Спосіб виготовлення суспензії арипіпразолу і ліофілізованого складу

1. Спосіб виготовлення суспензії арипіпразолу, що включає етапи, на яких: (a) з'єднують масу арипіпразолу і носій для формування первинної суспензії; (b) піддають первинну суспензію першому подрібненню для формування вторинної суспензії; і (c) піддають вторинну суспензію другому подрібненню для формування кінцевої суспензії, де на першому етапі подрібнення (b) вторинну суспензію формують подрібненням первинної суспензії, застосовуючи подрібнювальний пристрій високого зсуву або диспергатор, що прикладає зусилля зсуву до матеріалу, що обробляється, а на другому етапі подрібнення (с) кінцеву суспензію формують подрібненням вторинної суспензії, застосовуючи гомогенізатор високого тиску. 2. Спосіб за п. 1, де на етапі (с) гомогенізатор високого тиску застосовують при тиску подрібнення від 300 до 1000 бар. 3. Спосіб за п. 1, де на етапі (с) гомогенізатор високого тиску застосовують при тиску подрібнення від 300 до 600 бар. 4. Спосіб за п. 1, де на етапі (с) гомогенізатор високого тиску застосовують при температурі на вході від 1 до 70 °С. 5. Спосіб за п. 1, де носій включає щонайменше один суспензійний засіб, вибраний з групи, що містить карбоксиметилцелюлозу, солі карбоксиметилцелюлози, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипро 2 (19) 1 3 97286 4 15. Спосіб за п. 1, де маса арипіпразолу знаходиться в формі, вибраній з групи, що містить моногідрат та ангідридні кристали В. 16. Спосіб за п. 1, що також включає етап фільтрації кінцевої суспензії на фільтрі, що має номінальну фільтраційну характеристику від 10 до 225 мкм. 17. Спосіб виготовлення суспензії арипіпразолу, що включає етапи, на яких: (a) з'єднують масу арипіпразолу і носій для формування первинної суспензії; (b) піддають первинну суспензію першому подрібненню для формування вторинної суспензії; і (c) піддають вторинну суспензію другому подрібненню для формування кінцевої суспензії, де на першому етапі подрібнення (b) вторинну суспензію формують подрібненням первинної суспензії, застосовуючи гомогенізатор високого тиску подрібнення від 50 до 200 бар, а на другому етапі подрібнення (с) кінцеву суспензію формують подрібненням вторинної суспензії, застосовуючи гомогенізатор високого тиску при тиску подрібнення від 200 до 1000 бар, де різниця між тиском подрібнення на етапі (b) і тиском подрібнення на етапі (с) становить 100-900 бар. 18. Спосіб за п. 17, де на етапі (b) тиск подрібнення гомогенізатора високого тиску знаходиться в діапазоні від 50 до 200 бар, і на етапі (с) подріб нення виконують кілька разів і тиск подрібнення підвищують поступово в діапазоні від 200 до 1000 бар. 19. Спосіб за п. 18, де на етапі (с) кінцевий тиск подрібнення гомогенізатора високого тиску складає 300-600 бар. 20. Спосіб за п. 17, де на етапах (b) і (с) гомогенізатор високого тиску застосовують при температурі на вході від 1 до 50 °С. 21. Спосіб виготовлення ліофілізованого складу, який містить арипіпразолу гідрат А, де спосіб включає етапи, на яких охолоджують суспензію арипіпразолу, виготовлену за способом за п. 1, що містить арипіпразолу гідрат А, до від -20 до -55°С для заморожування суспензії; виконують сушіння при температурі нижче близько 0°С. 22. Спосіб виготовлення ліофілізованого складу, який містить арипіпразол в безводній формі, де спосіб включає етапи, на яких: (1) охолоджують суспензію арипіпразолу, виготовлену за способом за п. 1, застосовуючи масу арипіпразолу у формі моногідрату або безводних кристалів, до -20…-55°С для заморожування суспензії; (2) виконують первинне сушіння при температурі нижче близько 0°С; та (3) виконують вторинне сушіння при температурі вище близько 0°С. Даний винахід стосується способу виготовлення суспензії арипіпразолу, а також способу виготовлення ліофілізованих складів. Арипіпразол являє собою лікарський засіб звичайно відомий як нетиповий антипсихотичний засіб. Для введення арипіпразолу пропонується застосування водної суспензії арипіпразолу як ін'єкційного складу. Зокрема, суспензія, отримана суспендуванням арипіпразолу з середнім розміром частинки від близько 1 до близько 10 мкм у водному носії, як відомо, має добрі властивості пролонгованого вивільнення і біодоступність (патентний документ 3). У відомому рівні техніки асептичне подрібнення маси арипіпразолу було складним на рівні комерційного виготовлення. Наприклад, спосіб гранулювання, який застосовує керамічні гранули, що широко використовують при вологому помелі, має такі проблеми: тертя гранул може викликати забруднення; додатково, гранулятори, що піддаються лінійній стерилізації, в основному комерційно недоступні на даний час. Крімтого, спосіб подрібнення гранулятором може ймовірно включати проблему швидкого проходження, при якому деякі великі частинки, можливо, прослизають крізь гранули. Як показано в патентному документі 4, переважно застосовувати масу арипіпразолу з бажаними невеликим розміром частинки, що переважно має середній розмір частинки близько 100 мкм або менше, більш пере важно близько 95% кристалів мають розмір частинки менше ніж 100 мкм з вузьким розподілом розміру частинки. Тем не менш, виготовлення такої маси арипіпразолу з середнім розміром частинки близько 100 мкм або менше передбачає особливі технології кристалізації, такий як спосіб кристалізації струменями, що зіштовхуються, як описано в патентному документі 4. З іншої сторони, зменшення розміру частинки може бути виконане із застосуванням гомогенізатору високого тиску; тем не менш, коли 10% суспензії арипіпразолу, що має середній розмір частинки більше ніж 100 мкм, подрібнюється гомогенізатором високого тиску, відбувається закупорювання в лінії, що перешкоджає подрібненню. Тому, бажано застосовувати арипіпразол переважно з середнім розміром частинки 100 мкм або менше. Однак, суспендування такого арипіпразолу з середнім розміром частинки близько 100 мкм або менше в розчині носія супроводжується спінюванням. Тому, є необхідним змішування у вакуумі для приготування гомогенної суспензії (див. патентний документ 3, приклад 1 і параграф 0089). Коли змішування виконується у вакуумі, може вводитися зовнішнє повітря, що передбачає міри для запобігання забруднення із зовнішнього середовища. Поліпшення з цієї точки зору є бажаним. Патентний документ 1 розкриває спосіб виготовлення невеликих частинок, які включають пога 5 но розчинний у воді лікарський засіб, що включає етапи, на яких: (а) змішують при високому зсуві домішки погано розчинного у воді лікарського засобу і одну або більше поверхнево-активних речовин в водному носії у відсутності органічного розчиннику в першому діапазоні температури при або вище точки плавлення погано розчинного у воді лікарського засобу для формування нагрітої суспензії, яка включає лікарський засіб, де лікарський засіб розплавлений; (b) гомогенізують нагріту суспензію в першому діапазоні тиску і в першому діапазоні температури для формування нагрітого гомогенату, який включає лікарський засіб, де лікарський засіб розплавлений; (c) охолоджують нагрітий гомогенат до другого діапазону температури нижче температури плавлення погано розчинного у воді лікарського засобу для формування короткочасно стабільного охолодженого гомогенату, який включає лікарський засіб; (d) застосовують енергетичний процес, що стабілізує частинки, до охолодженого гомогенату у другому діапазоні температури нижче точки плавлення лікарського засобу і в другому діапазоні тиску для формування охолодженої дисперсії стабілізованих невеликих частинок, які включають лікарський засіб; і (e) сушать охолоджену дисперсію для формування сухих невеликих частинок, які включають погано розчинний у воді лікарський засіб. Однак, в способі патентного документу 1 приготування емульсії, нагрітої при температурі, вищій ніж точка плавлення лікарського засобу, є необхідним, та існує проблема в збереженні кристалічної форми. Патентний документ 2 розкриває ефективні засоби розчинення або дисперсії погано розчинних сполук за допомогою додавання комбінації попередньо визначеної кількості масляного компоненту (жиру), емульгатора та цикл о декстрину. Він повідомляє, що змішувач-гомогенізатор застосовується для грубого емульгування, і що гомогенізатор високого тиску або ультразвуковий гомогенізатор застосовується для тонкого емульгування. Тем не менш, в патентному документі 2 композиція включає погано розчинну сполуку, що при розчиненні або диспергуванні приймає форму жирової емульсії, а не водну суспензію. Патентний документ 3 розкриває спосіб виготовлення стерильного ліофілізованого складу, що включає наступні етапи: (а) готують стерильну масу арипіпразолу, що має бажаний розподіл розміру частинки; (b) готують стерильний носій для стерильної маси арипіпразолу; (c) з'єднують стерильний арипіпразол і стерильний носій для формування стерильної первинної суспензії, що включає стерильну суміш твердих речовин; (d) зменшують середній розмір частинки стерильної суміші твердих речовин в стерильній первинній суспензії, наприклад, за допомогою асептичного вологого помелу до діапазону від близько 1 97286 6 до близько 100 мкм, зокрема від близько 1 до 10 мкм, для формування стерильної кінцевої суспензії; і (e) ліофілізують стерильну кінцеву суспензію для формування ліофілізованого складу. Він повідомляє, що вологе гранулювання є переважним як процедура асептичного вологого помелу на етапі (d). Непатентний документ 1 розкриває, що мікрофлюїдизатори мають дві преваги над іншими способами зменшення середнього розміру частинок: кінцеві продукти не мають забруднювачів, і полегшується промислове виготовлення. Патентний документ 1: нерозглянута публікація патенту Японії № 2003-531162 Патентний документ 2: нерозглянута публікація патенту Японії № 2005-22989 Патентний документ 3: нерозглянута публікація патенту Японії № 2007-509148 Патентний документ 4: нерозглянута публікація патенту Японії № 2007-509153 Патентний документ 5: патент Японії № 3760264 Патентний документ 6: патент Японії № 3750023 Непатентний документ 1: Kathleen J. Illing, et al., "Use of Microfluidizer Processing for Preparation of Pharmaceutical Suspensions", Pharm. Tech., OCTOBER 1996, pages 78 to 88. Непатентний документ 2: "Study on Crystal Transformation of Aripiprazole" Satoshi Aoki, et al., The Fourth Japan-Korea Symposium on Separation Technology (October 6th-8th, 1996), p.937-940 Проблеми, що вирішуються винаходом Суспензії, отримані суспендуванням арипіпразолу з середнім розміром частинки від близько 1 до близько 10 мкм в водному носії, як відомо, мають добрі властивості пролонгованого вивільнення. Вологе гранулювання арипіпразолу, що переважно має середній розмір частинки від близько 100 мкм або менше, більш переважно близько 95% кристалів, що мають розмір частинки 100 мкм або менше, відоме як спосіб виготовлення таких суспензій арипіпразолу з середнім розміром частинки від 1 до 10 мкм, як показано в патентних документах 3 і 4. Однак, виготовлення маси арипіпразолу, що має середній розмір частинки близько 100 мкм або менше, потребує спеціальних способів, таких як спосіб кристалізації струменями, що зіштовхуються, для виготовлення маси лікарського засобу. Протягом етапу суспендування маси арипіпразолу, що має середній розмір частинки близько 100 мкм або менше, було необхідним змішування в носії. З цієї причини, бажаним є спосіб виготовлення, що може застосовувати масу порошку, який включає частинки арипіпразолу з розміром частинки 100 мкм або більше в кількості 10% або більше, переважно масу порошку з середнім розміром частинки більше ніж 100 мкм, зокрема від близько 110 мкм до 1000 мкм, більш переважно від 200 мкм до 400 мкм, виготовлену за допомогою групової кристалізації без потреби у вакуумному змішуванні. Крім того, спосіб вологого гранулювання має наступні недоліки: тертя гранул може викликати забруднення, а гранулятори, що припускають лінійну стерилізацію, в даний час комерційно недоступні. Тому, потрібен спосіб, що рідко викликає 7 забруднення і застосовує пристрій виготовлення, що припускає лінійну стерилізацію. Засоби вирішення проблем У даному винаході виявлено, що навіть при застосуванні маси арипіпразолу, яка включає 10% або більше частинок арипіпразолу з розміром частинки 100 мкм або більше і з середнім розміром частинки від 20 до 1000 мкм, переважно маси арипіпразолу, що має середній розмір частинки більше ніж 100 мкм, зокрема переважно від 110 мкм до 1000 мкм, найбільш переважно від 200 мкм до 400 мкм, вищезазначені проблеми можуть бути вирішені за допомогою виконання першого етапу подрібнення із застосуванням подрібнювального пристрою високого зсуву, такого як змішувачгомогенізатор високого зсуву, диспергатор, що прикладає зусилля зсуву до матеріалу, що обробляється, колоїдного млина, ультразвукового диспергуючого пристрою або емульгуючого диспергуючого пристрою високого тиску струминного типу, такого як гомогенізатор високого тиску; і далі виконання другого етапу подрібнення із застосуванням емульгуючого диспергуючого пристрою високого тиску струминного типу, такого як гомогенізатор високого тиску. Даний винахід був виконаний на основі цих даних і подальших досліджень, і забезпечує наступний спосіб виготовлення. Пункт 1: Спосіб виготовлення суспензії арипіпразолу, що включає етапи, на яких: (a) з'єднують масу арипіпразолу і носій для формування первинної суспензії; (b) піддають первинну суспензію першому подрібненню для формування вторинної суспензії; і (c) піддають вторинну суспензію другому подрібненню для формування кінцевої суспензії. Пункт 2: Спосіб по п. 1, де на першому етапі подрібнення (b) вторинну суспензію формують подрібненням первинної суспензії, застосовуючи подрібнювальний пристрій високого зсуву, диспергатор, що прикладає зусилля зсуву до матеріалу, що обробляється, колоїдний млин, ультразвуковий диспергатор або емульгуючий диспергатор високого тиску струминного типу, і на другому етапі подрібнення (с) кінцеву суспензію формують подрібненням вторинної суспензії, застосовуючи емульгуючий диспергатор високого тиску струминного типу. Пункт 3: Спосіб по п. 1 або п. 2, де на першому етапі подрібнення (b) вторинну суспензію формують подрібненням первинної суспензії, застосовуючи подрібнювальний пристрій високого зсуву або диспергатор, що прикладає зусилля зсуву до матеріалу, що обробляється, і на другому етапі подрібнення (с) кінцеву суспензію формують подрібненням вторинної суспензії, застосовуючи гомогенізатор високого тиску. Пункт 4: Спосіб по п. 3, де на етапі (с, гомогенізатор високого тиску застосовують при тиску подрібнення від 300 до 1000 бар. Пункт 5: Спосіб по п. 3 або п. 4, де на етапі (с) гомогенізатор високого тиску застосовують при тиску подрібнення від 300 до 600 бар. 97286 8 Пункт 6: Спосіб по будь-якому з пп. 3 - 5, де на етапі (с) гомогенізатор високого тиску застосовують при температурі на вході від 1 до 70°С. Пункт 7: Спосіб по п. 1 або п. 2, де на першому етапі подрібнення (b) вторинну суспензію формують подрібненням первинної суспензії, застосовуючи гомогенізатор високого тиску, і на другому етапі подрібнення (с) кінцеву суспензію формують подрібненням вторинної суспензії, застосовуючи гомогенізатор високого тиску. Пункт 8: Спосіб по пп. 1, 2 або 7, де на першому етапі подрібнення (b) вторинну суспензію формують подрібненням первинної суспензії, застосовуючи гомогенізатор високого тиску при тиску подрібнення від 50 до 200 бар, і на другому подрібнення етапу (с) кінцеву суспензію формують подрібненням вторинної суспензії, застосовуючи гомогенізатор високого тиску при тиску подрібнення від 200 до 1000 бар, де різниця між тиском подрібнення на етапі (b) і тиском подрібнення на етапі (с) складає від 100 до 900 бар. Пункт 9: Спосіб по п„ 8, де на етапі (b) тиск подрібнення гомогенізатора високого тиску знаходиться у діапазоні від 50 до 200 бар, і на етапі (с) подрібнення виконують кілька разів, і тиск подрібнення підвищують поступово у діапазоні від 200 до 1000 бар. Пункт 10: Спосіб по п. 9, де на етапі (с) тиск кінцевого подрібнення гомогенізатора високого тиску складає від 300 до 600 бар. Пункт 11: Спосіб по будь-якому одному з пп. 7 - 10, де на етапах (b) і (с) гомогенізатор високого тиску застосовують при температурі на вході від 1 до 50°С. Пункт 12: Спосіб по будь-якому одному з пп. 1 - 11, де носій включає, щонайменше, один суспензійний засіб, вибраний з групи, що містить карбоксиметилцелюлозу, солі карбоксиметилцелюлози, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілетилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу та полівінілпіролідону. Пункт 13: Спосіб по будь-якому одному з пп. 1 - 12, де маса арипіпразолу включає 10% або більше частинок арипіпразолу з розміром частинки 100 мкм або більше, і має середній розмір частинки від 20 мкм до 1000 мкм. Пункт 14: Спосіб по будь-якому одному з пп. 1 - 13, де маса арипіпразолу має середній розмір частинки більше ніж 100 мкм. Пункт 15: Спосіб по будь-якому одному з пп. 1 - 14, де маса арипіпразолу має середній розмір частинки від 110 мкм до 1000 мкм. Пункт 16: Спосіб по будь-якому одному з пп. 1 - 15, де маса арипіпразолу має середній розмір частинки від 200 мкм до 400 мкм. Пункт 17: Спосіб по будь-якому одному з пп. 1 - 16, де арипіпразол в суспензії арипіпразолу має середній розмір частинки від 1 до 10 мкм. Пункт 18: Спосіб по будь-якому одному з пп. 1 - 17, де арипіпразол в суспензії арипіпразолу має середній розмір частинки від 1 до 5 мкм. Пункт 19: Спосіб по будь-якому одному з пп. 1 - 18, де арипіпразол в суспензії арипіпразолу має середній розмір частинки від 2 до 4 мкм. 9 Пункт 20: Спосіб по будь-якому одному з пп. 1 - 19, де арипіпразол в суспензії арипіпразолу має середній розмір частинки від 2 до 3 мкм. Пункт 21: Спосіб по будь-якому одному з пп. 1 - 6, що включає етапи, на яких: (I) з'єднують стерильну масу арипіпразолу з середнім розміром частинки від 200 мкм до 400 мкм і стерильний носій (переважно стерильний носій, який включає натрієву сіль карбоксиметилцелюлози) для формування стерильної первинної суспензії; (II) піддають стерильну первинну суспензію першому подрібненню, застосовуючи подрібнювальний пристрій високого зсуву або диспергатор, що прикладає зусилля зсуву до матеріалу, що обробляється, для формування стерильної вторинної суспензії; і (III) піддають стерильну вторинну суспензію другому подрібненню, застосовуючи гомогенізатор високого тиску для формування стерильної кінцевої суспензії; де арипіпразол в стерильній кінцевій суспензії (а саме, бажаній стерильній суспензії арипіпразолу) має середній розмір частинки від 1 до 10 мкм (переважно від 1 до 5 мкм, зокрема від 2 до 4 мкм). Пункт 22: Спосіб по будь-якому одному з пп. 1 - 21, де маса арипіпразолу знаходиться в формі, вибраній з групи, що містить моногідрат та ангідридні кристали В. Пункт 23: Спосіб по будь-якому одному з пп. 1 - 22, що додатково включає етап фільтрації кінцевої суспензії на фільтрі, що має номінальну фільтраційну характеристику від 10 до 225 мкм. Пункт 24: Спосіб виготовлення ліофілізованого складу арипіпразолу гідрату А, спосіб включає наступні етапи, на яких: охолоджують суспензію, виготовлену за допомогою способу по будь-якому одному з пп. 1 - 23 і яка включає арипіпразолу гідрат А, до від -20 до -55°С для заморожування суспензії; і потім виконують сушіння при температурі нижче ніж близько 0°С. Пункт 25: Спосіб виготовлення ліофілізованого складу, який включає арипіпразол в безводній формі, спосіб включає наступні три етапи, на яких: (1) охолоджують суспензію арипіпразолу, виготовлену за способом по будь-якому одному з пп. 1 - 23, застосовуючи масу арипіпразолу в формі моногідрату або безводних кристалів, до -20 – -55°С для заморожування суспензії; (2) виконують первинне сушіння при температурі нижче ніж близько 0°С; і (3) виконують вторинне сушіння при температурі вище ніж близько 0°С. Даний винахід забезпечує добрі ефекти як описано нижче. (a) Спосіб виготовлення суспензії арипіпразолу за даним винаходом, який включає двоетапне подрібнення маси арипіпразолу, зокрема ефективний, коли застосовується маса арипіпразолу, яка включає, щонайменше, 10% частинок арипіпразолу, що мають розмір частинки 100 мкм або більше і що мають середній розмір частинки від 20 мкм до 1000 мкм, переважно маса арипіпразолу, що має середній розмір частинки більше ніж 100 мкм, зок 97286 10 рема від 110 мкм до 1000 мкм, більш переважно від 200 мкм до 400 мкм. Однак, незалежно від середнього розміру частинки, спосіб даного винаходу легко виготовляє суспензію арипіпразолу, що має середній розмір частинки від 1 до 10 мкм, переважно від 1 до 5 мкм, більш переважно від 2 до 4 мкм і найбільш переважно від 2 до 3 мкм. (b) За допомогою виконання двоетапного подрібнення за даним винаходом, тобто, першого етапу подрібнення, застосовуючи подрібнювальний пристрій високого зсуву (наприклад, змішувачгомогенізатор високого зсуву), диспергатор, що прикладає зусилля зсуву до матеріалу, що обробляється, колоїдний млин, ультразвуковий диспергатор або диспергатор високого тиску струминного типу (наприклад, гомогенізатор високого тиску), і другого етапу подрібнення, застосовуючи диспергатор високого тиску струминного типу (наприклад, гомогенізатор високого тиску), суспензію арипіпразолу, що має середній розмір частинки від 1 до 10 мкм можна приготувати, навіть застосовуючи масу порошку з великим середнім розміром частинки, зокрема масу арипіпразолу з середнім розміром частинки більше ніж 100 мкм, отриману за допомогою періодичної кристалізації, і так далі. Тому, на відміну від патентного документа 4, для приготування маси арипіпразолу потрібні спеціальні технології кристалізації, такі як спосіб кристалізації струменями, що зіштовхуються. (c) Спосіб даного винаходу застосовує як стерильну масу арипіпразолу масу арипіпразолу, який включає, щонайменш, 10% частинок арипіпразолу, що мають розмір частинки 100 мкм або більше і що мають середній розмір частинки від 20 мкм до 1000 мкм, переважно масу арипіпразолу, що має середній розмір частинки більше ніж 100 мкм, зокрема від 110 мкм до 1000 мкм і найбільш переважно від 200 мкм до 400 мкм, і тому етап з'єднання маси арипіпразолу і носія, перший етап подрібнення і другий етап подрібнення можна виконати без прийняття процесу вакуумного змішування, як застосовується в патентному документі 3. Це виключає можливість змішування зовнішнього повітря зі складом при виготовленні стерильного складу, забезпечуючи значні переваги для способу виготовлення стерильних продуктів. (d) Крім того, оскільки немає ніякого зносу як в грануляторі, немає ніяких проблем забруднення, що спричиняються таким зносом. (e) Коротке проходження великих частинок, що є проблемою при вологому гранулюванні, менш ймовірно, і тому отримана гомогенна суспензія вільна від крупних частинок арипіпразолу. Як результат, суспензія арипіпразолу може бути фільтрована з меншим розміром пор для видалення сторонніх речовин після подрібнення, а це є перевагою з точки зору контролю сторонніх речовин. (f) У комерційному масштабі асептичне виготовлення, очистка на місці (СІ?) і стерилізація на місці (SIP) є утрудненими у зв'язку з пристроями, такими як гранулятори; тем не менш, пристрої виготовлення, що застосовуються в способі подрібнення (перший етап подрібнення і другий етап подрібнення) даного винаходу припускають СІР і 11 SIP. Таким чином, пристрій легше утримувати стерильним за допомогою проточної стерилізації. (g) Коли карбоксиметилцелюлоза або її сіль вибрана як суспензійний засіб для носія в даному способі виготовлення, існує можливість уникнути надмірного подрібнення, при якому середній розмір частинки знижується нижче 1 мкм. Спосіб виготовлення даного винаходу описаний докладно нижче. В даному винаході вираз "середній розмір частинки" відноситься до величини середнього діаметру, як виміряли за допомогою способів розсіювання лазерного випромінювання (LLS). Розподіл розміру частинки виміряли за допомогою способів LLS, і середній розмір частинки розрахували з розподілу розміру частинки. Маса арипіпразолу Арипіпразол має структуру [Формула 1] і є нетиповим антипсихотичним засобом, що застосовується в лікуванні шизофренії. Він має погану розчинність у воді (