Фармацевтична композиція, що включає інгібітор дпп-4 у комбінації з додатковим протидіабетичним агентом, та спосіб її одержання

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає наступні компоненти або одержана з наступних компонентів: інгібітор ДПП-4, що є вільною основою 1-[(4-метилхіназолін-2іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантину, додатковий лікарський засіб, що є гідрохлоридом метформіну, і один або більше фармацевтичних ексципієнтів, а також нуклеофільний агент та/або агент із основними властивостями або буферну речовину, що є амінокислотою з основними властивостями, яка містить внутрішньомолекулярну аміногрупу й характеризується лужними властивостями, для стабілізації вказаного інгібітора ДПП-4 відносно деградації. UA 104136 C2 UA 104136 C2 5 10 15 20 25 Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що включають фіксовані комбінації лікарського засобу, інгібітора ДПП-4, і додаткового лікарського засобу, способів їх одержання, а також їх застосування для лікування певних захворювань. Більш конкретно, даний винахід стосується твердих пероральних лікарських форм для фіксованої комбінації (ФК) вибраного лікарського засобу, інгібітора дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), і визначеного додаткового лікарського засобу. ФК є хімічно стабільними й а) характеризуються аналогічними профілями розчинення in vitro у порівнянні із профілем розчинення вільної комбінації, та/або є біологічно еквівалентними вільної комбінації, або б) забезпечують ефективність до необхідного рівня in vitro і in vivo. У переважному варіанті здійснення даного винаходу пропонуються хімічно стабільні ФК, у яких зберігаються вихідні профілі розчинення відповідних монотаблеток кожного індивідуального компонента при доцільному розмірі таблетки. Фермент ДПП-4, відомий також як CD26, є сериновою протеазою, яка, як відомо, відщеплює дипептид від N-кінцевого фрагмента ряду білків, що містять в N-кінцевому фрагменті залишок проліну або аланіну. За рахунок вказаної властивості інгібітори ДПП-4 впливають на рівні біологічно активних пептидів у плазмі, включаючи глюкагон-подібний пептид-1 (ГПП-1), і розглядаються як перспективні лікарські засоби для лікування цукрового діабету. Наприклад, інгібітори ДПП-4 і їх застосування описані в заявках WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769 або WO2007/014886, або в заявках WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798, WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670, WO 2007/128721 або WO 2007/128761. Як інші інгібітори ДПП-4 слід зазначити наступні сполуки: - ситагліптин (MK-0431), що характеризується структурною формулою A, представленою нижче, (3R)-3-аміно-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піразин-7іл]-4-(2,4,5-трифторфеніл)бутан-1-он, так званий (2R)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]піразин-7(8H)-іл]-1-(2,4,5-трифторфеніл)бутан-2-амін, F F NH2 O N N F N (A) 30 35 40 F F N F . В одному варіанті ситагліптин представлений у формі дигідрофосфату, тобто фосфату ситагліптину. В іншому варіанті фосфат ситагліптину представлений у формі кристалічної безводної сполуки або моногідрату. Вказаний варіант стосується моногідрату фосфату ситагліптину. Ситагліптин у вигляді вільної основи й у вигляді фармацевтично прийнятних солей описаний у патенті US № 6699871, а також у прикладі 7 заявки WO 03/004498. Кристалічний моногідрат фосфату ситагліптину описаний у заявці WO 2005/003135 і в заявці WO 2007/050485. Більш докладно, наприклад, спосіб одержання вказаної сполуки або її солі, описаний у вказаних документах, включених у даний опис як посилання. - Вілдагліптин (LAF-237), що характеризується структурною формулою B, представленою нижче, (2S)-{[(3-гідроксіадамантан-1-іл)аміно]ацетил}піролідин-2-карбонітрил, так званий (S)-1[(3-гідрокси-1-адамантил)аміно]ацетил-2-ціанопіролідин, N N HN O OH 1 (B) . UA 104136 C2 5 Насамперед, вілдагліптин описаний у патенті US № 6166063 і в прикладі 1 заявки WO 00/34241. Конкретні солі вілдагліптину описані в заявці WO 2007/019255. Кристалічна форма вілдагліптину описана в заявці WO 2006/078593. Більш докладно, наприклад, спосіб одержання вказаної сполуки або її солі, описаний у вказаних документах, включених у даний опис як посилання. - Саксагліптин (BMS-477118), що характеризується структурною формулою C, представленою нижче, (1S, 3S, 5S)-2-{(2S)-2-аміно-2-(3-гідроксіадамантан-1-іл)ацетил}-2азабіцикло[3.1.0]гексан-3-карбонітрил, так званий (S)-3-гідроксіадамантилгліцин-L-цис-4,5метанопроліннітрил, H H NH2 N O HO N 10 15 20 (C) . Насамперед, саксагліптин описаний у патенті US № 6395767 і в прикладі 60 заявки WO 01/68603. В одному варіанті саксагліптин представлений у формі гідрохлориду або монобензоату, як описано в заявці WO 2004/052850. В іншому варіанті саксагліптин представлений у формі вільної основи. У ще одному варіанті саксагліптин представлений у формі моногідрату вільної основи, як описано в заявці WO 2004/052850. Кристалічні форми гідрохлориду й вільної основи саксагліптину описані в заявці WO 2008/131149. Спосіб одержання саксагліптину також описаний у заявках WO 2005/106011 і WO 2005/115982. Більш докладно, наприклад, спосіб одержання вказаної сполуки або її солі, описаний у вказаних документах, включених у даний опис як посилання. - Денагліптин (GSK-823093), що характеризується структурною формулою D, представленою нижче, (2S, 4S)-1-[(2S)-2-аміно-3,3-біс(4-фторфеніл)пропіоніл]-4-фторпіролідин2-карбонітрил, так званий (2S, 4S)-4-фтор-1-[4-фтор-(-(4-фторфеніл)-L-фенілаланіл]-2піролідинкарбонітрил, F N O N F NH2 (D) 25 30 F . Насамперед, денагліптин описаний у патенті US № 7132443 і в заявці WO 03/002531. В одному варіанті денагліптин представлений у формі гідрохлориду, як описано в прикладі 2 заявки WO 03/002531, або тозилату, як описано в заявці WO 2005/009956. Вказаний варіант стосується тозилату денагліптину. Кристалічний безводний тозилат денагліптину описаний у заявці WO 2005/009956. Більш докладно, наприклад, спосіб одержання вказаної сполуки або її солі, описаний у вказаних документах, включених у даний опис як посилання. - Алогліптин (SYR-322), що характеризується структурною формулою Е, представленою нижче, 2-({6-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2H-піримідин-1іл}метил)бензонітрил, 2 UA 104136 C2 N O N N NH2 N O (E) 5 10 . Насамперед, алогліптин описаний у патентах US 2005/261271, EP 1586571 і в заявці WO 2005/095381. В одному варіанті алогліптин представлений у формі бензоату, гідрохлориду або тозилату, кожна форма описана в заявці WO 2007/035629. Вказаний варіант стосується бензоату алогліптину. Поліморфні форми бензоату алогліптину описані в заявці WO 2007/035372. Спосіб одержання алогліптину описаний у заявці WO 2007/112368 і, насамперед, у заявці WO 2007/035629. Більш докладно, наприклад, спосіб одержання вказаної сполуки або її солі, описаний у вказаних документах, включених у даний опис як посилання. (S)-1-((2S, 3S, 11вS)-2-аміно-9,10-диметокси-1,3,4,7,11в-гексагідро-2H-піридо[2,1а]ізохінолін-3-іл)-4-фторметилпіролідин-2-он або його фармацевтично прийнятна сіль: F NH2 N H O O N O 15 20 . Вказана сполука й способи її одержання описані в заявці WO 2005/000848. Спосіб одержання вказаної сполуки (насамперед, дигідрохлориду вказаної сполуки) також описаний у заявках WO 2008/031749, WO 2008/031750 і WO2008/055814. Більш докладно, наприклад, спосіб одержання вказаної сполуки або її солі, описаний у вказаних документах, включених у даний опис як посилання. - (R)-2-[6-(3-амінопіперидин-1-іл)-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2H-піримідин-1-ілметил]-4фторбензонітрил або його фармацевтично прийнятна сіль: F O N O 25 30 CN N N NH2 . Вказана сполука й способи її одержання, а також її застосування описані в заявці WO 2005/095381, у патенті US 2007060530, у заявках WO 2007/033350, WO 2007/035629, WO 2007/074884, WO 2007/112368 і WO 2008/033851. Насамперед, заявлені солі включають сукцинат (WO 2008/067465), бензоат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, (R)-манделат і гідрохлорид. Більш докладно, наприклад, спосіб одержання вказаної сполуки або її солі, описаний у вказаних документах, включених у даний опис як посилання. Додаткові лікарські засоби, які одержують у комбінації з інгібіторами ДПП-4 у фармацевтичних композиціях за даним винаходом, включають бігуаніди (наприклад, метформін, такий як гідрохлорид метформіну), тіазолідинони (наприклад, піоглітазон, такий як 3 UA 104136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідрохлорид піоглітазону), статини (наприклад, аторвастатин) або блокатори рецептора ангіотензину (БРА, наприклад, телмісартан). Гіпоглікемічний агент на основі бігуаніду, метформін, описаний у патенті US № 3174901. Одержання метформіну (диметилдигуаніду) і його гідрохлориду відомо в даному рівні техніки й вперше описано в статті Werner E. A. і Bell J., J. Chem. Soc., 121, сс. 1790-1794 (1922). Інші фармацевтично прийнятні солі метформіну описані в заявці на видачу патенту US № 09/262526, поданій 4 березня 1999 р., і в патенті US № 3174901. У даному винаході метформін переважно використовують у вигляді гідрохлориду метформіну. Якщо не вказане інше, у даному контексті терміни "інгібітор(и) ДПП-4", "бігуанід(и)», "тіазолідинон(и)», "статин(и)», "БРА", або будь-які їх варіанти, такі як "метформін", "піоглітазон", включають також будь-які фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук, кристалічні форми, гідрати, сольвати, діастереомери або енантіомери вказаних сполук. Для виключення будь-якої невизначеності, опис кожного із цитованих вище документів спеціально включено в повному обсязі в даний опис як посилання. При розробці фармацевтичних композицій вибраних інгібіторів ДПП-4 було встановлено, що інгібітори ДПП-4, які містять первинні або вторинні аміногрупи, характеризуються несумісністю, виникають проблеми, пов'язані з деградацією, або з екстракцією в суміші з багатьма стандартними ексципієнтами, такими як мікрокристалічна целюлоза, натрієва сіль гліколяту крохмалю, натрієва сіль кроскармелози, винна кислота, лимонна кислота, глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза, мальтодекстрини. Хоча сполуки самі по собі є надзвичайно стабільними, вони вступають у реакцію з несумісним додатковим лікарським засобом, або з його домішкою, та/або з багатьма іншими ексципієнтами, які використовують у твердих лікарських формах, а також з домішками, які присутні в ексципієнтах, насамперед, при інтенсивному контактуванні в таблетках, а також при високих співвідношеннях ексципієнт/лікарський засіб. Очевидно, аміногрупа взаємодіє із відновлюваними цукрами і іншими реакційноздатними карбонільними групами, а також з функціональними групами карбонових кислот, які утворюються, наприклад, на поверхні мікрокристалічної целюлози при окисленні. Вказані непередбачені труднощі в основному спостерігаються в діапазонах низьких дозувань використовуваного інгібітора ДПП-4, які потрібні завдяки їх несподівано високій ефективності, та/або в діапазонах високих дозувань використовуваного додаткового лікарського засобу. У зв'язку із цим, існує необхідність у фармацевтичних композиціях, у яких виключаються вказані технічні проблеми, які можуть бути пов'язані зі несподівано високою ефективністю вибраних сполук інгібіторів ДПП-4. Інші задачі даного винаходу представляються очевидними фахівцеві в даній галузі техніки з урахуванням наведеного вище опису й наступних зауважень. Зараз встановлено, що фармацевтичні композиції, які описані більш докладно в даному контексті, характеризуються несподіваними властивостями, насамперед, перевагами. Насамперед, було встановлено, що при використанні у вказаних фармацевтичних композиціях нуклеофільного агента та/або агента з основними властивостями, який можна використовувати для стабілізації, такого як, наприклад, придатна буферна речовина як стабілізатор, вказані проблеми можна виключити, наприклад, проблеми несумісності й низької стабільності, насамперед, розкладання та/або "зниження вмісту за даними аналізу", які виникають, наприклад, через реакцію (наприклад, реакції ацилювання, утворення сечовини або реакції Майяра, або т.п.) інгібіторів ДПП-4 у формі вільної основи при змішуванні з несумісним додатковим лікарським засобом, або з домішкою, що присутня у лікарському засобі, та/або з фармацевтичним ексципієнтом, що містить вказану функціональну групу (таку як відновлювальний кінцевий фрагмент сахариду або ацильна група, така як, наприклад, ацетильна або карбамоїльна група), при цьому утворюються похідні вільної основи інгібіторів ДПП-4, такі як, наприклад, N-ацетил- або N-карбамоїлпохідні. Отже, при використанні у вказаних фармацевтичних композиціях придатного нуклеофільного агента та/або агента з основними властивостями (наприклад, буферної речовини та/або агента, який регулює рН) забезпечується захист відносно розкладання й деградації. У зв'язку із цим, у даному винаході пропонується хімічно стабільна ФК, яка включає інгібітор ДПП-4, додатковий лікарський засіб і нуклеофільний агент та/або агент із основними властивостями. У зв'язку із цим, у даному винаході пропонується також хімічно стабільна ФК, яка включає інгібітор ДПП-4, додатковий лікарський засіб і придатну буферну речовину. У даному винаході пропонується також хімічно стабільна ФК, яка включає інгібітор ДПП-4, додатковий лікарський засіб і агент, який регулює рН. У контексті даного винаходу інгібітор ДПП-4 включає, але, не обмежуючись тільки ними, будь-який із згаданих у даному описі інгібіторів ДПП-4, переважно пероральних активних 4 UA 104136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібіторів ДПП-4. У більш конкретному варіанті в контексті даного винаходу інгібітор ДПП-4 включає інгібітор ДПП-4, що містить аміногрупу, насамперед, вільну або первинну аміногрупу. У ще більш конкретному варіанті в контексті даного винаходу інгібітор ДПП-4 означає інгібітор ДПП-4, що містить первинну аміногрупу, насамперед, вільну первинну аміногрупу. Використовуваний додатковий лікарський засіб вибирають із групи, яка включає бігуанід (наприклад, метформін, такий як гідрохлорид метформіну), тіазолідинон (наприклад, піоглітазон, такий як гідрохлорид піоглітазону), статин (наприклад, аторвастатин) і БРА (наприклад, телмісартан). У контексті даного винаходу переважним додатковим лікарським засобом є метформін, насамперед, гідрохлорид метформіну (гідрохлорид 1,1-диметилбігуаніду). Використовуваною буферною речовиною є амінокислота з основними властивостями, що містить аміногрупу в боковому ланцюзі й характеризується лужними властивостями (ізоелектрична точка, pІ 7,59-10,76), така як, наприклад, L-аргінін, L-лізин або L-гістидин. У контексті даного винаходу переважною буферною речовиною є L-аргінін. L-Аргінін характеризується, насамперед, придатною стабілізуючою дією на композиції за даним винаходом, наприклад, за рахунок пригнічення деградації інгібітора ДПП-4 у присутності додаткового лікарського засобу. Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає інгібітор ДПП-4, додатковий лікарський засіб, нуклеофільний агент та/або агент із основними властивостями, а також один або більше фармацевтичних ексципієнтів. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка включає інгібітор ДПП-4, додатковий лікарський засіб, придатну буферну речовину, а також один або більше фармацевтичних ексципієнтів. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка включає інгібітор ДПП-4, додатковий лікарський засіб, агент, який регулює рН, а також один або більше фармацевтичних ексципієнтів. В одному варіанті здійснення даного винаходу пропонується фармацевтична композиція (наприклад, тверда пероральна лікарська форма, насамперед, таблетка), яка включає інгібітор ДПП-4, додатковий лікарський засіб (насамперед, метформін) і L-аргінін для стабілізації композиції та/або інгібітора ДПП-4, насамперед, для зниження хімічної деградації, а також один або більше фармацевтичних ексципієнтів. В іншому варіанті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція (наприклад, тверда пероральна лікарська форма, насамперед, таблетка), яку одержують із інгібітора ДПП-4, додаткового лікарського засобу (насамперед, метформіну) і L-аргініну для стабілізації композиції та/або інгібітора ДПП-4, насамперед, для зниження хімічної деградації, а також з одного або більше фармацевтичних ексципієнтів. В основному, фармацевтичні ексципієнти, які можна використовувати, вибирають із групи, яка включає один або більше наповнювачів, одне або більше сполучних або один або більше розріджувачів, одну або більше змащувальних речовин, один або більше дезінтегруючих агентів, а також одну або більше ковзних речовин, один або більше плівкоутворювальних агентів, один або більше пластифікаторів, один або більше барвників і т.п. Фармацевтичні композиції (таблетки) за даним винаходом звичайно включають сполучне. Більш конкретно, фармацевтичні композиції (таблетки) за даним винаходом звичайно включають один або більше наповнювачів (наприклад, D-маніт, кукурудзяний крохмаль та/або попередньо желатинізований крохмаль), сполучне (наприклад, коповідон), змащувальну речовину (наприклад, стеарат магнію) і ковзну речовину (наприклад, безводний колоїдний діоксид кремнію). Придатні фармацевтичні ексципієнти, які використовують в даному винаході, включають стандартні матеріали, такі як D-маніт, кукурудзяний крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль як наповнювач, коповідон як сполучне, стеарат магнію як змащувальну речовину, безводний колоїдний діоксид кремнію як ковзну речовину, гіпромелозу як плівкоутворювальний агент, пропіленгліколь як пластифікатор, діоксид титану, оксид заліза червоний/жовтий як барвник, а також тальк і т.п. Типова композиція за даним винаходом включає сполучне, коповідон (відомий також як кополівідон або колідон VA64). Крім того, типова композиція за даним винаходом включає наповнювач, кукурудзяний крохмаль, сполучне, коповідон, змащувальну речовину, стеарат магнію, і ковзну речовину, безводний колоїдний діоксид кремнію. В одному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтична композиція призначена для лікування діабету та/або забезпечення глікемічного контролю в пацієнтів з діагнозом цукровий 5 UA 104136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 діабет типу 1 або типу 2 і включає фіксовану комбінацію, як описано в даному контексті, у суміші із придатними фармацевтичними ексципієнтами. Крім того, композиції можна використовувати для лікування ревматоїдного артриту, ожиріння й остеопорозу, а також як підтримуюче лікування при аллотрансплантації. Таким чином, даний винахід, насамперед, стосується фармацевтичної композиції (насамперед, твердої пероральної лікарської форми, насамперед, таблетки), яка включає інгібітор ДПП-4, гідрохлорид метформіну, L-аргінін, а також один або більше фармацевтичних ексципієнтів, насамперед, один або більше наповнювачів, одне або більше сполучних, одну або більше ковзних речовин та/або одну або більше змащувальних речовин. Більш конкретно, даний винахід стосується фармацевтичної композиції (насамперед, твердої пероральної лікарської форми, насамперед, таблетки), яка включає інгібітор ДПП-4, гідрохлорид метформіну, L-аргінін, коповідон як сполучні й один або більше інших фармацевтичних ексципієнтів. Типові фармацевтичні композиції інгібітора ДПП-4 за даним винаходом можуть включати Lаргінін (0,1-10 мас. %, наприклад, приблизно 0,1 мас. %, 0,25 мас. %, 0,556 мас. %, 2,12 мас. %, 2,22 мас. % або 10 мас. %) з розрахунку на загальну масу інгібітора ДПП-4, насамперед, приблизно 2 мас. % (наприклад, більш переважно, 2,12 мас. % з розрахунку на загальну масу ядра одношарової таблетки без покриття). Типові фармацевтичні композиції інгібітора ДПП-4 за даним винаходом можуть містити (у мас. % з розрахунку на загальну масу інгібітора ДПП-4): 0,2-10 мас. % інгібітора ДПП-4 і 0,1-10 мас. % L-аргініну. Масове співвідношення інгібітор ДПП-4/L-аргінін у типових фармацевтичних композиціях за даним винаходом становить від приблизно 1:20 до приблизно 10:1 або від приблизно 1:15 до приблизно 10:1 або від приблизно 1:10 до приблизно 10:1, насамперед, від 1:10 до 5:2, наприклад, масове співвідношення становить 1:10, 1:8,5, 1:5, 1:1, або 1:0,4, більш переважно, масове співвідношення становить 2,5 мг/25 мг, 2,5 мг/21,2 мг, 2,5 мг/12,5 мг, 2,5 мг/2,5 мг або 2,5 мг/1 мг. Масове співвідношення гідрохлорид метформіну/L-аргінін у типових фармацевтичних композиціях за даним винаходом становить від приблизно 40:1 до приблизно 1000:1, наприклад, масове співвідношення становить 40:1, 200:1, 340:1, 400:1, 500:1, 850:1, або 1000:1, більш переважно, масове співвідношення становить 500 мг/12,5 мг, 850 мг/21,2 мг, 1000 мг/25 мг, 500 мг/2,5 мг, 850 мг/2,5 мг, 1000 мг/2,5 мг, 500 мг/1 мг, 850 мг/1 мг або 1000 мг/1 мг. Масове співвідношення інгібітор ДПП-4/гідрохлорид метформіну/L-аргінін у типових фармацевтичних композиціях за даним винаходом становить від приблизно 1:200:0,4 до приблизно 1:200:5 (наприклад, 1:200:0,4, 1:200:1, 1:200:5), або від приблизно 1:340:0,4 до приблизно 1:340:8,5 (наприклад, 1:340:0,4, 1:340:1, 1:340:8,5), або від приблизно 1:400:0,4 до приблизно 1:400:10 (наприклад, 1:400:0,4, 1:400:1, 1:400:10). Типові фармацевтичні композиції за даним винаходом включають одну або більше наступних кількостей компонентів (у мас. % з розрахунку на загальну масу таблетки з покриттям): 0,1-0,5 мас. % інгібітора ДПП-4, 47-85 мас. % гідрохлориду метформіну, 0,07-2,2 мас. % L-аргініну, 3,9-8,1 мас. % сполучного (наприклад, коповідону), 2,3-5,9 мас. % наповнювача 1 (наприклад, кукурудзяного крохмалю), 0-4,4 мас. % наповнювача 2 (наприклад, попередньо желатинізованого крохмалю), 0-33 мас. % наповнювача 3 (наприклад, D-маніту), 0,7-1,5 мас. % змащувальної речовини (наприклад, стеарату магнію) і 0,1-0,5 мас. % ковзної речовини (наприклад, безводного колоїдного діоксиду кремнію). Додаткова інформація про ФК за даним винаходом, наприклад, інгредієнти, співвідношення інгредієнтів (таке як, наприклад, співвідношення інгібітор ДПП-4/гідрохлорид метформіну/Lаргінін та/або ексципієнти), насамперед, щодо конкретних лікарських форм (таблеток), які використовують у даному винаході, а також про їх одержання представляється очевидною фахівцеві в даній галузі з урахуванням опису даного винаходу (включаючи наступні приклади, а також пункти формули винаходу). У першому варіанті (варіанті A) інгібітором ДПП-4 у контексті даного винаходу є будь-який інгібітор ДПП-4 формули (I) 6 UA 104136 C2 O R1 N N R2 N O (I) N або формули (II) O R1 N N (II) R2 N N або формули (III) O R1 10 15 R2 (III) N O 5 N N CN , де R1 означає ([1,5]нафтиридин-2-іл)метил, (хіназолін-2-іл)метил, (хіноксалін-6-іл)метил, (4метилхіназолін-2-іл)метил, 2-ціанобензил, (3-ціанохінолін-2-іл)метил, (3-ціанопіридин-2іл)метил, (4-метилпіримідин-2-іл)метил, або (4,6-диметилпіримідин-2-іл)метил, а R2 означає 3(R)-амінопіперидин-1-іл, (2-аміно-2-метилпропіл)метиламіно або (2-(S)-амінопропіл)метиламіно, або його фармацевтично прийнятна сіль. У другому варіанті (варіанті B) інгібітором ДПП-4 у контексті даного винаходу є інгібітор ДПП4, вибраний із групи, яка включає ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин і алогліптин, або його фармацевтично прийнятна сіль. У першому варіанті (варіанті A) переважними інгібіторами ДПП-4 є будь-яка наступна сполука або всі наступні сполуки, а також їх фармацевтично прийнятні солі: 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1іл)ксантин (див. WO 2004/018468, приклад 2 (142): O N N N N N N O N NH2 20 , 1-[([1,5]нафтиридин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1іл)ксантин (див. WO 2004/018468, приклад 2 (252)): O N N N N O N N N NH2 , - 1-[(хіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин (див. WO 2004/018468, приклад 2 (80)): 7 UA 104136 C2 O N N N N N N N O NH2 , 2-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)-3-(бут-2-иніл)-5-(4-метилхіназолін-2-ілметил)-3,5дигідроімідазо[4,5-d]піридазин-4-он (див. WO 2004/050658, приклад 136): O N N N N N N N NH2 5 , 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-[(2-аміно-2метилпропіл)метиламіно]ксантин (див. WO 2006/029769, приклад 2 (1)): O N N N N N N N O NH2 , - 1-[(3-ціанохінолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин (див. WO 2005/085246, приклад 1 (30)): N O N N N N N N O NH2 10 , - 1-(2-ціанобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин (див. WO 2005/085246, приклад 1 (39)): N O N N O N N N NH2 15 , 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-[(S)-(2амінопропіл)метиламіно]ксантин (див. WO 2006/029769, приклад 2 (4)): 8 UA 104136 C2 O N N N N N N N O NH2 , - 1-[(3-ціанопіридин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин (див. WO 2005/085246, приклад 1 (52)): N O N N N N N N O NH2 5 , 1-[(4-метилпіримідин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1іл)ксантин (див. WO 2005/085246, приклад 1 (81)): O N N N N N N N O NH2 , 1-[(4,6-диметилпіримідин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1іл)ксантин (див. WO 2005/085246, приклад 1 (82)): O N N 10 N N O N N N NH2 , 1-[(хіноксалін-6-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин (див. WO 2005/085246, приклад 1 (83)): O N N N N O N N N NH2 15 20 . Вказані інгібітори ДПП-4 відрізняються від структурно порівнянних інгібіторів ДПП-4, тому що вони характеризуються комбінованими властивостями: винятково висока ефективність і пролонгована дія в комбінації зі сприятливими фармакологічними властивостями, селективністю відносно рецептора й сприятливим профілем побічних дій, або забезпечують несподівані терапевтичні переваги або вдосконалення при комбінуванні з іншими фармацевтичними активними сполуками. Одержання вказаних сполук описано в згаданих публікаціях. 9 UA 104136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Серед згаданих вище інгібіторів ДПП-4 варіанти A більш переважним інгібітором ДПП-4 є 1[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантин, насамперед, вільна основа вказаної сполуки (яка відомо також як BI 1356). У другому варіанті (варіанті B), переважні інгібітори ДПП-4 вибирають із групи, яка включає вілдагліптин, саксагліптин і алогліптин, а також фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук. Якщо не вказане інше, згідно із даним винаходом мається на увазі, що визначення перерахованих вище інгібіторів ДПП-4 також включають їх фармацевтично прийнятні солі, а також гідрати, сольвати й поліморфні форми вказаних сполук. Серед солей, гідратів і поліморфних форм вказаних сполук, насамперед, переважні згадані в даному контексті сполуки. У варіанті A інгібітори ДПП-4 можна одержати відомими способами. Переважно, інгібітори ДПП-4 відповідно до варіанта A можна одержати з використанням відомих способів синтезу. Так, наприклад, похідні пурину формули (I) одержують, як описано в заявках WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 або WO 2006/048427, опис яких включений в даний опис як посилання. Похідні пурину формули (II) одержують, як описано, наприклад, у заявці WO 2004/050658 або в заявці WO 2005/110999, опис яких включений в даний опис як посилання. Похідні пурину формули (III) одержують, як описано, наприклад, у заявках WO 2006/068163, WO 2007/071738 або WO 2008/017670, зміст яких включений в даний опис як посилання. Одержання інгібіторів ДПП-4, які спеціально згадані вище, описано у вказаних в їх зв'язку публікаціях. Поліморфні кристалічні модифікації й композиції конкретних інгібіторів ДПП4 описані в заявках WO 2007/128721 і WO 2007/128724, відповідно, зміст яких у повному обсязі включений в даний опис як посилання. У варіанті B інгібітори ДПП-4 одержують способами, описаними в науковій літературі та/або в опублікованих патентних документах, насамперед, цитованих у даному контексті. У першому варіанті (варіанті A) доза інгібіторів ДПП-4, згаданих у даному описі у варіанті A, що потрібна звичайно при пероральному введенні, становить від 0,5 мг до 100 мг, переважно від 2,5 мг до 50 мг, або від 0,5 мг до 10 мг, більш переважно від 2,5 мг до 10 мг, або від 1 мг до 5 мг, які в кожному випадку вводять 1-4 рази на добу. Таким чином, необхідна при пероральному введенні доза 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин1-іл)ксантину становить від 0,5 мг до 10 мг одному пацієнтові на добу, переважно від 2,5 мг до 10 мг, або від 1 мг до 5 мг одному пацієнтові на добу. Вміст активного інгредієнта в лікарській формі, отриманій з фармацевтичної композиції, яка включає інгібітор ДПП-4, згаданої в даному описі у варіанті A, перебуває в діапазоні від 0,1 мг до 100 мг, насамперед, від 0,5 мг до 10 мг. Таким чином, конкретні дози 1-[(4-метилхіназолін-2іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантину становлять 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг і 10 мг. Більш конкретно, стандартна доза 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантину при включенні у фіксовані фармацевтичні композиції за даним винаходом становить 2,5 мг. У другому варіанті (варіанті В) дози інгібіторів ДПП-4, згаданих у даному описі у варіанті B, призначені для введення ссавцем, наприклад, людині з масою тіла, наприклад, приблизно 70 кг, включають в основному від приблизно 0,5 мг до приблизно 350 мг, наприклад, від приблизно 10 мг до приблизно 250 мг, переважно 20-200 мг, більш переважно 20-100 мг активного компонента при введенні одному суб'єктові на добу, або від приблизно 0,5 мг до приблизно 20 мг, переважно 2,5-10 мг при введенні одному суб'єктові на добу, переважно розділені на 1-4 однократні дози, які, наприклад, є рівними. Однократні дози включають, наприклад, 2,5, 5, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 і 200 мг активного компонента, інгібітора ДПП-4. Дозування інгібітора ДПП-4, ситагліптину, звичайно включає від 25 мг до 200 мг активного компонента. Рекомендована доза ситагліптину становить 100 мг з розрахунку на активний компонент (безводна вільна основа), що вводять один раз на добу. Стандартні дози безводної вільної основи ситагліптину (активного компонента) становлять 25, 50, 75, 100, 150 і 200 мг. Конкретні стандартні дози ситагліптину (наприклад, з розрахунку на одну таблетку) становлять 25, 50 і 100 мг. У фармацевтичних композиціях використовують моногідрат фосфату ситагліптину в кількості, еквівалентній кількості безводної вільної основи ситагліптину, а саме, 32,13, 64,25, 96,38, 128,5, 192,75 і 257 мг, відповідно. Для пацієнтів з діагнозом ниркова недостатність використовують скоректовані дозування ситагліптину (25 і 50 мг). Діапазон доз інгібітора ДПП-4, вілдагліптину, звичайно становить від 10 мг до 150 мг на добу, насамперед, від 25 мг до 150 мг, від 25 мг до 100 мг або від 25 мг до 50 мг або від 50 мг до 100 мг на добу. Конкретні приклади добових пероральних доз включають 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 або 150 мг. У більш конкретному варіанті, добова доза вілдагліптину становить від 25 до 150 мг або від 50 мг до 100 мг. В іншому, більш конкретному варіанті, добова доза вілдагліптину становить 50 мг або 100 мг. Активний інгредієнт можна вводити аж до 3 разів на 10 UA 104136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 добу, переважно 1 або 2 рази на добу. Переважні дози включають 50 мг або 100 мг вілдагліптину. Метформін звичайно вводять у дозах, які знаходяться у діапазоні від приблизно 250 мг до 3000 мг, насамперед від 500 мг до 2000 мг, аж до 2500 мг на добу, з використанням різних курсів лікування. Діапазон доз додаткового лікарського засобу, метформіну, звичайно становить від 100 мг до 500 мг або від 200 мг до 850 мг (які вводять 1-3 рази на добу), або від 300 мг до 1000 мг (які вводять 1 або 2 рази на добу). Стандартні дози гідрохлориду метформіну, призначені для застосування в даному винаході, становлять від 100 мг до 2000 мг або від 250 мг до 2000 мг, переважно від 250 мг до 1000 мг. Конкретні дози включають 250, 500, 625, 750, 850 і 1000 мг гідрохлориду метформіну. Вказані стандартні дози гідрохлориду метформіну являють собою дозування, затверджені в США для комерційних лікарських форм, призначених для лікування діабету типу 2. Більше конкретні стандартні дози гідрохлориду метформіну, призначені для включення у фіксовані фармацевтичні композиції за даним винаходом, включають 500, 850 і 1000 мг гідрохлориду метформіну. Доза додаткового лікарського засобу, піоглітазону, становить звичайно 1-10 мг, 15 мг, 30 мг, або 45 мг, які вводять 1 раз на добу. Доза додаткового лікарського засобу, телмісартану, становить звичайно від 20 мг до 320 мг або від 40 мг до 160 мг на добу. Доза додаткового лікарського засобу, аторвастатину, становить звичайно від 1 мг до 40 мг або від 10 мг до 80 мг, які вводять 1 раз на добу. Кількість інгібітора ДПП-4 і додаткового лікарського засобу у фармацевтичній композиції за даним винаходом відповідає відповідним діапазонам доз, як описано вище. Наприклад, фармацевтична композиція включає 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантин у кількості від 0,5 мг до 10 мг (а саме, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг або 10 мг) і гідрохлорид метформіну в кількості від 250 мг до 1000 мг (а саме, 250, 500, 625, 750, 850 або 1000 мг). Нижче представлені конкретні варіанти дозувань 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантину й гідрохлориду метформіну у фіксованих комбінаціях за даним винаходом: (1) 2,5 мг вільної основи 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)амінопіперидин-1-іл)ксантину й 500 мг гідрохлориду метформіну, (2) 2,5 мг вільної основи 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)амінопіперидин-1-іл)ксантину й 850 мг гідрохлориду метформіну, (3) 2,5 мг вільної основи 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)амінопіперидин-1-іл)ксантину й 1000 мг гідрохлориду метформіну. Конкретні фіксовані комбінації BI 1356 і метформіну за даним винаходом можна вводити пацієнтові 1 або 2 рази на добу, насамперед, 2 рази на добу. У переважному об'єкті даного винаходу пропонуються фармацевтичні композиції (насамперед, тверда пероральна лікарська форма, насамперед, таблетка), що включають наступні компоненти або отримані з наступних компонентів: інгібітор ДПП-4, вибраний із групи, яка включає вільна основа 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)амінопіперидин-1-іл)ксантину, вілдагліптин, саксагліптин і алогліптин, гідрохлорид метформіну, L-аргінін і один або більше фармацевтичних ексципієнтів, таких як, наприклад, матеріали, описані в даному контексті. Насамперед, переважним інгібітором ДПП-4, що стосується суті даного винаходу, є вільна основа 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1іл)ксантину (так званий BI 1356). Насамперед, встановлено, що L-аргінін є ефективним стабілізуючим агентом для ФК вільної основи 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1іл)ксантину й гідрохлориду метформіну. Навіть через 6 місяців зберігання в більш жорстких умовах L-аргінін ефективно пригнічує деградацію вільної основи 1-[(4-метилхіназолін-2іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантину. Вказана дія, очевидно, є концентраційно залежною. У зв'язку із цим, L-аргінін можна використовувати в композиції як стабілізуючий агент і буферну речовину. У більш переважному об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція 11 UA 104136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (насамперед, тверда пероральна лікарська форма, насамперед, таблетка), що включає наступні компоненти або отримана з наступних компонентів: вільна основа 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)амінопіперидин-1-іл)ксантину (BI 1356), гідрохлорид метформіну, L-аргінін і один або більше фармацевтичних ексципієнтів, таких як, наприклад, матеріали, описані в даному контексті. Приклади фармацевтичних композицій за даним винаходом включають або їх одержують при змішуванні будь-якої з наступних кількостей активних інгредієнтів (1), (2) або (3) і L-аргініну: (1) 2,5 мг вільної основи 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)амінопіперидин-1-іл)ксантину, 500 мг гідрохлориду метформіну й від 1,0 мг до 12,5 мг L-аргініну (насамперед, 1,0 мг, 2,5 мг або 12,5 мг L-аргініну), (2) 2,5 мг вільної основи 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)амінопіперидин-1-іл)ксантину, 850 мг гідрохлориду метформіну й від 1,0 мг до 21,2 мг L-аргініну (насамперед, 1,0 мг, 2,5 мг або 21,2 мг L-аргініну), (3) 2,5 мг вільної основи 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)амінопіперидин-1-іл)ксантину, 1000 мг гідрохлориду метформіну й від 1,0 мг до 25,0 мг Lаргініну (насамперед, 1,0 мг, 2,5 мг або 25 мг L-аргініну). У наступному об'єкті даного винаходу пропонуються способи одержання композицій, складів, сумішей або лікарських форм за даним винаходом, такі як, наприклад, відомі способи та/або спосіб, описаний у даному контексті, наприклад, їх можна одержати способами, що включають використання (наприклад, змішування, комбінування, гомогенізацію та/або формування) компонентів та/або інгредієнтів, або їх попередніх сумішей, згаданих у даному описі, а також у даному винаході, крім того, пропонуються композиції, склади, суміші або лікарські форми, які одержують вказаними методами або способами, та/або які одержують із компонентів, інгредієнтів, попередніх сумішей та/або сумішей, згаданих у даному контексті. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, склад, суміш або лікарська форма за даним винаходом, що в основному не містить домішок або містить тільки незначну кількість домішок та/або продуктів деградації, тобто, наприклад, композиція, склад, суміш або лікарська форма включає приблизно