Сполуки для лікування розладів метаболізму

1. Біологічно активний агент, який являє собою сполуку формули: 3 88772 4 синдром резистентності до інсуліну або діабет 7. Застосування за п. 6, яке відрізняється тим, що типу II. А є 2,6-диметилфеніл. 17. Спосіб за будь-яким із пп. 10-16, який відріз8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що няється тим, що згадане лікування послаблює згаданим біологічно активним агентом є 4-(4-[(2,6певний симптом діабету або знижує ймовірність диметилбензил)-тіо]-феніл)-4-оксомасляна кислорозвитку певного симптому діабету, причому згата. даний симптом вибраний з групи, яку складають 9. Застосування за будь-яким із пп. 5-8, яке відріатеросклероз, ожиріння, гіпертензія, гіперліпідемія, зняється тим, що згаданий лікарський засіб прижирова інфільтрація печінки, нефропатія, невродатний для перорального застосування. патія, ретинопатія, вкривання виразками ніг та 10. Спосіб лікування пацієнта-ссавця, який стражкатаракти, пов'язані з діабетом. дає на хворобливий стан, вибраний з групи, яку 18. Фармацевтична композиція для перорального складають резистентність до інсуліну, діабет, гізастосування при лікуванні хворобливого стану, перліпідемія, жирова інфільтрація печінки, кахеквибраного з групи, яку складають синдром резиссія, ожиріння, атеросклероз та артеріосклероз, тентності до інсуліну, діабет, гіперліпідемія, жироякий включає введення в організм пацієнта певної ва інфільтрація печінки, кахексія, ожиріння, атерокількості біологічного агента, який являє собою склероз, артеріосклероз, яка містить сполуку формули: R5 R9 фармацевтично прийнятний носій та від 1 мг до O O 400 мг біологічно активного агента, яким є сполука A(CH2 )t(N)q (CH2)n формули: S (CH2)m X R5 Q ,I де n є 1 або 2; m є 0 або 1; q є 0; t є 0 або 1; R9 є водень, галоген, алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; А є феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; і X є -СН2-, Q є -OR1 і R1 є метил або етил; або X є CH2CR12R13-, де кожний з R12 та R13 незалежно від іншого є водень або метил, Q є OR1 і R1 є водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; або, якщо R1 є водень, фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки. 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що n є 1; t є 0 i R9 є водень. 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що А є 2,6-диметилфеніл. 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що згаданим біологічно активним агентом є 4-(4-[(2,6диметилбензил)-тіо]-феніл)-4-оксомасляна кислота. 14. Спосіб за будь-яким із пп. 10-13, який відрізняється тим, що згаданим пацієнтом є людина. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що згаданий агент вводять в організм перорально в кількості 1-400 мг на добу. 16. Спосіб за будь-яким із пп. 10-15, який відрізняється тим, що згаданим хворобливим станом є Цукровий діабет належить до головних причин захворюваності та смертності. Хронічне підвищення рівня глюкози в крові спричиняє ускладнення, що послаблюють організм: нефропатію, яка часто вимагає застосування діалізу або трансплантації A(CH2 )t(N)q (CH2)n R9 O O S (CH2)m X Q ,I де n є 1 або 2; m є 0 або 1; q є 0; t є 0 або 1; R9 є водень, галоген, алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; А є феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; і X є -СН2-, Q є -OR1 і R1 є метил або етил; або X є CH2CR12R13-, де кожний з R12 та R13 незалежно від іншого є водень або метил, Q є OR1 і R1 є водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; або, якщо R1 є водень, фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 19. Фармацевтична композиція за п. 18, де n є 1; t є 0 і R9 є водень. 20. Фармацевтична композиція за п. 19, де А є 2,6диметилфеніл. 21. Фармацевтична композиція за п. 20, де згаданим біологічно активним агентом є 4-(4-[(2,6диметилбензил)-тіо]-феніл)-4-оксомасляна кислота. 22. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 18-21 у дозованій лікарській формі для перорального застосування. нирок; периферичну невропатію; ретинопатію, яка призводить до сліпоти; вкривання виразками нижніх кінцівок, що призводить до ампутації; жирову інфільтрацію печінки, яка іноді призводить до ци 5 88772 6 розу; та схильність до захворювання коронарних тичних засобах, активних при пероральному заартерій та інфаркту міокарда. стосуванні, які ефективно впливають на головні Існують два основних типи діабету. Тип І, або чинники резистентності до інсуліну та пошкодженінсулінозалежний цукровий діабет (IDDM), зумовня острівців при зменшенні кількості або інтенсивлюється автоімунною деструкцією бета-клітин, які ності побічних ефектів у порівнянні з існуючими продукують інсулін, в острівцях підшлункової залолікарськими засобами. зи. Це захворювання починається звичайно у диНа даний час відсутні безпечні та ефективні тинстві або молодості. Лікування полягає, голозасоби для лікування жирової інфільтрації печінки. вним чином, у багаторазових щоденних ін'єкціях Тому таке лікування мало б значну цінність у боінсуліну в поєднанні з частим тестуванням рівня ротьбі з цим розладом. глюкози у крові з метою визначення доз інсуліну, Міжнародна заявка WO 02/100341 (на ім'я фіоскільки надлишок інсуліну може викликати гіпоглірми Wellstat Therapeutics Corp.) розкриває деякі кемію та подальше пошкодження мозку та інших сполуки, в яких на місці сірки міститься кисень, функцій. наприклад, 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4Інсулін типу II, або інсулінонезалежний цукрооксомасляну кислоту. вий діабет (NIDDM), розвивається, як правило, у Цей винахід пропонує біологічно активний дорослому віці. NIDDM пов'язаний із резистентнісагент, описаний нижче. Винахід пропонує застосутю тканин, що засвоюють глюкозу, наприклад, живання біологічно активного агента, описаного нижрової, м'язової та печінкової тканин, до дії інсуліну. че, при виготовленні лікарського засобу для лікуУ початковому періоді ця резистентність компенвання синдрому резистентності до інсуліну, сується за рахунок секреції надлишкового інсуліну діабету, кахексії, гіперліпідемії, жирової інфільтрабета-клітинами острівців підшлункової залози. В ції печінки, ожиріння, атеросклерозу або артеріоскінцевому підсумку, руйнування цих острівців приклерозу. Цей винахід пропонує способи лікування зводить до декомпенсації та хронічної гіперглікессавців, що страждають на синдром резистентносмії. Навпаки, помірна недостатність острівців може ті до інсуліну, діабет, кахексію, гіперліпідемію, жипередувати периферичній резистентності до інсурову інфільтрацію печінки, ожиріння, атеросклероз ліну або співпадати з такою резистентністю. Існуабо артеріосклероз, які включають введення в ють кілька класів лікарських засобів, корисних для організм пацієнта терапевтично ефективної кільлікування NIDDM: 1) стимулятори секреції інсуліну, кості біологічно активного агента, описаного нижякі безпосередньо стимулюють вивільнення інсуче. Цей винахід пропонує фармацевтичну комполіну, спричиняючи ризик гіпоглікемії; 2) "передобізицію, яка включає біологічно активний агент, дні" стимулятори секреції інсуліну, які посилюють описаний нижче, та фармацевтично прийнятний секрецію інсуліну, індуковану глюкозою, і мають носій. вживатися перед кожним прийомом їжі; 3) бігуаніБіологічно активним агентом за цим винаходи, в тому числі метформін, які послаблюють печідом є сполука Формули І: нковий глюконеогенез (котрий парадоксально посилюється при діабеті); 4) сенсибілізатори до інсуліну, наприклад, похідні тіазолідиндіону розиглітазон та піоглітазон, які посилюють периферичну реакцію на інсулін, але спричиняють певні побічні ефекти, наприклад, збільшення маси тіла, набряки та іноді токсичний вплив на печінку; 5) ін'єкції інсуде n є 1 або 2; m є 0 або 1; q є 0 або 1; t є 0 ліну, які часто є необхідними на пізніх стадіях або 1; R5 є алкіл, що містить від 1 атому до 3 атоNIDDM, коли острівці зруйновані внаслідок постіймів вуглецю; R9 є водень, галоген, алкіл, що місної гіперстимуляції. тить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкоксиРезистентність до інсуліну може мати місце група, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; також без вираженої гіперглікемії, і вона звичайно А є феніл, незаміщений або заміщений 1 групов'язана з атеросклерозом, ожирінням, гіперліпіпою або 2 групами, вибраними з групи, яку складемією та істотною гіпертензією. Ця сукупність дають: галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 розладів складає "метаболічний синдром", або атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що "синдром резистентності до інсуліну". Резистентмістить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторність до інсуліну пов'язана також із жировою інфіметоксигрупа; циклоалкіл, що містить у циклі від 3 льтрацією печінки, яка може розвинутися у хронічатомів до 6 атомів вуглецю, причому цей циклоалне запалення (NASH; "неалкогольний кіл є незаміщеним або один чи два атоми вуглецю стеатогепатит"), фіброз та цироз. Загалом синдв циклі незалежно один від одного монозаміщені роми резистентності до інсуліну, в тому числі (але метилом або етилом; та 5- або 6-членний гетероне тільки) діабет, лежать в основі багатьох важлиароматичний цикл, який містить у циклі 1 гетерових причин захворювань та смерті людей у віці атом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку склапонад 40 років. дають N, S та О, причому цей гетероароматичний Незважаючи на наявність вищезгаданих лікарцикл ковалентно приєднаний до решти молекули ських засобів, діабет залишається однією з голосполуки формули І через вуглецевий атом циклу; і вних проблем системи охорони здоров'я, значення X є -СН2-, Q є -OR1 і R1 є метил або етил; або X є якої постійно зростає. Ускладнення на пізній стадії CH2CR12R13- або -CH2CH(NHAc)-, де кожний з R12 діабету вимагають витрат значної частки коштів, та R13 незалежно від іншого є водень або метил, Q що асигнуються на потреби національної системи є OR1 і R1 є водень або алкіл, що містить від 1 охорони здоров'я. Існує потреба у нових терапев 7 88772 8 атому до 7 атомів вуглецю; або X є -СН2СН2- і Q є Сполуки формули І, де X є -CH2CR12R13-, q є 0, NR1OR11, де один із R10 та R11 є водень, алкіл, що m є 0 або 1, t є 0 або 1, і n є 1 або 2, R9 є водень, містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або гідрогалоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 ксил, а другий є водень; або, якщо R1 є водень, атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. до 3 атомів вуглецю, Q є OR1, де R1 є водень або Біологічно активні агенти, описані вище, виявалкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, ляють активність у випробуванні біологічної активтобто сполуки формули: ності, описаному нижче, яке є стандартною тваринною моделлю діабету людини та синдрому резистентності до інсуліну. Тому такі агенти можуть бути корисними при лікуванні діабету та синдрому резистентності до інсуліну. Сполука, взята за приклад, виявила активність при такому випробуванні. Визначення Термін "алкіл" у значенні, вживаному в цьому описі, означає алкільну групу лінійної або розгалуженої будови. Алкіл, ідентифікований як такий, що де А відповідає поданому вище визначенню, містить певну кількість атомів вуглецю, означає R12 та R13 незалежно один від іншого є водень або будь-який алкіл, що містить вказану кількість атометил, можна одержати за Схемою реакції 1. мів вуглецю. Наприклад, алкіл, що містить три У Схемі реакції 1 A, t, n, R12, R13 та R9 відповіатоми вуглецю, може бути пропілом або ізопропідають поданим вище визначенням. R6 є алкіл, що лом; алкіл, що містить чотири атоми вуглецю, момістить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, і Υ є галоже бути н-бутилом, 1-метилпропілом, 2ген. метилпропілом або трет-бутилом. Сполуку формули IV можна одержати шляхом Термін "галоген" у значенні, вживаному в цьоалкілування сполуки формули II сполукою формуму описі, означає один або кілька замісників із грули III за реакцією стадії (а) із застосуванням відпопи, яку складають фтор, хлор, бром та йод. відної основи, наприклад, карбонату калію, гідриду Термін "перфтор" у значенні, вживаному в натрію, триетиламіну, піридину тощо. Як правило, цьому описі, як, наприклад, у складі термінів "перреакцію виконують в інертному розчиннику, наприфторметил" або "перфторметоксигрупа", означає, клад, у тетрагідрофурані, дихлорметані, Ν,Νщо у вказаній групі усі атоми водню замінені на диметилформаміді тощо. Для проведення реакції атоми фтору. стадії (а) можна застосувати будь-які відомі умови Позначення "Ас" в цьому описі означає групу одержання простих тіоефірів. СН3С(О)-. Сполуку формули IV перетворюють у сполуку Певні хімічні сполуки в цьому описі позначено формули VI за реакцією стадії (b) шляхом алкілуїхніми хімічними назвами або дволітерним кодом, вання сполуки формули IV сполукою формули V. вказаним нижче. Сполука CS охоплюється вищеЦю реакцію виконують із застосуванням звичайної вказаною Формулою І. основи, яка перетворює ацетофенон у складний 3CS 4-(4-[(2,6-диметилбензил)-тіо]-феніл)-4кетоефір (тобто складний гамма-кетоефір). При оксомасляна кислота. проведенні цієї реакції перевагу, як правило, відПерехідний термін "включає" або "містить" у дають застосуванню гексаметилдисилазанових значенні, вживаному в цьому описі, не є обмежусолей лужних металів, наприклад, вальним. Пункт формули винаходу, де застосовабіс(триметилсиліл)аміду літію. Як правило, реакно цей термін, може містити додаткові елементи, цію виконують в інертному розчиннику, наприклад, крім згаданих у цьому пункті. у суміші тетрагідрофурану з 1,3-диметил-3,4,5,6За одним із варіантів здійснення агента, затетрагідро-2(1Н)-піримідиноном (5:1). Як правило, стосування, способу або фармацевтичної компореакцію виконують при температурах від -65°С до 9 зиції, описаних вище, n є 1; q є 0; t є 0; R є водень; 25°С. Одержаний продукт можна виділити та очиста А є феніл, незаміщений або заміщений 1 грутити такими способами, як екстракція, випарюванпою або 2 групами, вибраними з групи, яку скланя, хроматографія та перекристалізація. дають: галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 Сполука формули VI є сполукою формули І, де атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що R1 є алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вугмістить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторлецю. Сполуку формули VI можна перетворити у метоксигрупа. За більш конкретним варіантом, А є вільну кислоту, тобто у сполуку формули І, де R1 є 2,6-диметилфеніл. До прикладів таких сполук наН, шляхом гідролізу складного ефіру. Для одерлежить Сполука CS. жання сполуки формули І, де R1 є Н, можна застоУ варіанті здійснення біологічно активного сувати будь-який відомий спосіб гідролізу складноагента за цим винаходом, якому віддають переваго ефіру. гу, цей агент є у практично чистій формі (щонайменше 98%). 9 Сполуки формули І, де X є -CH2CR12R13-, q є 1, m є 0 або 1, t є 0 або 1, n є 1 або 2, R9 є водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q є OR1, де R1 є водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, і R5 є алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: де А відповідає поданому вище визначенню, R12 та R13 незалежно один від іншого є водень або метил, можна одержати за Схемою реакції 2. У Схемі 2 t, n, A, R9, R12, R13 та R5 відповідають поданим вище визначенням. R6 є алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, і Υ1 є хлор або бром. За реакцією Схеми 2, сполуку формули VII можна мезилювати з одержанням сполуки формули VIII за реакцією стадії (с). Можна застосувати будь-які відомі умови проведення реакції мезилювання. Сполуку формули VIII потім нагрівають зі сполукою формули IX для одержання сполуки формули X. Для проведення реакції стадії (d) можна застосувати будь-які відомі умови одержання аміноспирту. Спиртову групу сполуки формули X замінюють хлором або бромом шляхом оброблення сполуки 88772 10 формули X тіонілхлоридом, бромом, трибромідом фосфору, тетрабромметаном тощо за реакцією стадії (e), і одержують сполуку формули XI. Для проведення цієї реакції можна застосувати будьякі відомі умови заміни спиртової групи на хлор або бром. Сполуку формули XI можна ввести в реакцію зі сполукою формули II у присутності придатної основи, наприклад, карбонату калію, гідриду натрію, триетиламіну тощо. Як правило, реакцію виконують у звичайному розчиннику, наприклад, у Ν,Νдиметилформаміді, тетрагідрофурані, дихлорметані тощо, і одержують відповідну сполуку формули XII за реакцією стадії (f). Сполуку формули XII можна перетворити у сполуку формули XIII за реакцією стадії (g) шляхом алкілування сполуки формули XII сполукою формули V. Цю реакцію можна провести у присутності приблизно одного молярного еквіваленту відповідної основи, наприклад, гексаметилдисилазану літію або гексаметилдисилазану натрію. Цю реакцію виконують за способом, описаним для реакції стадії (b) Схеми 1. Одержаний продукт можна виділити та очистити такими способами, як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Сполука формули ХIII є сполукою формули І, де R1 є алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули XIII можна перетворити у вільну кислоту, тобто у сполуку формули І, де R1 є Н, шляхом гідролізу складного ефіру. Для одержання сполуки формули І, де R1 є Н, можна застосувати будь-який відомий спосіб гідролізу складного ефіру. 11 Сполуки формули І, де X є -CH2CH(NHAc)-, q є 0 або 1, m є 0 або 1, t є 0 або 1, n є 1 або 2, R9 є водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q є OR1, де R1 є водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, і R5 є алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: де А відповідає поданому вище визначенню, можна одержати за Схемою реакції 3. У Схемі 3 t, n, m, A, R1, R9 та R5 відповідають поданим вище визначенням. R7 є алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуки формули IV або формули XII одержують за способами, описаними вище для реакцій відповідно Схеми 1 або Схеми 2. Сполуку формули IV або формули XII можна перетворити у сполуку формули XIV шляхом селективного бромування метилкетогрупи за реакцією стадії (h) шляхом оброблення сполуки формули IV або формули XII СuВr2. Для проведення реакції стадії (h) можна застосувати будь-які відомі умови селективного бромування для перетворення метилкетону в 1-бромкетон. Сполуку формули XIV можна перетворити у сполуку формули XVI за реакцією стадії (і) шляхом оброблення сполуки формули XIV сполукою формули XV. Як правило, цю реакцію проводять у 88772 12 присутності приблизно одного молярного еквіваленту придатної основи, наприклад, етилату натрію або метилату натрію. Реакцію проводять у звичайному розчиннику, наприклад, в етанолі, метанолі тощо, і одержують відповідну сполуку формули XVI. Для проведення реакції стадії (і) можна застосувати будь-які звичайні умови реакції алкілування. Сполуку формули XVI можна перетворити у сполуку формули XVII за реакцією стадії (j) шляхом розщеплення складного ефіру із застосуванням 4 еквівалентів гідроксиду натрію. Спостерігається початкове розщеплення однієї групи складного ефіру з подальшим повільним гідролізом залишкового складного етилового ефіру. Шляхом видалення розчинника та оброблення залишку оцтовою кислотою одержують сполуку формули XVII. Сполука формули XVII є сполукою формули І, де R1 є Н. Сполуку формули XVII можна перетворити у сполуку формули XIX, де R7 є алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, естерифікацією карбоксильної групи шляхом оброблення сполукою формули XVIII із застосуванням 1,3дициклогексилкарбодіїміду як дегідруючого конденсувального агента. Для проведення реакції стадії (к) можна застосувати будь-які відомі умови проведення цієї реакції. Одержаний продукт можна виділити та очистити такими способами, як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Сполука формули XIX є сполукою формули І, де R1 є алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. 13 Сполуки формули І, де X є -СН2-, q є 0 або 1, m є 0 або 1, t є 0 або 1, n є 1 або 2, R9 є водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q є OR1, де R1 є метил або етил, і R5 є алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: 88772 14 де А відповідає поданому вище визначенню, можна одержати за Схемою реакції 4. У Схемі 4 t, n, m, A, R9 та R5 відповідають поданим вище визначенням. R15 є етил або метил. Сполуки формули IV або формули XII (одержані за способами, описаними вище для реакцій відповідно Схеми 1 або Схеми 2) можна обробити основою, наприклад, гідридом натрію тощо, у придатному розчиннику, наприклад, у Ν,Νдиметилформаміді, з подальшим додаванням С1або С2-алкілкарбонату формули XX, і одержати сполуку формули XXI за реакцією стадії (1). Одержаний продукт можна виділити та очистити такими способами, як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Сполука формули XXI є сполукою формули І, де R1 є етил або метил. 15 88772 16 Сполуки формули І, де X є -СН2СН2-, q є 0 або 1, m є 0 або 1, t є 0 або 1, n є 1 або 2, R9 є водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q є NR1OR11, де один з R10 та R11 є гідроксил, а другий є водень, і R5 є алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: де А відповідає поданому вище визначенню, можна одержати за Схемою реакції 5. У Схемі 5 t, n, m, A, R9, R10, R11 та R5 відповідають поданим вище визначенням. R1 є Н. Сполуки формули VI або формули XIII (одержані за способами, описаними вище для реакцій відповідно Схеми 1 або Схеми 2) можна перетворити у сполуку формули XXII шляхом проведення реакції з хлорувальним агентом, наприклад, тіонілхлоридом або оксалілхлоридом. Як правило, реакцію проводять у розчинниках, таких як дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамід або їх суміші. Температура, придатна для проведення реакції, може лежати у межах від 0°С до 70°С. Одержаний проміжний хлорангідрид кислоти можна ввести в реакцію з гідразин-гідрохлоридом у присутності розчинників, наприклад, суміші тетрагідрофурану з водою (5:1), етанолу тощо, із застосуванням надлишку основи, наприклад, триетиламіну, карбонату натрію, карбонату калію тощо, і одержати сполуку формули XXII за реакцією стадії (m). Одержаний продукт можна виділити та очистити такими способами, як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Сполуки формули І, де X є -СН2СН2-, q є 0 або 1, m є 0 або 1, t є 0 або 1, n є 1 або 2, R9 є водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q є NR10R11, де R10 та R11 є атомами водню, і R5 є алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: де А відповідає поданому вище визначенню, можна одержати за Схемою реакції 5. У Схемі 5 t, n, m, A, R9, R10, R11 та R5 відповідають поданим вище визначенням. R1 є Н. Сполуки формули VI або формули XIII (одержані за способами, описаними вище для реакцій відповідно Схеми 1 або Схеми 2) можна перетворити у сполуку формули XXIII за реакцією стадії (n) шляхом попереднього активування сполуки формули VI або формули XIII, наприклад, гексафторфосфатом бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію тощо, в органічному розчиннику, наприклад, у дихлорметані, Ν,Νдиметилформаміді тощо, з подальшим додаванням водного розчину гидроксиду амонію або аміаку. Реакцію проводять із застосуванням звичайних основ, наприклад, триетиламіну, діізопропілетиламіну тощо. Для проведення реакції стадії (n) можна застосувати будь-які звичайні умови синтезу амідів. Одержаний продукт можна виділити та очистити такими способами, як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Сполуки формули І, де X є -СН2СН2-, q є 0 або 1, m є 0 або 1, t є 0 або 1, n є 1 або 2, R9 є водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q є NR10R11, де кожний з R10 та R11 незалежно від іншого є атом водню або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, і R5 є алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: де А відповідає поданому вище визначенню, можна одержати за Схемою реакції 5. 17 88772 18 У Схемі 5 t, n, m, A, R9, R10, R11 та R5 відповіхлорангідрид кислоти можна конденсувати з придають поданим вище визначенням. R1 є Н. датним аміном із застосуванням звичайної основи, Сполуки формули VI або формули XIII (одернаприклад, піридину, триетиламіну, карбонату жані за способами, описаними вище для реакцій натрію, карбонату калію тощо. Сполуку формули відповідно Схеми 1 або Схеми 2) можна перетвоVI або формули XIII можна також конденсувати з рити у сполуку формули XXIV за реакцією стадії придатним аміном шляхом застосування дегідру(о) шляхом попереднього проведення реакції із ючого конденсувального агента, наприклад, дицихлорувальним агентом, наприклад, із тіонілхлориклогексил-карбодііміду тощо. Для проведення реадом або оксалілхлоридом. Як правило, реакцію кції стадії (о) можна застосувати будь-які звичайні проводять у таких розчинниках, як дихлорметан, умови перетворення кислоти на амід. Ν,Ν-диметилформамід або їхні суміші. ТемператуОдержаний продукт можна виділити та очисра, придатна для проведення реакції, може лежатити такими способами, як екстракція, випарюванти у межах від 0°С до 70°С. Одержаний проміжний ня, хроматографія та перекристалізація. Сполуки формули IIІ, де t є 0 або 1, n є 1 або 2, тобто сполуки формули: A(CH2)t+n-Y, де А відповідає поданому вище визначенню, можна одержати за Схемою реакції 6. У Схемі 6 Υ є галоген. Сполуку формули XXV можна відновити до сполуки формули XXVI за реакцією стадії (р). Цю реакцію проводять із застосуванням звичайного відновлювального агента, наприклад, гідриду лужного металу, як-от алюмогідриду літію. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Для проведення реакції стадії (р) можна застосувати будь-які звичайні умови такої реакції відновлення. Сполуку формули XXVI можна перетворити у сполуку формули XXVII шляхом заміни гідроксильної групи на галоген; перевагу серед галогенів віддають брому або хлору. Необмежувальними прикладами придатних галогенувальних реагентів є тіонілхлорид, бром, трибромід фосфору, тетрабромметан тощо. Для проведення реакції стадії (q) можна застосувати будь-які звичайні умови таких реакцій галогенування. Сполука формули XXVII є сполукою формули III, де t є 0 та n є 1. Сполуку формули XXVII можна перетворити на сполуку формули XXVIII шляхом проведення реакції сполуки XXVII із ціанідом лужного металу, наприклад, ціанідом натрію або калію. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у диметилсульфоксиді. Для проведення реакції ста 19 88772 20 дії (r) можна застосувати будь-які звичайні умови Сполуку формули XXXI можна ввести в реакодержання нітрилів. цію з діетилмалонатом, застосовуючи придатну Сполуку формули XXVIII можна перетворити основу, наприклад, гідрид натрію, і одержати спона сполуку формули XXIX за реакцією стадії (s) луку формули XXXII. Реакцію проводять у придатшляхом кислотного або основного гідролізу. При ному розчиннику, наприклад, у Ν,Νпроведенні цієї реакції перевагу віддають, як прадиметилформаміді, тетрагідрофурані тощо. Для вило, застосуванню основного гідролізу, наприпроведення реакції стадії (ν) можна застосувати клад, гідролізу водним розчином гідроксиду набудь-які звичайні умови такої реакції алкілування. трію. Для проведення реакції стадії (s) можна Сполуку формули XXXII можна піддати гідрозастосувати будь-які звичайні умови гідролізу нітлізу кислотою або основою, і одержати сполуку рилів. формули XXXIII за реакцією стадії (w). Сполуку формули XXIX можна відновити з Сполуку формули XXXIII можна перетворити у одержанням сполуки формули XXX за реакцією сполуку формули XXXIV за реакцією стадії (х) спостадії (t). Цю реакцію можна проводити за спосособом, описаним вище стосовно до реакції стадії бом, описаним вище стосовно до реакції стадії (р). (р). Сполуку формули XXX можна перетворити на Сполуку формули XXXIV можна перетворити у сполуку формули XXXI за реакцією стадії (u) спосполуку формули XXXV за реакцією стадії (у) способом, описаним вище стосовно до реакції стадії собом, описаним вище стосовно до реакції стадії (q). (q). Сполука формули XXXV є сполукою формули Сполука формули XXXI є сполукою формули III, де t є 1 та n є 2. IIІ, де t є 1 та n є 1. Сполуки формули II, де m є 0 та R9 є водень, галоген або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: можна одержати за Схемою реакції 7. У Схемі 7 m та R9 відповідають поданим вище визначенням. Сполуку формули XXXVI можна перетворити на сполуку формули XXXVII за реакцією стадії (z) за способом, описаним у J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552. Нітрогрупу у сполуці формули XXXVII можна відновити до аміногрупи з одержанням сполуки формули XXXVIII за реакцією стадії (а'). Цю реакцію можна проводити із застосуванням стандартних методик, відомих у галузі. Сполуку формули XXXVIII можна перетворити на сполуку формули II за реакцією стадії (b') шляхом діазотування аміногрупи з подальшою заміною на меркаптогрупу. Цю реакцію можна проводити із застосуванням стандартних методик, відомих у галузі. 21 Сполуки формули II, де m є 0 та R9 є алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: можна одержати за Схемою реакції 8. У Схемі 8 m та R9 відповідають поданим вище визначенням. Сполуку формули XXXIX можна перетворити на сполуку формули XL за реакцією стадії (с') за способом, описаним у J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552. Сполуку формули XL можна перетворити на сполуку формули XLI за реакцією стадії (d') шляхом алкілування гідроксильної групи галогеналкі Сполуки формули II, де m є 1 та R9 є водень, галоген або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: 88772 22 лом, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю. Як правило, цю реакцію проводять у розчиннику, наприклад, у Ν,Ν-диметилформаміді, тетрагідрофурані тощо, із застосуванням звичайної основи, наприклад, карбонату калію, гідриду натрію тощо. Для проведення реакції стадії (d') можна застосувати будь-які звичайні умови такої реакції алкілування. Нітрогрупу у сполуці формули XLI можна відновити до аміногрупи з одержанням сполуки формули XLII за реакцією стадії (e'). Цю реакцію можна проводити із застосуванням стандартних методик, відомих у галузі. Сполуку формули XLII можна перетворити на сполуку формули II за реакцією стадії (f) шляхом діазотування аміногрупи з подальшою заміною на меркаптогрупу. Цю реакцію можна проводити із застосуванням стандартних методик, відомих у галузі. 23 88772 24 можна одержати за Схемою реакції 9. Сполуку формули XLV можна перетворити у У Схемі 9 m та R9 відповідають поданим вище сполуку формули XLVI за реакцією стадії (f), завизначенням. стосовуючи спосіб синтезу фенілацетону, описаСполуку формули XXXVI можна відновити з ний у J.C.S. Perkin I, 1980, 1555. одержанням сполуки формули XLIII за реакцією Нітрогрупу у сполуці формули XLVI можна відстадії (g') способом, описаним вище стосовно до новити до аміногрупи з одержанням сполуки форреакції стадії (р). мули XLVII за реакцією стадії (k'), застосовуючи Сполуку формули XLIII можна перетворити на стандартні методики, відомі в галузі. сполуку формули XLIV за реакцією стадії (h') споСполуку формули XLVII можна перетворити у собом, описаним вище стосовно до реакції стадії сполуку формули II за реакцією стадії (1') шляхом (q). діазотування аміногрупи з подальшою заміною на Сполуку формули XLIV можна перетворити на меркаптогрупу. Цю реакцію можна проводити із сполуку формули XLV за реакцією стадії (і') спосозастосуванням стандартних методик, відомих у бом, описаним вище стосовно до реакції стадії (r). галузі. Сполуки формули II, де m є 1 та R9 є алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: можна одержати за Схемою реакції 10. У Схемі 10 m та R9 відповідають поданим вище визначенням. R14 є алкіл, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю. Сполуку формули XLVIII можна перетворити на сполуку формули XLIX за реакцією стадії (m') шляхом алкілування гідроксильної групи галогеналкілом, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю. Як правило, цю реакцію проводять у розчиннику, наприклад, у Ν,Ν-диметилформаміді, тетрагідрофурані тощо, із застосуванням звичайної основи, наприклад, карбонату калію, гідриду натрію тощо. Для проведення реакції стадії (m') можна застосувати будь-які звичайні умови такої реакції алкілування. Сполуку формули XLIX можна відновити з одержанням сполуки формули L за реакцією стадії (n') способом, описаним вище стосовно до реакції стадії (р). Сполуку формули L можна перетворити на сполуку формули LI за реакцією стадії (о') способом, описаним вище стосовно до реакції стадії (q). Сполуку формули LI можна перетворити на сполуку формули LII за реакцією стадії (р') способом, описаним вище стосовно до реакції стадії (r). Сполуку формули LII можна перетворити на сполуку формули LIII за реакцією стадії (q'), застосовуючи спосіб синтезу фенілацетону, описаний у J.C.S. Perkin I, 1980, 1555. Нітрогрупу у сполуці формули LIII можна відновити до аміногрупи з одержанням сполуки формули LIV за реакцією стадії (r'), застосовуючи стандартні методики, відомі в галузі. Сполуку формули LIV можна перетворити на сполуку формули II за реакцією стадії (s') шляхом діазотування аміногрупи з подальшою заміною на меркаптогрупу. Цю реакцію можна проводити із 25 88772 застосуванням стандартних методик, відомих у галузі. Сполуки формули XLVIII, де R14 є алкіл, що містить від 1 до 2 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: можна одержати за реакцією Схеми 11. У Схемі 11 R14 відповідає поданому вище визначенню. Сполуку формули XXXIX можна перетворити у сполуку формули XLVIII за реакцією стадії (f) шляхом естерифікації метанолом або етанолом. Цю реакцію можна проводити або із застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням дициклогексил-карбодііміду як дегідруючого конденсувального агента. Для проведення реакції стадії (t') можна застосувати будьякі звичайні умови такої реакції естерифікації. Застосування у способах лікування Цей винахід пропонує спосіб лікування ссавців, що перебувають у хворобливому стані, вибраному з групи, яку складають синдром резистентності до інсуліну та діабет (як первинний основний діабет, наприклад, діабет типу І або діабет типу II, так і вторинний неосновний діабет), який включає введення в організм пацієнта кількості описаного в цьому документі біологічно активного агента, ефективної щодо лікування цього хворобливого стану. 26 Згідно зі способом за цим винаходом можна послабити симптом діабету або знизити ймовірність розвитку симптому діабету, наприклад, атеросклерозу, ожиріння, гіпертензії, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, нефропатії, невропатії, ретинопатії, вкривання виразками ніг та катаракт, причому кожний з цих симптомів пов'язаний з діабетом. Цей винахід пропонує також спосіб лікування гіперліпідемії, який включає введення в організм пацієнта кількості описаного в цьому документі біологічно активного агента, ефективної щодо лікування цього хворобливого стану. Як показано в розділі "Приклади", описані вище сполуки знижують рівень тригліцеридів та вільних жирних кислот у сироватці крові тварин, що страждають на гіперліпідемію. Цей винахід пропонує також спосіб лікування кахексії, який включає введення в організм пацієнта кількості описаного в цьому документі біологічно активного агента, ефективної щодо лікування кахексії. Цей винахід пропонує також спосіб лікування ожиріння, який включає введення в організм пацієнта кількості описаного в цьому документі біологічно активного агента, ефективної щодо лікування цього хворобливого стану. Цей винахід пропонує також спосіб лікування хворобливого стану, вибраного з групи, яку складають атеросклероз та артеріосклероз, який включає введення в організм пацієнта кількості описаного в цьому документі біологічно активного агента, ефективної щодо лікування цього хворобливого стану. Активні агенти за цим винаходом є ефективними при лікуванні гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, кахексії, ожиріння, атеросклерозу або артеріосклерозу, незалежно від наявності або відсутності у пацієнта синдрому резистентності до інсуліну. Згаданий агент можна вводити в організм будь-яким звичайним шляхом системного введення. Перевагу віддають пероральному введенню агента. Відповідно, перевагу віддають виготовленню лікарських засобів для перорального застосування. До інших способів введення, які можна ви 27 88772 28 користовувати згідно з винаходом, належать рекків діабету. Оскільки, як показано в розділі тальний, парентеральний, ін'єкційний (наприклад, "Приклади", активні агенти та композиції за цим внутрішньовенний, підшкірний, внутрішньом'язовинаходом сприяють послабленню гіперглікемії вий або внутрішньоочеревинний) та назальний при діабеті, вони є корисними для профілактики та способи. полегшення ускладнень хронічної гіперглікемії. Подальші варіанти кожного із застосувань та Спосіб лікування за цим винаходом можна заспособів лікування за цим винаходом включають стосовувати як до людей, так і до інших ссавців. застосування будь-якого з варіантів біологічно Оптимальну дозу конкретного активного агента активних агентів, описаних вище. З міркувань унидля конкретного пацієнта може визначити фахікнення непотрібної надлишкової інформації, кожвець-клініцист при клінічних випробуваннях. В разі ний такий агент та група агентів не описані повтоперорального застосування до людини з метою рно, але мається на увазі, що вони включені до лікування розладів, пов'язаних із резистентністю цього опису застосувань та способів лікування до інсуліну, діабетом, гіперліпідемією, жировою таким чином, як були б включені в разі повторення інфільтрацією печінки, кахексією або ожирінням, їх опису. згаданий агент застосовують, як правило, у добоЧисленні захворювання або розлади, на лікувій дозі від 1мг до 400мг, які вводять пацієнту один вання яких спрямовані сполуки за цим винаходом, або два рази на добу. В разі перорального застоналежать до двох широких категорій: синдромів сування до миші згаданий агент застосовують, як резистентності до інсуліну та наслідків хронічної правило, у добовій дозі від 1мг до 300мг агента на гіперглікемії. Порушення регуляції енергетичного кілограм маси тіла тварини. Активні агенти за цим метаболізму, особливо резистентність до інсуліну, винаходом застосовують при монотерапії діабету яке саме по собі може мати місце за відсутності або синдрому резистентності до інсуліну або в діабету (стійка гіперглікемія), пов'язане з різномакомбінації з одним або кількома іншими лікарськинітними симптомами, в тому числі з гіперліпідеміми засобами, корисними при захворюваннях цих єю, атеросклерозом, ожирінням, істотною гіпертетипів, наприклад, зі стимуляторами секреції інсулінзією, жировою інфільтрацією печінки (NASH; ну, "передобідніми" стимуляторами секреції інсулінеалкогольним стеатогепатитом), а також, особну, бігуанідами або із самим інсуліном. Такі додатливо в контексті раку або системного запального кові лікарські засоби застосовують згідно зі захворювання, з кахексією. Кахексія може мати стандартною клінічною практикою. У деяких випамісце також у контексті діабету типу І або пізньої дках агенти за цим винаходом підвищують ефекстадії діабету типу II. Оскільки активні агенти за тивність лікарських засобів інших класів, забезпецим винаходом поліпшують енергетичний метабочуючи можливість введення пацієнтам менших (і, лізм у тканинах, вони є корисними для профілакотже, менш токсичних) доз таких засобів при задотики або полегшення протікання захворювань та вільних терапевтичних результатах. Встановлені симптомів, пов'язаних із резистентністю до інсулідіапазони безпечних та ефективних доз типових ну, як показано на тваринах у прикладах. Хоча у сполук для людини характеризуються поданими індивідуального пацієнта можуть сукупно спостерінижче межами: метформін від 500мг/добу до гатися кілька ознак та симптомів, пов'язаних із 2550мг/добу; глібурид від 1,25мг/добу до резистентністю до інсуліну, у багатьох випадках 20мг/добу; GLUCOVANCE (комбінований препарат може переважати тільки один симптом внаслідок метформіну та глібуриду) від 1,25мг/добу до індивідуальних відмінностей чутливості численних 20мг/добу глібуриду та від 250мг/добу до фізіологічних систем, на які впливає резистент2000мг/добу метформіну; аторвастатин від ність до інсуліну. Однак, оскільки резистентність 10мг/добу до 80мг/добу; ловастатин від 10мг/добу до інсуліну є основним чинником при багатьох до 80мг/добу; правастатин від 10мг/добу до хворобливих станах, лікарські засоби, які вплива40мг/добу; і симвастатин від 5мг/добу до ють на цей клітинний та молекулярний дефект, є 80мг/добу; клофібрат 2000мг/добу; гемфіброзил корисними для профілактики або полегшення, в від 1200мг/добу до 2400мг/добу, розиглітазон від кінцевому підсумку, будь-якого симптому у будь4мг/добу до 8мг/добу; піоглітазон від 15мг/добу до якій системі органів, який може бути спричинений 45мг/добу; акарбоз від 75мг/добу до 300мг/добу; або обтяжений резистентністю до інсуліну. репаглінід від 0,5мг/добу до 16мг/добу. При достатній тяжкості резистентності до інсуЦукровий діабет типу І. Хворі на діабет типу І ліну та супроводжуваного нею неадекватного провпливають на протікання свого захворювання, годукування інсуліну острівцями підшлункової залоловним чином, шляхом щоденного самостійного зи виникає хронічна гіперглікемія, котрою вживання однієї або кількох доз інсуліну при часвизначається початок цукрового діабету типу II тому контролі рівня глюкози в крові для відповід(NIDDM). Окрім вищезгаданих розладів метаболіного вибору дози та часового режиму вживання зму, пов'язаних із резистентністю до інсуліну, у інсуліну. Хронічна гіперглікемія спричиняє ускладхворих на NIDDM виникають симптоми захворюнення, наприклад, нефропатію, невропатію, ретивання, які є вторинними наслідками гіперглікемії. нопатію, вкривання виразками ніг та передчасну До них належать нефропатія, периферична несмерть; гіпоглікемія внаслідок передозування інсувропатія, ретинопатія, захворювання капілярних ліну може спричиняти порушення пізнавальної судин, вкривання виразками кінцівок та наслідки здатності або втрату притомності. Хворих на діанеферментативного глікозилювання протеїнів, бет типу І лікують дозами активного агента за цим наприклад, пошкодження колагену та інших з'єдвинаходом від 1мг/добу до 400мг/добу у формі нувальних тканин. Послаблення гіперглікемії знитаблеток або капсул в одиничній дозі або у вигляді жує швидкість виникнення та тяжкість цих наслідкількох часткових доз. Очікуваним ефектом є зме 29 88772 30 ншення дози або частоти вживання інсуліну, необпечінки (яке виявляється при біопсії як інфільтрахідного для підтримання рівня глюкози у крові в ція запальних лейкоцитів), яке може призвести до межах задовільного діапазону та зниження частофіброзу та цирозу. Жирова інфільтрація печінки, ти та тяжкості проявів гіпоглікемії. Клінічний ефект як правило, виявляється у формі підвищених рівконтролюють шляхом вимірювання рівня глюкози в нів у сироватці крові специфічних до печінки феркрові та глікозилованого гемоглобіну (індекс адекментів, наприклад, трансаміназ ALT та AST, які є ватності глікемічного регулювання, сумований за індикаторами пошкодження гепатоцитів, а також як період кількох місяців), а також за зниженням часнаявність симптомів, до яких належать втомлюватоти та тяжкості типових ускладнень при діабеті. ність та болі в ділянці печінки, хоча для однозначБіологічно активні агенти за цим винаходом можна ної діагностики часто буває необхідною біопсія. застосовувати в поєднанні з трансплантацією остОчікуваним сприятливим ефектом є послаблення рівців із метою підтримання протидіабетичної запалення печінки та зниження вмісту жиру, реефективності трансплантату острівця. зультатом чого є послаблення, припинення або Цукровий діабет типу II. Хворі на діабет типу II обернення розвитку NASH в напрямку фіброзу та (NIDDM) у типових випадках впливають на протіцирозу. кання свого захворювання за допомогою дієти та Фармацевтичні композиції фізичних вправ, а також шляхом вживання лікарЦей винахід пропонує фармацевтичну компоських засобів, наприклад, метформіну, глібуриду, зицію, яка включає описаний вище біологічно акрепаглініду, розиглітазону або акарбозу. Усі ці зативний агент та фармацевтично прийнятний носій. соби забезпечують певне поліпшення глікемічної Подальші варіанти фармацевтичних композицій за регуляції у деяких хворих, проте жоден з них не цим винаходом включають будь-який з варіантів позбавлений побічних ефектів або втрати ефектиописаних вище біологічно активних агентів. З мірвності лікування внаслідок розвитку захворювання. кувань уникнення непотрібної надлишкової інфорЗ часом у хворих на NIDDM настає пошкодження мації, кожний такий агент та група агентів не опиострівців, і в значної частки пацієнтів виникає несані повторно, але мається на увазі, що вони обхідність в ін'єкціях інсуліну. Очікується, що щовключені до цього опису фармацевтичних комподенне лікування активним агентом за цим винахозицій таким чином, як були б включені в разі подом (із застосуванням або без застосування вторення їх опису. додаткових класів антидіабетичних лікарських заПеревагу віддають композиціям, пристосовасобів) має покращити глікемічну регуляцію, зменним для перорального застосування, наприклад, у шити швидкість руйнування острівців та забезпеформі таблеток, таблеток, покритих оболонкою, чити зниження частоти та тяжкості проявів типових драже, твердих або м'яких желатинових капсул, симптомів діабету. Крім того, активні агенти за цим розчинів, емульсій або суспензій. Як правило, винаходом мають знизити підвищений рівень триодиниця композиції для перорального застосувангліцеридів та жирних кислот у сироватці крові, тим ня включає від 1мг до 400мг такого агента. Для самим забезпечуючи зниження ризику виникнення пацієнта зручним є ковтання однієї або двох табсерцево-судинних захворювань, які є важливою леток, таблеток, покритих оболонкою, драже або причиною смертності хворих на діабет. Як і при желатинових капсул на добу. Однак згадана комзастосуванні усіх інших антидіабетичних лікарсьпозиція може бути пристосована для введення в ких засобів, виконується вибір оптимальної дози організм будь-яким іншим звичайним способом для індивідуальних пацієнтів з урахуванням посистемного введення, в тому числі ректальним, треби, клінічного ефекту та чутливості до побічних наприклад, у формі супозиторіїв, парентеральним, ефектів. наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій, або наГіперліпідемія. Підвищені рівні тригліцеридів зальним. та вільних жирних кислот у крові мають місце у Для виготовлення фармацевтичних композизначної частки населення та є важливими чинницій згадані біологічно активні сполуки можна переками ризику виникнення атеросклерозу та інфаркробляти спільно з фармацевтично інертними неорту міокарда. Активні агенти за цим винаходом є ганічними або органічними носіями. Наприклад, як корисними для зниження рівнів тригліцеридів та носії для таблеток, таблеток, покритих оболонкою, вільних жирних кислот у хворих на гіперліпідемію. драже та твердих желатинових капсул можна заУ хворих на гіперліпідемію часто спостерігаються стосовувати лактозу, кукурудзяний крохмаль або також підвищені рівні холестерину в крові, що тайого похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі кож підвищує ризик серцево-судинних захворютощо. Придатними носіями для м'яких желатиновань. На додаток до агентів за цим винаходом, до вих капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жихворих на гіперліпідемію можна застосовувати ри, напівтверді та рідкі поліоли тощо. Однак, у лікарські засоби, що знижують рівень холестерину, зв'язку з природою активного інгредієнта, у випаднаприклад, інгібітори HMG-CoA-редуктази ("статику м'яких желатинових капсул, як правило, непони"), факультативно введені до складу тієї самої трібні будь-які носії, окрім самого м'якого желатифармацевтичної композиції. ну. Придатними носіями для виготовлення Жирова інбільтраііія печінки. Значна частка розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, населення страждає на жирову інфільтрацію печігліцерин, рослинні олії тощо. Для супозиторіїв нки, відому також під назвою неалкогольного стеапридатними носіями є, наприклад, природні або тогепатиту (NASH); NASH часто є пов'язаним з гідрогенізовані олії, воски, жири, напівтверді або ожирінням та діабетом. Стеатоз печінки - присутрідкі поліоли тощо. ність крапель тригліцеридів при гепатоцитах Крім того, фармацевтичні композиції можуть спричиняє схильність до хронічного запалення містити консерванти, солюбілізатори, стабілізато 31 88772 32 ри, змочувачі, емульгатори, підсолоджувачі, барвли водою при 0°С. Органічний шар екстрагували ники, ароматизатори, солі для регулювання осмоетилацетатом, промивали розсолом, сушили над тичного тиску, буферні сполуки, покривні речовини Na2SO4, фільтрували і концентрували. Очищення або антиоксиданти. Вони можуть додатково містипродукту здійснювали флеш-хроматографією на ти інші речовини, що мають терапевтичну цінність, колонці і силікагелем, застосовуючи як елюент зокрема, антидіабетичні або гіполіпідемічні агенти, суміш етилацетату з гексаном (1:4), і одержували механізми дії яких відмінні від механізмів, які левказану в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (270МГц, CDCl3): 2,4 (s, 6Н); 2,6 (s, жать в основі ефекту сполук за цим винаходом. 3H); 4,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 3H); 7,4 (d, 2H); 7,9 (d, Необмежувальними прикладами агентів, які можна 2H). з вигодою поєднувати зі сполуками за цим винахоСтадія D. Одержання етил-4-(4-[(2,6дом в комбінованих лікарських препаратах, є бігудиметилбензил)-тіо]-феніл)-4-оксобутирату аніди, наприклад, метформін, агенти вивільнення До розчину 4-[(2,6-диметилбензил)інсуліну, наприклад, глібурид та інші агенти на тіо]ацетофенону (Стадія С, 0,693г, 2,57ммоль) у основі сульфонілсечовини, лікарські засоби для безводному THF (10мл) та DMPU (3мл) додавали зниження рівня холестерину, наприклад, інгібітори при перемішуванні в атмосфері аргону розчин HMG-CoA-редуктази, як-от аторвастатин, ловастабіс(триметилсиліл)аміду літію (1,0М, 3мл) при тин, правастатин та симвастатин, агоністи -PPAR 60°С. Після 10хв перемішування при -60°С швидко (рецепторів, що активуються проліфераторами додавали етилбромацетат (4,51г, 3,8ммоль). Реапероксисом), наприклад, клофібрат та гемфіброкційну суміш перемішували ще протягом 10хв, зил, агоністи g-PPAR, наприклад, тіазолідиндіони після чого нагрівали до кімнатної температури (як-от розиглітазон та піоглітазон), інгібітори aпротягом 4год. Одержану неочищену суміш розчиглюкозидази, наприклад, акарбоз (інгібітори ферняли в EtOAc і промивали водою та розсолом. ментації крохмалю) та "передобідні" агенти вивіВодний шар ще раз екстрагували EtOAc. Об'єднані льнення інсуліну, наприклад, репаглінід. Кількості органічні шари сушили над Na2SO4, фільтрували, додаткових агентів, що поєднуються зі сполуками концентрували, і очищали продукт флешза цим винаходом у комбінованих лікарських прехроматографією на колонці із силікагелем, застопаратах, відповідають дозам, уживаним у стандарсовуючи як елюент суміш етилацетату з гексаном тній клінічній практиці. Встановлені діапазони без(1:4), і одержували вказану в заголовку сполуку. печних та ефективних доз для деяких типових 1 Н ЯМР (270МГц, CDCl3): 1,2 (t, 3H); 2,4 (s, 6H); сполук вказано вище. 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,2 (s, 2Н); 4,4 (q, 2Н); 6,9-7,1 Винахід буде більш зрозумілим при розгляді (m, 3H); 7,4 (d, 2H); 7,9 (d, 2H). поданих нижче прикладів, які ілюструють описаний Стадія Ε. Одержання 4-(4-[(2,6винахід, але не обмежують його обсяг. диметилбензил)-тіо]-феніл)-4-оксомасляної кислоПриклади ти Приклад 1. 4-(4-[(2,6-диметилбензил)-тіо]До розчину етил-4-(4-[(2,6-диметилбензил)феніл)-4-оксомасляна кислота тіо]-феніл)-4-оксобутирату (Стадія D, 0,680г, 2ммоль) в абсолютному етанолі (20мл) додавали при кімнатній температурі 1-н. розчин NaOH (3мл). Реакційну суміш перемішували протягом 3год, підкислювали 1Μ НСl і концентрували. Залишок розчиняли у хлороформі і промивали 0,1Μ НСl, розсолом, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували. Очищення продукту здійснювали Стадія А. Одержання 4'-меркаптоацетофенону флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, 4'-меркаптоацетофенон синтезували за метозастосовуючи як елюент суміш хлороформу з медикою, описаною у WO 94/17054. танолом (95:5), підкислену оцтовою кислотою, і Стадія В. Одержання 2,6одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді диметилбензилхлориду злегка забарвленої твердої речовини. До розчину 2,6-диметилбензилового спирту 1 Н ЯМР (270МГц, CDCl3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); (9,94г, 73ммоль) додавали при перемішуванні тіо3,3 (t, 2H); 4,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 3H); 7,4 (d, 2H); нілхлорид (81,55г, 685ммоль) при кімнатній темпе7,9 (d, 2H). ратурі. Реакційну суміш перемішували протягом Приклад 2. Антидіабетичний вплив Сполуки 6год, концентрували під зниженим тиском, і одерCS на мишей типу db/db жаний продукт застосовували без додаткового Миші лінії C57BL/Ksola (db/db) мають дефект у очищення. лептиновому сигнальному шляху, який призводить Стадія С. Одержання 4-[(2,6-диметилбензил)до гіперфагії, ожиріння, гіпертригліцеридемії та тіо]ацетофенону діабету. Крім того, на відміну від мишей типу ob/ob До розчину NaH (60% у маслі, 1,7г, 51,1ммоль) на фоні C57BL/6J, у мишей типу db/db на фоні у безводному THF (20мл) та безводному DMF C57BLKS має місце руйнування клітин острівців (5мл) додавали при перемішуванні 4'підшлункової залози, що продукують інсулін, що меркаптоацетофенон (Стадія А, 5,18г, 34ммоль), а викликає розвиток захворювання від гіперінсуліпотім краплями додавали 2,6немії (пов'язаної з периферичною резистентністю диметилбензилхлорид (Стадія В, 4,39г, до інсуліну) до гіпоінсулінемічного діабету. 28,4ммоль), розведений у безводному THF (5мл). Самці ожирілих (гомозиготних db/db) мишей Реакційну суміш перемішували при кімнатній темлінії C57BL/Ksola у віці приблизно 8 тижнів були пературі протягом 12год, після чого повільно гаси 33 88772 34 одержані від фірми Jackson Labs (Bar Harbor, ME) і до стандартного корму (Formulab Diet 5008, Quality розподілені по групах (по 7 тварин у кожній) так, Lab Products, Elkridge, MD) та води. щоб значення маси тіла (40-45г) та рівня глюкози у Групи мишей щоденно одержували пероралькрові (>300мг/дл після прийому їжі) були аналогічно дози носія (1% гідроксипропілметилцелюлози) ними для всіх груп. Після прибуття тварин витриабо Сполуки CS (60мг/кг) протягом 17 днів. Напримували для адаптації протягом щонайменше 7 діб. кінці періоду оброблення відбирали проби крові і Усіх тварин утримували при регульованій темпевизначали рівень глюкози, тригліцеридів та вільратурі (23°С), відносній вологості (50±5%) та рених жирних кислот у сироватці. жимі освітлення (7:00-19:00), при вільному доступі Таблиця Вплив Сполуки CS на модель діабету у мишей типу db/db Групи Носій (контроль) CS - 60мг/кг Глюкоза (мг/дл) (±СКВ) 812±34 593±77 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Тригліцериди (мг/дл) 352±27 150±10 Підписне Вільні жирні кислоти (мМ) 2377±119 2034±95 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601