Фармацевтична композиція з протизапальною, гастропротекторною, кардіопротекторною, нефропротекторною та хондропротекторною дією

Реферат: Винахід належить до галузі медицини та фармації та стосується фармацевтичної композиції з протизапальною, гастропротекторною, кардіопротекторпою, нефропротекторною та хондропротекторною дією на основі кверцетину, яка додатково містить суміш аміноцукрів глюкозаміну гідрохлорид та N-ацетилглюкозамін, та допоміжні фармацевтично прийнятні речовини і призначена для перорального приймання у твердій дозованій формі. UA 97871 C2 (12) UA 97871 C2 UA 97871 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується медицини та фармації, зокрема фармацевтичних композицій з протизапальною, гастропротекторною, кардіопротекторною, нефропротекторною та хондропротекторною дією, що можуть бути використані в лікарських засобах при моно- чи комплексній терапії запально-деструктивних захворювань органів сполучнотканинного походження, а саме у пацієнтів з виразковими ураженнями шлунково-кишкового тракту, захворюваннями серцево-судинної системи, нирок та з патологією суглобів. Відома фармацевтична композиція, з якої отримано препарат Вентер (KRKA, Словенія) у вигляді гранул, що містить активну речовину - 1 г сукральфату (пакетик 2г, № 50), та у формі таблеток 1г, № 10 та № 50 (Компендиум 2008 - лекарственные препараты / Под ред. В.Η.Коваленко, А.П.Викторова. - К.: МОРИОН, 2008. - с.Л-634). Препарат рекомендується для лікування хронічного гастриту, як допоміжний засіб при лікуванні виразки шлунка і 12-палої кишки та для профілактики рецидивів дуоденальної виразки. Найбільш частим побічним ефектом при застосуванні сукральфату є закреп. Відома фармацевтична композиція, що містить активну речовину мізопростол, з якої отримано препарат Мізоньювел (Shanghai Hualian Pharmaceutical, Китай) у формі таблеток по 0,2мг №2. Допоміжні речовини: кремній колоїдний, крохмаль, полівідон та целюлоза мікрокристалічна (Інструкція для медичного застосування препарату, 2010р.) Засіб містить синтетичний аналог простагландину групи Е, проявляє противиразкову, антисекреторну та цитопротекторну дії. Застосовується у складі комплексної терапії виразки шлунка та 12-палої кишки та при виразках, зумовлених прийомом НПЗП. Як побічні ефекти найбільш часто зустрічаються диспептичні розлади. Відома фармацевтична композиція з нефропротекторною дією, з якої отримано лікарський засіб "Леспенефрил" (UCB Healthcare, Франція) у формі розчину для прийому внутрішньо. 100мл розчину містить: настоянку леспедези головчастої - 15 мл, есенцію анісу - 0,25мл, спирт етиловий - 62мл, вода - решта. Препарат виявляє гіпоазотемічну і діуретичну дію. Засіб застосовують в комплексній терапії хронічної ниркової недостатності 50 (Компендиум 2008 лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - К.: МОРИОН, 2008. - с.Л724). Відома фармацевтична композиція з протизапальною та хондропротекторною дією, для виготовлення лікарського препарату "Терафлекс Адванс" (Довідник "ВИДАЛЬ", www.vidal.ru., 2010) (в капсулах), що містить у своєму складі глюкозаміну сульфату - 250 мг, натрію хондроїтину сульфату - 200мг та ібупрофену - 100мг та допоміжні речовини: целюлозу мікрокристалічну, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, стеаринову кислоту, натрію карбоксиметилкрохмаль, кросповідон, магнію стеарат, кремнію діоксид та повідон. Препарат застосовується як хондромодулюючий та протизапальний засіб для лікування больового синдрому при остеоартрозах. Препарат рекомендується застосовувати по 2 капсули 2-3 рази на день не більше 20 днів. Одним із вагомих моментів, що обумовлює рекомендоване нетривале застосування препарату, є його здатність викликати гастродеструктивні ураження за рахунок невибіркового інгібування ЦОГ 1 та 2 типів. Відома фармацевтична композиція, що містить глюкозаміну гідрохлориду - 750мг, сухого екстракту плодів селери пахучої - 100мг, сухого екстракту кори верби білої - 100мг та сухого екстракту кореневищ імбиру аптечного - 60мг, з якої отримано препарат "Остеоартизі актив" 50 (Компендиум 2008 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - К.: МОРИОН, 2008. - с. Л-932). Активна речовина відомої фармацевтичної композиції - глюкозаміну гідрохлорид (2-дезоксі-2-аміно-D-(+)-глюкози гідрохлорид) належить до природних аміноцукрів, які входять до складу біоорганізмів. Ендогенною формою глюкозаміну є N-ацетилглюкозамін ацетильована похідна 2-D-(+)-глюкозаміну, що є структурною одиницею глікозаміногліканів ряду органів, які як елементи сполучнотканинного походження містяться в нирках, суглобових хрящах, в шлунку, міокарді та ін. Оскільки N-ацетилглюкозамін є невід'ємним структурним компонентом тканин даних органів, екзогенне його введення набуває особливої значущості при їх запально-деструктивних ураженнях, він добре засвоюється, не викликаючи суттєвих побічних ефектів, не має токсичної дії, проте не проявляє достатньої протизапальної активності (Попов С.Б., Шебеко С.К., Зупанець К.О. та ін. Модифікація фармакологічних властивостей нестероїдних протизапальних препаратів аміноцукром глюкозаміну гідрохлоридом: Метод, рекоменд. - X., 2007.-24с.). Відома також фармацевтична композиція з протизапальною, гастропротекторною, кардіопротекторною, нефропротекторною та хондропротекторною дією, що містить кверцетин та допоміжні фармацевтично прийнятні речовини, описана в препараті "Кверцетин" (Компендиум 2007 – лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. – К.: МОРИОН, 2007. - с.Л-634). Фармацевтична композиція містить активну речовину кверцетин 1 UA 97871 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0,04г в 1г гранули та допоміжні фармацевтично прийнятні речовини: пектин яблучний, глюкоза та цукор. Діюча речовина кверцетин - це (3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон) - біофлавоноїд, що має широкий спектр фармакологічної активності, а саме проявляє антиоксидантну, ангіопротекторну, антиапоптозну, імуномодулюючу, кардіопротекторну, гастропротекторну, нефропротекторну та інші види активностей. Препарат "Кверцетин" застосовується при лікуванні та профілактиці місцевих променевих уражень після рентгено- та гамма-променевої терапії, для лікування пародонтозів, ерозивно-виразкових захворювань слизової оболонки ротової порожнини, гнійно-запальних захворювань м'яких тканин, у комплексному лікуванні клімактеричного, вертебрально-больового синдрому, нейрорефлекторних проявів остеохондрозу хребта, хронічного гломерулонефриту, проявляє кардіопротекторну та антисклеротичну дію. Протизапальна дія кверцетину реалізується шляхом інгібування 5ліпооксигенази - ключового ферменту біотрансформації арахідонової кислоти за ліпооксигеназним шляхом метаболізму. Антиоксидантна дія кверцетину обумовлена його здатністю "гасити" радикали, що утворюються в результаті перекисного окислення ліпідів (ПОЛ). Кверцетин дозозалежно підвищує рівень оксиду азоту в ендотеліальних клітинах, що пояснює його кардіопротекторну дію при ішемічному та реперфузійному ураженнях міокарда. Виявляє також антиоксидантні та імуномодулюючі властивості, знижує вироблення цитотоксичного супероксид аніону, нормалізує активацію субпопуляційного складу лімфоцитів і знижує рівень їх активації. Інгібуючи продукцію протизапальних цитокінів інтерлейкінів -1 та -8, сприяє зменшенню об'єму некротизованих ділянок серця та підсиленню репаративних процесів (Graefe Ε.U., Derendorf Η., Veit Μ. et al. Pharmacokinetics and bioavailability of the flavonol quercetin in humans // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther.-1999. - Vol. 37. - P.219-233). Відома фармацевтична композиція з протизапальною, гастропротекторною, кардіопротекторною, нефропротекторною та хондропротекторною дією може викликати алергічні реакції. В основу винаходу поставлена задача створення такої фармацевтичної композиції з протизапальною, гастропротекторною, кардіопротекторною, нефропротекторною та хондропротекторною дією, в якій введенням нового якісного та кількісного складу активних та допоміжних речовин забезпечилося б ефективне взаємне потенціювання протизапальної та специфічної органотропної дії. Поставлена задача вирішується таким чином, що фармацевтична композиція з протизапальною, гастропротекторною, кардіопротекторною, нефропротекторною та хондопротекторною дією, що містить кверцетин та допоміжні фармацевтично прийнятні речовини, згідно з винаходом, додатково містить суміш аміноцукрів - глюкозаміну гідрохлорид та N-ацетилглюкозамін. Доцільно, щоб фармацевтична композиція містила терапевтично ефективну кількість кверцетину і суміш аміноцукрів у пропорції від 1:1 до 1:40, краще 1:3, при співвідношенні останніх між собою 1:1. При цьому фармацевтична композиція призначена для перорального приймання у твердій дозованій формі. Доцільно, щоб фармацевтична композиція була виконана у формі капсул. Доцільно, щоб допоміжні речовини було вибрано з групи, що складаються з лактози, кроскармелози та магнію стеарату або фармацевтично прийнятних замінників речовин зазначеної групи, які використовуються у необхідних комбінаціях. Доцільно, щоб фармацевтична композиція у формі капсул мала такий склад, мас. %: кверцетин 2-20 суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид 4-40 N-ацетилглюкозамін 4-40 допоміжні фармацевтично прийнятні речовини: лактоза 5-30 кроскармелоза 1-1,5 магнію стеарат 0,5-1. Доцільно, щоб фармацевтична композиція була виконана у формі таблеток. При цьому допоміжні речовини вибрано з групи, що складаються з целюлози мікрокристалічної, кросповідону та магнію стеарату або фармацевтично прийнятних замінників речовин зазначеної групи, які використовуються у необхідних комбінаціях. Доцільно, щоб фармацевтична композиція у формі таблеток мала такий склад, мас. %: 2 UA 97871 C2 5 10 15 20 25 30 35 кверцетин 2-20 суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид 4-40 N-ацетилглюкозамін 4-40 допоміжні фармацевтично прийнятні речовини: целюлоза мікрокристалічна 3-25 кросповідон 2-5 магнію стеарат 0,5-1. Перевагою заявленої композиції є фармакологічний ефект потенціювання протизапальних властивостей компонентів композиції, причому досягається це впливом на різні ланки реалізації протизапальної дії - інгібування циклооксигеназного та ліпооксигеназного шляхів метаболізму арахідонової кислоти. Також перевагою композиції є її абсолютна нешкідливість та здатність чинити специфічні органопротекторні властивості. Експериментально досліджено, що зазначене явище найбільш виражене при співвідношенні кверцетину з аміноцукрами 1:3 та співвідношенні аміноцукрів між собою у складі композиції 1:1. Експериментально встановлено терапевтично ефективні дози активних діючих речовин у заявленій композиції: кверцетин - 10-100мг, глюкозаміну гідрохлорид - 20-200мг, Nацетилглюкозамін - 20-200мг. При дозах кверцетину нижчих за 10мг, знижується рівень активності композиції, дози, перевищуючі 100мг, не є раціональними, оскільки це не впливає значущо на рівень біодоступності. При вмісті аміноцукрів у сумарній дозі, нижчій за 40мг, не відзначається потенціюючий вплив на кверцетин і збільшення сумарної дози вище 400мг не приводить до статистично відмінного ефекту потенціювання. Заявлена композиція може бути виконана у будь-якій лікарській формі. Проте, оскільки композиція має тривало вживатися, то найзручнішими для хворого є пероральні лікарські форми (наприклад, капсули або таблетки). Якісний та кількісний склад допоміжних фармацевтично прийнятних речовин визначений експериментальним шляхом. Замість будь-якої з наведених допоміжних речовин можуть бути використані фармацевтично прийнятні замінники у необхідних комбінаціях. Заявлена композиція за якісним та кількісним складом невідома з джерел інформації. Композицію, виконану у формі капсул чи таблеток, одержують будь-яким промислово придатним способом на стандартному промисловому обладнанні. Так, основними технологічними операціями при виробництві капсул є наступні: сушіння кверцетину; просіювання всіх компонентів; зміщування кверцетину з глюкозаміну гідрохлоридом та Nацетилглюкозаміном в кульовому млині; змішування суміші активних компонентів композиції з лактози моногідратом та кроскармелозою; компактування; опудрювання отриманих гранул; фасування. Основними технологічними операціями при виробництві таблеток є наступні: сушіння кверцетину; просіювання всіх компонентів; їх змішування в грануляторі; таблетування отриманого гранулята; фасування таблеток. Реалізація заявленого винаходу ілюструється наступними прикладами, але не обмежується ними. Приклад 1 Приклад 2 Фармацевтична композиція у формі капсул В 100г капсули міститься, мас. %: наступного складу: кверцетин 2,00 Вміст, мг мас. % суміш аміноцукрів: кверцетин 80,0 21,62 глюкозаміну гідрохлорид 40,00 суміш аміноцукрів: N-ацетилглюкозамін 40,00 глюкозаміну гідрохлорид 125,0 33,78 фармацевтично прийнятні речовини: N-ацетилглюкозамін 125,0 33,78 лактоза 15,00 фармацевтично прийнятні речовини: кроскармелоза 2,00 лактоза 28,9 7,82 магнію стеарат 1,00. кроскармелоза 7,4 2 магнію стеарат 3,7 1 маса вмісту капсули 370,0 100 3 UA 97871 C2 Приклад 3 В 100г капсули міститься, мас. %: кверцетин 20,00 суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид 30,00 N-ацетилглюкозамін 30,00 фармацевтично прийнятні речовини: лактоза 17,00 кроскармелоза 2,00 магнію стеарат 1,00. Приклад 5 В 100г капсули міститься, мас. %: кверцетин 1,5 суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид 30,00 фармацевтично прийнятні речовини: N-ацетилглюкозамін 30,00 лактоза 32,00 кроскармелоза 4,5 магнію стеарат 2,00. 5 Приклад 4 В 100г капсули міститься, мас. %: кверцетин 20,00 суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид 30,00 N-ацетилглюкозамін 30,00 фармацевтично прийнятні речовини: лактоза 17,00 кроскармелоза 2,00 магнію стеарат 1,00. Приклад 6 В 100 г капсули міститься, мас. %: кверцетин 23,0 суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид 21,00 N-ацетилглюкозамін 21,00 фармацевтично прийнятні речовини: лактоза 32,00 кроскармелоза 2,00 магнію стеарат 1,5. За експериментальними даними оптимальною за сукупністю фармакологічних та технологічних характеристик є фармацевтична композиція за прикладом 1. Фармацевтичні композиції за прикладами 5 та 6 мають кількісний склад інгредієнтів поза заявленими межами, тому вони є непридатними для утворення капсул. Приклад 7 Фармацевтична композиція у формі таблеток наступного складу: Вміст, мг мас. % кверцетин 80,0 18,19 суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид 125,0 28,41 N-ацетилглюкозамін 125,0 28,41 фармацевтично прийнятні речовини: целюлоза 93,0 21,14 мікрокристалічна кросповідон 12,8 2,91 магнію стеарат 4,2 0,95 маса вмісту таблетки 440,0 100 Приклад 8 В 100г таблетки міститься, мас. %: кверцетин 2,00 суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид 40,00 N-ацетилглюкозамін 40,00 фармацевтично прийнятні речовини: целюлоза мікрокристалічна 15,5 кросповідон 2,00 магнію стеарат 0,5. Приклад 9 В 100г таблетки міститься, мас. %: кверцетин 20,00 суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид 30,00 N-ацетилглюкозамін 30,00 фармацевтично прийнятні речовини: целюлоза мікрокристалічна 17,5 кросповідон 2,00 магнію стеарат 0,5. Приклад 10 В 100г таблетки міститься, мас. %: кверцетин 1,5 суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид 32,00 N-ацетилглюкозамін 32,00 фармацевтично прийнятні речовини: целюлоза мікрокристалічна 27,3 кросповідон 6,00 магнію стеарат 1,2. 4 UA 97871 C2 5 10 15 20 25 30 35 Приклад 11 В 100г таблетки міститься, мас. %: кверцетин 23,0 суміш аміноцукрів: глюкозаміну гідрохлорид 21.00 N-ацетилглюкозамін 21,00 фармацевтично прийнятні речовини: целюлоза мікрокристалічна 27,5 кросповідон 6,00 магнію стеарат 1,5. За експериментальними даними оптимальною за сукупністю фармакологічних та технологічних характеристик є фармацевтична композиція у формі таблеток за прикладом 7. Фармацевтичні композиції за прикладами 10 та 12 мають кількісний склад інгредієнтів поза заявленими межами, тому вони є непридатними для утворення таблеток. Приклад 12 Протизапальні властивості заявленої фармацевтичної композиції на основі суміші аміноцукрів і кверцетину оцінювали за її впливом на різні фази запалення (альтерацію, ексудацію, проліферацію). Антиексудативні властивості досліджено на моделях карагенінового і зимозанового запалення. Антиальтеративні властивості вивчали на моделі скарифікованих ран у щурів, антипроліферативні - на моделі "ватної" гранульоми (Доклинические исследования лекарственных средств: Методические рекомендации / Под ред. А.В.Стефанова. - К.: Авиценна, 2002.-528с.) Усі дослідження проведені на щурах. В усіх дослідженнях тварин поділяли на 4 групи: контрольна патологія; тварини, що отримували композицію (1:3); тварини, що отримували кверцетин; тварини, що отримували суміш аміноцукрів (1:1). Аналіз одержаних результатів з вивчення антиексудативних властивостей на моделі карагенінового набряку стопи (таблиця 1) свідчить, що досліджувані об'єкти затримують появу запальної реакції протягом всього експерименту, проявляючи різні показники антизапальної активності. Так, найвищу активність на даній моделі мала композиція, яка через 1, 2, 3 та 24 години експерименту проявила наступні показники активності, що склали 40,51, 45,55, 43,19 та 31,00 %, відповідно. Антиексудативна дія суміші аміноцукрів на даній моделі поступалася заявленій композиції і показники активності були значимими лише протягом 3 годин, що пов'язано з високою їх метаболітною здатністю. Кверцетин на даній моделі запалення поступався заявленій композиції і аміноцукрам, максимальна активність протягом експерименту була зафіксована на рівні 15,18 %. Найбільшу антиексудативну активність на моделі зимозанового запалення (таблиця 2) мала заявлена композиція, причому відмічена чітка закономірність потенціювання ефектів монокомпонентів у складі композиції. На даній моделі кверцетин проявив більш високі показники активності по відношенню до суміші аміноцукрів та до показників власної активності на моделі карагенінового набряку, що може бути пояснено тим, що механізм його протизапальної дії пов'язаний з переважним інгібуванням 5-ліпооксигенази - ключового ферменту біотрансформації арахідонової кислоти за ліпооксигеназним шляхом метаболізму. Таким чином, заявлена композиція виявила високі показники антиексудативної активності на карагеніновій та зимозановій моделях запалення. Проведені дослідження дозволяють стверджувати, що композиція на основі суміші аміноцукрів - N-ацетилглюкозаміну, глюкозаміну гідрохлориду і кверцетину має комплексний механізм дії. 5 UA 97871 C2 Таблиця 1 Вплив заявленої композиції на основі суміші аміноцукрів - N-ацетилглюкозаміну, глюкозаміну гідрохлориду і кверцетину на карагеніновий набряк стопи у щурів (n=32) Виразність набряку (% від вихідного об'єму лапи) 1 год. 2 год. 3 год. 24 год. Досліджуваний Доза приріст приріст приріст приріст об'єкт мг/к г об'єму % об'єму % об'єму % об'єму % стопи, активності стопи, активності стопи, активності стопи, активності у.о. у.о. у.о. у.о. Контрольна - 15,8±1,3 19,1±2,1 25,7±1,8 27,1±1,5 патологія 9,4±0,9 10,4±1,3 14,6±1,1 18,7±1,2 Заявлена 81,85 40,51 45,55 43,19 31,00 композиція p