Пероральна дозована фармацевтична форма з дискретним вивільненням інгібітора н+,к+,-атф-ази (варіанти) та спосіб її одержання (варіанти) і спосіб лікування (варіанти)

1. Фармацевтична дозована форма з ентеросолюбільним покриттям, яка дає переривчасте вивільнення інгібітора Н+,К+-АТФ-ази, яка відрізняється тим, що вивільняє інгібітор Н+,К+-АТФ-ази щонайменше двома послідовними розділеними в часі на 0,5-12 годин імпульсами, причому щонайменше одна фракція дозованої форми має затримане імпульсне вивільнення, інша фракція має миттєве вивільнення, а інгібітор Н+,К+-АТФ-ази є сполукою формули І чи її лужною сіллю, одним з її індивідуальних енантіомерів чи лужною сіллю одного з енантіомерів сполуки формули (І)

    (І), де

чи

,

чи

,

чи

,

де N в бензимідазольній групі означає, що один з кільцевих атомів карбону, який заміщено R6-R9, необов’язково, може бути заміщеним атомом нітрогену без будь-якого замісника,

R1, R2 та R3, однакові чи різні, вибрано з групи, яка складається з гідрогену, алкілу, алкоксилу, що, необов’язково, заміщено флуором, алкілтіогрупою, алкоксіалкоксилом, діалкіламіногрупою, піперидино, морфоліно, галогеном, фенілом та фенілалкоксилом,

R4 та R5, однакові чи різні, вибрано з групи, яка складається з гідрогену, алкілу та арилалкілу,

R6’ - гідроген, галоген, трифлуорметил, алкіл чи алкоксил,

R6-R9, однакові чи різні, вибрано з групи, яка складається з гідрогену, алкілу, алкоксилу, галогену, галогеналкоксилу, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, оксазолінілу, трифлуоралкілу, або сусідні групи R6-R9 утворюють цикл, що теж може бути заміщеним,

R10 - гідроген або разом з R3 утворює алкіленовий ланцюг,

R11 та R12, однакові чи різні, вибрано з групи, яка складається з гідрогену, галогену чи алкілу.

2. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітор Н+,К+-АТФ-ази - це омепразол, його сіль з лужним металом, (-)-енантіомер омепразолу чи сіль з лужним металом (-)-енантіомеру омепразолу.

3. Дозована форма за п. 2, яка відрізняється тим, що сіль з лужним металом є магнієвою сіллю.

4. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітор Н+,К+-АТФ-ази - це ланцопразол, його сіль з лужним металом, його індивідуальний енантіомер чи його сіль з лужним металом.

5. Дозована форма за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється тим, що включає:

a) матеріал серцевини, що містить одну порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази, речовину, яка набрякає у воді, та, необов’язково, фармацевтичнo прийнятний наповнювач;

b) наступну послідовність покриваючих матеріал серцевини шарів:

b1) регулюючий затримку в часі шар,

b2) щонайменше додатковий шар, що містить другу порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази та

b3) шар ентеросолюбільного покриття.

6. Дозована форма за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється тим, що включає:

a) матеріал серцевини, що містить одну порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази та, необов’язково, фармацевтичнo прийнятний наповнювач;

b) наступну послідовність покриваючих матеріал серцевини шарів:

b1) шар, здатний набрякати у воді, що містить речовину, яка набрякає у воді,

b2) регулюючий затримку в часі шар,

b3) щонайменше додатковий шар, що містить другу порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази, та

b4) шар ентеросолюбільного покриття.

7. Дозована форма за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється тим, що містить щонайменше дві сукупності пілюль чи таблеток або будь-яку їх комбінацію, які характеризуються тим, що включають:

а) першу сукупність пілюль чи таблеток, яка має матеріал серцевини, що містить одну порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази, речовину, яка набрякає у воді, та, необов’язково, фармацевтичнo прийнятний наповнювач, причому матеріал серцевини, покритий регулюючим затримку в часі шаром та шаром ентеросолюбільного покриття, та

b) другу сукупність пілюль чи таблеток, яка має матеріал серцевини, що містить другу порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази та, необов’язково, фармацевтичнo прийнятний наповнювач, другий матеріал серцевини, покритий шаром ентеросолюбільного покриття.

8. Дозована форма за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється тим, що містить щонайменше дві сукупності пілюль чи таблеток або будь-яку їх комбінацію, які характеризуються тим, що включають:

a) першу сукупність, яка має матеріал серцевини, що містить одну порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази та, необов’язково, фармацевтичнo прийнятний наповнювач, причому матеріал серцевини покритий шаром, здатним до набрякання, що включає речовину, яка набрякає у воді, регулюючим затримку в часі шаром та шаром ентеросолюбільного покриття, та

b) другу сукупність пілюль чи таблеток, яка має матеріал серцевини, що містить другу порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази та, необов’язково, фармацевтичнo прийнятний наповнювач, другий матеріал серцевини, покритий шаром ентеросолюбільного покриття.

9. Дозована форма за будь-яким з пп. 7 або 8, яка відрізняється тим, що під шаром ентеросолюбільного покриття першої сукупності а) нанесено один чи більше додаткових шарів, що містять додаткову порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази.

10. Дозована форма за будь-яким з пп.1-9, яка відрізняється тим, що обидві порції інгібітора Н+,К+-АТФ-ази вивільняються двома розділеними в часі на 0,5-4 години дискретними імпульсами.

11. Дозована форма за будь-яким з пп. 5-10, яка відрізняється тим, що інгібітор Н+,К+-АТФ-ази, крім того, містить домішку лужної добавки.

12. Дозована форма за будь-яким з пп. 5-10, яка відрізняється тим, що речовину, яка набрякає у воді, вибрано з групи, що складається з низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози, впоперек зшитого полівінілпіролідону, впоперек зшитої натрій-карбоксиметилцелюлози та крохмального гліколяту натрію.

13. Дозована форма за будь-яким з пп. 5-10, яка відрізняється тим, що регулюючий затримку в часі шар має стійку у воді мембрану, яка напівпроникна для таких водних розчинів, як середовище кишечника.

14. Дозована форма за п. 13, яка відрізняється тим, що регулюючий затримку в часі шар є напівпроникною мембраною, яка здатна руйнуватися.

15. Дозована форма за п. 13, яка відрізняється тим, що маса регулюючого затримку в часі шару складає 0,5-25 % від маси матеріалу серцевини, включаючи шар, здатний набрякати, або речовину, яка набрякає у воді.

16. Дозована форма за будь-яким з пп. 7-10, яка відрізняється тим, що обидві сукупності пілюль чи таблеток або будь-яку їх комбінацію завантажують у капсули.

17. Дозована форма за будь-яким з пп. 7-10, яка відрізняється тим, що дві чи більше сукупності пілюль з відмінним характером вивільнення інгібітора Н+,К+-АТФ-ази змішані разом з фармацевтичнo прийнятним наповнювачем та спресовані у багаточастинкову таблетовану дозовану форму.

18. Дозована форма за будь-яким з пп. 5-10, яка відрізняється тим, що розділяючий шар знаходиться нижче шару ентеросолюбільного покриття.

19. Дозована форма за будь-яким з пп. 5-10, яка відрізняється тим, що матеріал серцевини містить покриті інгібітором Н+,К+-АТФ-ази гранули.

20. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-19, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві лікувального засобу з поліпшеним інгібуванням секреції кислоти у шлунку.

21. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-19, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві лікувального засобу з поліпшеною терапевтичною дією при лікуванні спряжених з надлишковою секрецією кислоти шлунково-кишкових розладів.

22. Дозована форма з шаром ентеросолюбільного покриття за будь-яким з пп. 1-19, яка відрізняється тим, що призначена для використання у медицині.

23. Шарувата пілюля чи таблетка дозованої форми за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що містить матеріал серцевини, який включає одну порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази, речовину, яка здатна набрякати у воді, та, необов’язково, фармацевтичнo прийнятний наповнювач, матеріал серцевини покритий регулюючим затримку в часі шаром та шаром ентеросолюбільного покриття, і під шаром ентеросолюбільного покриття нанесено щонайменше один додатковий шар, що містить додаткову порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази.

24. Шарувата пілюля чи таблетка дозованої форми за будь-яким з пп.1-6, яка відрізняється тим, що пілюля чи таблетка містить матеріал серцевини, який включає одну порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази та, необов’язково, фармацевтичнo прийнятний наповнювач, матеріал серцевини покритий шаром, здатним набрякати, який містить речовину, яка здатна набрякати у воді, регулюючим затримку в часі шаром та шаром ентеросолюбільного покриття, а під шаром ентеросолюбільного покриття нанесено щонайменше один додатковий шар, що містить додаткову порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази.

25. Спосіб виготовлення дозованої форми з ентеросолюбільним покриттям, що включає інгібітор Н+,К+-АТФ-ази, в якій сполука інгібітора знаходиться щонайменше в двох порціях, які дають вивільнення інгібітора Н+,К+-АТФ-ази щонайменше двома окремими імпульсами,

згідно з яким:

a) створюють матеріал серцевини, що містить одну порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази, речовину, яка здатна набрякати у воді, та, необов’язково, фармацевтичнo прийнятний наповнювач;

b) покривають матеріал серцевини наступними шарами:

b1) регулюючим затримку в часі шаром,

b2) шаром, що містить другу порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази та

b3) шаром ентеросолюбільного покриття.

26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що додатковий шар, який містить інгібітор Н+,К+-АТФ-ази, наносять перед нанесенням шару ентеросолюбільного покриття.

27. Спосіб виготовлення дозованої форми з ентеросолюбільним покриттям, що включає інгібітор Н+,К+-АТФ-ази, в якій сполука інгібітора знаходиться щонайменше в двох порціях, які дають вивільнення інгібітора Н+,К+-АТФ-ази щонайменше двома окремими імпульсами,

згідно з яким:

a) створюють матеріал серцевини, що містить одну порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази, який змішаний, необов’язково, з фармацевтичнo прийнятним наповнювачем;

b) покривають матеріал серцевини наступними шарами:

b1) шаром, здатним набрякати, який містить речовину, що здатна набрякати у воді,

b2) регулюючим затримку в часі шаром,

b3) шаром, що містить другу порцію інгібітора Н+,К+-АТФ-ази та

b4) шаром ентеросолюбільного покриття.

28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що додатковий шар, який містить інгібітор Н+,К+-АТФ-ази наносять перед нанесенням шару ентеросолюбільного покриття.

29. Спосіб поліпшення інгібування секреції кислоти у шлунку, згідно з яким призначають потребуючому цього пацієнту пероральну дозовану форму за будь-яким з пп. 1-19.

30. Спосіб поліпшення терапевтичної дії при лікуванні спряжених з надлишковою секрецією кислоти шлунково-кишкових розладів, згідно з яким призначають потребуючому цього пацієнту пероральну дозовану форму за будь-яким з пп. 1-19.