Сполуки для лікування розладів обміну речовин

1. Біологічно активний агент, який являє собою сполуку формули: C2 2 (19) 1 3 82831 4 2. Біологічно активний агент, який являє собою вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного сполуку формули: заміщені метилом або етилом. R5 12. Агент за п. 11, де згаданий циклоалкіл є O O незаміщеним або один чи обидва вуглецеві атоми (I), O A(CH2 )t(N)q(CH2)n циклу, прилеглі до атома циклу, ковалентно (CH2)m X OR 1 зв'язаного із рештою сполуки формули І, де незалежно один від одного заміщені метилом або n - 1 або 2; 13. Агент етилом. за п. 12, де А - незаміщений циклопропіл. q - 0 або 1; 14. Агент за п. 2, де q - 1 та R5 - метил. t - 0 або 1; 15. Біологічно активний агент за п. 2, який являє R5 - алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів собою сполуку формули: вуглецю; R2 R5 m - 1, і тоді O O O (CH2 )t(N)q (CH2 )n А - феніл, заміщений 1 групою або 2 групами, (IA), (CH2 )m X OR1 вибраними з групи, яка складається з галоїду, R3 алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми де вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що n - 1 або 2; містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та m - 0 або 1; Χ - -СН2- та R1 - етил; або перфторметоксигрупи, та q - 0 або 1; m-0 або 1, і тоді t - 0 або 1; А - феніл, заміщений 1 групою або 2 групами, R5 - алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вибраними з групи, яка складається з галоїду, вуглецю; та алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми Χ - -СН2- та R1 - етил, і тоді вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що один з R2 та R3 вибраний з групи, яка складається містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та з фтору, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 Χ - -СН2СН2- чи -СН2СН(NНАс)-, та R1 - водень або перфторметоксигрупи, та атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та або перфторметоксигрупи, а інший вибраний з групи, m - 0 або 1, і тоді яка складається з водню, галоїду, алкільної групи, А - циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; циклу незалежно один від одного заміщені Χ або -СН2СН2- або -СН2СH(NНАс)- та R1 - водень метилом або етилом; або або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, вуглецю, і тоді що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, кожен з R2 та R3 незалежно від іншого вибраний з яка складається з N, S та О, і згаданий групи, яка складається з водню, галоїду, алкільної гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, рештою згаданої сполуки формули І вуглецевим перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом атомом циклу, і або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; Χ - -СН2- та R1 - етил; або Χ - -СН2СН2- чи або, у разі, коли R1 - водень, фармацевтично СН2СН(NНАс)- та R1 - водень або алкіл, що прийнятну сіль згаданої сполуки. містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; 16. Агент за п. 15, де R1 - водень або етил. або, у разі, коли R1 - водень, фармацевтично 17. Агент за п. 16, що являє собою 4-[4-(2-(Ν-(2прийнятну сіль згаданої сполуки. фторбензил)-Ν-метиламіно)етокси)феніл]-43. Агент за п. 2, де R1 - водень або етил. оксомасляну кислоту. 4. Агент за п. 2, де q - 0. 18. Агент за п. 16, що являє собою (2RS)-2-(N5. Агент за п. 2, де Χ - -CH2CH2-. ацетил)-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-46. Агент за п. 2, де А - феніл, заміщений 1 групою оксомасляну кислоту. або 2 групами, вибраними з групи, яка складається 19. Агент за п. 16, що являє собою 4-(3-(4з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 трифторметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що кислоту. містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та 20. Біологічно активний агент за п. 15, що являє перфторметоксигрупи. собою сполуку формули: 7. Агент за п. 6, де кожен галоїд незалежно від R2 інших є фтор або хлор. O O 8. Агент за п. 7, де кожним замісником галоїду на (CH 2) n O (IA1), фенільному циклі А є фтор. (CH2) m (CH2)p OR1 9. Агент за п. 8, де фенільний цикл А заміщений 2 R3 атомами фтору. де 10. Агент за п. 6, де алкільна або алкоксильна n - 1 або 2; група містить 1 атом вуглецю. m - 0 або 1; 11. Агент за п. 2, де А - циклоалкіл, що містить від р - 1 та R1 - етил, і тоді 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий один із R2 та R3 вибраний з групи, яка складається циклоалкіл є незаміщеним або один чи два з фтору, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що 5 82831 6 містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та 44. Агент за п. 1, що являє собою 4-(3-(2,6перфторметоксигрупи, а інший вибраний з групи, диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирамід. яка складається з водню, галоїду, алкільної групи, 45. Біологічно активний агент за п. 32, що являє що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, собою сполуку формули: F перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом O або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; (CH2)n O або OR1 (IA1a), (CH2) m p - 2 та R1 - водень або алкіл, що містить від 1 O F атома до 7 атомів вуглецю, і тоді 2 3 де кожен з R та R незалежно від іншого вибраний з n - 1 або 2; групи, яка складається з водню, галоїду, алкільної m - 0; групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, R1 - Η або алкіл, що містить від 1 атома до 7 перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом атомів вуглецю; або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; 1 або, у разі, коли R1 - водень, фармацевтично або, у разі, коли R - водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки. прийнятну сіль згаданої сполуки. 46. Агент за п. 45, що являє собою 4-(4-(2,621. Агент за п. 20, де R1 - водень або етил. дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. 22. Агент за п. 21, що являє собою 4-(3-(2,647. Агент за п. 45, що являє собою етил-4-(4-(2,6диметоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляну дифторбензилокси)феніл)-4-оксобутират. кислоту. 48. Агент за п. 45, що являє собою 4-(3-(2,623. Агент за п. 20, де один із R2 та R3 є воднем або дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. галоїдом, а другий є галоїдом. 49. Агент за п. 45, що являє собою 4-(2-(2,624. Агент за п. 23, що являє собою 4-(4-(3дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. 50. Агент за п. 21, де один із R2 та R3 є метильною, 25. Агент за п. 23, що являє собою 4-(4-(4метоксильною або перфторметильною групою, а фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. другий є воднем або метильною групою. 26. Агент за п. 23, що являє собою 4-(4-(251. Агент за п. 50, де R2 - метильна, метоксильна хлорбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. або перфторметильна група та R3 - водень. 27. Агент за п. 23, де R2 - фтор та R3 - водень. 52. Агент за п. 51, що являє собою 4-(4-(228. Агент за п. 27, що являє собою 4-(4-(2метоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. 53. Агент за п. 51, що являє собою 4-(4-(229. Агент за п. 27, що являє собою 4-(4-(2-(2метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. фторфеніл)етокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. 54. Агент за п. 51, що являє собою 4-(3-(230. Агент за п. 27, що являє собою етил-4-(4-(2метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. фторбензилокси)феніл)-4-оксобутират. 55. Агент за п. 51, що являє собою етил-4-(4-(231. Агент за п. 27, що являє собою етил-4-(3-(2метилбензилокси)феніл)-4-оксобутират. фторбензилокси)феніл)-4-оксобутират. 56. Агент за п. 51, що являє собою 4-(4-(232. Агент за п. 21, де R2 - фтор та R3 - фтор. трифторметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну 33. Агент за п. 32, що являє собою 4-(4-(2,5кислоту. дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. 57. Агент за п. 50, де R2 - метил та R3 - метил. 34. Агент за п. 32, що являє собою 4-(4-(2,458. Агент за п. 57, що являє собою етил-4-(3-(2,6дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутират. 35. Агент за п. 32, що являє собою етил-4-(4-(2,659. Агент за п. 57, що являє собою 4-(4-(2,5дифторбензилокси)феніл)метил-3-оксобутират. диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну 36. Агент за п. 21, де R2 - метил. кислоту. 37. Агент за п. 36, що являє собою 4-(3-(2-фтор-660. Агент за п. 57, що являє собою 4-(3-(2,6метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну 38. Агент за п. 36, що являє собою 4-(4-(2,6кислоту. диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну 61. Агент за п. 21, де R2 - водень та R3 - водень. кислоту. 62. Агент за п. 61, що являє собою 4-(439. Агент за п. 2, що являє собою етил-4-(3(бензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. ((циклобутил)метокси)феніл)-4-оксомасляну 63. Біологічно активний агент за п. 2, що являє кислоту. собою сполуку формули: 40. Агент за п. 1, де А - 2,6-диметилфеніл; t - 0, q 0, n - 1, m - 0, Χ - -CH2CR12R13-, R12 - водень та R13 - водень. 41. Агент за п. 40, що являє собою етил-4-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2,2диметилмасляну кислоту. 42. Агент за п. 40, що являє собою 4-[[4-(2,6диметилбензилокси)-3-метокси]феніл]-4оксомасляну кислоту. 43. Агент за п. 1, що являє собою 4-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)-4оксобутанкарбогідроксамову кислоту. O OR1 O O (ІВ), де R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю, або, у разі, коли R1 - водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки. 64. Агент за п. 63, де R1 - водень або етил. 7 82831 8 65. Агент за п. 64, що являє собою 4-(4або, у разі, коли R1 - водень, фармацевтично ((циклопропіл)метокси)феніл)-4-оксомасляну прийнятну сіль згаданої сполуки. кислоту. 72. Агент за п. 71, де А - циклоалкіл, що містить від 66. Агент за п. 64, що являє собою 4-(33 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий ((циклопропіл)метокси)феніл)-4-оксомасляну циклоалкіл є незаміщеним або один чи обидва кислоту. вуглецеві атоми циклу, прилеглі до решти згаданої67. Біологічно активний агент за п. 2, що являє сполуки формули II, незалежно один від одного собою сполуку формули: заміщені метилом або етилом. O 73. Агент за п. 71, де А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з O групи, яка складається з фтору, алкільної групи, Het(CH2)n що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, (ІС), перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом O або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи. 74. Біологічно активний агент за п. 73, що являє OR1 собою сполуку формули: де n - 1 або 2; F O R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 (CH2)m -(CCH2)r-S-Z атомів вуглецю; та O (ІІА), Het - 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з R3 групи, яка складається з N, S та О, і згаданий де m - 0 або 1; гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із r - 0 або 1; рештою згаданої сполуки формули IC вуглецевим Zатомом циклу. R4 N 68. Агент за п. 67, де R1 - водень або етил. 69. Агент за п. 68, що являє собою 4-(4-((2NH CH2CHCO2R1 або N піридиніл)метокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. ; 70. Агент за п. 68, що являє собою 4-(4-(2-(2R1 - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів тієніл)етокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. вуглецю; 71. Біологічно активний агент, що являє собою R4 - водень; -NHCOOC(CH3)3; -NHCH3 або сполуку формули: NНСН СН ; 2 O (CH2)m-(CCH2)r-S-Z O (II), A-(CH2)t+n де n - 1 або 2; t - 0 або 1; m - 0 та r - 1 або m - 1 та r - 0; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; абогетероароматичний цикл, 5-членний чи 6-членний що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули II вуглецевим атомом циклу; ZR4 CH2CHCO2 R1 N або N NH ; R1 - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; R4 - водень; -NНСООС(СН3)3; -NHCH3 або NHСН2СН3; 3 R3 - водень або галоїд; або, у разі, коли R1 - водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки. 75. Агент за п. 74, де R1 - водень або етил. 76. Агент за п. 75, що являє собою 3-[(4-(2фторбензилокси)феніл)метилтіо]пропіонову кислоту. 77. Агент за п. 75, що являє собою 3-[(4-(2,6дифторбензилокси)феніл)метилтіо]пропіонову кислоту. 78. Агент за п. 75, що являє собою 3-(2-(4-(2,6дифторбензилокси)феніл)-2-оксоетил)тіо-(1Н1,2,4)-триазол. 79. Агент за п. 75, що являє собою (2RS)-2-(NBoc)-3-[2-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-2оксоетил]тіопропіонову кислоту. 80. Біологічно активний агент, який являє собою сполуку формули: N O A-(CH2) n N HN N (ІІІ), де n - 1 або 2; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули III вуглецевим атомом циклу. 9 82831 10 81. Агент за п. 80, де А - феніл, незаміщений або гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з рештою згаданої сполуки формули V вуглецевим групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, атомом циклу; що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, або фармацевтично прийнятну сіль згаданої перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом сполуки. або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи. 88. Сполука, яка являє собою етил-2-гідроксі-482. Агент за п. 81, що являє собою 5-[(4-(2,6оксо-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)бут-2дифторбензилокси)феніл)метил]-1Н-тетразол. еноат або його фармацевтично прийнятну сіль. 83. Біологічно активний агент, який являє собою 89. Сполука, яка являє собою 4-(3-(2,6сполуку формули: диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2-бутенову F O кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль. 90. Біологічно активний агент, що являє собою OR1 (IV), сполуку формули: F OR1 O де R1 - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; або, у разі, коли R1 - водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки. 84. Агент за п. 83, де R1 - водень або етил. 85. Агент за п. 84, що являє собою 4-(2,6дифторфеніл)-4-оксомасляну кислоту. 86. Біологічно активний агент, який являє собою сполуку формули: O R14 OR1 O A(CH2)n (V’), O де n - 1 або 2; R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; R14 - гідроксигрупа або водень; та А - циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи б-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули V' вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки. 87. Біологічно активний агент за п. 86, що являє собою сполуку формули: O OH O (V), O де n - 1 або 2; R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; А - циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та О, і згаданий (XCI), A(CH2)n O де n - 1 або 2; R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; та А - феніл, заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені 5-членний чи 6-членний метилом або етилом; абогетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули ХСІ вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки. 91. Агент за п. 90, який являє собою 4-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)-3-бутенову кислоту. 92. Біологічно активний агент, який являє собою 4(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)масляну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль. 93. Біологічно активний агент, який являє собою сполуку формули: O OR1 O A(CH2)n OR 1 A(CH 2)n O N O R15 (CXVII), R9 де n - 0, 1 або 2; R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; R15 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; R9 - водень, галоїд, гідроксигрупа або алкоксигрупа, що містить від 1 до 3 атомів А - феніл, вуглецю; незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або 11 82831 12 циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих воднем або алкілом, що містить від 1 атома до 3 атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є атомів вуглецю; або незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми m - 0 або 1, і тоді циклу незалежно один від одного заміщені А - циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих метилом або етилом; абогетероароматичний цикл, 5-членний чи 6-членний атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми яка складається з N, S та О, і згаданий циклу незалежно один від одного заміщені гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із метилом або етилом, або рештою згаданої сполуки формули CXVII 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, вуглецевим атомом циклу; що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, або фармацевтично прийнятну сіль згаданої яка складається з N, S та О, і згаданий сполуки. гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із 94. Агент за п. 93, що являє собою 4-[5-[[N-(4рештою згаданої сполуки формули I’ вуглецевим трифторметилбензил)амінокарбоніл]-2атомом циклу, та метокси]феніл]-4-оксомасляну кислоту. X - -СН2-, Q - -OR1 та R1 - етил; або X - 95. Агент за п. 93, що являє собою 4-[5-[[N-(2,6CH2CR12R13- або -CH2CH(NHAc)-, де кожен із R12 диметилбензил)амінокарбоніл]-2-метокси]феніл]та R13 незалежно від іншого є воднем або 4-оксомасляну кислоту. метилом, Q - OR1 та R1 - водень або алкіл, що 96. Застосування біологічно активного агента для містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; або X - виготовлення медичного засобу для лікування СН2СН2- та Q - NR10R11, де один з R10 та R11 є стану, вибраного з групи, до якої входять синдром воднем, алкілом, що містить від 1 атома до 3 інсулінорезистентності та діабет, у тому числі атомів вуглецю, або гідроксигрупою, а другий є діабет типу І та діабет типу II; або для лікування чи воднем або алкілом, що містить від 1 атома до 3 зниження ймовірності розвитку атеросклерозу, атомів вуглецю; O артеріосклерозу, ожиріння, гіпертензії, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, (CH 2)m-(CCH2)r -S-Z нефропатії, невропатії, ретинопатії, вкривання ніг (II), виразками або катаракт, пов'язаних із діабетом; O або для лікування стану, вибраного з групи, до A-(CH2)t+n якої входять гіперліпідемія, кахексія та ожиріння, де причому біологічно активним агентом є сполука n - 1 або 2; формул I’, II, III, IV, V’, ХСІ, CXVI або CXVII: t - 0 або 1; R9 5 R m - 0 та r - 1 або m - 1 та r - 0; O O (I’), А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою A(CH2)t (N)q(CH2) n O (CH2) m X Q або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 де атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що n - 1 або 2; містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та q - 0 або 1; перфторметоксигрупи; або t - 0 або 1; циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих R5 - алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є вуглецю; незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми R9 - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить циклу незалежно один від одного заміщені від 1 атома до 3 атомів вуглецю; 5-членний чи 6-членний метилом або етилом; абогетероароматичний цикл, m - 1, і тоді що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою яка складається з N, S та О, і згаданий або 2 групами, вибраними з групи, яка складається гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 рештою згаданої сполуки формули II вуглецевим атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що атомом циклу; містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та Zперфторметоксигрупи, та R4 X - -СН2-, Q - -OR1 та R1 - етил; або N m - 0 або 1, і тоді NH А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою CH2CHCO2R1 або N ; або 2 групами, вибраними з групи, яка складається R1 - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 вуглецю; атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що R4 - водень; -NHCOOC(CH3)3; -NHCH3 або містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та NHCH2CH3; перфторметоксигрупи, та X - -CH2CR12R13- або -CH2CH(NHAc)-, де кожен із N R12 та R13 незалежно від іншого є воднем або O N (III), метилом, Q - OR1 та R1 - водень або алкіл, що HN N A-(CH2) n містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; або X - де СН2СН2- та Q - NR10R11, де один з R10 та R11 є n - 1 або 2; воднем, алкілом, що містить від 1 атома до 3 А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою атомів вуглецю, або гідроксигрупою, а другий є або 2 групами, вибраними з групи, яка складається 13 82831 14 з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та яка складається з N, S та О, і згаданий перфторметоксигрупи; або гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих рештою згаданої сполуки формули ХСІ атомів циклу, де один або два вуглецеві атоми вуглецевим атомом циклу; циклу незалежно один від одного заміщені OR1 метилом або етилом; або O (CXVI), 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, A(CH2)n O що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, де яка складається з N, S та О, і згаданий n - 1 або 2; гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 3 рештою згаданої сполуки формули III вуглецевим атомів вуглецю; та атомом циклу; A - феніл, заміщений 1 групою або 2 групами, F O вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми OR1 (IV), вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що O містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та F перфторметоксигрупи; або де 1 циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих R - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є вуглецю; незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми R14 O циклу незалежно один від одного заміщені OR1 5-членний чи 6-членний метилом або етилом; абогетероароматичний цикл, (V’), O що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, A(CH2)n яка складається з N, S та О, і згаданий O гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із де рештою згаданої сполуки формули CXVI n - 1 або 2; вуглецевим атомом циклу; R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 O атомів вуглецю; OR1 O R14 - гідроксигрупа або водень; та А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою (CXVII), N O або 2 групами, вибраними з групи, яка складається A(CH2)n R9 з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 R15 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що де містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та n - 0, 1 або 2; перфторметоксигрупи; або R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 3 циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів вуглецю; атомів у циклі,де згаданий циклоалкіл є R15 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 3 незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми атомів вуглецю; циклу незалежно один від одного заміщені R9 - водень, галоїд, гідроксигрупа або метилом або етилом; абогетероароматичний цикл, 5-членний чи 6-членний алкоксигрупа, що містить від 1 до 3 атомів що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, А - феніл, вуглецю; незаміщений або заміщений 1 групою яка складається з N, S та О, і згаданий або 2 групами, вибраними з групи, яка складається гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 рештою згаданої сполуки формули V’ вуглецевим атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що атомом циклу; містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та OR1 O A(CH2)n (XCI), O де n - 1 або 2; R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; та А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені 5-членний чи 6-членний метилом або етилом; абогетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули CXVII вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. 97. Застосування за п. 96, причому згаданий агент вибраний з групи, до якої входять: 4-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 15 82831 16 4-(4-(2-метоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляна 4-(3-((циклопропіл)метокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; кислота; 3-[(4-(24-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4фторбензилокси)феніл)метилтіо]пропіонова оксомасляна кислота; кислота; 4-(3-(2-фтор-6-метилбензилокси)феніл)-44-(4-(3-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна оксомасляна кислота; кислота; етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-44-(4-(4-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна оксобутират; кислота; 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-44-(4-((2-піридиніл)метокси)феніл)-4-оксомасляна оксомасляної кислоти натрієва сіль; кислота; 4-(4-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-44-(4-(бензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; оксомасляна кислота; 4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4кислота; оксомасляної кислоти калієва сіль; 4-(4-(2-хлорбензилокси)феніл)-4-оксомасляна 4-(3-(2,6-диметоксибензилокси)феніл)-4кислота; оксомасляна кислота; 4-(4-(2-(2-фторфеніл)етокси)феніл)-4-оксомасляна 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2,2кислота; диметилмасляна кислота; етил-4-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-44-(3-(4-трифторметилбензилокси)феніл)-4оксобутират; оксомасляна кислота; 4-(4-(2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна 4-(3-((циклобутил)метокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; кислота; 4-[4-(2-(N-(2-фторбензил)-N4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)масляна метиламіно)етокси)феніл]-4-оксомасляна кислота; кислота; 4-(3-(2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна 4-[[4-(2,6-диметилбензилокси)-3-метокси]феніл]-4кислота; оксомасляна кислота; етил-4-(3-(2-фторбензилокси)феніл)-44-{3-[((4-трифторметилбензиламіно)карбоніл)-4оксобутират; метокси]феніл}-4-оксомасляна кислота; етил-4-(4-(2-метилбензилокси)феніл)-44-{3-[((2,6-диметилбензиламіно)карбоніл)-4оксобутират; метокси]феніл}-4-оксомасляна кислота; етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-44-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4оксобутират; оксобутанкарбогідроксамова кислота; 4-(4-(2-(2-тієніл)етокси)феніл)-4-оксомасляна 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4кислота; оксобутирамід; 4-(2,6-дифторфеніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-24-(4-(2,5-диметилбензилокси)феніл)-4бутенова кислота та оксомасляна кислота; 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-3-бутенова 4-(4-(2,5-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота. кислота; 98. Застосування за п. 97, причому згаданий агент 4-(4-(2,4-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна являє собою 4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4кислота; оксомасляну кислоту. 4-(3-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна 99. Застосування за п. 97, причому згаданий агент кислота; являє собою 4-(3-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-44-(4-((циклопропіл)-метокси)феніл)-4-оксомасляна оксомасляну кислоту. кислота; 100. Застосування за п. 97, причому згаданий 4-(4-(2-трифторметилбензилокси)феніл)-4агент являє собою 4-(3-(2,6оксомасляна кислота; диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну 3-[(4-(2,6кислоту. дифторбензилокси)феніл)метилтіо]пропіонова 101. Застосування за будь-яким із пп. 96-100, кислота; причому згаданий лікарський засіб вводять до 4-(2-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна складу лікарської форми для перорального кислота; 102. Застосування за будь-яким із пп. 96-101 у введення. етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)метил-3комбінації з терапевтичним агентом, вибраним з оксобутират; групи, до якої входять: метформін; глібурид; 3-(2-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-2ГЛЮКОВАНС (GLUCOVANCE) (комбінована оксоетил)тіо(1Н-1,2,4)триазол; композиція, що містить метформін та глібурид); 5[(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)метил]-1Наторвастатин; ловастатин; правастатин; тетразол; симвастатин; клофібрат; гемфіброзил; (2RS)-2-(N-Вос)-3-[2-(4-(2,6розиглітазон; піоглітазон; акарбоз та репаглінід. дифторбензилокси)феніл)-2103. Спосіб лікування пацієнта-ссавця зі станом, оксоетил]тіопропіонова кислота; вибраним із групи, до якої входять синдром етил-2-гідроксі-4-оксо-4-(4-(2,6інсулінорезистентності, діабет, гіперліпідемія, дифторбензилокси)феніл)бут-2-еноат; жирова інфільтрація печінки, кахексія, ожиріння, (2RS)-2-(N-ацетил)-4-(4-(2,6атеросклероз та артеріосклероз, який включає дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; введення в організм згаданого пацієнта такої кількості біологічно активного агента, що є 17 82831 ефективною для лікування згаданого стану, причому біологічно активним агентом є сполука формул I’, II, III, IV, V’, ХСІ, CXVI або CXVII: O (CH 2)m-(CCH2)r -S-Z R9 R5 O O A(CH2)t(N)q(CH2) n 18 O A-(CH2)t+n O (CH2)m X (II) Q I’, де n - 1 або 2; q - 0 або 1; t - 0 або 1; R5 - алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; R9 - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; m - 1, і тоді А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи, та X - -СН2-, Q - -OR1 та R1 - етил; або m - 0 або 1, і тоді А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи, та X - -CH2CR12R13- або -CH2CH(NHAc)-, де кожен із R12 та R13 незалежно від іншого є воднем або метилом, Q - OR1 та R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; або X - СН2СН2- та Q - NR10R11, де один з R10 та R11 є воднем, алкілом, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або гідроксигрупою, а другий є воднем або алкілом, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; або m - 0 або 1, і тоді А - циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом, або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули I’ вуглецевим атомом циклу, та X - -СН2-, Q - -OR1 та R1 - етил; або X - CH2CR12R13- або -CH2CH(NHAc)-, де кожен із R12 та R13 незалежно від іншого є воднем або метилом, Q - OR1 та R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; або X - СН2СН2- та Q - NR10R11, де один з R10 та R11 є воднем, алкілом, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або гідроксигрупою, а другий є воднем або алкілом, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; де n - 1 або 2; t - 0 або 1; m - 0 та r - 1 або m - 1 та r - 0; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені 5-членний чи 6-членний метилом або етилом; абогетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули II вуглецевим атомом циклу; ZR4 N або CH2CHCO2R1 N NH ; R1 - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; R4 - водень; -NHCOOC(CH3)3; -NHCH3 або NHCH2CH3; N O N (III), HN N A-(CH2) n де n - 1 або 2; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів циклу, де один або два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули III вуглецевим атомом циклу; F O OR1 F (IV), O де R1 - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; 19 82831 20 циклу незалежно один від одного заміщені O метилом або етилом; або OR1 (V’), 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, O що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, A(CH2 )n O яка складається з N, S та О, і згаданий де гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із n - 1 або 2; рештою згаданої сполуки формули CXVI R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 вуглецевим атомом циклу; атомів вуглецю; O R14 - гідроксигрупа або водень; та O OR1 А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою (CXVII), або 2 групами, вибраними з групи, яка складається N O A(CH2)n з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 R9 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що R15 містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та де перфторметоксигрупи; або n - 0, 1 або 2; циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є атомів вуглецю; незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми R15 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 3 циклу незалежно один від одного заміщені атомів вуглецю; метилом або етилом; абогетероароматичний цикл, 5-членний чи 6-членний R9 - водень, галоїд, гідроксигрупа або що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, алкоксигрупа, що містить від 1 до 3 атомів яка складається з N, S та О, і згаданий А - феніл, вуглецю; незаміщений або заміщений 1 групою гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із або 2 групами, вибраними з групи, яка складається рештою згаданої сполуки формули V’ вуглецевим з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атомом циклу; атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що OR 1 містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та O (XCI), перфторметоксигрупи; або A(CH 2)n O циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих де атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є n - 1 або 2; незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 3 циклу незалежно один від одного заміщені атомів вуглецю; та 5-членний чи 6-членний метилом або етилом; абогетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається яка складається з N, S та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що рештою згаданої сполуки формули CXVII містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та вуглецевим атомом циклу; перфторметоксигрупи; або або фармацевтично прийнятна сіль згаданої циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих сполуки. 104. Спосіб за п. 103, який відрізняється тим, що атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми згаданий агент вводять перорально. 105. Спосіб за п. 103, який відрізняється тим, що циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; абогетероароматичний цикл, 5-членний чи 6-членний згаданим пацієнтом є людина. 106. Спосіб за п. 105, який відрізняється тим, що що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та О, і згаданий згаданий агент вводять у кількості від 1 мг до 400 гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із мг на добу. рештою згаданої сполуки формули ХСІ 107. Спосіб за п. 103, який відрізняється тим, що вуглецевим атомом циклу; згаданим станом є синдром інсулінорезистентності або діабет типу II. OR1 108. Спосіб за п. 103, який відрізняється тим, що O (CXVI), згаданим станом є діабет типу І. A(CH 2)n O 109. Спосіб за п. 103 для зменшення інтенсивності де проявлення або ймовірності розвитку симптому n - 1 або 2; діабету, вибраного з групи, до якої входять R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 3 атеросклероз, ожиріння, гіпертензія, гіперліпідемія, атомів вуглецю; та жирова інфільтрація печінки, нефропатія, A - феніл, заміщений 1 групою або 2 групами, невропатія, ретинопатія, вкривання ніг виразками вибраними з групи, яка складається з галоїду, та катаракти, пов'язані з діабетом. алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми 110. Фармацевтична композиція для застосування вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що при лікуванні стану, вибраного з групи, що включає містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та синдром інсулінорезистентності, діабет, перфторметоксигрупи; або гіперліпідемію, жирову інфільтрацію печінки, циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих кахексію, ожиріння, атеросклероз, артеріосклероз, атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є придатна до перорального введення, яка містить незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми від 1 мг до 400 мг агента за п. 96. R14 Цукровий діабет є однією з головних причин захворюваності та смертності. Наслідком хронічно підвищених рівнів цукру в крові є ускладнення, що послаблюють здоров'я: нефропатія, яка обумовлює необхідність діалізу або трансплантації нирок; периферична невропатія; ретинопатія, що веде до сліпоти; утворення виразок на ногах та ступнях, що веде до ампутації; жирова інфільтрація печінки, яка іноді прогресує до цирозу; та схильність до ішемічної хвороби серця та інфаркту міокарда. типи діабету. Тип І, або Існує два головні інсулінозалежний цукровий діабет (IDDM), обумовлюється автоімунним руйнуванням інсулінпродукуючих бета-клітин острівців Лангерганса. Ця хвороба починається, як правило, у дитячому або підлітковому віці. Лікування полягає, головним чином, у численних щоденних ін'єкціях інсуліну у поєднанні з частим визначенням рівнів цукру в крові для здійснення регулювання доз інсуліну, оскільки надлишкова кількість інсуліну може спричинити гіпоглікемію і наслідкове порушення діяльності головного мозку та інших функцій. інсулінонезалежний цукровий Тип II, або діабет (NIDDM), розвивається, як правило, у період статевого дозрівання або в зрілому віці. NIDDM пов'язується з резистентністю тканин, що використовують цукор, наприклад, жирової тканини, м'язів та печінки, до дії інсуліну. На початковій стадії бета-клітини острівців Лангерганса забезпечують компенсацію шляхом секретування надлишкових кількостей інсуліну. Наслідком остаточного порушення функцій острівців Лангерганса є декомпенсація та хронічна гіперглікемія. І, навпаки, помірна недостатність острівців Лангерганса може передувати периферичній інсулінорезистентності або співпадати з нею. Існує кілька класів лікарських засобів, придатних для лікування NIDDM: 1) лікарські засоби, що сприяють виділенню інсуліну, які безпосередньо стимулюють виділення інсуліну з ризиком виникнення гіпоглікемії; 2) "обідні" лікарські засоби, що сприяють виділенню інсуліну, які підсилюють індуковане цукром секретування інсуліну і повинні прийматись перед кожним прийманням їжі; 3) бігуаніди, у тому числі метформін, які послаблюють печінковий глюконеогенез (який є парадоксально підвищеним при діабеті); 4) інсуліносенсибілізатори, наприклад, похідні тіазолідиндіону - розіглітазон та піоглітазон, які поліпшують периферичну реактивність на інсулін, однак, мають побічні ефекти, наприклад, збільшення маси тіла, набряки та можливу токсичність для печінки; 5) ін'єкції інсуліну, які часто є необхідними на пізніх стадіях NIDDM, коли функціонування острівців Лангерганса виявляється може мати місце також Інсулінорезистентність остаточно порушеним без явно вираженоїгіперстимуляції. унаслідок хронічної гіперглікемії і пов'язується, як правило, з атеросклерозом, ожирінням, гіперліпідемією та первинною артеріальною гіпертензією. Ця комбінація відхилень від норми становить "метаболічний синдром" або "синдром інсулінорезистентності". Інсулінорезистентність пов'язується також з жировою інфільтрацією також з жировою інфільтрацією печінки, яка може прогресувати до хронічного запалення (NASH; "неалкогольний жировий гепатит"), фіброзу та цирозу. Сукупно, синдроми інсулінорезистентності, в тому числі діабет (але не тільки він), є першопричиною багатьох основних причин захворюваності та смерті людей віком понад 40 років. Незважаючи на існування таких лікарських засобів, діабет залишається однією з головних проблем громадської охорони здоров'я, яка постійно ускладнюється. Діабетичні ускладнення пізніх стадій поглинають значну частку національних ресурсів медично-санітарної допомоги. Існує потреба у нових придатних для перорального застосування терапевтичних засобах, які ефективно спрямовуються на подолання первинних дефектів інсулінорезистентності та порушення функцій острівців Лангерганса з меншими або слабшими побічними ефектами, порівняно з існуючими лікарськими засобами. На сучасному етапі не існує безпечних та ефективних способів лікування жирової інфільтрації печінки. Таким чином, такий спосіб мав би велике значення при лікуванні цього захворювання. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: , де n - 1 або 2; m - 0 або 1; q - 0 або 1; t - 0 або 1; R5 - алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; R9 - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6членний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули I' вуглецевим атомом циклу; та X - -CH2-, Q - -OR1 та R1 - етил; або X - -CH2CR12R13- чи -CH2CH(NHAc)-, де кожен з R12 та R13 незалежно один від одного є воднем або метилом, Q - OR1 та R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; або X - CH2CH2- та Q - NR10R11, де один із R10 та R11 є воднем, алкілом, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або гідроксигрупою, а другий є воднем або алкілом, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; або у разі, коли R1 - водень, 23 82831 R1 - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: 24 , де n - 1 або 2; t - 0 або 1; m - 0 та r - 1 або m - 1 та r - 0; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули II вуглецевим атомом циклу; Z є R1 - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; R4 - водень; -NHCOOC(CH3)3; NHCH3; або -NHCH2CH3; або у разі, коли R1 водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: де R1 - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; або у разі, коли R1 - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: , де n - 1 або 2; R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; R14 гідроксигрупа або водень; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули V вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: , де n - 1 або 2; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де один або два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули III вуглецевим атомом циклу. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: де n - 1 або 2; R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; та А феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один вуглецевий атом циклу чи обидва вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки 25 82831 26 формули XCI вуглецевим атомом циклу; або інсулінорезистентності. Усі сполуки, застосовані як фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. приклади при випробуваннях, демонстрували Цей винахід пропонує біологічно активний активність у випробуванні чи випробуваннях агент, де згаданим агентом є сполука формули: біологічної активності, яким вони піддавалися. Цей винахід пропонує застосування згаданих біологічно активних агентів, опис яких наведено вище, для виготовлення лікарського засобу для лікування синдрому інсулінорезистетності, діабету, , кахексії, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, ожиріння, атеросклерозу або 1 де n - 1 або 2; R - водень або алкіл, що артеріосклерозу. Цей винахід пропонує також містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; та А способи лікування пацієнта-ссавця із синдромом феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 інсулінорезистетності, діабетом, кахексією, групами, вибраними з групи, яка складається з гіперліпідемією, жировою інфільтрацією печінки, галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 ожирінням, атеросклерозом або артеріосклерозом, атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що що включають введення в організм згаданого містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та пацієнта ефективної кількості біологічно активного перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить агента за цим винаходом. Цей винахід також від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий пропонує фармацевтичну композицію, що містить циклоалкіл є незаміщеним або один чи два біологічно активний агент за цим винаходом та вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного фармацевтично прийнятний носій. заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6Цей винахід пропонує певні нові проміжні членний гетероароматичний цикл, що містить 1 хімічні сполуки, які є придатними для одержання або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка біологічно активних агентів за цим винаходом. Цей складається з N, S та O, і згаданий винахід пропонує також способи одержання гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із згаданих біологічно активних агентів та проміжних рештою згаданої сполуки формули CXVI хімічних сполук. вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично Фіг.1: Рівні інсуліну у сироватці мишей лінії прийнятна сіль згаданої сполуки. Цей винахід пропонує біологічно активний C57B1/6J, що одержують раціон із високим агент, де згаданим агентом є сполука формули: вмістом жиру та яким вводять носій (негативний контроль), Сполуку BI, Сполуку BL, Wy14643 або розіглітазон. Фіг.2: Рівні лептину у сироватці мишей лінії C57B1/6J, що одержують раціон із високим вмістом жиру та яким вводять носій (негативний контроль), Сполуку BI, Сполуку BL, Wyl4643 або , розіглітазон. Визначення де n - 0, 1 або 2; R1 - водень або алкіл, що 15 Термін "алкіл" у значенні, використовуваному містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; R в цьому описі, означає алкільну групу з водень або алкіл, що містить від 1 атому до 3 нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом. атомів вуглецю; R9 - водень, галоїд, гідроксигрупа Алкільна група, визначена як така, що містить або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 певну кількість атомів вуглецю, означає будь-яку атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або алкільну групу, що містить відповідну кількість заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з атомів вуглецю. Наприклад, алкілом, що містить групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, три атоми вуглецю, може бути пропіл або що містить 1 або 2 атоми вуглецю, ізопропіл; а алкілом, що містить чотири атоми перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом вуглецю, може бути н-бутил, 1-метилпропіл, 2або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; метилпропіл або трет-бутил. використовуваному Термін "галоїд" у значенні, або циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих в цьому описі, означає один або кілька атомів атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є фтору, хлору, брому та йоду. незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми Термін "перфтор" у значенні, циклу незалежно один від одного заміщені використовуваному в цьому описі, наприклад, метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний перфторметил або перфторметоксигрупа, гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 означає, що згадана група містить атоми фтору гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, замість усіх "Ac" у водню. Термін атомів значенні, використовуваному в S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є цьому описі, означає групу CH3C(O)-. ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки Приклади біологічно активних сполук за цим формули CXVII вуглецевим атомом циклу; або винаходом наведені нижче. Ці сполуки згадуються фармацевтично прийнятна сіль згаданої опис яких Згадані біологічно активні агенти, сполуки. у цьому описі за їхньою хімічною назвою або за наведено вище, виявляють активність у одному чи дволітерним кодом, наведеним нижче. кількох випробуваннях біологічної активності, опис AA 4-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-4яких наведено нижче, виконуваних на оксомасляна кислота; загальновизнаних тваринних моделях людського AB 4-(4-(2-метоксибензилокси)феніл)-4діабету та синдрому інсулінорезистентності. Таким оксомасляна кислота; чином, згадані агенти можуть бути придатними для лікування діабету та синдрому 27 82831 28 AC 3-[(4-(2-фторбензилокси)феніл)BI 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4метилтіо]пропіонова кислота; оксомасляна кислота; AD 4-(4-(3-фторбензилокси)феніл)-4BJ 4-(3-(2-фтор-6-метилбензилокси)феніл)-4оксомасляна кислота; оксомасляна кислота; AE 4-(4-(4-фторбензилокси)феніл)-4BK етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)оксомасляна кислота; 4-оксобутират; AF 4-(4-((2-піридиніл)-метокси)феніл)-4BL 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4оксомасляна кислота; оксомасляної кислоти натрієва сіль; AG 4-(4-(бензилокси)феніл)-4-оксомасляна BM 4-(4-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4кислота; оксомасляна кислота; AH 4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4BN 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4оксомасляна кислота; оксомасляної кислоти калієва сіль; AI 4-(4-(2-хлорбензилокси)феніл)-4BO 4-(3-(2,6-диметоксибензилокси)феніл)-4оксомасляна кислота; оксомасляна кислота; AJ 4-(4-(2-(2-фторфеніл)етокси)феніл)-4BP 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4оксомасляна кислота; оксо-2.2-диметилмасляна кислота; AK етил-4-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-4BQ 4-(3-(4-трифторметилбензилокси)феніл)-4оксобутират; оксомасляна кислота; AL 4-(4-(2-метилбензилокси)феніл)-4BR 4-(3-((циклобутил)-метокси)феніл)-4оксомасляна кислота; оксомасляна кислота; AM 4-[4-(2-(N-(2-фторбензил)-NBS 4-(3-(2,6метиламіно)етокси)феніл]-4-оксомасляна кислота; диметилбензилокси)феніл)масляна кислота; AN 4-(3-(2-метилбензилокси)феніл)-4BT 4-[[4-(2,6-диметилбензилокси)-3оксомасляна кислота; метокси]феніл]-4-оксомасляна кислота; AO етил-4-(3-(2-фторбензилокси)феніл)-4BU 4-{3-[((4-трифторметилбензиламіно)оксобутират; карбоніл)-4-метокси]феніл}-4-оксомасляна AP етил-4-(4-(2-метилбензилокси)феніл)-4кислота; оксобутират; ВV 4-{3-[((2,6-диметилбензиламіно)-карбоніл)AQ етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-44-метокси]феніл}-4-оксомасляна кислота; оксобутират; BW 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4AR 4-(4-(2-(2-тієніл)етокси)феніл)-4оксобутанкарбогідроксамова кислота; оксомасляна кислота; ВХ 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4AS 4-(2,6-дифторфеніл)-4-оксомасляна оксобутирамід; кислота; BY 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4AT 4-(4-(2,5-диметилбензилокси)феніл)-4оксо-2-бутенова кислота; та оксомасляна кислота; BZ 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-3AU 4-(4-(2,5-дифторбензилокси)феніл)-4бутенова кислота. оксомасляна кислота; Перехідний термін "що включає" у значенні, AV 4-(4-(2,4-дифторбензилокси)феніл)-4використовуваному в цьому описі, означає, що оксомасляна кислота; наведений після нього перелік не є вичерпним. AW 4-(3-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4Пункт формули винаходу, у якому застосовується оксомасляна кислота; цей термін, може включати додаткові елементи, AX 4-(4-((циклопропіл)-метокси)феніл)-4окрім вказаних у такому пункті формули винаходу. оксомасляна кислота; Детальний опис активних сполук AY 4-(4-(2-трифторметилбензилокси)феніл)-4Відповідно до варіанта втілення агента оксомасляна кислота; Формули I', згаданим агентом є сполука формули: AZ 3-[(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)метилтіо]пропіонова кислота; BA 4-(2-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4оксомасляна кислота; BB етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-3оксобутират; де n - 1 або 2; m - 0 або 1; q - 0 або 1; t - 0 або BC 3-(2-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-21; R5 - алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів оксоетил)тіо-1H-1,2,4-триазол; вуглецю; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 BD 5[(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-метил]групою або 2 групами, вибраними з групи, яка 1Н-тетразол; складається з галоїду, алкільної групи, що містить BE (2RS)-2-(N-Вос)-3-[2-(4-(2,61 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, дифторбензилокси)феніл)-2алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми оксоетил]тіопропіонова кислота; вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, BF етил-2-гідрокси-4-оксо-4-(4-(2,6що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де дифторбензилокси)феніл)бут-2-еноат; згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи BG (2RS)-2-(N-ацетил)-4-(4-(2,6два вуглецеві атоми циклу незалежно один від дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; одного заміщені метилом або етилом; або 5BH 4-(3-((циклопропіл)-метокси)феніл)-4членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, оксомасляна кислота; що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий 29 82831 30 гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули І вуглецевим атомом циклу; та X - -СН2- і R1 - етил; або X - CH2CH2- або -CH2CH(NHAc)- і R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; або у разі, коли R1 - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. де n - 1 або 2; m - 0 або 1; р - 1 та R1 - етил; Відповідно до різних варіантів втілення агента або р - 2 і R1 - водень або алкіл, що містить від 1 Формули І, R1 - водень або етил; q - 0; або X - атому до 7 атомів вуглецю; кожен з R2 та R3 CH2CH2-. незалежно від іншого вибраний з групи, яка Відповідно до іншого варіанта втілення агента складається з водню, галоїду, алкільної групи, що Формули І, А - феніл, незаміщений або заміщений містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом складається з галоїду, алкільної групи, що містить або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, або у разі, коли R1 - водень, фармацевтично алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми прийнятна сіль згаданої сполуки. Відповідно до вуглецю, та перфторметоксигрупи, де кожним більш специфічного варіанта втілення, R1 - водень галоїдом є, незалежно від інших, фтор або хлор. або етил. Відповідно до ще більш специфічного Відповідно до конкретного варіанта втілення, варіанта втілення, один із R2 та R3 є воднем або кожним замісником-галоїдом при фенільному циклі галоїдом, а другий є галоїдом. Прикладами таких А є фтор. Відповідно до більш специфічного сполук є Сполука AD, Сполука AE та Сполука AI. варіанта втілення, фенільний цикл А заміщений 2 Відповідно до іншого ще більш специфічного атомами фтору. Відповідно до специфічного варіанта втілення, R2 - фтор і R3 - водень. варіанта втілення, алкіл, перфторалкіл, алкоксиПрикладами таких сполук є Сполука AA, Сполука або перфторалкоксигрупа містить 1 атом вуглецю. AJ, Сполука AK і Сполука AO. Відповідно до Відповідно до іншого варіанта втілення агента іншого ще більш специфічного варіанта втілення Формули І, А - циклоалкіл, що містить від 3 до 6 R2 - фтор і R3 - фтор. Прикладами таких сполук є вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл Сполука AU, Сполука AV і Сполука BB. є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми Відповідно до більш специфічного варіанта циклу незалежно один від одного заміщені втілення, згаданим агентом є сполука формули: метилом або етилом. Відповідно до специфічного варіанта втілення, циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу, сусідні з вуглецевим атомом циклу, ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули І, незалежно один від одного заміщені метилом або етилом. Відповідно до більш специфічного варіанта втілення, А - незаміщений циклопропіл. де n - 1 або 2; m - O; R1 - H або алкіл, що Відповідно до іншого варіанта втілення агента містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; або у Формули І, q - 1 та R5 - метил. разі, коли R1 - водень, фармацевтично прийнятна Відповідно до іншого варіанта втілення, сіль згаданої сполуки. Прикладами таких сполук є згаданим агентом є сполука формули: Сполука AH, Сполука AQ, Сполука AW та Сполука BA. Відповідно до ще більш специфічного варіанта втілення, один із R2 та R3 є метилом, метоксигрупою або перфторметилом, а інший є воднем або метилом. Відповідно до одного із варіантів втілення, R2 - метил, метоксигрупа або перфторметил, a R3 - водень. Прикладами таких сполук є Сполука AB, Сполука AL, Сполука AN, де n - 1 або 2; m - 0 або 1; q - 0 або 1; t - 0 або Сполука AP та Сполука AY. 1; кожен з R2 та R3 незалежно від іншого вибраний Відповідно до іншого варіанта втілення, R2 з групи, яка складається з водню, галоїду, метил і R3 - метил. Прикладами таких сполук є алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми Сполука AT і Сполука BI. Відповідно до іншого вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що варіанта втілення, R2 - водень і R3 - водень. містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та 5 Прикладами таких сполук є Сполука AG. перфторметоксигрупи; R - алкіл, що містить від 1 Відповідно до іншого варіанта втілення, згаданим атому до 3 атомів вуглецю; та X - -CH2- і R1 - етил; агентом є сполука формули: або X - -CH2CH2- або -CH2CH(NHAc)- і R1 - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; або у разі, коли R1 - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Відповідно до більш специфічного варіанта втілення, R1 - водень або етил. Прикладами сполук Формули IA є Сполука AM та до специфічного варіанта втілення, Відповідно Сполука BG. згаданим агентом є сполука формули: 31 82831 32 де R1 - водень або алкіл, що містить від 1 специфічного варіанта втілення, R1 - водень або атому до 7 атомів вуглецю; або у разі, коли R1 етил. Прикладами таких сполук є Сполука AC, водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої Сполука AZ, Сполука BC та Сполука BE. сполуки. Відповідно до специфічного варіанта Відповідно до варіанта втілення агента втілення, R1 - водень або етил. Прикладами таких Формули III, A - феніл, незаміщений або сполук є Сполука AX та Сполука BH. Відповідно до заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з іншого варіанта втілення, згаданим агентом є групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, сполука формули: що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи. Прикладами таких сполук є Сполука BD. Відповідно до варіанта агента Формули IV, R1 водень або етил. Прикладом такої сполуки є Сполука AS. Відповідно до варіанта втілення агента Формули V, згаданим агентом є сполука формули: де n - 1 або 2; R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; та Het - 5членний або 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і де згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою сполуки формули IC вуглецевим атомом циклу. Відповідно до специфічного варіанта втілення, R1 - водень або етил. Прикладами таких сполук є Сполука AF та Сполука AR. Відповідно до варіанта втілення агента Формули II, А - циклоалкіл, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним, або один вуглецевий атом циклу чи обидва вуглецеві атоми циклу, прилеглі до решти згаданої сполуки формули II є заміщені метилом або етилом. Відповідно до іншого варіанта втілення агента Формули II, А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з фтору, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи. Відповідно до іншого варіанта втілення, згаданим агентом є сполука формули: де n - 1 або 2; R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів циклу, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один вуглецевий атом циклу чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули V вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Відповідно до варіанта втілення агента Формули V, згаданим агентом є сполука формули: , де m - 0 або 1; r - 0 або 1; Z R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; R4 - водень; -NHCOOC(CH3)3; -NHCH3 ; або -NHCH2CH3; R3 - водень або галоїд; або у разі, коли R1 - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Відповідно до де n - 1 або 2; R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; кожен з R2 та R3 незалежно від іншого вибраний з групи, яка складається з водню, галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи, або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Відповідно до специфічного варіанта 33 82831 34 Численні захворювання або розлади, для втілення, R1 - водень або етил. Прикладом такої лікування яких призначені сполуки за цим сполуки є Сполука BF. винаходом, розподіляються на дві широкі Застосування у способах лікування категорії: синдром інсулінорезистентності та Цей винахід пропонує спосіб лікування наслідки хронічної гіперглікемії. Розрегулювання пацієнта-ссавця у стані, вибраному з групи, що енергетичного метаболізму, зокрема, включає синдром інсулінорезистентності та діабет інсулінорезистентність, яке само по собі може (як основний (первинний) діабет, наприклад, мати місце за відсутності діабету (стійка діабет типу І або діабет типу II, так і гіперглікемія), пов'язується з різноманітними симптоматичний (вторинний) діабет), який симптомами, у тому числі гіперліпідемією, включає введення в організм згаданого пацієнта атеросклерозом, ожирінням, первинною певної кількості біологічно активного агента, опис артеріальною гіпертензією, жировою якого наведено вище, ефективної для лікування інфільтрацією печінки (NASH; неалкогольним згаданого стану. Відповідно до способу за цим жировим гепатитом) і, зокрема, у контексті раку винаходом, симптом діабету або ймовірність або системної запальної хвороби, кахексією. розвитку симптому діабету, наприклад, Кахексія може також мати місце у контексті діабету атеросклерозу, ожиріння, гіпертензії, гіперліпідемії, типу І або пізньої стадії діабету типу II. Завдяки жирової інфільтрації печінки, нефропатії, поліпшенню тканинного енергетичного невропатії, ретинопатії, вкривання виразками стоп метаболізму, активні агенти за цим винаходом є та катаракти, де кожен такий симптом пов'язується придатними для профілактики або полегшення з діабетом, можуть бути зменшені. Цей винахід захворювань або симптомів, пов'язаних з пропонує також спосіб лікування гіперліпідемії, що інсулінорезистентністю, що демонструється на включає введення в організм згаданого пацієнта тваринах у Прикладах. Незважаючи на те, що у певної кількості біологічно активного агента, опис окремого пацієнта може співіснувати комбінація якого наведено вище, ефективної для лікування ознак та симптомів, що пов'язуються з згаданого стану. Як показано у Прикладах, інсулінорезистентністю, у багатьох випадках може сполуки знижують рівні тригліцеридів та вільних домінувати лише один симптом, унаслідок жирних кислот у сироватці гіперліпідемічних індивідуальних відмінностей у сприйнятливості тварин. Цей винахід пропонує також спосіб багатьох фізіологічних систем, на які негативно лікування кахексії, що включає введення в впливає інсулінорезистентність. Незважаючи на організм згаданого пацієнта певної кількості це, оскільки інсулінорезистентність є головним біологічно активного агента, опис якого наведено чинником багатьох хворобливих станів, лікарські вище, ефективної для лікування кахексії. Цей засоби, що спрямовуються на цей клітинний та винахід пропонує також спосіб лікування ожиріння, молекулярний дефект, є придатними для що включає введення в організм згаданого профілактики або полегшення, фактично, будьпацієнта певної кількості біологічно активного якого симптому будь-якої органної та супровідне Коли інсулінорезистентність системи, який агента, опис якого наведено вище, ефективної для неадекватне може бути продукування інсуліну загострений обумовлений або острівцями лікування згаданого стану. Цей винахід пропонує Лангерганса є досить інсулінорезистентністю.тяжкими, виникає хронічна також спосіб лікування стану, вибраного з групи, гіперглікемія, що визначає початок цукрового яка складається з атеросклерозу або діабету типу II (NIDDM). На додаток до вказаних артеріосклерозу, що включає введення в організм вище розладів обміну речовин, що пов'язують з згаданого пацієнта певної кількості біологічно інсулінорезистентністю, у пацієнтів із NIDDM активного агента, опис якого наведено вище, з'являються також симптоми захворювання, що є ефективної для лікування згаданого стану. Згадані наслідком гіперглікемії. Ці симптоми включають активні агенти за цим винаходом є ефективними нефропатію, периферичну невропатію, для лікування гіперліпідемії, жирової інфільтрації ретинопатію, мікросудинні захворювання, печінки, кахексії, ожиріння, атеросклерозу або вкривання кінцівок виразками та наслідки не артеріосклерозу, незалежно від того, містить чи ні ферментативного глікозилування білків, згаданий пацієнт діабет або синдром наприклад, пошкодження колагену та інших інсулінорезистентності. Згаданий агент можна сполучних тканин. Послаблення гіперглікемії вводити будь-яким традиційним шляхом зменшує кількість випадків виникнення цих системного введення. За варіантом, якому наслідків діабету та їхню тяжкість. Оскільки, як віддається перевага, згаданий агент вводиться демонструється Прикладами, активні агенти та перорально. Інші шляхи введення, які можна композиції за цим винаходом сприяють застосовувати у відповідності до цього винаходу, послабленню гіперглікемії при діабеті, вони є включають ректальний, парентеральний, шляхом придатними для профілактики та полегшення ін'єкції (наприклад, внутрішньовенної, підшкірної, ускладнень хронічної способу лікування за цим Відповідно до гіперглікемії. внутрішньом'язової або кожного зі згаданих Подальші варіанти внутрішньоочеревинної винаходом, лікувати можна як людей, так і інших способів застосування та способів лікування за ін'єкції) або інтраназальний. пацієнтів-ссавців, що не належать до людей. цим винаходом включають введення будь-якого з Оптимальну дозу конкретного активного агента за варіантів втілення біологічно активних агентів, цим винаходом для конкретного пацієнта може опис яких наведено вище. Задля запобігання визначати у клінічних умовах досвідчений лікарнепотрібної надмірності, кожен такий агент та консультант. У разі перорального введення людині група агентів не вказується повторно, однак вони для лікування розладів, пов'язаних з включаються до цього опису способів інсулінорезистентністю, діабетом, гіперліпідемією, застосування та способів лікування так, якби вони жировою інфільтрацією печінки, кахексією або згадувалися повторно. 35 82831 36 підтримування рівня цукру крові у задовільному ожирінням, згаданий агент, як правило, вводять у діапазоні та зменшення кількості випадків та добовій дозі від 1мг до 400мг один раз або двічі на тяжкості гіпоглікемічних епізодів. Клінічні наслідки добу. Для перорального введення людині контролюють шляхом визначення рівня цукру в очікувана добова доза Сполуки AH, якій крові та глікозильованого гемоглобіну (показник віддається перевага, становить від 100мг до адекватності контролювання рівня цукру в крові, 400мг; Сполуки AW від 30мг до 300мг; і Сполуки BI узагальнений на протязі періоду часу, що від 10мг до 200мг. У разі перорального введення становить кілька місяців), а також за зменшенням миші згаданий агент вводять, як правило, у кількості випадків та тяжкості типових діабетичних добовій дозі від 1мг до 300мг згаданого агента на ускладнень. Біологічно активний агент за цим кілограм маси тіла. Активні агенти за цим винаходом можна вводити в поєднанні з винаходом при діабеті або синдромі трансплантуванням острівців Лангерганса для інсулінорезистентності застосовують для забезпечення підтримки антидіабетичної лікування лише одним препаратом або у ефективності трансплантування острівців поєднанні з одним або кількома іншими Лангерганса. лікарськими засобами, придатними для лікування Цукровий діабет типу ll: Типовий пацієнт із захворювань цих типів, наприклад, лікарськими діабетом типу II (NIDDM) долає це захворювання речовинами, що сприяють виділенню інсуліну, дієтичним харчуванням та фізичними вправами, а "обідніми" лікарськими речовинами, що сприяють також вживанням лікарських засобів, наприклад, виділенню інсуліну, бігуанідами або самим метформіну, глібуриду, репаглініду, розіглітазону інсуліном. Такі додаткові лікарські засоби вводять або акарбозу, котрі забезпечують деяке відповідно до звичайної клінічної практики. У поліпшення контролювання рівня цукру в крові у деяких випадках агенти за цим винаходом будуть деяких пацієнтів, однак жоден із них не вільний від поліпшувати ефективність лікарських засобів побічних ефектів або можливого несприятливого інших класів, уможливлюючи застосування кінця лікування внаслідок прогресування менших (і, таким чином, менш токсичних) доз захворювання. З часом у пацієнтів, що таких лікарських засобів для введення пацієнтам страждають на NIDDM, виникає порушення при задовільних терапевтичних результатах. функціонування острівців Лангерганса, що Встановлені безпечні та ефективні діапазони доз у обумовлює необхідність інсулінових ін'єкцій людей для репрезентативних сполук є такими: значній частині пацієнтів. Очікується, що щоденне метформін (metformin) від 500мг/добу до лікування активним агентом за цим винаходом (із 2550мг/добу; глібурид (glyburide) від 1,25мг/добу застосуванням антидіабетичних лікарських засобів до 20мг/добу; GLUCOVANCE (комбінована інших класів або без них) поліпшить регулювання композиція метформіну та глібуриду) від рівня цукру в крові, зменшить інтенсивність 1,25мг/добу до 20мг/добу глібуриду та від порушення функціонування острівців Лангерганса 250мг/добу до 2000мг/добу метформіну; та зменшить кількість випадків та тяжкість типових аторвастатин (atorvastatin) від 10мг/добу до діабетичних симптомів. На додаток до цього, 80мг/добу; ловастатин (lovastatin) від 10мг/добу до активні агенти за цим винаходом забезпечують 80мг/добу; правастатин (pravastatin) від 10мг/добу зниження підвищених рівнів тригліцеридів та до 40мг/добу; та сімвастатин (simvastatin) від жирних кислот у сироватці, і, тим самим, 5мг/добу до 80мг/добу; клофібрат (clofibrate) зменшують ризик виникнення серцево-судинних 2000мг/добу; гемфіброзил (gemfibrozil) від захворювань, які є головною причиною смертності 1200мг/добу до 2400мг/добу; розіглітазон пацієнтів-діабетиків. Відповідний діапазон добових (rosiglitazone) від 4мг/добу до 8мг/добу; піоглітазон доз для окремих сполук за цим винаходом, (pioglitazone) від 15мг/добу до 45мг/добу; акарбоз призначених для лікування NIDDM (що (acarbose) від 75мг/добу до 300мг/добу; репаглінід застосовуються як єдиний препарат для лікування (repaglinide) від 0,5мг/добу до 16мг/добу. або у поєднанні з іншими антидіабетичними Цукровий діабет типу l: Пацієнти з діабетом лікарськими засобами), становить від 50мг до типу І лікуються, головним чином, шляхом 400мг для Сполуки AH, від 15мг до 300мг для самостійного введення від однієї до кількох доз Сполуки AW або від 5мг до 200мг для Сполуки BI. інсуліну на добу з частим контролюванням рівня Як і в разі всіх інших терапевтичних засобів для цукру в крові для забезпечення можливості лікування діабету, оптимізація дози для окремих відповідного регулювання дози та періодичності пацієнтів здійснюється з урахуванням до потреби, введення інсуліну. Хронічна гіперглікемія веде до клінічного ефекту Підвищені рівні тригліцеридів Гіперліпідемія: та чутливості до побічних виникнення ускладнень, наприклад, нефропатії, та вільних жирних кислот у крові виявляються у ефектів. невропатії, ретинопатії, вкривання ніг виразками та значної частини населення і є важливим фактором ранньої смертності; гіпоглікемія, що є наслідком ризику виникнення атеросклерозу та інфаркту надмірного введення інсуліну, може спричинити міокарда. Активні агенти за цим винаходом є розлад пізнавальної здатності або втрату придатними для зниження рівнів циркулюючих свідомості. Пацієнта з діабетом типу І лікують тригліцеридів та вільних жирних кислот у активним агентом за цим винаходом у дозі від гіперліпідемічних пацієнтів. Відповідний діапазон 1мг/добу до 400мг/добу, наприклад, від 50мг/добу добових доз окремих сполук за цим винаходом, до 400мг/добу Сполуки AH, у формі таблеток або призначених для лікування гіпертригліцеридемії, капсул одноразовою дозою або частковими становить від 50мг до 400мг для Сполуки AH, від дозами, які вводять через певні проміжки часу. 15мг до 300мг для Сполуки AW або від 5мг до Очікуваним ефектом є зменшення дози або 200мг для Сполуки BI. Гіперліпідемічні пацієнти частоти введення інсуліну, необхідних для 37 82831 38 Згадана композиція, однак, може також бути часто мають також підвищені рівні холестерину у адаптованою для введення будь-якими іншими крові, що також підвищує ризик виникнення традиційними засобами системного введення, у серцево-судинних захворювань. Окрім агентів за тому числі ректально, наприклад, у формі цим винаходом, гіперліпідемічним пацієнтам супозиторіїв, парентерально, наприклад, у форму можна вводити лікарські засоби, призначені для ін'єкційних розчинів, або інтраназально. зниження рівнів холестерину, наприклад, інгібітори Для одержання фармацевтичних композицій HMG-CoA-редуктази ("статини"), факультативно згадані біологічно активні сполуки можна включені до складу тієї самої фармацевтичної піддавати обробці спільно з фармацевтично композиції. інертними, неорганічними або органічними Жирова інфільтрація печінки: Значна частина носіями. Як такі носії для таблеток, таблеток з населення страждає на жирову інфільтрацію оболонкою, драже та твердих желатинових капсул печінки, відому також як неалкогольний жировий можуть застосовуватись, наприклад, лактоза, гепатит (NASH); NASH часто пов'язується з кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, ожирінням та діабетом. Жирова дегенерація стеаринова кислота або її солі тощо. Придатними печінки, присутність краплинок тригліцеридів у носіями для м'яких желатинових капсул є, гепатоцитах, обумовлює схильність печінки до наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді хронічного запалення (виявляється на біопсійних та рідкі поліоли тощо. У залежності від природи пробах як інфільтрація запальних лейкоцитів), що активного інгредієнта, жоден із носіїв, окрім самої може призвести до фіброзу та цирозу. Жирова м'якої желатини, однак, звичайно виявляється інфільтрація печінки виявляється, як правило, непотрібним у разі м'яких желатинових капсул. спостереженням підвищених сироваткових рівнів Придатними носіями для продукування розчинів та гепатоспецифічних ферментів, наприклад, сиропів є, наприклад, вода, поліоли, гліцерин, трансаміназ AЛT та ACT, які є показниками рослинні олії тощо. Придатними носіями для пошкодження гепатоцитів, а також виникненням супозиторіїв є, наприклад, природні або симптомів, які включають втомлюваність та біль у гідрогенізовані олії, воски, жири, напіврідкі або ділянці печінки, хоча для встановлення точного рідкіДо складу фармацевтичних композицій поліоли тощо. діагнозу часто необхідна біопсія. Як показано у можуть, крім того, входити консерванти, Прикладах, сполуки за цим винаходом, наприклад, солюбілізатори, стабілізатори, змочувальні Сполука AW, знижують сироваткові рівні речовини, емульгатори, підсолоджуючі речовини, трансаміназ та вміст жиру у печінці на барвні речовини, коригенти, солі для змінювання загальновизнаній тваринній моделі NASH (миші з осмотичного тиску, буферні речовини, покривні ожирінням лінії ob/ob) і є, таким чином, речовини або антиоксиданти. Вони можуть містити придатними для лікування жирової інфільтрації також інші терапевтично цінні речовини, зокрема, печінки. Відповідний діапазон доз Сполуки AW для антидіабетичні або гіполіпідемічні засоби, лікування жирової інфільтрації печінки становить механізм дії яких відрізняється від того, який від 15мг/добу до 300мг/добу. Очікуваним корисним лежить у основі ефектів сполук за цим винаходом. ефектом є послаблення запалення печінки та До речовин, які можна із забезпеченням переваги зниження вмісту жиру, наслідком чого є об'єднувати зі сполуками за цим винаходом в послаблення, припинення або обернення розвитку одній лікарській формі, належать (але ними не NASH в напрямку фіброзу та цирозу. Фармацевтичні композиції обмежуються) бігуаніди, наприклад, метформін Цей винахід пропонує фармацевтичну (metformin), речовини, що сприяють виділенню композицію, що містить біологічно активний агент, інсуліну, наприклад, глібурид (glyburide) - засіб на опис якого наведено вище, та фармацевтично основі сульфонілсечовини, що сприяє виділенню прийнятний носій. Додаткові варіанти втілення інсуліну, та інші засоби на основі фармацевтичної композиції за цим винаходом сульфонілсечовини, що сприяють виділенню включають будь-який з варіантів втілення інсуліну, лікарські засоби, що сприяють зниженню біологічно активних агентів, опис яких наведено рівня холестерину, наприклад, "статинові" вище. Задля запобігання непотрібної надмірності, інгібітори HMG-CoA-редуктази, такі як кожен такий агент та група агентів не згадуються атровастатин (atrovastatin), ловастатин (lovastatin), повторно, однак вони включаються до цього опису правастатин (pravastatin) та сімвастатин фармацевтичних композицій так, якби посилання (simvastatin), агоністи PPAR-альфа (альфана них повторювались. рецепторів, активованих проліфераторами За варіантом, якому віддається перевага, пероксисом), наприклад, клофібрат (clofibrate) та згадана композиція адаптована для перорального гемфіброзил (gemfibrozil), агоністи PPAR-гамма введення, наприклад, у формі таблетки, таблетки (гамма-рецепторів, активованих проліфераторами з оболонкою, драже, твердої або м'якої пероксисом), наприклад, тіазолідиндіони желатинової капсули, розчину, емульсії або (наприклад, розіглітазон (rosiglitazone) та суспензії. У типовому випадку пероральна піоглітазон (pioglitazone)), інгібітори альфакомпозиція містить від 1мг до 400мг такого агента. глюкозидази, наприклад, акарбоз (acarbose) (який Пацієнту зручно проковтнути одну або дві пригнічує розщеплення крохмалю) та "обідні" таблетки, таблетки з оболонкою, драже або лікарські речовини, що сприяють виділенню желатинові капсули на добу. Відповідно, інсуліну, наприклад, репаглінід (repaglinide). пероральні композиції для лікування людей за Кількості додаткових речовин, що об'єднуються зі варіантом, якому віддається перевага, містять від сполуками за цим винаходом у одних композиціях, 50мг до 400мг Сполуки AH, від 15мг до 300мг відповідають дозам, що застосовуються у Сполуки AW або від 5мг до 200мг Сполуки BI. 39 82831 40 звичайній клінічній практиці. Встановлені безпечні реакції перевага, як правило, віддається та ефективні діапазони доз для деяких застосуванню як основ солей лужних металів із репрезентативних сполук були наведені вище. гексаметилдисилазаном, наприклад, Схеми реакцій біс(триметилсиліл)аміду літію. Як правило, цю Біологічно активні сполуки за цим винаходом реакцію здійснюють в інертному розчиннику, можуть бути одержані за наведеними нижче наприклад, суміші (5:1) тетрагідрофурану з 1,3схемами реакцій. диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)піримідиноном. Сполуку формули І', де X - -CH^CR12R13-, q та Реакції стадії (с) можна виконувати в будь-яких m - 0, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, R9 - водень, галоїд умовах, що традиційно застосовуються при таких або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З реакціях алкілування. атомів вуглецю, Q - OR1, де R1 - водень або алкіл, Сполукою формули XI є сполука формули l', що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, тобто де R1 - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 сполуки формули: атомів вуглецю. Сполуку формули XI можна перетворювати у вільну кислоту, тобто сполуку формули l', де R1 - H, шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули l', де R1 - H, можна одержати за допомогою будь-якого звичайного способу гідролізу складного ефіру. Сполуку загальної формули VII можна одержати шляхом відновлення відповідної кислоти формули A-(CH2)t+n-CO2H. Згадану реакцію здійснюють шляхом естерифікації сполуки формули A-(CH2)t+n-CO2H метилйодидом із де А відповідає визначенню, наведеному подальшим відновленням із застосуванням вище, та R1 - водень або алкіл, що містить від 1 звичайної основи, наприклад, алюмогідриду літію атому до 7 атомів вуглецю, R12 та R13 незалежно тощо, в інертному органічному розчиннику, один від одного є воднем або метилом, можна наприклад, тетрагідрофурані тощо. Цю реакцію одержати зі сполуки формули VI за схемою можна виконувати в будь-яких звичайних умовах реакції, що наведена на Схемі 1. здійснення таких відновних реакцій. На схемі реакції, що наведена на Схемі 1, A, t, 9 n та R відповідають визначенню, наведеному вище. R6 - алкільна група, до складу якої входить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, R12 та R13 незалежно один від одного є воднем або метилом і Y - рухома група. Сполуку формули VI перетворюють в сполуку формули VIII за реакцією стадії (а) шляхом конденсації за Міцунобу сполуки VI зі сполукою VII із застосуванням трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату. Для здійснення реакції стадії (а) можуть застосовуватись будь-які умови, що традиційно застосовуються у реакціях Міцунобу. Сполуку формули VIII також можна одержати шляхом етерифікації або алкілування сполуки формули VI сполукою формули IX, як у реакції стадії (b). У сполуці формули IX, Y може бути будьСполуку формули VII, де А - 2,6якою звичайною рухомою групою, наприклад, диметилфеніл, можна одержати зі сполуки мезилоксигрупою, тозилоксигрупою або галоїдом. формули XCI за схемою реакції, що наведена на Для здійснення реакції стадії (b) можна Схемі 2. застосовувати будь-який звичайний метод За Схемою 2, сполуку формули XCI можна етерифікації гідроксигрупи шляхом реакції з перетворювати у сполуку формули VII шляхом галоїдом або рухомою групою. Реакції стадії (b) естерифікації метилйодидом з подальшим віддається перевага над реакцією стадії (а) у разі, відновленням алюмогідридом літію за реакцією якщо сполука формули IX є легкодоступною. стадії (r'')- Реакцію стадії (r'') можна здійснювати із Сполуку формули VIII перетворюють у сполуку застосуванням звичайного відновника. При формули XI за реакцією стадії (с) шляхом здійсненні цієї реакції, перевага, як правило, алкілування сполуки формули VIII сполукою віддається застосуванню як відновника формули X. Цю реакцію здійснюють із алюмогідриду літію. Цю реакцію можна виконувати застосуванням звичайної основи, яка перетворює в будь-яких звичайних умовах здійснення таких ацетофенон у складний 3-кетоефір (тобто відновних реакцій. складний гамма-кетоефір). У реакції стадії (с) може застосовуватись будь-яка звичайна основа, придатна для цієї мети. У разі здійснення цієї 41 Сполуку формули І, де X - -СH2-, q - 0, m - 1, t 0 або 1 та n - 1, тобто сполуки формули: де А відповідає визначенню, наведеному вище, R1 - етил та R9 - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули XII, де m відповідає визначенню, наведеному вище, за схемою реакції, що наведена на Схемі 3. На Схемі 3А відповідає визначенню, наведеному вище, Y - рухома група, така як галоїд, мезилоксигрупа або тозилоксигрупа. Y1 хлор. За Схемою 3 сполуку формули XII перетворюють в етиловий складний ефір формули XIII із застосуванням етанолу за реакцією стадії (d). Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-який звичайний спосіб перетворення кислоти в етиловий складний ефір. 82831 42 Сполуку формули XIII можна перетворювати у сполуку формули XIV таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (а) або (b). На стадії (f) сполуку формули XIV піддають гідролізу з одержанням сполуки формули XV. У разі здійснення цієї реакції для гідролізу сладного ефіру можна застосовувати будь-який звичайний спосіб основного гідролізу. Сполуку формули XV перетворюють у хлорангідрид формули XVI за реакцією стадії (g) шляхом реагування із тіонілхлоридом. Для здійснення цієї реакції стадії (g) можна застосовувати будь-які звичайні способи перетворення кислоти в галоїдангідрид. Сполуку формули XVII вводять в реакцію з хлорангідридом формули XVI з одержанням сполуки формули XVIII за реакцією стадії (h). Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будьяку звичайну основу, причому основою, якій віддається перевага, є піридин. Одержані ациловані кислоти Мелдрама (Meldrum acids) не виділяли, а натомість, після відповідної обробки, нагрівали зі зворотним холодильником в абсолютному етанолі з одержанням складних 2кетоефірів. Цю реакцію стадії (h) можна виконувати в будь-яких звичайних умовах. Сполукою формули XVIII є сполука формули І, де R1 - етил. 43 Сполуку формули l', де q - 1, R5 - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, де X - -CH2CR12R13-, m - 0, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: де А відповідає визначенню, наведеному вище, R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, та R12 і R13 незалежно один від одного - водень або метил, R9 - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q - OR1, де R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули XIX, де t та А відповідають визначенню, наведеному вище, за схемою реакції, що наведена на Схемі 4. На Схемі 4 t, n, A, R1, R9, R12, R13 та R5 відповідають визначенню, наведеному вище. R6 алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Y1 - хлор. За Схемою 4 сполуку формули XIX мезилюють з одержанням сполуки формули XX за реакцією стадії (і). Мезилювання можна виконувати в будьяких звичайних умовах. Після цього сполуку формули XX нагрівають зі сполукою формули XXI із одержанням сполуки формули XXII. Реакцію 82831 44 стадії (j) можна виконувати в будь-яких звичайних умовах для одержання аміноспирту. Після цього спиртову групу у сполуці формули XXII замінюють хлором шляхом обробки сполуки формули XXII тіонілхлоридом з одержанням сполуки формули XXIII за реакцією стадії (k). Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будьякий звичайний спосіб заміни спиртового гідроксилу галоїдом. Сполуку формули XXIII вводять в реакцію зі сполукою формули VI у присутності основи із застосуванням диметилформаміду як розчинника, за реакцією стадії (l) з одержанням відповідної сполуки формули XXIV. Положення замісників у сполуці формули VI визначає положення замісників у сполуці формули XXIV. Для здійснення реакції стадії (l) можна застосовувати будь-який звичайний спосіб етерифікації гідроксигрупи галоїдом у присутності основи (основою, якій віддається перевага, є карбонат калію). Сполуку формули XXIV перетворюють у сполуку формули XXV за реакцією стадії (m) шляхом алкілування сполуки формули XXIV сполукою формули X у присутності силіламіду лужного металу як основи (наприклад, гексаметилдисілану літію або гексаметилдисілану натрію). Цю реакцію здійснюють таким саме чином, як описано у зв'язку є сполука формули(с) Сполукою формули XXV із реакцією стадії l', де R1 - 1. Схеми алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули XXV можна перетворювати у вільну кислоту, тобто сполуку формули l', де R1 - H, шляхом гідролізу складного ефіру. Будь-який звичайний спосіб гідролізу складного ефіру забезпечує одержання сполуки формули l', де R1 - H. 45 Сполуку формули l', де X - -CH2CH(NHAc), m 0, q - 0, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: де А відповідає визначенню, наведеному вище, R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, та R9 - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q - OR1, де R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули VIII за схемою реакції, що наведена на Схемі 5. На Схемі 5 t, n, A, R9 та R1 відповідають визначенню, наведеному вище. R7 - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули VIII одержують таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадій (а) або (b) на Схемі 1. Сполуку формули VIII перетворюють у сполуку формули XXVI селективним бромуванням метилкетонової групи за реакцією стадії (n) шляхом обробки сполуки формули VIII СuВr2. Для здійснення реакції стадії (n) можна-застосовувати 82831 46 будь-які умови селективного бромування з перетворенням метилкетону на 1-бромкетон. Сполуку формули XXVI можна перетворювати в сполуку формули XXVIII за реакцією стадії (о) шляхом обробки сполуки формули XXVI натрієвою сіллю сполуки формули XXVII в етанолі. Цю реакцію можна виконувати в будь-яких звичайних умовах здійснення реакції алкілування. Сполуку формули XXVIII перетворюють у сполуку формули XXIX за реакцією стадії (р) шляхом відщеплення групи складного ефіру із застосуванням 4 еквівалентів гідроксиду натрію. Спостерігалась початкова монодеестерифікація з подальшим повільним гідролізом залишкового етилового складного ефіру. Сполуку формули XXIX одержали шляхом видалення розчинника та витримування залишку в оцтовій кислоті. Сполукою формули XXIX є сполука формули l', де R1 - H. Сполуку формули XXIX можна перетворювати в сполуку формули XXXI, де R7 - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, шляхом естерифікації карбонової кислоти сполукою формули XXX із застосуванням N,Nдициклогексилкарбодііміду як дегідратаційного конденсаційного агента. Цю реакцію стадії (q) можна виконувати в будь-яких звичайних умовах здійснення цієї реакції. Сполукою формули XXXI є сполука формули I', де R1 - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. 47 Сполуку формули I', де X - -CH2-, q та m - 0, t 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: де t, n та А відповідають визначенню, наведеному вище, R9 - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю та R1 - етил, можна одержати зі сполуки формули LX за схемою реакції, що наведена на Схемі 6. На схемі реакції, що наведена на Схемі 6, A, t, R9 та n відповідають визначенню, наведеному вище, Y - рухома група і Y1 - хлор. 82831 48 За Схемою 6 сполуку формули LX перетворюють у сполуку формули LXI таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадій (а) або (b) на Схемі 1. На стадії (q') сполуку формули LXI гідролізують з одержанням сполуки формули LXII таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (f) на Схемі 3. Сполуку формули LXII перетворюють на сполуку формули LXIII за реакцією стадії (r') таким саме чином, як описано у зв'язку із реакцією стадії (g) на Схемі 3. Сполуку формули LXIV спочатку обробляють 2екв. н-бутиллітію при низькій температурі, після чого додають сполуку формули LXIII із одержанням сполуки формули LXV [Віренга В. (Weirenga W.), Скулнік Г. (Skulnick H.), H.I.J.O.C, 1979, 44, 310-311]. Сполукою формули LXV є сполука формули І, де R1 - етил. 49 Сполуку формули І, де q - 1, R5 - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, де X - -CH2-, m - 0, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: де А відповідає визначенню, наведеному вище, R9 - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю та R1 етил, можна одержати зі сполуки формули LX за схемою реакції, що наведена на Схемі 7. На схемі реакції, що наведена на Схемі 7, A, t, R9 та n відповідають визначенню, наведеному вище, Y1 - хлор. R5 - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю. 82831 50 За Схемою 7 сполуку формули LX вводять в реакцію зі сполукою формули LXIII (яку одержали таким саме чином, як описано на Схемі 4) з одержанням сполуки формули LXVI за реакцією стадії (V). Цю реакцію здійснюють таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (1) на Схемі 4. На стадії (u'), сполуку формули LXVI гідролізують з одержанням сполуки формули LXVII таким саме чином, як описано у зв'язку із реакцією стадії (f) на Схемі 3. Сполуку формули LXVII перетворюють у сполуку формули LXVIII за реакцією стадії (v') таким саме чином, як описано у зв'язку із реакцією стадії (g) на Схемі 3. Сполуку формули LXIV спочатку обробляють 2екв. н-бутиллітію при низькій температурі, після чого додають сполуку формули LXIII із одержанням сполуки формули LXV хВіренга В. (Wekenga W.), Скулнік Г. (Skulnick H.), H.I.J.O.C., 1979, 44, 310-311ї. Сполукою формули LXIX є сполука формули l', де R1 - алкільна група, що містить 2 атоми вуглецю. 51 Сполуку формули l', де q - 1, R5 - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, R9 - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q - OR1, де R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, X - СН2СH(NHАс), m - 0, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: де t, n, A та R1 відповідають визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули VI за схемою реакції, що наведена на Схемі 8. На Схемі 8 t, n, A, R9 та R1 відповідають визначенню, наведеному вище. R7 - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, R5 - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю. Y1 - хлор. Сполуку формули XXIV одержують таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцієюстадії (1) на Схемі 4. Сполуку формули XXIV перетворюють у сполуку формули LXX селективним бромуванням метилкетонової групи за реакцією стадії (х') шляхом обробки сполуки формули XXIV CuBr2. 82831 52 Для здійснення реакції стадії (х') можуть застосовуватись будь-які умови селективного бромування з перетворенням метилкетону в 1бромкетон. Сполуку формули LXX можна перетворювати в сполуку формули LXXI за реакцією стадії (у') шляхом обробки сполуки формули LXX натрієвою сіллю сполуки формули XXVII в етанолі. Для здійснення реакції алкілування можна застосовувати будь-які звичайні умови. Сполуку формули LXXI перетворюють у сполуку формули LXXII за реакцією стадії (z') шляхом деестерифікації із застосуванням 4екв. гідроксиду натрію. Під час реакції відбувалась початкова монодеестерифікація з подальшим повільним гідролізом залишкового етилового складного ефіру. Сполуку формули LXXII одержали шляхом видалення розчинника та витримування залишку в оцтовій кислоті. Сполукою формули LXXII є сполука формули I', де R1 - H. Сполуку формули LXXII можна перетворювати в сполуку формули LXXIII, де R7 - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, шляхом естерифікації карбонової кислоти сполукою формули XXX із застосуванням N,Nдициклогексилкарбодііміду як дегідратаційного конденсаційного агента. Для виконання реакції стадії (а'') можна застосовувати будь-які звичайні умови здійснення цієї реакції. Сполукою формули LXXIII є сполука формули I', де R1 - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. 53 Сполуку формули l', де X - -CH2CH(NHAc), R9 водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q - OR1, де R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, m - 1, q - 0, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: де А відповідає визначенню, наведеному вище, та R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули LXXIV за схемою реакції, що наведена на Схемі 9. На Схемі 9 t, n, A, R9 та R1 відповідають визначенню, наведеному вище. R7 - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, R5 - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю. Сполуку формули LXXIV можна одержати за способом, опис якого наведено [Мерфі (Murphy) та іншими (J.C.S.Perkin 1, 1980, 1555-1566)]. Сполуку формули LXXIV можна алкілувати з одержанням сполуки формули LXXV за реакцією стадії (b'') із використанням сполуки формули VII 82831 54 та застосуванням того саме методу, опис якого наведено у зв'язку із реакційною стадією (а) на Схемі 1, або сполуки формули IX із застосуванням карбонату калію як основи для алкілування. Реакцію здійснюють таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (1) на схемі 4. Після цього сполуку формули LXXV піддають селективному бромуванню при температурі 0°C шляхом додавання крапля за краплею 30% (мас.) розчину HBr в оцтовій кислоті з одержанням сполуки формули LXXVI за реакцією стадії (с''). Для здійснення цієї реакції стадії (с'') можна застосовувати будь-який звичайний спосіб перетворення селективно заміщеного ацетону на 1-бромацетон. Сполуку формули LXXVI перетворюють у сполуку формули LXXVII за реакцією стадії (d'') таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (о) на Схемі 5. Сполука формули LXXVII перетворюють у сполуку формули LXXVIII за реакцією стадії (e'') шляхом деестерифікації із застосуванням 4екв. гідроксиду натрію. Спостерігалась початкова монодеестерифікація з подальшим повільним гідролізом залишкового етилового складного ефіру. Сполуку формули LXXVIII одержали шляхом видалення розчиннику та витримування залишку у оцтовій кислоті. Сполукою формули LXXVIII є сполука формули І', де R1 - H. Сполуку формули LXXVIII можна перетворювати в сполуку формули LXXIX, де R7 55 82831 56 алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів виконання реакції стадії (f) можна застосовувати вуглецю, шляхом естерифікації карбонової будь-які звичайні умови здійснення цієї реакції. кислоти сполукою формули XXX із застосуванням Сполукою формули LXXIX є сполука формули N,N-дициклогексилкарбодііміду як I', де R1 - алкільна група, що містить від 1 атому до дегідратаційного конденсаційного агента. Для 7 атомів вуглецю. Сполуку формули I', де q - 1, R5 - алкільна група, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, де X -CH2CH(NHAc), m - 1, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, R9 водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q - OR1, де R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: де А відповідає визначенню, наведеному вище, та R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули LXXIV за схемою реакції, що наведена на Схемі 10. На Схемі 10 t, n, A, R9 та R1 відповідають визначенню, наведеному вище. R7 - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, R5 - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю. Y1 - хлор. Сполуку формули LXXFV можна одержати за способом, опис якого наведено [Мерфі (Murphy) та іншими, J.C.S.Perkin 1, 1980, 1555-1566]. За Схемою 10 сполуку формули LXXIV вводять в реакцію зі сполукою формули XXIII (яку одержали таким саме чином, як описано на Схемі 4) з одержанням сполуки формули LXXX за реакцією стадії (g''). Цю реакцію здійснюють таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (1) на Схемі 4. Після цього сполуку формули LXXX піддають селективному бромуванню при температурі 0°C шляхом додавання крапля за краплею 30% (мас.) розчину HBr у оцтовій кислоті з одержанням сполуки формули LXXXI за реакцією стадії (h''). Для здійснення реакції стадії (h'') можна застосовувати будь-який звичайний спосіб перетворення заміщеного ацетону в 1бромацетон. формули LXXXI перетворюють у Сполуку сполуку формули LXXXII за реакцією стадії (і'') таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (о) на Схемі 5. Сполуку формули LXXXII перетворюють у сполуку формули LXXXIII за реакцією стадії (j") 57 82831 58 кислоти сполукою формули XXX із застосуванням таким саме чином, як описано вище у зв'язку із N,N-дициклогексилкарбодііміду як реакцією стадії (р) на Схемі 5. дегідратаційного конденсаційного агента. Для Сполукою формули LXXXIII є сполука виконання реакції стадії (k'') можна застосовувати формули I', де R1 - H. будь-які звичайні умови здійснення цієї реакції. Сполуку формули LXXXIII можна Сполукою формули LXXXIV є сполука перетворювати в сполуку формули LXXXIV, де R7 формули I', де R1 - алкільна група, що містить від 1 алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів атому до 7 атомів вуглецю. вуглецю, шляхом естерифікації карбонової Сполуку формули I', де X - -CH2CR12R13-, R9 водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q - OR1, де R1 — водень або алкіл," що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, q - 0, m - 1, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: де А відповідає визначенню, наведеному вище, R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, та R12 і R13 незалежно один від одного є воднем або метилом, можна одержати зі сполуки формули LXXIV за схемою реакції, що наведена на Схемі 11. На схемі реакції, що наведена на Схемі 11, A, t, R9, R12, R13 та n відповідають визначенню, наведеному вище. R6 - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю та Y - рухома група. Сполуку формули LXXV одержують зі сполуки формули LXXTV таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (b'') на Схемі 9. Сполуку формули LXXV перетворюють у сполуку формули LXXXV за реакцією стадії (I'') шляхом селективного алкілування сполуки формули LXXV сполукою формули X. Цю реакцію здійснюють із застосуванням звичайної основи, яка перетворює заміщений кетон на складний гамма-кетоефір. У разі здійснення цієї реакції перевага, як правило, віддається застосуванню діізопропіламіду літію як основи. Алкілування буде відбуватись на найменш стерично утрудненій метальній групі. Як правило, цю 59 82831 60 LXXXV можна перетворювати в вільну кислоту, реакцію здійснюють у інертному розчиннику, тобто сполуку формули I', де R1 - H, шляхом наприклад, тетрагідрофурані або 1,2гідролізу складного ефіру. Сполуку формули I', де диметоксіетані, при температурі -78°С. R1 - H, можна одержати за допомогою будь-якого Сполукою формули LXXXV є сполука 1 звичайного способу гідролізу складного ефіру. формули I', де R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули Сполуку формули I', де q - 1, R5 - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, де X - -СН2-, m - 1, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: де А відповідає визначенню, наведеному вище, R9 - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю та R1 етил, можна одержати зі сполуки формули XIII, де m відповідає визначенню, наведеному вища, за схемою реакції, що наведена на Схемі 12. На Схемі 12 А відповідає визначенню, наведеному вище. Y1 - хлор. Сполуку формули XIII (яку одержали таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (d) на Схемі 3) можна перетворювати в сполуку формули LXXXVI за реакцією стадії (m'') таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (I) на Схемі 4. На стадії (n''), сполуку формули LXXXVI піддають гідролізу із одержанням сполуки формули LXXXVII. У разі здійснення цієї реакції для гідролізу складного ефіру можна застосовувати будь-який звичайний спосіб основного гідролізу. Сполуку формули LXXXVII перетворюють у хлорангідрид формули LXXXVIII за реакцією стадії (о'') шляхом реагування із тіонілхлоридом. Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-який звичайний спосіб перетворення кислоти в галоїдангідрид. Сполуку формули XVII вводять в реакцію зі сполукою формули LXXXVIII із одержанням сполуки формули LXXXIX за реакцією стадії (р''). Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-яку звичайну основу, при цьому основою, якій віддається перевага, є піридин. Для здійснення реакції стадії (р'') можна застосовувати будь-які звичайні умови. Сполукою формули LXXXIX є сполука формули І, де R1 - етил.