Фармацевтична композиція, що включає глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, фармацевтична дозована форма, що містить зазначене похідне, їх застосування для лікування метаболічного порушення

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (І.9), яка є інгібітором SGLT-2, фармацевтичної дозованої форми, та їх застосування для лікування метаболічних порушень. UA 105033 C2 (12) UA 105033 C2 UA 105033 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід У даному винаході пропонуються фармацевтичні композиції, що містять в якості активного фармацевтичного інгредієнта інгібітор SGLT-2. Крім того, у даному винаході пропонується фармацевтична дозована форма, що включає зазначену фармацевтичну композицію. Крім того, у даному винаході пропонується спосіб одержання зазначеної фармацевтичної дозованої форми. Крім того, у даному винаході пропонується використання зазначеної фармацевтичної композиції й фармацевтичної дозованої форми для лікування й/або профілактики окремих захворювань або патологічних станів, особливо одного або більше станів, вибраних із групи, що включає поряд із іншими цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушену толерантність до глюкози, порушений рівень глюкози у крові натще й гіперглікемію. Крім того, у даному винаході пропонуються способи лікування й/або профілактики таких захворювань і патологічних станів, які полягають у введенні фармацевтичної композиції або фармацевтичної дозованої форми за даним винаходом пацієнтові, що потребує лікування. Передумови створення даного винаходу Діабет типу 2 стає все більше розповсюдженим захворюванням, яке, через високу частоту ускладнень, приводить до значного скорочення середньої тривалості життя. У зв'язку з пов'язаними з діабетом мікросудинними ускладненнями, діабет типу 2 є у цей час найпоширенішою причиною розвитку втрати зору у дорослих, ниркової недостатності й ампутацій кінцівок у промислово розвинених країнах. До того ж захворювання діабетом типу 2 підвищує у 2-5 разів ризик серцево-судинних захворювань. Після тривалого періоду розвитку захворювання більшість пацієнтів із діабетом типу 2 стають несприйнятливими до пероральних курсів лікування, а також інсулінозалежними, з необхідністю щоденних ін'єкцій і вимірів рівня глюкози декілька разів на день. У ході Британських перспективних досліджень по лікуванню цукрового діабету (UKPDS) було встановлено, що інтенсивне лікування метформіном, сульфоніл- сечовинами або інсуліном приводить тільки до обмеженого поліпшення глікемічного контролю (розходження рівнів HbA1c становить ~0,9%). Крім того, навіть у пацієнтів із групи інтенсивного лікування глікемічний контроль згодом значно погіршувався, що пояснюється погіршенням функції β-клітин. Важливо відзначити, що при інтенсивному лікуванні не спостерігається істотне зниження мікросудинних ускладнень, тобто серцево-судинних явищ. У зв'язку з цим безліч пацієнтів, що страждають від цукрового діабету типу 2, практично не піддаються лікуванню, частково у зв'язку з обмеженнями тривалої ефективності, з переносимістю й складностями при введенні доз, якими характеризуються сучасні антигіперглікемічні курси лікування. Пероральні лікарські засоби, які звичайно використовують для лікування (наприклад, такі як засоби першої або другої лінії й/або засоби для моно- або комбінованої терапії (первинної або додаткової терапії)), включають, але не обмежуючись тільки ними, метформін, сульфонілсечовини, тіазолідиндіони, глініди й інгібітори α-глюкозидази. Багато випадків неефективного лікування є основною причиною високого рівня розвитку довгострокових ускладнень, асоційованих із гіперглікемією, або хронічних захворювань (включаючи мікро- і макросудинні захворювання, наприклад, такі як діабетична нефропатія, ретинопатія або невропатія або серцево-судинні ускладнення) у пацієнтів, що страждають від діабету типу 2. У зв'язку з цим у медицині існує нереалізована потреба у способах, лікарських засобах і фармацевтичних композиціях з досить високою ефективністю у відношенні глікемічного контролю, у відношенні властивостей, що модифікують захворювання, і зниження захворюваності й смертності у зв'язку з серцево-судинними захворюваннями, і у той же час характеризуються поліпшеним профілем безпеки. Інгібітори SGLT2 являють собою новий клас агентів, які у цей час використовують при розробці способів лікування або поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів із діабетом типу 2. Глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу як інгібітори SGLT2 описані у публікаціях попереднього рівня техніки, наприклад, у заявках WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу пропонуються як індуктори виведення цукру з сечею і як лікарські засоби, призначені для лікування діабету. Ниркова фільтрація й зворотне захоплення глюкози вносять вклад, поряд із іншими механізмами, у підтримку постійної концентрації глюкози у плазмі й, таким чином, можуть служити як антидіабетична мішень. Зворотне захоплення профільтрованої через епітеліальні клітини нирок глюкози відбувається за участю натрій залежних білків-переносників глюкози 1 UA 105033 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (SGLT2), локалізованих у мембрані щіткової облямівки канальців за градієнтом натрію. Існує принаймні 3 ізоформи SGLT, які відрізняються типом експресії, а також фізико-хімічними властивостями. SGLT2 експресується винятково у нирках, у той же час як SGLT1 експресується й в інших тканинах, таких як кишечник, ободова кишка, кістякові й серцеві м'язи. Встановлено, що SGLT3 є рецептором глюкози в інтерстиціальних клітинах кишечнику й не проявляє транспортну функцію. Передбачається, що інші родинні, але ще не охарактеризовані гени можуть вносити додатковий вклад у зворотне захоплення глюкози. При нормоглікемії глюкоза повністю повторно абсорбується у нирках за участю SGLT2, причому ємність нирок за зворотним захопленням глюкози насичується при концентрації глюкози більше 10 мм, що приводить до глюкозурії (“цукровий діабет”). Таку граничну концентрацію можна зменшити за рахунок інгібування SGLT2. В експериментах по випробуванню інгібітора SGLT, флоризину, було встановлено, що при інгібуванні SGLT частково придушується зворотне захоплення глюкози з клубочкового фільтрату у кров, що приводить до зниження концентрації глюкози у крові й глюкозурії. Мета даного винаходу Мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції, що включає інгібітор SGLT-2, яка характеризується відсутністю або зниженням здатності до злипання у процесі одержання зазначеної композиції. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції, що включає інгібітор SGLT-2, яка характеризується низьким плівкоутворенням у процесі одержання композиції або відсутністю плівкоутворення. Ще одна мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної дозованої форми, що включає інгібітор SGLT-2, яка характеризується коротким часом розпаду, задовільною розчинністю й/або високою біодоступністю інгібітора SGLT-2 у пацієнтів. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції, що включає інгібітор SGLT2, яка характеризується високою однорідністю й/або одержання якої ефективне з погляду часових витрат і вартості виробництва лікарських форм. Ще одна мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції й фармацевтичної дозованої форми, кожна з яких включає інгібітор SGLT2, і способу профілактики, уповільнення прогресування, припинення або лікування метаболічного порушення, насамперед цукрового діабету типу 2. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції й фармацевтичної дозованої форми, кожна з яких включає інгібітор SGLT2, і способу поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів, які цього потребують, насамперед у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції й фармацевтичної дозованої форми, кожна з яких включає інгібітор SGLT2, і способу поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів із недостатнім глікемічним контролем. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції й фармацевтичної дозованої форми, кожна з яких включає інгібітор SGLT2, і способу профілактики, уповільнення або припинення прогресування порушеної толерантності до глюкози (IGT), порушеного рівня глюкози у крові натще (IFG), резистентності до інсуліну й/або метаболічного синдрому при цукровому діабеті типу 2. Ще одна мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції й фармацевтичної дозованої форми, кожна з яких включає інгібітор SGLT2, і способу профілактики, уповільнення прогресування, припинення або лікування стану або порушення, вибраних із групи, що включає ускладнення, опосередковані цукровим діабетом. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції й фармацевтичної дозованої форми, кожна з яких включає інгібітор SGLT2, і способу зниження маси тіла або запобігання збільшення маси тіла у пацієнтів, що потребують цього. Ще одна мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції й фармацевтичної дозованої форми, кожна з яких включає інгібітор SGLT2, які характеризуються високою ефективністю при лікуванні метаболічних порушень, особливо таких як цукровий діабет, порушену толерантність до глюкози (IGT), порушений рівень глюкози у крові натще (IFG), і/або гіперглікемія, які характеризуються досить або надзвичайно високими фармакологічними й/або фармакокінетичними й/або фізико-хімічними властивостями. Інша мета даного винаходу полягає у розробці способу одержання фармацевтичної дозованої форми за даним винаходом, одержання якої ефективне з погляду часових витрат і вартості виробництва лікарських форм. Інші мети даного винаходу представляються очевидними для фахівців у даній галузі 2 UA 105033 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 медицини на підставі опису й прикладів даної заявки. Короткий виклад сутності винаходу В одному об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, що включає в якості активного фармацевтичного інгредієнта інгібітор SGLT-2, і один або більше ексципієнтів, насамперед один або більше розріджувачів, і/або один або більше дезінтегруючих агентів. У ще одному об'єкті зазначена фармацевтична композиція додатково включає один або більше сполучних агентів. В одному об'єкті фармацевтичними композиціями за даним винаходом є тверді фармацевтичні композиції, наприклад тверда фармацевтична композиція для перорального введення. В одному варіанті даного винаходу вміст активного інгредієнта становить 25% або менше у розрахунку на масу фармацевтичної композиції. Вміст зазначеного активного інгредієнта переважно становить від 0,5% до 25% у розрахунку на масу фармацевтичної композиції. Більше кращий вміст активного інгредієнта становить від 1,0% до 20% у розрахунку на масу фармацевтичної композиції. Ще більше кращий вміст активного інгредієнта становить від 2,0% до 15% у розрахунку на масу фармацевтичної композиції. У даному винаході було встановлено, що фармацевтична композиція, яка включає в якості активного фармацевтичного інгредієнта інгібітор SGLT-2 з розподілом частинок за розмірами X90 < 200 мкм, насамперед із розподілом частинок за розмірами у діапазоні 1 мкм < X90 < 200 мкм, характеризується сприятливим профілем розчинення й/або досить високою біодоступністю, високим ступенем однорідності й одержання якої ефективне з погляду часових витрат і вартості виробництва лікарських форм. У зв'язку з цим, в іншому об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, що включає в якості активного фармацевтичного інгредієнта інгібітор SGLT-2 і один або більше ексципієнтів, причому зазначений активний інгредієнт характеризується розподілом частинок за розмірами X90 < 200 мкм, насамперед об'ємним розподілом частинок за розмірами у діапазоні 1 мкм < X90 < 200 мкм за даними методу лазерної дифракції. В одному варіанті співвідношення дезінтегруючих агентів і сполучних агентів у композиції за даним винаходом становить від 1,5:3,5 до 1:1. В іншому варіанті, дезінтегруючим агентом у зазначеній фармацевтичній композиції є натрієва сіль кроскармелози. В одному варіанті, сполучним агентом у зазначеній фармацевтичній композиції є гідроксипропілцелюлоза. У ще одному варіанті розріджувачем у зазначеній фармацевтичній композиції є моногідрат лактози або мікрокристалічна целюлоза. В іншому варіанті зазначена фармацевтична композиція включає моногідрат лактози й мікрокристалічну целюлозу. У ще одному варіанті фармацевтична композиція додатково включає ковзну речовину, наприклад, колоїдний діоксид кремнію або тальк. В іншому варіанті зазначена фармацевтична композиція додатково включає змазуючу речовину. В одному варіанті сполучним агентом за даним винаходом є сполучний агент, що являє собою тонкодисперсні частинки. В іншому варіанті принаймні 99 мас.% частинок сполучного агента характеризуються розміром частинок 250 мкм або менше. В одному варіанті принаймні 99,5 мас.% частинок сполучного агента характеризуються розміром частинок 250 мкм або меншн. У ще одному варіанті, 99,9 мас.% частинок сполучного агента проходять через сито з розміром осередків 60 меш, тобто характеризуються розміром частинок 250 мкм або менше. В іншому варіанті даного винаходу пропонується фармацевтична дозована форма, наприклад, таблетка, що включає фармацевтичну композицію за даним винаходом. В одному варіанті, зазначена дозована форма, наприклад таблетка, включає: Кількість (мас.%) 0,5 - 25 Активний інгредієнт Один або більше 65 - 90 розріджувачів Один або більше сполучних 1-5 агентів Один або більше 1-3 дезінтегруючих агентів Необов'язково додаткові до 100% добавки В іншому варіанті даного винаходу зазначена дозована форма, наприклад таблетка, включає: 3 UA 105033 C2 Кількість (мас.%) 0,5 - 25 Активний інгредієнт Один або більше 65 - 93 розріджувачів Один або більше сполучних 1-5 агентів Один або більше 1-4 дезінтегруючих агентів Необов'язково додаткові до 100% добавки В одному варіанті, зазначена дозована форма, наприклад таблетка, у розрахунку на 1 мг дозованої форми включає: 5 Кількість (мас.%) 0,5 - 25 35 - 90 0 - 30 1-5 1-3 Активний інгредієнт Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Гідроксипропілцелюлоза Натрієва сіль кроскармелози Необов'язково додаткові до 100% добавки В іншому варіанті даного винаходу, зазначена дозована форма, наприклад таблетка, у розрахунку на 1 мг дозованої форми включає: Кількість (мас.%) 0,5 - 25 28 - 70 20 - 50 1-5 1-4 Активний інгредієнт Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Гідроксипропілцелюлоза Натрієва сіль кроскармелози Необов'язково додаткові до 100% добавки 10 15 20 25 30 В одному варіанті зазначена фармацевтична дозована форма, наприклад таблетка, додатково включає змазуючу речовину, наприклад стеарат магнію, наприклад у кількості 0,252%. В іншому варіанті зазначена фармацевтична дозована форма, наприклад таблетка, додатково включає ковзну речовину, наприклад колоїдний діоксид кремнію, наприклад у кількості 0,25-2%. На дозовану форму, наприклад таблетку за даним винаходом, можна наносити плівкове покриття. Звичайний вміст плівкового покриття становить 2-5% у розрахунку на загальну масу композиції й включає переважно плівкоутворювальний агент, пластифікатор, ковзну речовину й необов'язково один або більше пігментів. Типова композиція для нанесення плівкового покриття може включати гідроксипропілметил- целюлозу (ГПМЦ), поліетиленгліколь (ПЕГ), тальк, діоксид титану й необов'язково оксид заліза, наприклад, оксид заліза червоний і/або жовтий. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується спосіб одержання фармацевтичної композиції методом вологої грануляції, що включає наступні стадії: 1) попереднє змішування активного інгредієнта й основної порції ексципієнтів, включаючи сполучний агент, у змішувачі, при цьому одержують попередню суміш, (2) грануляція попередньої суміші, отриманої на стадії (1), при додаванні рідини для грануляції, переважно очищеної води, (3) висушування гранул, отриманих на стадії (2), у сушарці з псевдозрідженим шаром або сушильній шафі, 4 UA 105033 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 (4) необов'язково сухе просіювання висушених гранул, отриманих на стадії (3), (5) змішування висушених гранул, отриманих на стадії (4), з іншою порцією ексципієнтів, включаючи ковзну речовину й змазуючу речовину, у змішувачі, при цьому одержують кінцеву суміш, (6) таблетування кінцевої суміші, отриманої на стадії (5), при її пресуванні у придатному пресі для таблетування, при цьому одержують ядра таблеток, (7) необов'язкове нанесення плівкового покриття на ядра таблеток, отримані на стадії (6), при нанесенні функціонально неактивного покриття. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується спосіб одержання фармацевтичної композиції вищевказаним способом. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонується спосіб одержання фармацевтичної композиції методом прямого пресування, що включає наступні стадії: (1) попереднє змішування активного інгредієнта й основної порції ексципієнтів у змішувачі, при цьому одержують попередню суміш, (2) необов'язково сухе просіювання попередньої суміші через сито для відділення злиплих частинок і підвищення однорідності суміші, (3) необов'язкове змішування попередньої суміші, отриманої на стадії (1) або (2), з іншими ексципієнтами у змішувачі при перемішуванні, (4) таблетування кінцевої суміші, отриманої на стадії (3), при її пресуванні у придатному пресі для таблетування, при цьому одержують ядра таблеток, (5) необов'язкове нанесення плівкового покриття на ядра таблеток, отримані на стадії (4), при нанесенні функціонально неактивного покриття. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, яку одержують вищеописаним способом. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонується спосіб одержання фармацевтичної композиції методом сухої грануляції, що включає наступні стадії: (1) змішування активного інгредієнта з усіма ексципієнтами або їх порцією у змішувачі, (2) ущільнення суміші, отриманої на стадії (1), у придатному ротаційному ущільнювачі, (3) подрібнювання стрічок, отриманих на стадії (2), при цьому одержують гранули, переважно гранули невеликого розміру, з використанням придатних стадій подрібнювання або просіювання, (4) необов'язкове змішування гранул, отриманих на стадії (3), з іншими ексципієнтами у змішувачі, при цьому одержують кінцеву суміш, (5) таблетування гранул, отриманих на стадії (3), або кінцевої суміші, отриманої на стадії (4), при її пресуванні у придатному пресі для таблетування, при цьому одержують ядра таблеток, (6) необов'язкове нанесення плівкового покриття на ядра таблеток, отримані на стадії (5), при нанесенні функціонально неактивного покриття. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, яку одержують вищеописаним способом. В одному варіанті, фармацевтичну композицію за даним винаходом одержують вологою грануляцією з високим зрушенням. Переважно, інгібітор SGLT2 вибраний з групи, що включає глюкопіранозил- заміщені похідні бензолу формули (I) R 2 R HO 1 O HO 3 I OH OH 45 1 50 R 2 де R означає Cl, метил або ціаногрупу; R означає H, метил, метоксигрупу або 3 гідроксигрупу; і R означає (R)-тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу або (S)-тетрагідрофуран-3ілоксигрупу, або проліки одного з вищезгаданих інгібіторів SGLT2. Кращі замісники зазначених вище заміщених глюкопіранозилпохідних бензолу формули (I) мають наступні значення: 1 R переважно означає хлор або ціаногрупу, насамперед хлор, 5 UA 105033 C2 2 5 R переважно означає H, 3 R переважно означає (R)-тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу або (S)-тетрагідрофуран-3ілоксигрупу. Глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу формули (I) переважно вибирають з групи, що включає сполуки (I.8) - (I.11), представлені нижче у таблиці: Cl O O O HO (I.8) HO OH OH 1-хлор-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]бензол, Cl O O O HO (I.9) HO OH OH 1-хлор-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]бензол, O O O HO (I.10) HO OH OH 1-метил-2-[4-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)бензол, O O O HO (I.11) HO OH OH 1-метил-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)бензол. 10 15 20 25 Більше кращі глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу формули (I) вибирають з групи, що включає сполуки (I.8), (I.9) і (I.11). Ще більше кращі глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу формули (I) вибирають з групи, що включає сполуки (I.8) і (I.9), або кристалічну форму (I.9X) сполуки (I.9). Зазначені фармацевтичні композиції за даним винаходом характеризуються високою однорідністю та їх виробництво є ефективним з погляду часових витрат і вартості виробництва лікарських форм, таких як таблетки й капсули. Крім того, в одному варіанті зазначені лікарські форми пропонуються насамперед у формі таблеток. В одному об'єкті пропонується фармацевтична дозована форма, що включає фармацевтичну композицію за даним винаходом. У ще одному об'єкті лікарські форми за даним винаходом являють собою тверді лікарські форми, наприклад, тверду фармацевтичну дозовану форму для перорального введення. В іншому об'єкті пропонується спосіб одержання фармацевтичної дозованої форми за даним винаходом, що включає один або більше способів грануляції, в якому активний фармацевтичний інгредієнт гранулюють у суміші з одним або більше ексципієнтів. В іншому об'єкті фармацевтична композиція або фармацевтична дозована форма за даним винаходом характеризуються фармакокінетичним профілем після введення суб'єктові, насамперед після введення людині, як наприклад, описано у даному контексті. Було встановлено, що фармацевтичну композицію, яка включає інгібітор SGLT2, як описано у даному контексті, можна ефективно використовувати для профілактики, уповільнення 6 UA 105033 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прогресування, припинення або лікування метаболічного порушення, насамперед для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів. Даний факт відкриває нові терапевтичні можливості для лікування й профілактики цукрового діабету типу 2, надлишкової маси тіла, ожиріння, ускладнень при цукровому діабеті й супутніх патологічних станах. Отже, в одному об'єкті даного винаходу пропонується спосіб профілактики, уповільнення, припинення прогресування або лікування метаболічного порушення, вибраного з групи, що включає цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушену толерантність до глюкози (IGT), порушений рівень глюкози у крові натще (IFG), гіперглікемію, гіперглікемію після прийому їжі, надлишкову масу тіла, ожиріння й метаболічний синдром у пацієнта, що потребує такого лікування. Зазначений спосіб полягає у тому, що фармацевтичну композицію або фармацевтичну дозовану форму за даним винаходом вводять пацієнтові, як описано у даному контексті. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується спосіб поліпшення глікемічного контролю й/або зниження рівня глюкози у крові натще, рівня глюкози у плазмі після прийому їжі й/або глікозилованого гемоглобіну HbA1c у пацієнтів, що потребують такого лікування, і зазначений спосіб полягає у тому, що фармацевтичну композицію або фармацевтичну дозовану форму за даним винаходом вводять пацієнтові, як описано у даному контексті. Фармацевтична композиція за даним винаходом може також робити коштовну модифікуючу дію на захворювання або стани, пов'язані з порушеною толерантністю до глюкози (IGT), порушеним рівнем глюкози у крові натще (IFG), резистентністю до інсуліну й/або метаболічним синдромом. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується спосіб профілактики, уповільнення, припинення або обігу прогресування порушеної толерантності до глюкози (IGT), порушеного рівня глюкози у крові натще (IFG), резистентності до інсуліну й/або метаболічного синдрому при цукровому діабеті типу 2 у пацієнтів, що потребують такого лікування, і зазначений спосіб полягає у тому, що фармацевтичну композицію або фармацевтичну дозовану форму за даним винаходом вводять пацієнтові, як описано у даному контексті. Оскільки застосування фармацевтичної композиції за даним винаходом приводить до поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів, що потребують такого лікування, то її також можна використовувати для лікування станів і/або порушень, пов'язаних зі збільшенням рівня глюкози у крові. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується спосіб профілактики, уповільнення прогресування, припинення або лікування станів і порушень, вибраних із групи, що включає ускладнення при цукровому діабеті, наприклад, катаракта й мікро- і макросудинні захворювання, такі як нефропатія, ретинопатія, невропатія, ішемія тканин, діабетична стопа, артеріосклероз, інфаркт міокарда, гострий коронарний синдром, нестабільна стенокардія, стабільна стенокардія, інсульт, окклюзійне захворювання периферичної артерії, кардіоміопатія, серцева недостатність, порушення серцевого ритму й судинний рестеноз, у пацієнтів, що потребують такого лікування, і зазначений спосіб полягає у тому, що пацієнтові вводять фармацевтичну композицію або фармацевтичну дозовану форму за даним винаходом. Насамперед, можна лікувати, сповільнювати прогресування або запобігати розвитку одного або більше проявів діабетичної нефропатії, такого як гіперперфузія, протеїнурія й альбумінурія. Термін “ішемія тканин” насамперед означає діабетичну макроангіопатію, діабетичну мікроангіопатію, порушене ранозагоювання й діабетичну виразку. У даному описі терміни “мікро- і макросудинні захворювання” і “мікро- і макросудинні ускладнення” використовуються взаємозамінно. У результаті введення фармацевтичної композиції за даним винаходом, інгібуючої активність SGLT2, надлишкова кількість глюкози не перетворюється у нерозчинну форму запасання, таку як жири, а виводиться з сечею пацієнта. Тому у результаті не спостерігається збільшення маси тіла або відбувається навіть зниження маси тіла. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонується спосіб зниження маси тіла або профілактики збільшення маси тіла або прискорення зниження маси тіла у пацієнтів, що потребують такого лікування, який полягає у тому, що фармацевтичну композицію або фармацевтичну дозовану форму за даним винаходом вводять пацієнтові, як описано у даному контексті. Фармакологічна дія інгібітора SGLT2 у складі фармацевтичної композиції за даним винаходом не залежить від інсуліну. Таким чином, можна поліпшити глікемічний контроль без додаткового навантаження на бета-клітини підшлункової залози. Після введення фармацевтичної композиції за даним винаходом спостерігається вповільнення або запобігання дегенерації бета-клітин і зниження функціональності бета-клітин, такий як, наприклад, апоптоз 7 UA 105033 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або некроз. Більше того, можна поліпшити або відновити функціональність бета-клітин підшлункової залози, а також збільшити їхній розмір і число. Було встановлено, що при лікуванні фармакологічною композицією за даним винаходом можна нормалізувати порушені гіперглікемією статус диференціації й гіперплазію бета-клітин підшлункової залози. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується спосіб профілактики, уповільнення прогресування, припинення або лікування дегенерації бета-клітин підшлункової залози й/або зниження функції бета-клітин підшлункової залози й/або для поліпшення й/або відновлення функції бета-клітин підшлункової залози й/або функціональності секреції інсуліну підшлунковою залозою у пацієнтів, що потребують такого лікування, і зазначений спосіб полягає у тому, що фармацевтичну композицію або фармацевтичну дозовану форму вводять пацієнтові, як описано у даному контексті. У результаті введення комбінації або фармацевтичної композиції за даним винаходом можна знизити або придушити аномальне накопичення жиру у печінці. Таким чином, в іншому об'єкті даного винаходу пропонується спосіб профілактики, уповільнення, припинення прогресування або лікування захворювань або станів, пов'язаних із аномальним накопиченням жиру у печінці у пацієнтів, що потребують такого лікування, і зазначений спосіб полягає у тому, що інгібітор SGLT2, як описано у даному контексті, вводять пацієнтові. Захворювання або порушення, пов'язані з аномальним накопиченням жиру у печінці, насамперед, вибрані з групи, що включає неспецифічний жировий гепатоз, неалкогольний гепатоз печінки, неалкогольний стеатогепатит, індукований гіпераліментацією жировий гепатоз, діабетичний жировий гепатоз, алкогольний жировий гепатоз або токсичний жировий гепатоз. У зв'язку з цим у ще одному об'єкті даного винаходу пропонується спосіб підтримки й/або поліпшення чутливості до інсуліну й/або лікування або профілактики гіперінсулінемії й/або резистентності до інсуліну у пацієнтів, що потребують такого лікування, і зазначений спосіб полягає у тому, що фармацевтичну композицію або фармацевтичну дозовану форму вводять пацієнтові, як описано у даному контексті. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується застосування фармацевтичної композиції або фармацевтичної дозованої форми, описаних у даному контексті, для одержання лікарського засобу, призначеного для: - профілактики, уповільнення й припинення прогресування або лікування метаболічного порушення, вибраного з групи, що включає цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушену толерантність до глюкози (IGT), порушений рівень глюкози у крові натще (IFG), гіперглікемію, гіперглікемію після прийому їжі, надлишкову масу тіла, ожиріння й метаболічний синдром, або - поліпшення глікемічного контролю й/або для зниження рівня глюкози у плазмі натще, рівня глюкози у плазмі після прийому їжі й/або глікозилованого гемоглобіну HbA1c, або - профілактики, уповільнення, припинення прогресування або обігу прогресування стану або порушення, вибраного з групи, що включає порушену толерантність до глюкози (IGT), порушений рівень глюкози у крові натще (IFG), резистентність до інсуліну й/або метаболічний синдром при цукровому діабеті типу 2, або - профілактики, уповільнення, припинення прогресування або лікування стану або порушення, вибраного з групи, що включає ускладнення при цукровому діабеті, такі як, наприклад, катаракта й мікро- і макросудинні захворювання, такі як нефропатія, ретинопатія, невропатія, ішемія тканин, діабетична стопа, артеріосклероз, інфаркт міокарда, гострий коронарний синдром, нестабільна стенокардія, стабільна стенокардія, інсульт, окклюзійне захворювання периферичної артерії, кардіоміопатія, серцева недостатність, порушення ритму серця і судинний рестеноз, або - зниження маси тіла або профілактики підвищення маси тіла або прискорення зниження маси тіла, або - профілактики, уповільнення, припинення прогресування або лікування дегенерації бетаклітин підшлункової залози й/або зниження функції бета-клітин підшлункової залози й/або для поліпшення й/або відновлення функції бета-клітин підшлункової залози й/або відновлення функціональності секреції інсуліну з підшлункової залози, або - профілактики, уповільнення, припинення прогресування або лікування захворювань або станів, пов'язаних із аномальним накопиченням жиру у печінці, або - підтримки й/або поліпшення чутливості до інсуліну й/або лікування або профілактики гіперінсулінемії й/або резистентності до інсуліну, у пацієнтів, що потребують такого лікування, і зазначений спосіб полягає у тому, що інгібітор SGLT2 вводять способом, як описано у даному контексті. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонується застосування фармацевтичної 8 UA 105033 C2 композиції або фармацевтичної дозованої форми за даним винаходом для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування й профілактики, як описано у даному контексті. Таким чином, у даному винаході пропонується: фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), Cl O O O HO HO 5 10 15 20 OH OH (I.9) при введенні якої людині натще спостерігаються наступні результати: а) у дозі 2,5 мг: 1) Cmax від 40,3 до 96,3 нмоля/л, і 2) AUC від 283 до 677 нмолей*год/л, і/або б) у дозі 5,0 мг: 1) Cmax від 123 до 230 нмолей/л, і 2) AUC від 1,000 до 1,310 нмоля*год/л, і/або в) у дозі 10,0 мг: 1) Cmax від 143 до 796 нмолей/л, і 2) AUC від 1,170 до 3,190 нмоля*год/л, і/або г) у дозі 25,0 мг: 1) Cmax від 334 до 1,030 нмоля/л, і 2) AUC від 2,660 до 7,640 нмоля*год/л, і/або д) у дозі 50,0 мг: 1) Cmax від 722 до 2,020 нмоля/л, і 2) AUC від 6,450 до 14,100 нмоля*год/л. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), Cl O O O HO HO OH OH 25 30 35 40 45 (I.9) при введенні якої людині натще спостерігаються наступні результати: а) у дозі 2,5 мг: 1) геометричне середнє значення Cmax у діапазоні від 52,9 до 66,6 нмоля/л, і 2) геометричне середнє значення AUC у діапазоні від 394 до 468 нмолей*год/л, і/або б) у дозі 10,0 мг: 1) геометричне середнє значення Cmax у діапазоні від 221 до 372 нмолей/л, і 2) геометричне середнє значення AUC у діапазоні від 1,690 до 2,660 нмоля*год/л, і/або в) у дозі 25,0 мг: 1) геометричне середнє значення Cmax у діапазоні від 490 до 709 нмолей/л, і 2) геометричне середнє значення AUC у діапазоні від 3,750 до 6,130 нмоля*год/л, і/або г) у дозі 50,0 мг: 1) геометричне середнє значення Cmax у діапазоні від 1,080 до 1,140 нмоля/л, і 2) геометричне середнє значення AUC у діапазоні від 8,310 до 8,460 нмоля*год/л. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), при введенні якої людині натще спостерігаються наступні результати: а) в однократній дозі 2,5 мг: 1) Cmax у діапазоні від 42,8 до 81,2 нмоля/л, і 2) AUC0-inf у діапазоні від 326 до 631 нмолей*год/л, і/або б) в однократній дозі 5,0 мг: 1) Cmax у діапазоні від 123 до 230 нмолей/л, і 2) AUC0-inf у діапазоні від 1,000 до 1,310 нмоля*год/л, і/або в) в однократній дозі 10,0 мг: 1) Cmax у діапазоні від 143 до 796 нмолей/л, і 2) AUC0-inf у діапазоні від 1,170 до 3,190 нмоля*год/л, і/або г) в однократній дозі 25,0 мг: 9 UA 105033 C2 5 10 15 20 25 30 35 1) Cmax у діапазоні від 334 до 1,030 нмоля/л, і 2) AUC0-inf у діапазоні від 2,660 до 7,170 нмоля*год/л, і/або д) в однократній дозі 50,0 мг: 1) Cmax у діапазоні від 722 до 2,020 нмоля/л, і 2) AUC0-inf у діапазоні від 6,450 до 14,100 нмоля*год/л. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), при введенні якої людині натще спостерігаються наступні результати: а) в однократній дозі 2,5 мг: 1) геометричне середнє значення Cmax у діапазоні від 52,9 до 61,3 нмоля/л, і 2) геометричне середнє значення AUC0-inf у діапазоні від 394 до 468 нмолей*год/л, і/або б) в однократній дозі 10,0 мг: 1) геометричне середнє значення Cmax у діапазоні від 221 до 372 нмолей/л, і 2) геометричне середнє значення AUC0-inf у діапазоні від 1,690 до 2,660 нмоля*год/л, і/або в) в однократній дозі 25,0 мг: 1) геометричне середнє значення Cmax у діапазоні від 490 до 709 нмолей/л, і 2) геометричне середнє значення AUC0-inf у діапазоні від 3,750 до 6,130 нмоля*год/л, і/або г) в однократній дозі 50,0 мг: 1) геометричне середнє значення Cmax у діапазоні від 1,080 до 1,140 нмоля/л, і 2) геометричне середнє значення AUC0-inf у діапазоні від 8,310 до 8,460 нмоля*год/л. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), при введенні якої людині натще спостерігаються наступні результати: а) у багаторазових дозах 2,5 мг: 1) Cmax,ss у діапазоні від 40,3 до 96,3 нмоля/л, і 2) AUC,ss у діапазоні від 283 до 677 нмолей*год/л, і/або б) у багаторазових дозах 10,0 мг: 1) Cmax,ss у діапазоні від 166 до 479 нмолей/л, і 2) AUC,ss у діапазоні від 1,350 до 2,600 нмоля*год/л, і/або в) у багаторазових дозах 25,0 мг: 1) Cmax,ss у діапазоні від 443 до 907 нмолей/л, і 2) AUC,ss у діапазоні від 2,790 до 7,640 нмоля*год/л. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), при введенні якої людині натще спостерігаються наступні результати: а) у багаторазових дозах 10,0 мг: 1) геометричне середнє значення Cmax,ss у діапазоні від 252 до 272 нмолей/л, і 2) геометричне середнє значення AUC,ss у діапазоні від 1,850 до 2,000 нмолей*год/л, і/або б) у багаторазових дозах 25,0 мг: 1) геометричне середнє значення Cmax,ss у діапазоні від 622 до 676 нмолей/л, і 2) геометричне середнє значення AUC,ss у діапазоні від 4,640 до 4,890 нмоля*год/л. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), Cl O O O HO HO 40 45 OH OH (I.9) при введенні якої людині натще спостерігаються наступні нормовані за дозою результати: Cmax, norm у діапазоні від 13 до 80 нмолей/л/мг і AUC0-inf, norm у діапазоні від 106 до 306 нмолей*год/л/мг. В одному варіанті при введенні зазначеної фармацевтичної композиції спостерігаються зазначені нормовані за дозою Cmax, norm і AUC0-inf, norm у дозах зазначеної сполуки формули (I.9) у діапазоні від 2,5 мг до 50 мг. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), Cl O O O HO HO OH OH (I.9) 10 UA 105033 C2 при введенні якої людині натще спостерігаються наступні нормовані за дозою C max, norm у діапазоні від 13 до 80 нмолей/л/мг і AUC0-inf, norm від 106 до 306 нмолей*год/л/мг у дозах зазначеної сполуки формули (I.9) у діапазоні від 5 мг до 25 мг. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), Cl O O O HO HO 5 10 OH OH (I.9) при введенні якої людині натще спостерігаються наступні результати: нормоване за дозою геометричне середнє значення Cmax, norm у діапазоні від 20 до 37 нмолей/л/мг і нормоване за дозою геометричне середнє значення AUC0-inf, norm у діапазоні від 150 до 266 нмолей*год/л/мг. В одному варіанті при введенні фармацевтичної композиції спостерігаються зазначені нормовані значення Cmax, norm і AUC0-inf, norm у дозах зазначеної сполуки формули (I.9) у діапазоні від 2,5 мг до 50 мг і вище. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), Cl O O O HO HO OH OH 15 (I.9) при введенні якої людині натще спостерігаються наступні результати: нормоване за дозою геометричне середнє значення Cmax, norm у діапазоні від 20 до 37 нмолей/л/мг і нормоване за дозою геометричне середнє значення AUC0-inf, norm у діапазоні від 150 до 266 нмолей*год/л/мг у дозах зазначеної сполуки формули (I.9) у діапазоні від 5 мг до 25 мг. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), Cl O O O HO HO OH OH 20 25 (I.9) при введенні якої людині натще спостерігаються наступні результати: нормоване за дозою значення Cmax, norm у діапазоні від 13 до 80 нмолей/л/мг і нормоване за дозою значення AUC 0-inf, norm у діапазоні від 106 до 287 нмолей*год/л/мг. В одному варіанті при введенні зазначеної фармацевтичної композиції спостерігаються зазначені нормовані за дозою значення C max, norm і AUC0-inf, norm у дозах зазначеної сполуки формули (I.9) у діапазоні від 2,5 мг до 50 мг при введенні людині натще в однократній дозі. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), Cl O O O HO HO OH OH 30 (I.9) при введенні якої людині натще в однократній дозі спостерігаються наступні результати: нормоване за дозою значення Cmax, norm у діапазоні від 13 до 80 нмолей/л/мг, і нормоване за дозою значення AUC0-inf, norm у діапазоні від 106 до 287 нмолей*год/л/мг у дозах зазначеної сполуки формули (I.9) у діапазоні від 5 мг до 25 мг. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), 11 UA 105033 C2 Cl O O HO O HO OH OH 5 (I.9) при введенні якої людині натще в однократній дозі спостерігаються наступні результати: нормоване за дозою геометричне середнє значення Cmax, norm у діапазоні від 20 до 37 нмолей/л/мг, нормоване за дозою геометричне середнє значення AUC 0-inf, norm у діапазоні від 150 до 266 нмолей*год/л/мг. В одному варіанті при введенні зазначеної фармацевтичної композиції спостерігаються зазначені нормовані за дозою геометричні середні значення C max, norm і AUC0-inf, norm у дозах зазначеної сполуки формули (I.9) у діапазоні від 2,5 мг до 50 мг при введенні людині натще в однократній дозі. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), Cl O O O HO HO 10 15 OH OH (I.9) при введенні якої людині натще в однократній дозі спостерігаються наступні результати: нормоване за дозою геометричне середнє значення Cmax, norm у діапазоні від 20 до 37 нмолей/л/мг і нормоване за дозою геометричне середнє значення AUC 0-inf, norm у діапазоні від 150 до 266 нмолей*год/л/мг у дозах зазначеної сполуки формули (I.9) у діапазоні від 5 мг до 25 мг. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), Cl O O O HO HO OH OH 20 (I.9) при введенні якої людині натще в однократній дозі спостерігаються наступні результати: нормоване за дозою значення Cmax,ss, norm у діапазоні від 16 до 48 нмолей/л/мг і нормоване за дозою AUC,ss, norm у діапазоні від 112 до 306 нмолей*год/л/мг. В одному варіанті при введенні зазначеної фармацевтичної композиції спостерігаються зазначені нормовані за дозою значення Cmax,ss, norm і AUC,ss, norm у дозах зазначеної сполуки формули (I.9) у діапазоні від 5 мг до 25 мг при введенні людині натще у багаторазових дозах. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), Cl O O O HO HO 25 30 OH OH (I.9) при введенні якої людині натще у багаторазових дозах спостерігаються наступні результати: нормоване за дозою геометричне середнє значення Cmax,ss, norm у діапазоні від 25 до 27 нмолей/л/мг і нормоване за дозою геометричне середнє значення AUC ,ss, norm у діапазоні від 184 до 200 нмолей*год/л/мг. В одному варіанті при введенні зазначеної фармацевтичної композиції спостерігаються зазначені нормовані за дозою геометричні середні значення C max,ss, norm і AUC,ss, norm у дозах зазначеної сполуки формули (I.9) у діапазоні від 2,5 мг до 25 мг при введенні людині натще у багаторазових дозах. Фармацевтична композиція, як зазначено вище, розподіл частинок якої за розмірами становить X90 < 200 мкм. 12 UA 105033 C2 Фармацевтична композиція, як зазначено вище, в якій вміст зазначеної сполуки формули (I.9) становить 25% або менше у розрахунку на масу зазначеної композиції. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (I.9), Cl O O O HO HO 5 10 15 20 25 30 35 40 45 OH OH (I.9) розподіл частинок якої за розмірами становить X90 < 200 мкм, причому вміст зазначеної сполуки формули (I.9) становить 25% або менше у розрахунку на масу зазначеної композиції. Фармацевтична композиція, як зазначено вище, що включає кристалічну форму (I.9X) зазначеної сполуки формули (I.9). Фармацевтична композиція, як зазначено вище, розподіл частинок якої за розмірами становить X90  150 мкм, X90  100 мкм або X90  90 мкм. Фармацевтична композиція, як зазначено вище, в якій вміст зазначеної сполуки формули (I.9) становить 20% або менше у розрахунку на масу зазначеної композиції або 15% або менше у розрахунку на масу зазначеної композиції. Фармацевтична композиція, як зазначено вище, розподіл частинок якої за розмірами становить X90 < 100 мкм, причому вміст зазначеної сполуки формули (I.9) становить 20% або менше у розрахунку на масу зазначеної композиції. Фармацевтична композиція, як зазначено вище, розподіл частинок якої за розмірами становить X90 40 дюймів або 102 см у чоловіків і > 35 дюймів або 94 см у жінок. В японській етнічній групі або в японських пацієнтів центральне ожиріння означає окружність талії ≥ 85 см у чоловіків і ≥ 90 см у жінок (див., наприклад, дані комітету з дослідження метаболічного синдрому в Японії). Термін “еуглікемія” означає стан, у якому у пацієнта концентрація глюкози у крові натще перебуває у межах нормального діапазону, більше 70 мг/дл (3,89 ммоля/л) і менше 110 мг/дл (6,11 ммоля/л). Термін «натще» є звичайним медичним значенням. Термін “гіперглікемія” означає стан, при якому у пацієнта концентрація глюкози у крові натще становить значення вище межі нормального діапазону, більше 110 мг/дл (6,11 ммоля/л). Термін «натще» є звичайним медичним терміном. Термін «гіпоглікемія» означає стан, при якому у пацієнта концентрація глюкози у крові натще становить значення нижче межі нормального діапазону від 60 до 115 мг/дл (від 3,3 до 6,3 15 UA 105033 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ммоля/л). Термін “гіперглікемія після прийому їжі” означає стан, при якому у пацієнта концентрація глюкози у крові або сироватці через 2 години після прийому їжі становить більше 200 мг/дл (11,11 ммоля/л). Термін “порушений рівень глюкози натще (IFG)” означає стан, при якому у пацієнта концентрація глюкози у крові натще або концентрація глюкози у сироватці натще перебуває у діапазоні від 100 до 125 мг/дл (тобто від 5,6 до 6,9 ммоля/л), насамперед більше 110 мг/дл і менше 126 мг/дл (7,00 ммоля/л). “Нормальний рівень глюкози натще” у крові у пацієнта означає концентрацію глюкози натще менше 100 мг/дл, тобто менше 5,6 ммоля/л. Термін “порушена толерантність до глюкози (IGT)” означає стан, при якому концентрація глюкози у крові або сироватці у пацієнта через 2 години після прийому їжі становить більше 140 мг/дл (7,78 ммоля/л) і менше 200 мг/дл (11,11 ммоля/л). Аномальну толерантність до глюкози, тобто концентрацію глюкози у крові або сироватці через 2 години після прийому їжі, вимірюють за рівнем цукру у крові у мг глюкози на дл плазми через 2 год після прийому 75 г глюкози натще. “Нормальна толерантність до глюкози” у пацієнта відповідає концентрації глюкози у крові або сироватці через 2 години після прийому їжі менше 140 мг/дл (7,78 ммоля/л). Термін “гіперінсулінемія” означає стан, при якому у пацієнта з резистентністю до інсуліну, при наявності еуглікемії або при її відсутності, концентрація інсуліну натще або після прийому їжі у сироватці або плазмі становить більше високе значення у порівнянні з нормальними худими пацієнтами без резистентності до інсуліну, у яких співвідношення окружності талії й окружності стегон становить < 1,0 (для чоловіків) або 4,0 або індекс ГМО-РІ вище верхньої межі нормального діапазону, що визначають за даними лабораторного аналізу рівнів глюкози та інсуліну. Термін “діабет типу 2” означає стан, при якому у пацієнта концентрація глюкози у крові натще або концентрація глюкози у плазмі натще становить більше 125 мл/дл (6,94 ммоля/л). Рівень глюкози у крові визначають стандартним методом лабораторного аналізу. Якщо проводять глюкозотолерантний тест, рівень цукру у крові хворого діабетом перевищує 200 мг глюкози на дл (11,1 ммоля/л) у плазмі через 2 год після прийому 75 г глюкози на порожній шлунок. При проведенні глюкозотолерантного тесту 75 г глюкози пацієнт приймає перорально після голодування протягом 10-12 год, і рівень глюкози реєструють безпосередньо перед прийомом глюкози й через 1 і 2 год після її прийому. У здорової людини рівень цукру у крові перед прийомом глюкози становить від 60 до 110 мг на дл плазми, менше 200 мг/дл через 1 год після прийому глюкози й менше 140 мг/дл через 2 год після прийому глюкози. Якщо через 2 год значення становить від 140 до 200 мг, то у пацієнта спостерігається аномальна толерантність до глюкози. Термін “пізня стадія цукрового діабету типу 2” включає пацієнтів, що не піддаються вторинному курсу лікування, яким показана інсулінотерапія й в яких спостерігається прогресування мікро- і макросудинних ускладнень, наприклад, діабетична нефропатія або ішемічна хвороба серця. Термін “HbA1c” являє собою продукт неферментативного глікозилуванняланцюга гемоглобіну В, відомий фахівцям у даній галузі. При моніторингу у ході лікування цукрового діабету рівень HbA1c є надзвичайно важливим. Оскільки його продукування у значній мірі залежить від рівня цукру у крові й періоду життя еритроцитів, рівень HbA1c в якості “пам'яті рівня цукру у крові” відображає середній рівень цукру у крові протягом 4-6 тижнів. Пацієнти з цукровим діабетом, у яких рівень HbA1c постійно підтримується у ході інтенсивного лікування діабету (тобто < 6,5% від загального гемоглобіну у зразку), у значній мірі захищені від діабетичної мікроангіопатії. Наприклад, метформін сам по собі забезпечує середнє поліпшення рівня HbA1c у пацієнта з діабетом на 1,0-1,5%. Таке зниження рівня HbA1c є недостатнім для всіх пацієнтів із діабетом, щоб досягти необхідного рівня HbA1c < 6,5% і переважно 40 дюймів або 102 см у чоловіків і > 35 17 UA 105033 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 дюймів або 94 см у жінок, або в японській етнічній групі або в японських пацієнтів окружність талії ≥ 85 см у чоловіків і ≥ 90 см у жінок, 2. Тригліцериди ≥ 150 мг/дл, 3. Холестерин-ЛПВЩ < 40 мг/дл у чоловіків, 4. Кров'яний тиск ≥ 130/85 мм рт. ст. (СКТ ≥ 130 або ДКТ ≥ 85), 5. Рівень глюкози у крові натще ≥ 110 мг/дл Рекомендації NCEP були затверджені у 2002 р (Laaksonen D.E. та ін., Am. J. Epidemiol. 156, 1070-1077 (2002)). Рівні тригліцеридів і холестерину-ЛПВЩ у крові можна також визначити стандартними методами лабораторних аналізів і описані, наприклад, у довіднику Thomas L. (ред.) “Labor und Diagnose”, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000. Широко відомий термін “гіпертензія” означає стан, при якому систолічний кров'яний тиск (СКТ) перевищує 140 мм рт. ст. і діастолічний кров'яний тиск (ДКТ) перевищує 90 мм рт. ст. Якщо у пацієнта встановлений діагноз діабет, останнім часом рекомендується, знижувати систолічний кров'яний тиск до менше 130 мм рт. ст. і діастолічний кров'яний тиск до менше 80 мм рт. ст. Термін “інгібітор SGLT2”, який використаний у даному контексті, означає сполуки, насамперед глюкопіранозилпохідні, тобто сполуки, що містять глюкопіранозильний фрагмент, які інгібують натрій залежний білок-переносник глюкози 2 (SGLT2), насамперед SGLT2 людини (hSGLT2). Переважно сполуки, які інгібують hSGLT2, характеризуються значенням IC 50 менше 1000 нМ, більше переважно менше 100 нМ, найбільше переважно менше 50 нМ. Інгібуючу активність сполук у відношенні hSGLT2 можна оцінити методами, описаними у літературі, насамперед описаними у заявках WO 2005/092877 або WO 2007/093610 (стор. 23-24), які включені у повному обсязі у даний опис. Термін “інгібітор SGLT2” включає також будь-які їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати й сольвати, включаючи відповідні кристалічні форми. Термін “лікування” включає медикаментозне лікування пацієнтів, у яких спостерігається прогресування зазначеного стану, насамперед у явній формі. Медикаментозне лікування являє собою симптоматичне лікування для зниження інтенсивності симптомів специфічного стану або етіотропне лікування для обігу або часткового обігу симптомів стану або для припинення або вповільнення прогресування захворювання. Таким чином, композиції й способи за даним винаходом можна використовувати, наприклад, для медикаментозного лікування протягом певного періоду часу, а також для тривалого курсу лікування. Терміни “профілактичне лікування”, “профілактика” є взаємозамінними й включають лікування пацієнтів групи ризику розвитку вищезгаданих станів з метою зниження згаданого ризику. Термін “таблетка” означає таблетки без покриття й таблетки з одним або більше покриттями. Крім того, термін “таблетка” включає одно-, дво-, трьох- або багатошарові таблетки, а також таблетки з пресованим покриттям, при цьому кожнийзі зазначених типів таблеток не містить або містить одне або більше покриттів. Термін “таблетка” включає також мінітаблетки, таблетки, що плавляться, жувальні, шипучі й пероральні таблетки, що розпадаються. Термін “фармакопея” включає стандартні фармакопеї, такі як фармакопея США, “USP 31-NF 26, друге доповнене видання” (United States Pharmacopeial Convention) або “європейська фармакопея 6.3” (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009). Короткий опис фігур На фіг. 1 представлена порошкоподібна рентгенівська дифрактограма кристалічної форми (I.9X) сполуки (I.9). На фіг. 2 представлені результати термічного аналізу й визначення температури плавлення кристалічної форми (I.9X) сполуки (I.9), отримані методом ДСК. На фіг. 3 представлені результати введення сполуки за даним винаходом пацюкам лінії ZDF. Докладний опис даного винаходу Об'єкти даного винаходу, насамперед фармацевтичні композиції, способи й застосування, відносяться до інгібіторів SGLT2, як описано у даному контексті. Переважно інгібітор SGLT2 вибраний з глюкопіранозилзаміщених похідних бензолу формули (I) 55 18 UA 105033 C2 R 2 R HO 1 R 3 O I HO OH OH 1 5 10 15 2 3 де R означає Cl, метил або ціаногрупу; R означає H, метилметокси або гідроксигрупу; і R означає (R)-тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу або (S)-тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу, або проліки одного з вищезгаданих інгібіторів SGLT2. Сполуки формули (I) і способи їх одержання описані, наприклад, у наступних заявках: WO 2005/092877, WO 2006/117360, WO 2006/117359, WO 2006/120208, WO 2006/064033, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2008/020011, WO 2008/055870. Вищезгадані глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу формули (I) містять наступні кращі замісники. 1 R переважно означає хлор або ціаногрупу, насамперед хлор. 2 R переважно означає H. 3 R переважно означає (R)-тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу або (S)-тетрагідрофуран-3ілоксигрупу. Глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу формули (I) переважно вибирають з групи, що включає сполуки (I.8)-(I.11): Cl O O O HO (I.8) HO OH OH 1-хлор-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]бензол, Cl O O O HO (I.9) HO OH OH 1-хлор-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]бензол, O O O HO (I.10) HO OH OH 1-метил-2-[4-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)бензол, O O O HO (I.11) HO OH OH 1-метил-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)бензол. Більше кращі глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу формули (I) вибирають з групи, що 19 UA 105033 C2 5 10 15 20 25 30 включає сполуки (I.8), (I.9) і (I.11). Ще більше кращі глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу формули (I) вибирають з групи, що включає сполуки (I.8) і (I.9). Згідно з даним винаходом визначення перерахованих вище глюкопіранозил- заміщених похідних бензолу формули (I) також включають їхні гідрати, сольвати й поліморфні форми, а також проліки. Кристалічна форма кращої сполуки (I.8) описана у заявці WO 2006/117360, що включена у повному обсязі в опис даного винаходу. Кристалічна форма кращої сполуки (I.9) описана у заявці WO 2006/117359, що включена у повному обсязі в опис даного винаходу. Кристалічна форма кращої сполуки (I.11), описана у заявці WO 2008/049923, що включена у повному обсязі в опис даного винаходу. Зазначені кристалічні форми характеризуються досить високим профілем розчинення, що забезпечує досить високу біодоступність інгібітора SGLT2. Крім того, кристалічні форми сполук характеризуються фізико-хімічною стабільністю, що забезпечує досить високу стабільність фармацевтичної композиції при зберіганні. Для виключення будь-яких невизначеностей цитовані документи, в яких описані зазначені вище інгібітори SGLT2, у повному обсязі включені у даний опис як посилання. Краща кристалічна форма (I.9X) сполуки (I.9) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (випромінювання CuKα ), що включає піки кута 2 при 18,84, 20,36 і 25,21 (± 0,1 2). Переважно зазначена порошкоподібна рентгенівська дифрактограма (випромінювання CuKα1) включає піки кута 2 при 14,69, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36 і 25,21 (± 0,1 2). Переважно зазначена порошкоподібна рентгенівська дифрактограма (випромінювання CuKα1) включає піки кута 2 при 14,69, 17,95, 18,43, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36, 22,71, 23,44, 24,81, 25,21 і 25,65 (± 0,1 кута 2). Більше конкретно кристалічна форма (I.9X) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, отриманою з використанням випромінювання CuK α 1, що включає піки кута 2 (± 0,1 2), зазначені у таблиці 1. Найбільше характерні піки з відносною інтенсивністю I/I0 вище 20. Таблиця 1. Порошкова рентгенограма кристалічної форми сполуки (I.9X) (наведені піки тільки аж до 30° кута 2θ): кут 2 [°] 4,46 9,83 11,68 13,35 14,69 15,73 16,20 17,95 18,31 18,43 18,84 19,16 19,50 20,36 20,55 21,18 21,46 22,09 22,22 22,71 23,44 23,72 24,09 24,33 24,81 25,21 d* [Å] 19,80 8,99 7,57 6,63 6,03 5,63 5,47 4,94 4,84 4,81 4,71 4,63 4,55 4,36 4,32 4,19 4,14 4,02 4,00 3,91 3,79 3,75 3,69 3,66 3,59 3,53 20 Інтенсивність I/I0 [%] 8 4 4 14 42 16 8 30 22 23 100 42 31 74 13 11 13 19 4 28 27 3 3 7 24 46 UA 105033 C2 кут 2 [°] 25,65 26,40 26,85 27,26 27,89 28,24 29,01 29,41 * - міжплощинна відстань 5 10 15 20 25 30 35 40 45 d* [Å] 3,47 3,37 3,32 3,27 3,20 3,16 3,08 3,03 Інтенсивність I/I0 [%] 23 2 8 17 2 3 4 18 Ще більше переважно кристалічна форма (I.9X) характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, отриманою з використанням випромінювання CuK α 1, що включає піки при кутах 2 (± 0,1 2), зазначені на фіг. 1. Крім того, кристалічна форма (I.9X) характеризується температурою плавлення, рівною приблизно 149°C ± 5°C (яку визначали методом ДСК і яка означає температуру початку плавлення, швидкість нагрівання 10 K/хв). Отримана методом ДСК залежність наведена на фіг. 2. Порошкові рентгенівські дифрактограми за даним винаходом одержували у режимі пропущення з використанням дифрактометра STOE - STADI P, обладнаного детектором положення (OED) і анодом з Cu, як джерело рентгенівського випромінювання використовували випромінювання CuK α1,  = 1,54056 Å, 40 кВ, 40 мА). У таблиці 1, зазначеної вище, значення “2 [°]” означають величину кута дифракції, а значення “d [Å]” означають зазначені міжплощинні відстані у кристалічній решітці в Å. Інтенсивності, зазначені на фіг. 1, наведені в одиницях імп/с. З урахуванням експериментальної помилки зазначені вище значення кутів 2 варто вважати точними з відхиленням ± 0,1 2, насамперед ± 0,05 2. Слід зазначити, що для визначення відповідності зразка сполуки (I.9) кристалічній формі за винаходом, значення кута 2, які спостерігаються на дифрактограмі зразка, повинно збігатися з характеристичним значенням, зазначеним вище, при цьому значення може відрізнятися від характеристичного значення на величину не більше ± 0,1 2, насамперед не більше ± 0,05 2. Температуру плавлення визначали методом ДСК (диференціальна скануюча калориметрія) на установці DSC 821 (фірми Mettler Toledo). В одному варіанті фармацевтична композиція або фармацевтична дозована форма за даним винаходом містить сполуку (I.9), при цьому принаймні 50 мас.% сполуки (I.9) присутні у вигляді кристалічної форми (I.9X), описаної у даному контексті. Переважно у зазначеній композиції або стандартній лікарській формі принаймні 80 мас.%, більше переважно принаймні 90 мас.% сполуки (I.9) присутні у вигляді кристалічної форми (I.9X), описаної у даному контексті. На профіль розчинення фармацевтичної композиції й фармацевтичної дозованої форми за винаходом, що містять активні фармацевтичні інгредієнти, поряд із іншими факторами впливають розмір частинок і розподіл частинок за розміром відповідного активного фармацевтичного інгредієнта. Активні фармацевтичні інгредієнти, що входять до складу фармацевтичної композиції й фармацевтичної дозованої форми за винаходом, переважно характеризуються наступним об'ємним розподілом частинок за розміром: принаймні 90% відповідних частинок активного фармацевтичного інгредієнта характеризуються розміром менше 200 мкм, тобто X90 < 200 мкм. Насамперед, було встановлено, що розмір частинок глюкопіранозилзаміщеної похідної бензолу формули (I), насамперед сполуки (I.9) або її кристалічної форми (I.9X), впливає на технологічність композиції. Насамперед, було встановлено, що на технологічність композиції впливають частинки малого розміру, насамперед надзвичайно малого розміру (наприклад, так звані «тонкодисперсні» частинки, тобто частинки, розмір яких становить менше 63 мкм) за рахунок їхнього злипання або утворення плівки під час процесу таблетування. З іншої сторони частинки занадто великого розміру роблять негативну дію на профіль розчинення фармацевтичної композиції й фармацевтичної дозованої форми, і у такий спосіб знижують їх біодоступність. Нижче описані кращі діапазони розподілу частинок за розмірами. Отже, в одному об'єкті даного винаходу пропонуються фармацевтична композиція й фармацевтична дозована форма за даним винаходом, що містять глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу формули (I), насамперед сполуку (I.9), переважно у вигляді кристалічної форми 21 UA 105033 C2 5 10 15 20 25 30 (I.9X), переважно характеризується наступним об'ємним розподілом частинок за розміром: принаймні 90% відповідного активного фармацевтичного інгредієнта характеризуються розміром частинок менше 200 мкм, тобто X90 < 200 мкм, переважно X90  150 мкм, більше переважно X90  100 мкм, ще більше переважно X90  90 мкм. Крім того, зазначена композиція характеризується наступним розподілом частинок за розміром: переважно X90  1 мкм, більше переважно X90  5 мкм, ще більше переважно X90  10 мкм. Таким чином, зазначені композиції характеризуються наступнимрозподілом частинок за розміром: 1 мкм  X90 < 200 мкм, переважно 1 мкм  X90  150 мкм, більше переважно 5 мкм  X90  150 мкм, ще більше переважно 5 мкм  X90  100 мкм, найбільше переважно 10 мкм  X90  100 мкм. У кращому варіанті X90  75 мкм. В іншому кращому варіанті 20 мкм  X90  50 мкм. У ще одному кращому варіанті 10 мкм  X90  75 мкм. В іншому кращому варіанті 60 мкм  X90  150 мкм. Крім того, фармацевтична композиція й фармацевтична дозована форма за даним винаходом, що містять глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу формули (I), насамперед сполуку (I.9), переважно у вигляді кристалічної форми (I9.X), переважно характеризуються наступним об'ємним розподілом частинок за розміром: переважно X50  90 мкм, більше переважно X50  75 мкм, ще більше переважно X50  50 мкм, найбільше переважно X50  40 мкм. З іншої сторони зазначені композиції характеризуються наступним розподілом частинок за розміром: переважно X50  1 мкм, більше переважно X50  5 мкм, ще більше переважно X50  8 мкм. Таким чином, зазначені композиції характеризуються наступним розподілом частинок за розміром: переважно 1 мкм  X50  90 мкм, насамперед 1 мкм  X50  75 мкм, більше переважно 5 мкм  X50  75 мкм, ще більше переважно 5 мкм  X50  50 мкм. У кращому варіанті 8 мкм  X50  40 мкм. Крім того, фармацевтична композиція й фармацевтична дозована форма за даним винаходом, що містять глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу формули (I), насамперед сполуку (I.9), переважно у вигляді кристалічної форми (I9.X), переважно характеризуються наступним об'ємним розподілом частинок за розміром: переважно X10  0,1 мкм, більше переважно X10  0,5 мкм, ще більше переважно X10  1 мкм, насамперед X10  2 мкм. Крім того, у кращому варіанті X10  10 мкм, більше переважно X10  5 мкм. Таким чином, у кращому варіанті 0,5 мкм  X10  10 мкм, переважно 1 мкм  X10  5 мкм. У такий спосіб фармацевтична композиція й фармацевтична дозована форма за даним винаходом переважно характеризуються розподілом частинок за розміром, зазначеним вище (X90, X50 і/або X10), або одним із варіантів, описаних нижче: Варіант 1 2 3 4 5 6 7 8 35 40 Глюкопіранозилзаміщена похідна бензолу, насамперед сполука (I.9) X90 < 200 мкм 1 мкм  X90  150 мкм 5 мкм  X90  150 мкм 10 мкм  X90  100 мкм X90  150 мкм 1 мкм  X50  75 мкм X90  150 мкм 5 мкм  X50  50 мкм X90  150 мкм 1 мкм  X50  75 мкм X10  0,1 мкм X90  150 мкм 5 мкм  X50  50 мкм X10  0,5 мкм Значення X90 відповідає величині 90% на діаграмі об'ємного розподілу, отриманій з використанням лазерного дифрактометра. Іншими словами згідно з даним винаходом значення X90 означає, що у зразку присутні 90% частинок (розподіл за об'ємом), діаметр яких менше зазначеного значення. Аналогічним чином, значення X50 відповідає величині 50% (середній розмір 50% частинок) на діаграмі об'ємного розподілу, отриманій з використанням лазерного дифрактометра. Інакше кажучи, згідно з даним винаходом значення X50 означає, що у зразку присутні 50% частинок (розподіл за об'ємом), діаметр яких менше зазначеного значення. Аналогічним чином, значення X10 відповідає величині 10% на діаграмі розподілу за об'ємом, отриманій з використанням лазерного дифрактометра. Інакше кажучи, згідно з даним 22 UA 105033 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходом значення X10 означає, що у зразку присутні 10% частинок (розподіл за об'ємом), діаметр яких менше зазначеного значення. Переважно всі значення X90, X50, X10 (розподіл за об'ємом), описані у даному контексті, отримані методом дифракції лазерного випромінювання, насамперед методом малокутового лазерного світлорозсіювання, тобто методом на основі дифракції Фраунгофера. Кращий спосіб аналізу описаний в експериментальній частині даного опису. Метод дифракції лазерного випромінювання дозволяє визначити середньооб'ємний розмір частинки, що еквівалентний середньомасовому розміру частинки, якщо щільність не змінюється. Розподіл частинок за розмірами, отриманий з використанням одного методу, можна порівняти з розподілом частинок, отриманим іншим методом, наприклад, іншим стандартним методом, відомим у даній галузі техніки. В іншому варіанті розподіл частинок за розмірами у фармацевтичній композиції або лікарській формі можна визначити методом мікроскопії, насамперед методом електронної мікроскопії або методом скануючої електронної мікроскопії. Нижче приводиться докладний опис придатних ексципієнтів і носіїв, що входять до складу фармацевтичної композиції за винаходом. Фармацевтична композиція за винаходом звичайно включає один або більше розріджувачів, один або більше дезінтегруючих агентів, і необов'язково один або більше сполучних агентів. Деякі ексципієнти можуть виконувати дві або більше функції одночасно, наприклад, можуть використовуватися як наповнювач і сполучний агент. Придатними розріджувачами (інша назва - наповнювачі) за даним винаходом є, наприклад, лактоза, насамперед моногідрат лактози, целюлоза та її похідні, такі як порошкоподібна целюлоза, мікрокристалічна або силілована мікрокристалічна целюлоза, ацетат целюлози, крохмаль та його похідні, такі як попередньо желатинізований крохмаль, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, стерильна кукурудза, хлорид натрію, карбонат кальцію, фосфат кальцію, насамперед двозаміщений фосфат кальцію, сульфат кальцію, дикальцій або трикальцій фосфат, карбонат магнію, оксид магнію, цукри та їх похідні, такі як цукрова пудра, фруктоза, сахароза, декстрати, декстрин, комплекс D-сорбіту й сульфобутилового ефіру -циклодекстрину, декстроза, полідекстроза, трегалоза, мальтоза, мальтит, маніт, мальтодекстрин, сорбіт, інулін, ксиліт, еритрит, ізомальт, каолін і лактит. Кращими розріджувачами є моногідрат лактози й мікрокристалічна целюлоза. Придатними дезінтегуючими агентами за даним винаходом, наприклад, є порошкоподібна целюлоза, кросповідон, натрієва сіль кроскармелози, докузат натрію, гідроксипропілцелюлоза з низьким ступенем заміщення, алюмосилікат магнію, мікрокристалічна целюлоза, полакрилін калію, натрієва сіль гліколята крохмалю, крохмаль, насамперед попередньо желатинізований крохмаль і кукурудзяний крохмаль. Кращим дезінтегруючим агентом є натрієва сіль кроскармелози. Згідно з даним винаходом можна використовувати будь-які стандартні сполучні агенти, які використовують у фармацевтичних композиціях. Як сполучні агенти можна використовувати, наприклад, природні або частково або повністю синтетичні полімери, вибрані з аравійської камеді, агару, альгінової кислоти, карбомерів, натрієвої солі кармелози, карагінану, фталатацетату целюлози, препаратів ріжкового дерева, хітозану, цукрової пудри, коповідону, повідону, бавовняного масла, декстрата, декстрину, декстрози, полідекстрози, мальтодекстрину, мальтози, целюлози та її похідних, таких як мікрокристалічна целюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксіетилметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза (метиловий ефір гідроксипропілцелюлози), крохмалю та його похідних, таких як попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропілкрохмаль, кукурудзяний крохмаль, желатину, гліцерилбегенату, трагакантової камеді, гуарової камеді, гідрованих рослинних масел, інуліну, полоксамеру, полікарбофілів, поліетиленоксиду, полівінілпіролідону, співполімерів N-вінілпіролідону й вінілацетату, поліметакрилатів, поліетиленгліколей, альгінатів, таких як альгінат натрію, желатину, сахарози, соняшникового масла, зеїну, а також їх похідних і сумішей. Кращими сполучними агентами є мікрокристалічна целюлоза й гідроксипропілцелюлоза. В одному об'єкті кількість частинок малого розміру знижують шляхом використання тонкодисперсного сполучного агента для одержання фармацевтичної композиції або фармацевтичної дозованої форми. Відповідно в одному варіанті для одержання композиції за даним винаходом використовують сполучний агент у вигляді тонкодисперсних частинок. У даному винаході пропонується спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу формули (I), насамперед сполуку (I.9) або її 23 UA 105033 C2 5 10 15 20 25 30 35 кристалічну форму (I.9X), і тонкодисперсний сполучний агент. В одному варіанті принаймні 99 мас.% частинок сполучного агента характеризуються розміром 250 мкм або менше. В іншому варіанті принаймні 99,5% частинок сполучного агента характеризуються розміром 250 мкм або менше. Наприклад, сполучним агентом у композиції за даним винаходом є гідроксипропілцелюлоза Klucel EXF. Іншим прикладом сполучного агента з частинками малого розміру є коповідон Kollidon VA 64 fine. В одному об'єкті даного винаходу використовують гідроксипропіл- целюлозу низької в'язкості. Гідроксипропілцелюлоза різних марок із різною молекулярною масою випускається різними фірмами, наприклад, 80000, 95000, 140000, 370000, 850000 і 1150000. Гідроксипропілцелюлоза з низькою молекулярною масою характеризується низькою в'язкістю, гідроксипропіл- целюлоза з високою молекулярною масою, відповідно, характеризується високою в'язкістю. Для одержання фармацевтичної композиції або фармацевтичної дозованої форми за даним винаходом кращою є гідроксипропілцелюлоза з низькою в'язкістю. Відповідно в одному варіанті для одержання фармацевтичної композиції або фармацевтичної дозованої форми за даним винаходом використовують марки гідроксипропілцелюлози з молекулярною масою не більше 370000. В іншому варіанті для одержання фармацевтичної композиції або фармацевтичної дозованої форми за даним винаходом використовують марки гідроксипропілцелюлози з молекулярною масою не більше 140000. В іншому варіанті для одержання фармацевтичної композиції або фармацевтичної дозованої форми за даним винаходом використовують марки гідроксипропілцелюлози з молекулярною масою 80000 або 95000. Фармацевтична композиція за даним винаходом може також включати одну або більше змазуючих речовин. Придатними змазуючими речовинами за даним винаходом є стеаринова кислота, а також її солі, включаючи тальк, стеарат натрію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, гліцерилмоностеарат, насамперед стеарат магнію, поліетиленгліколі, насамперед поліетиленгліколь з молекулярною масою у діапазоні від приблизно 4400 до приблизно 9000, гідроване касторове масло, жирна кислота, наприклад, фумарова кислота, а також солі жирних кислот, насамперед солі кальцію, магнію, натрію або калію, наприклад, бегенат кальцію, стеарат кальцію, стеарилфумарат натрію або стеарат ® магнію (наприклад, продукт HyQual , фірми Mallinckrodt), гліцериди, такі як гліцерилбегенат ® ® ® (продукт Compritol 888), продукти Dynasan 118 або Boeson VP. Фармацевтична композиція за даним винаходом може також включати одну або більше ковзних сполук. Придатними ковзними сполуками за даним винаходом є діоксид кремнію, ® ® насамперед колоїдний діоксид кремнію (наприклад, продукти Аеросил (Aerosil ), Cab-O-Sil ), стеаринова кислота, а також її солі, включаючи стеарат натрію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарат магнію, силікат магнію, силікат кальцію, трисилікат магнію й тальк. Кращими ковзними сполуками є колоїдний діоксид кремнію й тальк. В іншому варіанті фармацевтична композиція за винаходом включає інгредієнти, зазначені нижче у таблиці. 40 Кількість (мас.%) 0,5 - 25 Активний інгредієнт Один або більше 65 - 93 розріджувачів Один або більше сполучних 1-5 агентів Один або більше 1-4 дезінтегруючих агентів Необов'язково додаткові до 100 % добавки 45 В одному об'єкті даного винаходу як активний інгредієнт пропонується сполука формули (I), наприклад, сполука формули (I.9) або її кристалічна форма (I.9X). В іншому варіанті винаходу фармацевтична композиція включає інгредієнти, зазначені нижче у таблиці. 24 UA 105033 C2 Кількість (мас.%) 0,5 - 25 Активний інгредієнт Один або більше 65 - 90 розріджувачів Один або більше сполучних 1-5 агентів Один або більше 1-3 дезінтегруючих агентів Необов'язково додаткові до 100 % добавки 5 В одному об'єкті винаходу як активний інгредієнт пропонується сполука формули (I), наприклад, сполука формули (I.9) або її кристалічна форма (I.9X). В іншому варіанті фармацевтична композиція за винаходом включає інгредієнти, зазначені нижче у таблиці. Кількість (мас.%) 0,5 - 17 Активний інгредієнт Один або більше 70 - 90 розріджувачів Один або більше сполучних 1-5 агентів Один або більше 1-4 дезінтегруючих агентів Необов'язково додаткові до 100 % добавки 10 В іншому об'єкті винаходу як активний інгредієнт використовують сполуку формули (I), наприклад, формули (I.9) або її кристалічну форму (I.9X). В іншому варіанті фармацевтична композиція за винаходом включає інгредієнти, зазначені нижче у таблиці. Кількість (мас.%) 1 - 25 Активний інгредієнт Один або більше 69 - 93 розріджувачів Один або більше сполучних 1-3 агентів Один або більше 1-3 дезінтегруючих агентів Необов'язково додаткові до 100 % добавки 15 В одному об'єкті винаходу як активний інгредієнт пропонується сполука формули (I), наприклад, сполука формули (I.9) або її кристалічна форма (I.9X). В іншому варіанті фармацевтична композиція за винаходом включає інгредієнти, зазначені нижче у таблиці. 25 UA 105033 C2 Кількість (мас.%) 0,5 - 25 28 - 70 20 - 50 1-5 1-4 Активний інгредієнт Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Гідроксипропілцелюлоза Натрієва сіль кроскармелози Необов'язково додаткові до 100 % добавки 5 В одному об'єкті винаходу як активний інгредієнт пропонується сполука формули (I), наприклад, сполука формули (I.9) або її кристалічна форма (I.9X). В іншому варіанті фармацевтична композиція за винаходом включає інгредієнти, зазначені нижче у таблиці. Кількість (мас.%) 0,5 - 25 35 - 90 0 - 30 1-5 1-3 Активний інгредієнт Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Гідроксипропілцелюлоза Натрієва сіль кроскармелози Необов'язково додаткові до 100 % добавки 10 В одному об'єкті винаходу як активний інгредієнт пропонується сполука формули (I), наприклад, сполука формули (I.9) або її кристалічна форма (I.9X). В іншому варіанті фармацевтична композиція за винаходом включає інгредієнти, зазначені нижче у таблиці. Кількість (мас.%) 0,5 - 25 35 - 70 20 - 40 1-5 1-3 Активний інгредієнт Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Гідроксипропілцелюлоза Натрієва сіль кроскармелози Необов'язково додаткові до 100 % добавки 15 В одному об'єкті винаходу як активний інгредієнт пропонується сполука формули (I), наприклад, сполука формули (I.9) або її кристалічна форма (I.9X). В іншому варіанті фармацевтична композиція за винаходом включає інгредієнти, зазначені нижче у таблиці. Кількість (мас.%) 0,5 - 17 28 - 60 30 - 50 1-5 1-4 Активний інгредієнт Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Гідроксипропілцелюлоза Натрієва сіль кроскармелози Необов'язково додаткові до 100 % добавки 20 В одному об'єкті винаходу як активний інгредієнт пропонується сполука формули (I), наприклад, сполука формули (I.9) або її кристалічна форма (I.9X). В іншому варіанті фармацевтична композиція за винаходом включає інгредієнти, зазначені 26 UA 105033 C2 нижче у таблиці. Кількість (мас.%) 1 - 25 39 - 63 20 - 40 1-5 1-3 Активний інгредієнт Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Гідроксипропілцелюлоза Натрієва сіль кроскармелози Необов'язково додаткові до 100 % добавки 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В іншому об'єкті винаходу як активний інгредієнт пропонується сполука формули (I), наприклад, сполука формули (I.9) або її кристалічна форма (I.9X). В одному варіанті масове співвідношення зазначеного дезінтегруючого агента й зазначеного сполучного агента у фармацевтичній композиції за винаходом становить від 1,5:3,5 до 1:1. В іншому об'єкті винаходу було встановлено, що кількість активного інгредієнта, а саме глюкопіранозилзаміщеної похідної бензолу формули (I), насамперед сполуки (I.9) або її кристалічної форми (I.9X) впливає на технологічність одержання фармацевтичної композиції або фармацевтичної дозованої форми, насамперед високий вміст активного інгредієнта впливає на технологічність композиції через злипання або утворення плівки під час процесу таблетування. Відповідно в одному варіанті вміст активного інгредієнта становить 25% або менше у розрахунку на масу фармацевтичної композиції. В іншому варіанті вміст активного інгредієнта становить 20% або менше, переважно 15% або менше у розрахунку на масу фармацевтичної композиції. Вміст активного інгредієнта переважно становить від 0,5% до 25% у розрахунку на масу фармацевтичної композиції. Більше кращий вміст активного інгредієнта становить від 1,0% до 20% у розрахунку на масу фармацевтичної композиції. Ще більше кращий вміст активного інгредієнта становить від 2,0% до 15% у розрахунку на масу фармацевтичної композиції. Нижче описані кращі діапазони кількості глюкопіранозилзаміщеної похідної бензолу у лікарській формі за даним винаходом. Такі діапазони означають кількості, які вводять раз на добу дорослому пацієнтові, наприклад, з масою тіла приблизно 70 кг, і які відповідно розділяють на дози для введення 2, 3, 4 або більше разів на добу з урахуванням іншого способу введення й віку пацієнта. Діапазони доз і кількостей розраховують для активного інгредієнта. Краща кількість глюкопіранозилзаміщеної похідної бензолу, насамперед сполуки (I.9) або її кристалічної форми (I.9X) перебуває у діапазоні від 0,5 до 100 мг, переважно від 0,5 до 50 мг, більше переважно від 1 до 25 мг, ще більше переважно від 5 до 25 мг. Кращі дози глюкопіранозилзаміщеної похідної бензолу становлять, наприклад 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг і 50 мг. Фармацевтичну композицію за даним винаходом можна переробляти у таблетки, капсули або таблетки з плівковим покриттям. В одному варіанті таблетка, що містить фармацевтичну композицію за даним винаходом, включає змазуючу речовину, таку як стеарат магнію. Зазначена змазуюча речовина присутня у зазначеній таблетці у концентрації 0,25-2%. В одному варіанті таблетка, що містить фармацевтичну композицію за даним винаходом, включає ковзну речовину, таку як колоїдний діоксид кремнію. Зазначена ковзна речовина міститься у зазначеній таблетці у концентрації 0,25-2%. На таблетку за даним винаходом можна наносити плівкове покриття. Звичайний вміст плівкового покриття становить 2-5% у розрахунку на загальну масу композиції, і переважно плівкове покриття містить плівкоутворювальний агент, пластифікатор, агент проти склеювання й необов'язково один або більше пігментів. Типова композиція покриття може включати гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ), ПЕГ, тальк, діоксид титану й необов'язково оксид заліза, включаючи барвник червоного й/або жовтого кольору на основі оксиду заліза. Наприклад, плівкове покриття за даним винаходом включає 50% гіпромелози, 5% макроголу, 24,75% оксиду титану, 20% тальку й 0,25% оксиду заліза жовтого (Opadry жовтий 02B38190). В одному об'єкті плівкове покриття за даним винаходом включає інгредієнти, зазначені у таблиці нижче: 50 27 UA 105033 C2 Кількість (мас.%) 30 - 70 Плівкоутворювальний агент Один або більше 1 - 10 пластифікаторів Один або більше агентів 5 - 30 проти склеювання Один або більше барвників 0 - 30 Необов'язково додаткові до 100 % добавки 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 В одному варіанті пропонується фармацевтична дозована форма за винаходом з наступним профілем розчинення: принаймні 75 мас.%, принаймні 80 мас.%, переважно принаймні 90 мас.% фармацевтично активного інгредієнта розчиняється через 45 хв. В іншому варіанті принаймні 75 мас.%, принаймні 80 мас.%, переважно принаймні 90 мас.% фармацевтично активного інгредієнта розчиняється через 30 хв. У ще одному варіанті принаймні 65 мас.%, принаймні 75 мас.%, принаймні 80 мас.%, переважно принаймні 90 мас.% фармацевтично активного інгредієнта розчиняється через 15 хв. Розчинність визначають стандартним способом, наприклад, описаним у збірниках стандартів різних фармакопей, наприклад, у фармакопеї США (USP31-NF26 S2, глава 711 (розчинність)). В одному варіанті фармацевтична дозована форма за даним винаходом розпадається протягом 40 хв, в іншому варіанті протягом 30 хв, переважно протягом 20 хв, більше переважно протягом 15 хв. Розпад визначають стандартним способом, наприклад, описаним у збірниках стандартів різних фармакопей, наприклад, у фармакопеї США (USP31-NF26 S2, глава 701 (розпад)). В іншому варіанті фармацевтична дозована форма за даним винаходом характеризується високим ступенем однорідності сполуки, переважно у діапазоні від 85 мас.% до 115 мас.%, більше переважно від 90 мас.% до 110 мас.%, ще більше переважно від 95 мас.% до 105 мас.% у розрахунку на масу фармацевтичного інгредієнта. Однорідність сполуки можна оцінити стандартним способом, наприклад, як описано у різних фармакопеях, наприклад, з використанням 10 довільно вибраних лікарських форм. Фармацевтичну дозовану форму, таку як таблетка, капсула або таблетка з плівковим покриттям, можна одержувати стандартними способами, відомими фахівцеві у даній галузі техніки. Придатні способи одержання таблетки включають пресування порошкоподібної фармацевтичної композиції, тобто пряме пресування зазначеної композиції або пресування фармацевтичної композиції у формі гранул, і з використанням при необхідності додаткових ексципієнтів. Гранули фармацевтичної композиції за даним винаходом можна одержувати способами, відомими фахівцеві у даній галузі техніки. Кращі способи грануляції активних інгредієнтів у суміші з різними ексципієнтами включають вологу грануляцію, наприклад, вологу грануляцію у грануляторі з високим зрушенням і вологу грануляцію у псевдозрідженому шарі, суху грануляцію (так зване ротаційне ущільнення). При вологій грануляції як рідина для грануляції можна використовувати розчинник окремо або розчини одного або більше сполучних агентів в одному розчиннику або суміші розчинників. Придатні сполучні агенти описані у даному контексті. Приклади зазначених агентів включають гіпромелозу, гідроксипропіл- целюлозу, повідон і коповідон. Придатними розчинниками є, наприклад, очищена вода, етанол, метанол, ізопропанол, ацетон, насамперед очищена вода, включаючи їх суміші. Розчинник являє собою летучу сполуку, яка відсутня у кінцевому продукті. Один або більше активних інгредієнтів та інші ексципієнти, насамперед один або більше розріджувачів, а також один або більше дезінтегруючих агентів, звичайно за винятком змазуючої речовини, попередньо змішують і гранулюють у рідині для грануляції, наприклад, у грануляторі з високим зрушенням. Після стадії вологої грануляції звичайно слідує одна або більше стадій сушіння й просіювання. При цьому для сушіння продукту можна використовувати, наприклад, сушильну шафу або сушарку з псевдозрідженим шаром. Висушені гранули просівають через сито з необхідним розміром осередків. Після необов'язкового додавання інших ексципієнтів, насамперед дезінтегруючого агента, сполучного агента, наповнювача й/або ковзної речовини, за винятком змазуючої речовини, суміш перемішують у придатному змішувачі, наприклад, у гравітаційному змішувачі, потім додають 28