Фармацевтична композиція, що включає холіновий співкристал епалрестату

Реферат: Фармацевтична композиція включає холін водневий двокислотний співкристал 5-[(1Z,2E)-2мeтил-3-фeнілпpoпeнілiдeн]-4-oкco-2-тіокco-3-тiaзoлiдинoцтoвoої кислоти. UA 98845 U (12) UA 98845 U UA 98845 U 5 Корисна модель пов'язана з фармацевтичною композицією, що включає співкристал 5-[(1Z, 2Е)-2-метил-3-фенілпропеніліден]-4-оксо-2-тіоксо-3-тіазолідиноцтової кислоти. Речовина 5-[(1Z, 2Е)-2-метил-3-фенілпропеніліден]-4-оксо-2-тіоксо-3-тіазолідиноцтова кислота (показано нижче), побутова назва "епалрестат" є відомою активною фармацевтичною субстанцією ("АРІ"), що має корисну терапевтичну дію, при використанні, наприклад, як інгібітора альдози-редуктази: OH O O N S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 S Отримання та фармакологічна активність епалрестату описуються в патенті США № 4,831,045. Епалрестат може використовуватися для профілактики та/або лікування різних захворювань, наприклад, таких як ускладнення діабету, а також для забезпечення кардіопротекторного ефекту у пацієнтів без діабету. Наприклад, епалрестат показаний для лікування та/або профілактики діабетичної нейропатії, різних інших діабетичних ускладнень, включаючи, наприклад, діабетичної ретинопатії, діабетичної нефропатії, діабетичної кардіоміопатії, діабетичного гастропарезу, діабетичної мікроангіопатії, а також діабетичної макроангіопатії у ссавців. Епалрестат також може використовуватися для створення кардіопротекторного ефекту у пацієнтів без діабету, його також можна застосовувати як нейропротектор або як засіб лікування неврологічних або нейродегенеративних захворювань. Терапевтична активність епалрестату при різних захворюваннях була описана в клінічній літературі, включаючи роботи з наведеного нижче переліку, але не обмежуючись ними: Machii H. et al, Gendai Iryo, 1996; 28:1273; Miyamoto S. et al., Gendai Iryo, 1986; 18 (Extra Issue III):82; Goto Y. et al, Journal of Clinical and Experimental Medicine, 1990; 152:405; Nakano K. et al., Journal of Clinical and Experimental Medicine, 1990; 152:137; Okamoto H. et al., Internal Medicine, 2003; 42:655-664; Hamada Y. et al., Diabetes Care 2000;23:1539-44.; Goto Y. et al., Diabet Med 1993; 10 (suppl 2):S39-43; Goto Y. et al., Biomed Pharmacother 1995;49:269-77; Uchida K. et al, Clin Ther 1995; 17:460-6; Hotta N. et al, J Diabetes Complications 1996; 10:168-72; Hotta N. et al, Diabetes Care 2006; 29:1538-44; Matsuoka K. et al, Diabetes Res Clin Pract 2007; 77 (suppl 1):S263-8; Nakayama M. et al, Diabetes Care 2001; 24:1093-8; Baba M., Journal of the Peripheral Nervous System 2003; 8:170; Yasuda H. et al, Diabetes Care 2000:23:705: Ikeda T et al., Diabetes Research и Clinical Practice 1999; 43:193-198: Katayama M. et al, Electroencephalography and Clinical Neurophysiology/Electromyography and Motor Control 1995; 97:81; and Misawa S. et al, Neurology 2006; 66:1545-9. Хоча терапевтична ефективність - це перше, на що необхідно звертати увагу у випадку використання терапевтичного засобу, такого як епалрестат, форма даного лікарського препарату, наприклад сіль або тверда форма (наприклад, кристалічна або аморфна) може бути важливою умовою, що визначає фармакологічні властивості, а також процес розробки АРІ, придатної до застосування. Наприклад, кожна сіль або кожна тверда форма даного лікарського препарату може мати різні властивості (фізичні та хімічні). Відмінності у фізичних властивостях тієї чи іншої твердої форми АРІ, таких як співкристал, сіль або поліморфна модифікація вихідної речовини, можуть впливати на фармацевтичні параметри АРІ, наприклад, такі як стабільність при зберіганні, стисненість і щільність. Всі зазначені показники можуть мати велике значення для складу формули лікарського препарату і процесу виробництва продукту. Крім цього, вони можуть впливати на розчинність і швидкість розчинення, які є важливими факторами, що визначають біодоступність. Оскільки ці фізичні властивості часто визначаються твердою формою АРІ, вони можуть істотною мірою впливати на багато аспектів, включаючи вибір речовини для використання як АРІ, кінцеву лікарську форму, оптимізацію виробничих процесів, а також всмоктування АРІ в організмі. Крім цього, визначення форми, найбільшою мірою придатної для подальшої розробки лікарського засобу, може скоротити час і витрати на отримання лікарського продукту. У зв'язку з цим отримання чистих кристалічних форм надзвичайно важливе для розробки лікарського засобу. Отримання такої форми може забезпечити вищі показники хімічних і фізичних властивостей передбачуваного лікарського засобу. Наприклад, кристалічні форми 1 UA 98845 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 часто мають кращі хімічні та фізичні властивості, ніж аморфні. Додатковим підтвердженням переваги кристалічної форми є той факт, що така форма може мати більш сприятливий фармакологічний профіль, ніж аморфна форма, або може бути простішою для отримання кінцевої лікарської речовини. Кристалічна форма також може забезпечувати більш високі показники стабільності при зберіганні. Однією з таких фізичних властивостей, яка може впливати на процес отримання лікарського засобу, є сипучість твердої речовини до і після подрібнення. Сипучість визначає, наскільки просто можна буде оперувати з речовиною в процесі отримання фармацевтичної композиції. Якщо частки подрібненої в порошок речовини не можуть вільно переміщатися відносно одна одної, фахівець з фармацевтики повинен буде взяти до уваги цей факт при розробці лікарської форми препарату (таблетки або капсули), для чого може знадобитися застосування додаткових компонентів, таких як гліданти, включаючи, наприклад, колоїдний силіконовий діоксид, тальк, крохмаль або триосновний фосфат кальцію. Іншою важливою властивістю твердого стану фармацевтичної речовини є швидкість розчинення у водному розчині. Швидкість розчинення активного інгредієнта в рідині шлунка пацієнта може впливати на результати лікування, так як цей показник може визначати швидкість, з якою перорально застосовувана діюча речовина може досягти кровотоку пацієнта. Ще однією потенційно важливою властивістю твердого стану фармацевтичного речовини є теплова поведінка, включаючи точку плавлення. Точка плавлення твердої форми лікарської речовини повинна бути достатньо високою, щоб не відбувалося плавлення або пластична деформація при стандартних операціях у процесі виробництва або ж затвердіння лікарського препарату через пластичну деформацію при зберіганні (див., наприклад, Gould, P. L. Int. J. Pharmaceutics 1986 33 201-217). У деяких випадках може виявитися необхідність нагріти тверду речовину до температури вище 100 °C. Наприклад, одна з фармацевтичних компаній віддає перевагу точкам плавлення mp, зазначеним далі за категоріями в порядку переваги: +(mp>120 °C), 0 (mp 80-120 °C), а також -(mp