється, коли хворий повертається в положення, в якому стопи знаходяться в робочому стані. Об'єктивні гемодинамічні параметри, які підтверджують діагноз критичної ішемії кінцівки, включають кісточко-плечовий індекс 0,4 або менше, систолічний тиск в кісточці 50мм ртутного стовпа або менше, або систолічний тиск в пальці стопи 30мм ртутного стовпа або менше. Втручання може включати консервативну терапію, реваскуляризацію або ампутацію. Прогресуюча гангрена, рани, що швидко збільшуються, або постійний ішемічний біль в спокої можуть означати загрозу для кінцівки і передбачають необхідність реваскуляризації у хворих, що не мають заборонних оперативних ризиків. Імплантати шун тів звичайно потрібні через багаторівневу і дистальну природу звуження артерій при критичній ішемії кінцівки. Хворі діабетом частіше інших хвори х схильні до дистального захворювання і менше підходять для імплантації шунта. У порівнянні з ампутацією реваскуляризація є більш рентабельною і пов'язана з меншою періопераційною захворюваністю і смертністю. Збереження кінцівки повинно бути метою для більшості хвори х з критичною ішемією кінцівки. У наш час основне лікування захворювань периферичних судин включає інвазивне лікування, таке як ангіопластика навіть ампутованої кінцівки. Ідентифікація ліків, які стимулюють периферичну неоваскуляризацію, не збільшуючи прогресію атеросклеротичної бляшки, має істотне терапевтичне значення в даній галузі медицини. Винахід основується на даних про те, що інгібітор IL-18 стимулює неоваскуляризацію після індукції периферичної ішемії на експериментальній моделі на тваринах. Неоваскуляризація відбувалася у зв'язку з активацією VEGF7 Act сигналізації і супроводжується підвищенням мобілізації і диференціювання клітин-попередників ендотелію в кістковому мозку. На основі даних результатів пропонуються нові терапевтичні підходи для лікування або профілактики захворювань периферичних судин, для яких необхідна нео- або реваскуляризація. 11 80275 Винахід, отже, відноситься до застосування інгібітору IL-18 для лікування і/або профілактики захворювань периферичних судин, зокрема, периферичної ішемії. Винахід додатково відноситься до застосування інгібітору IL-18 для одержання ліків для лікування і/або профілактики кульгавості і гангрени. Більш того винахід відноситься до застосування інгібітору IL-18 для одержання ліків для запобігання ампутації, зокрема, ампутації кінцівки. Застосування експресуючого вектора, що включає кодуючу послідовність інгібітору IL-18, а також застосування експресуючого вектора для індукції і/або підвищення ендогенної продукції інгібітору IL-18 в клітині для лікування або профілактики захворювань периферичних судин також входить в об'єм даного винаходу. Винахід далі відноситься до способу лікування захворювань периферичних судин, що включає введення хазяїну, який потребує цього, ефективної інгібуючої кількості інгібітору IL-18. Фіг.1: показує А) типову мікроангіографію правої ішемічної і лівої неішемічної задніх кінцівок через 3 і 28 днів після оклюзії стегнової артерії у миші. В) показує ангіографічний показник ішемії/неішемії у мишей, лікованих pcDNA3-mlL18BP (IL-18BP) або пустою плазмідою (контроль) протягом 3 або 28 днів. Величини являють собою середнє ±ст.пом.середн., n=7 на групу. **р