Спосіб лікування і профілактики захворювань із застосуванням фармацевтичної композиції, що включає холін водневий двокислотний співкристал

Реферат: Спосіб лікування і профілактики будь-якого з наступних захворювань: ішемічне захворювання серця, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія, діабетична кардіоміопатія, діабетична ретинопатія, діабетичний гастропарез, катаракта, виразки стопи, діабетична макроангіопатія, а також діабетична мікроангіопатія, із застосуванням фармацевтичної композиції, що включає холін водневий двокислотний співкристал 5-[(1Z,2Е)-2-метил-3-фенілпропеніліден]-4-оксо-2тіоксо-3-тіазолідиноцтової кислоти. UA 98844 U (12) UA 98844 U UA 98844 U 5 10 Корисна модель пов'язана зі способами лікування та/або профілактики різних захворювань, зокрема: ішемічного захворювання серця, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної кардіоміопатії, діабетичної ретинопатії, діабетичного гастропарезу, катаракти, виразки стопи, діабетичної макроангіопатії, а також діабетичної мікроангіопатії, за допомогою фармацевтичної композиції, що включає співкристал 5-[(1Z, 2Е)-2-метил-3-фенілпропеніліден]4-оксо-2-тіоксо-3-тіазолідиноцтової кислоти. Речовина 5-[(1Z, 2Е)-2 -метил-3-фенілпропеніліден]-4-оксо-2-тіоксо-3-тіазолідиноцтова кислота (показано нижче), побутова назва "епалрестат" є відомою активною фармацевтичною субстанцією ("АРІ"), що має корисну терапевтичну дію, при використанні, наприклад, як інгібітора альдози-редуктази: OH O O N S 15 20 25 30 35 40 45 50 S Отримання та фармакологічна активність епалрестату описуються в патенті США № 4, 831,045. Епалрестат може використовуватися для профілактики та/або лікування різних захворювань, наприклад, таких як ускладнення діабету, а також для забезпечення кардіопротекторного ефекту у пацієнтів без діабету. Наприклад, епалрестат показаний для лікування та/або профілактики діабетичної нейропатії, різних інших діабетичних ускладнень, включаючи, наприклад, діабетичної ретинопатії, діабетичної нефропатії, діабетичної кардіоміопатії, діабетичного гастропарезу, діабетичної мікроангіопатії, а також діабетичної макроангіопатії у ссавців. Епалрестат також може використовуватися для створення кардіопротекторного ефекту у пацієнтів без діабету, його також можна застосовувати як нейропротектор або як засіб лікування неврологічних або нейродегенеративних захворювань. Терапевтична активність епалрестату при різних захворюваннях була описана в клінічній літературі, включаючи роботи з наведеного нижче переліку, але не обмежуючись ними: Machii H. et al, Gendai Iryo, 1996;28:1273; Miyamoto S. et al., Gendai Iryo, 1986; 18 (Extra Issue III):82; Goto Y. et al, Journal of Clinical and Experimental Medicine, 1990; 152:405; Nakano K. et al., Journal of Clinical and Experimental Medicine, 1990; 152:137; Okamoto H. et al., Internal Medicine, 2003;42:655-664; Hamada Y. et al., Diabetes Care 2000;23:1539-44.; Goto Y. et al., Diabet Med 1993;10 (suppl 2):S39-43; Goto Y. et al., Biomed Pharmacother 1995;49:269-77; Uchida K. et al, Clin Ther 1995; 17:460-6; Hotta N. et al, J Diabetes Complications 1996; 10:168-72; Hotta N. et al, Diabetes Care 2006;29:1538-44; Matsuoka K. et al, Diabetes Res Clin Pract 2007;77(suppl l):S263-8; Nakayama M. et al, Diabetes Care 2001;24:1093-8; Baba M., Journal of the Peripheral Nervous System 2003;8:170; Yasuda H. et al, Diabetes Care 2000:23:705: IkedaT et al., Diabetes Research и Clinical Practice 1999;43:193-198: Katayama M. et al, Electroencephalography and Clinical Neurophysiology/Electromyography and Motor Control 1995;97:81; and Misawa S. et al, Neurology 2006;66:1545-9. Хоча терапевтична ефективність - це перше, на що необхідно звертати увагу у випадку використання терапевтичного засобу, такого як епалрестат, форма даного лікарського препарату, наприклад сіль або тверда форма (наприклад, кристалічна або аморфна) може бути важливою умовою, що визначає фармакологічні властивості, а також процес розробки АРІ, придатної до застосування. Наприклад, кожна сіль або кожна тверда форма даного лікарського препарату може мати різні властивості (фізичні та хімічні). Відмінності у фізичних властивостях тієї чи іншої твердої форми АРІ, такої як співкристал, сіль або поліморфна модифікація вихідної речовини, можуть впливати на фармацевтичні параметри АРІ, наприклад, такі як стабільність при зберіганні, стисненість і щільність. Всі зазначені показники можуть мати велике значення для складу формули лікарського препарату і процесу виробництва продукту. Крім того, вони можуть впливати на розчинність і швидкість розчинення, які є важливими факторами, що визначають біодоступність. Оскільки ці фізичні властивості часто визначаються твердою формою АРІ, вони можуть істотною мірою впливати на багато аспектів, включаючи вибір речовини для використання як АРІ, кінцеву лікарську форму, оптимізацію виробничих процесів, а також всмоктування АРІ в організмі. Крім того, визначення форми, найбільшою мірою 1 UA 98844 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 придатної для подальшої розробки лікарського засобу, може скоротити час і витрати на отримання лікарського продукту. У зв'язку з цимотримання чистих кристалічних форм надзвичайно важливо для розробки лікарського засобу. Отримання такої форми може забезпечити вищі показники хімічних і фізичних властивостей передбачуваного лікарського засобу. Наприклад, кристалічні форми часто мають кращі хімічні та фізичні властивості, ніж аморфні. Додатковим підтвердженням переваги кристалічної форми є той факт, що така форма може володіти більш сприятливим фармакологічним профілем, ніж аморфна форма, або може бути простішою для отримання кінцевої лікарської речовини. Кристалічна форма також може забезпечувати більш високі показники стабільності при зберіганні. Однією з таких фізичних властивостей, яка може впливати на процес отримання лікарського засобу, є сипучість твердої речовини до і після подрібнення. Сипучість визначає, наскільки просто можна буде оперувати з речовиною в процесі отримання фармацевтичної композиції. Якщо частки подрібненої в порошок речовини не можуть вільно переміщатися відносно одна одної, фахівець з фармацевтики повинен буде взяти до уваги цей факт при розробці лікарської форми препарату (таблетки або капсули), для чого може знадобитися застосування додаткових компонентів, таких як гліданти, включаючи, наприклад, колоїдний силіконовий діоксид, тальк, крохмаль або триосновний фосфат кальцію. Іншою важливою властивістю твердого стану фармацевтичної речовини є швидкість розчинення у водному розчині. Швидкість розчинення активного інгредієнта в рідині шлунка пацієнта може впливати на результати лікування, так як цей показник може визначати швидкість, з якою перорально застосовувана діюча речовина може досягти кровотоку пацієнта. Ще однією потенційно важливою властивістю твердого стану фармацевтичної речовини є теплова поведінка, включаючи точку плавлення. Точка плавлення твердої форми лікарської речовини повинна бути достатньо високою, щоб не відбувалося плавлення або пластична деформація при стандартних операціях у процесі виробництва, або ж затвердіння лікарського препарату через пластичну деформацію при зберіганні. (Див., наприклад, Gould, P. L. Int. J. Pharmaceutics 1986 33 201-217). У деяких випадках може виявитися необхідність нагріти тверду речовину до температури вище 100° С. Наприклад, одна з фармацевтичних компаній віддає перевагу точкам плавлення mр), зазначеним далі за категоріями в порядку переваги: + (mр > 120 °C), 0 (mр 80-120 °C), а также -(mp < 80 °C) (Balbach, S.; Korn, C Int. J. Pharmaceutics 2004 275 1-12). Активні молекули лікарського препарату можуть бути перетворені на солі, прийнятні для терапевтичного застосування з фармацевтичної точки зору. Кристалічні солі лікарського препарату можуть мати переваги перед неструктурованою формою речовини (поліпшення розчинності, стабільності; оптимізація процесів приготування тощо). Крім того, різні кристалічні форми солі можуть мати ті чи інші переваги одна перед одною. Однак утворення кристалічної солі непередбачуване, і фактично не завжди можливо. Крім того, немає ніякого способу передбачити властивості окремої кристалічної солі речовини, поки ця форма не утворилася. Пошук необхідних умов для отримання специфічної кристалічної форми солі речовини, що має необхідні фармацевтичні властивості, може потребувати значного часу і зусиль. Можна отримати бажані властивості АРІ за рахунок утворення співкристала АРІ безпосередньо з АРІ або її солі. Співкристали - це кристали, які містять дві або більше молекул, що відрізняються одна від одної. Приклади співкристалів представлені в Базі даних зі структур Кембриджу. Приклади співкристалів також описані в наступних роботах: Etter, M.C., and Adsmond, D.A., J. Chem. Soc, Chem. Coramun. 1990 589-591: Etter, M. C, MacDonald, J.C., and Bernstein, J., Acta Crystallogr., Sect. B, Struct. Sci. 1990 B46 256-262; and Etter, M.C., UrbanczykLipkowska, Z., Zia-Ebrahimi, M., and Panunto, T.W., J. Am. Chem. Soc. 1990 112 8415-8426. Зазначені статті представлені в даній роботі як довідкова 50 55 60 Джерела інформації:. У цьому матеріалі також зазначені наступні роботи: Gorbotz C.H., and Hersleth, H.P. Acta Cryst. 2000 B56 625-534; and Senthil Kumar, V.S., Nangia, A., Kate, A.K., and Carrell, H.L., Crystal Growth & Design, 2002 2 313-318. За рахунок формування співкристала самої АРІ або солі АРІ з попередником (який є ще одним компонентом співкристала), можна створити нову форму твердого стану АРІ, що має унікальні властивості в порівнянні з існуючими твердими формами АРІ або її солями. Наприклад, співкристал може мати інші показники розчинення і/або розчинності, в порівнянні з самою діючою речовиною або його сіллю. Співкристали, що містять активні діючі інгредієнти (APIs), можуть використовуватися для їх доставки в різні відділи організму з певною терапевтичною метою. Нові формули лікарського засобу, що містять співкристали APIs 2 UA 98844 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інтерфейси з попередниками, використання яких допустимо з фармацевтичної точки зору, можуть, в деяких випадках, перевершувати за властивостями існуючі формули лікарського засобу. Однак процес утворення співкристала непередбачуваний, і фактично не завжди можливий. Крім того, не існує жодного способу передбачити властивості окремого співкристала речовини, поки він не утвориться. Крім цього, пошук необхідних умов для отримання специфічної співкристалічної форми речовини, що має прийнятні фармацевтичні властивості, може потребувати значного часу, зусиль і ресурсів. Кристалічна форма речовини, кристалічна форма солі речовини, або співкристал, що містить саму речовину або її сіль, в цілому, мають різні кристалографічні і спектральні властивості, в порівнянні з іншими кристалічними формами, що мають той же самий хімічний склад. Кристалографічні і спектральні властивості окремої форми можуть бути виміряні за допомогою різних методів, зокрема, для цього використовують способи дифракції в рентгенівських променях (XRPD), кристалографії окремого кристала в рентгенівських променях, 13 ЯМР спектроскопії твердої речовини, наприклад С СР / MAS ЯМР, або спектроскопії комбінаційного розсіювання Raman. Конкретна кристалічна форма речовини, її солі або співкристал також часто має характерні теплові властивості. Теплові властивості можуть бути виміряні в лабораторії за допомогою, наприклад, визначення точки плавлення капілярним методом, TGA і DSC. Далі наводиться докладний опис, який роз'яснює різні аспекти і варіанти застосування корисної моделі. У самому широкому сенсі корисну модель можна використовувати без вказівки особливостей цих аспектів і варіантів застосування. Крім того, ці аспекти і варіанти застосування являють собою приблизні узагальнення. Додаткові об'єкти застосування та переваги корисної моделі будуть частково вказані в описі далі, а в окремих аспектах будуть логічним наслідком опису. Ці відомості також можуть бути отримані в процесі безпосереднього використання корисної моделі. Об'єкти і переваги корисної моделі будуть роз'яснені і описані за допомогою елементів і сполучень, зазначених, зокрема, у документах заявки, що додаються. В результаті проведення великої кількості експериментів, винахідники розробили спосіб лікування та/або профілактики різних захворювань, зокрема: ішемічного захворювання серця, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної кардіоміопатії, діабетичної ретинопатії, діабетичного гастропарезу, катаракти, виразки стопи, діабетичної макроангіопатії, а також діабетичної мікроангіопатії, за допомогою фармацевтичної композиції, що включає співкристал 5-[(1Z, 2Е)-2-метил-3-фенілпропеніліден]-4-оксо-2-тіоксо-3-тіазолідиноцтової кислоти. Корисна модель пов'язана з використанням фармацевтичної композиції, що містить новий співкристал холіну епалрестату, для лікування та/або профілактики різних захворювань, таких як діабетичні ускладнення. Ця речовина також має кардіопротекторну дію при лікуванні пацієнтів без діабету. Терміном "XRPD" в даному тексті позначається метод порошкової рентгенівської дифракції. Представлені в даному документі дані XRPD були отримані за допомогою дифрактометра Інель XRG-3000 з CPS датчиком чутливим до різних положень (Curved Position Sensitive - вигнутий позиційно - чутливий), для якого межа 20 становить 120°. Дані в режимі реального часу були отримані за допомогою Cu - К α випромінювання в межах 0,03° 2θ. Напруга рентгенівської трубки і сила струму становили 40 кВ і 30 мА, відповідно. Щілинний отвір монохроматора був 5 мм на 160 μм. Проби були підготовлені для аналізу і поміщені всередину тонкостінних скляних капілярів. Кожен капіляр був встановлений в головку гоніометра, який є пристроєм, що обертає капіляри в процесі отримання і запису даних. Калібрування приладу було виконано за допомогою силіконового стандарту порівняння. У даному документі термін "DSC" належить до способу диференціальної скануючої калориметрії. Представлені тут дані DSC були отримані за допомогою диференціального скануючого калориметра ТА Instruments Q2000. Пробу поміщали в алюмінієвий тигель DSC і точно записували вагу проби. Тигель завальцьовували, а вміст нагрівали в азоті при умовах, показаних на фігурах. Як стандарт при калібруванні використовувався метал індій. 1 У даному тексті термін Н - NMR належить до способу протонної ядерної магнітно1 резонансної спектроскопії. Дані щодо розчинності Н- NMR, що представлені в даному UNITY 1 документі, були отримані за допомогою спектрометра Varian INOVA-400 (частота Н Larmor=399,8 МГц). Специфічні параметри кожного спектра представлені на фігурах у додатку. Як показано нижче (Приклад 3), дані щодо розчинності були отримані при розчиненні у воді при кімнатній температурі протягом приблизно 24 годин з використанням кругового шейкера. Проби були отримані приблизно через 1, 3, 6 і 24 години і проаналізовані за допомогою УФ спектрофотометрії з використанням спектрофотометра SpectraMax M2 UV-VIS. Калібрування 3 UA 98844 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 довжини хвилі і фотометричної точності було проведено з використанням програмного забезпечення SpectraMax Pro 5, яке було внутрішнім стандартом калібрування. Детектор обнулили, за допомогою заповнення референсної лунки на мікропластині водою, а потім відняли отримані порівняльні дані від експериментальних. Проби були проаналізовані в УФ спектрі при кімнатній температурі. Для нанесення проб використовували кварцову плашку з 96 лунками. У даному документі відносно різних аналітичних методик, описаних в ньому, а також даних, отриманих за допомогою цих методик, термін "істотною мірою" означає те ж, що і слово, яке означає, що певний набір аналітичних даних не виходить за допустимі наукові межі. Це означає, що в рамках існуючих спеціальних знань визнано, що описана форма речовини повністю тотожна даній корисній моделі. В системі області спеціальних знань визнається, що певні 1 аналітичні способи, такі, наприклад, як XRPD, Н-NMR і DSC, не дають абсолютно однакових результатів кожного разу, з причини, наприклад, особливостей роботи приладу, приготування проби, наукової помилки і тому подібного. Наприклад, результати XRPD (локалізація піків, інтенсивність, та/або присутність речовини) можуть дещо відрізнятися в різних пробах, незважаючи на те, що проби не виходять за встановлені наукові межі, мають ту ж форму. Таке явище може виникати, наприклад, через вибрану орієнтацію, відмінностей у розчинниках або вмісті води. Ці області спеціальних знань цілком здатні, при розгляді всієї сукупності даних, оцінити, чи є зазначені відмінності наслідком присутності іншої форми речовини, і, таким чином, можуть встановити, чи є аналітичні дані істотною мірою подібними з даними, представленими в даному документі, при їх зіставленні. У цьому зв'язку, а також відповідно до звичайної наукової практики, не передбачається, що характерні аналітичні дані речовини "холін водень діепалрестат", представлені тут, будуть сприйняті буквально. Тобто, дані, представлені в цьому документі, не використовуватимуться для встановлення повної тотожності з порівняльними даними, наприклад, за наявністю присутності кожного конкретного піку в результатах, отриманих за допомогою XRPD, зазначених у даному документі, по кожному положенню піку і/або ступеня інтенсивності сигналу. Навпаки, як обговорювалося вище, передбачається, що ці області спеціальних знань, засновані на використанні прийнятих наукових принципів, зможуть допомогти визначити, на підставі всієї сукупності даних, чи становлять порівняльні й аналітичні дані ту ж або іншу форму речовини "холін водень діепалрестат", представленої в даному документі. У цьому тексті терміни "холін водень діепалрестат" і "співкристал холін водень діацид епалрестату", включаючи варіанти, для яких використовується хімічна назва "5-[(1Z, 2E)-2метил-3-фенілпропеніліден] -4-оксо-2-тіоксо-3-тіазолідиноцтова кислота" замість звичайної назви "епалрестат", використовуються як рівноправні терміни для опису співкристала холіну епалрестату. Необхідно розуміти, що як наведена тут характеристика, так і подальше детальне пояснення, носять лише описовий характер і не обмежуються лише описом представленої корисної моделі. На Фіг. 1 представлені результати дослідження співкристала холін водень діацид епалрестату методом XRPD відповідно до корисної моделі; На Фіг. 2 представлений типовий варіант результату дослідження термограмми DSC співкристала холін водень діацид епалрестату відповідно до корисної моделі; На Фіг. 3А представлений типовий варіант результату дослідження повного спектра 1Н NMR співкристала холін водень діацид епалрестату відповідно до корисної моделі; 1 На Фіг. 3В представлений типовий варіант результату дослідження спектра Н -NMR від 7.9 до 7,0 ррm співкристала холін водень діацид епалрестату відповідно до корисної моделі; 1 На Фіг. 3С представлений типовий варіант результату дослідження спектра Н -NMR від 4.8 до 2,2 ррm співкристала холін водень діацид епалрестату відповідно до корисної моделі; 1 На Фіг. 3D представлений типовий варіант результату дослідження спектра Н -NMR від 2.11 до 2.00 ррm співкристала холін водень діацид епалрестату відповідно до корисної моделі; На Фіг. 4 представлені типові результати дослідження методом XRPD проміжного продукту, що використовується в стандартному протоколі отримання співкристала холін водень діацид епалрестату, відповідно до корисної моделі; 1 На Фіг. 5А представлений повний спектр Н - NMR проміжного продукту, що використовується в стандартному протоколі отримання співкристала холін водень діацид епалрестату, відповідно до корисної моделі; 4 UA 98844 U 1 5 10 15 20 25 На Фіг. 5В представлений типовий варіант результату дослідження спектра Н -NMR від 8.0 до 5,4 ррm проміжного продукту, що використовується в стандартному протоколі отримання співкристала холін водень діацид епалрестату, відповідно до корисної моделі; 1 На Фіг. 5С показаний спектр Н - NMR від 4.6 до 2.2 ррm проміжного продукту, що використовується в стандартному протоколі отримання співкристала холін водень діацид епалрестату; а також На Фіг. 6А - 6В показані дані щодо розчинності холін співкристал епалрестату відповідно до корисної моделі. Корисну модель пов'язану із способом лікування і профілактики будь-якого з наступних захворювань: ішемічне захворювання серця, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія, діабетична кардіоміопатія, діабетична ретинопатія, діабетичний гастропарез, катаракта, виразки стопи, діабетична макроангіопатія, а також діабетична мікроангіопатія, із застосуванням фармацевтичної композиції, що включає холін водневий двокислотний співкристал 5-[(I Z, 2Е)-2метил-3-фенілпропеніліден]-4-оксо-2-тіоксо-3-тіазолідиноцтової кислоти, який має профіль XRPD, що показаний на Фіг. 1. Зокрема, знову відкритий співкристал являє собою співкристал холін водень діацид епалрестат, в якому присутні два молі епалрестату і один моль холіну. Згідно з корисною моделлю також можливе використання в фармацевтичній композиції безводного співкристала. Співкристал, описаний в даному документі - це тверда кристалічна речовина. Підтвердженням цього є результати XRPD, представлені на Фіг. 1, де видно високий ступінь впорядкованості структури речовини. Співкристал має чітко встановлені фізико-хімічні властивості. Співкристал епалрестату, описаний в даному документі, особливо сприятливий для приготування стабільних фармацевтичних препаратів. Співкристал холіну епалрестату істотною мірою характеризується результатами XRPD, показаними на Фіг. 1, істотною мірою описується даними термограми DSC, представленими на 1 Фіг. 2, істотною мірою описується спектром Н - NMR, показаним на Фіг. 3А - 3D, а також істотною мірою характеризується профілем розчинності, наведеним на Фіг. 6А. Типовий перелік репрезентативних піків XRPD нового співкристала холіну епалрестату відповідно до одного з варіантів корисної моделі представлений у таблиці 1. 30 Таблиця 1 °2θ 6.1±0.2 12.4±0.2 12.7±0.2 13.3±0.2 14.1±0.2 15.3±0.2 15.8±0.2 16.6±0.2 17.2±0.2 18.2±0.2 18.8±0.2 20.0±0.2 20.2±0.2 21.3±0.2 21.6±0.2 22.9±0.2 24.6±0.2 25.0±0.2 25.8±0.2 27.0±0.2 28.4±0.2 d інтервал (Å) 14.51±0.48 7.11±0.11 6.99±0.11 6.66±0.10 6.28±0.09 5.80±0.08 5.60±0.07 5.33±0.06 5.14±0.06 4.86±0.05 4.72±0.05 4.43±0.04 4.39±0.04 4.18±0.04 4.11±0.04 3.89±0.03 3.62±0.03 3.56±0.03 3.45±0.03 3.31±0.02 3.15±0.02 Інтенсивність (%) 100 47 41 35 31 46 16 17 50 13 19 13 9 72 78 23 31 50 67 37 9 Типовий перелік репрезентативних даних NMR представлений у таблиці 2. 5 UA 98844 U Таблиця 2 Протони домішка домішка СН3 СН3 (холін) СН2 (холін) СН2 (холін) CH2 олефін/ароматичне з'єднання олефін/ароматичне з'єднання 5 10 15 20 25 30 35 40 Положенння піку (ррm) 2.06 2.09 2.22 3.10 Множинність мультиплет синглет дублет Константа взаємодії (Hz) — — 0.9 синглет Кількість протонів низька інтенсивність низька інтенсивність 3 4.5, частково прихований водою прихований водою 1 2 3.38-3.40 3,81-3.85 4.50 мультиплет мультиплет синглет — — — 7.35-7.40 мультиплет — 2 7.43-7.49 мультиплет — 4 Співкристал холіну епалрестату, має ту ж фармакологічну активність, що і епалрестат у формі вільної кислоти, і може використовуватися для лікування та/або профілактики ускладнень діабету, аналогічних тим, що вказані вище, включаючи, наприклад, діабетичну нейропатію, діабетичну ретинопатію, а також діабетичну нефропатію. Термін "лікування" або "полегшення" означає зменшення симптомів, проявів або будь-яких несприятливих ефектів захворювання, що відзначаються будь-якою обумовленою мірою у пацієнта, страждаючого даним захворюванням, а термін "профілактика" означає повне або часткове (до певної міри) запобігання розвитку захворювання, наприклад, за рахунок затримки розвитку захворювання або зменшення ступеня, до якого може розвинутися захворювання упацієнта. Відповідно, різні варіанти практичного застосування корисної моделі включають способи профілактики та/або лікування ішемічного захворювання серця у ссавців, включаючи застосування для лікування такого ссавця ефективної кількості нового співкристала холіну епалрестату, як зазначено в цьому документі. Різні варіанти практичного застосування корисної моделі також включають способи лікування та/або профілактики ішемічного захворювання серця у ссавців, включаючи застосування для лікування такого ссавця фармацевтичної композиції, що містить співкристал холіну епалрестату, а також прийнятних з фармацевтичної точки зору речовин для доставки активного інгредієнта, носія і/або розчинника. При звичайній ситуації у такого ссавця може розвинутися ішемія тканини серця, або виникнути ризик ішемії серця. Наприклад, представник класу ссавців з групи ризику може очікувати проведення хірургічної операції або йому може проводитися велика хірургічна операція з приводу захворювання серця, серцево-судинної системи, або з іншої причини. Таким чином, різні варіанти практичного застосування корисної моделі включають способи, що дозволяють забезпечити захист міокарда при наступних обставинах: хірургічне втручання, рецидивування симптомів з боку серця або проявів ішемії мозку, при діагнозі "ішемічна хвороба серця" на фоні постійного застосування кардіопротекторних засобів, при дисфункції або аритмії серця, або за наявності ризику розвитку цих захворювань. У даному тексті термін "ссавець" позначає біологічний таксон, що включає рід Homo (людина). Додаткові варіанти практичного застосування корисної моделі включають способи лікування та/або профілактики одного або більше ускладнень діабету у представників класу ссавців, що мають одне або більше ускладнень діабету, включаючи застосування для лікування такого ссавця ефективної кількості співкристала холіну епалрестату, як зазначено в цьому документі. Ускладнення діабету, які можна лікувати і/або розвиток яких можна стримувати при профілактичному втручанні, в рамках типового способу застосування корисної моделі, включають наступний перелік, але не обмежуються ним: діабетична нейропатія, діабетична нефропатія, діабетична кардіоміопатія, діабетична ретинопатія, діабетичний гастропарез, катаракта, виразки стопи, діабетична макроангіопатія, а також діабетична мікроангіопатія. Різні варіанти практичного застосування корисної моделі можуть використовуватися як способи лікування та/або профілактики одного або більше ускладнень діабету у ссавців, що мають одне або більше ускладнень діабету, включаючи застосування для лікування такого ссавця ефективної кількості фармацевтичної композиції, як зазначено в цьому документі. Як вказувалося вище, додаткові варіанти практичного застосування корисної моделі пов'язані з використанням фармацевтичної композиції, до складу якої входить будь-яка кількість 6 UA 98844 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, терапевтично ефективна кількість) співкристала холіну епалрестату, описаного в даному документі, а також фармацевтично допустимий носій або наповнювач. Співкристал холіну епалрестату, відповідно до цієї корисної моделі, має ту ж саму або схожу фармацевтичну активність, яка раніше вказувалася для епалрестату у формі вільної кислоти. Фармацевтична композиція для лікування та/або профілактики різних станів або захворювань може містити деяку кількість (наприклад, терапевтично ефективну кількість) співкристала холіну епалрестату, описаного в даному документі, за відповідних умов, наприклад, для лікування пацієнта з особливим станом або захворюванням. Кількість співкристала у фармацевтичній композиції може бути менше терапевтично ефективної кількості, і може бути пов'язана, наприклад, з іншою речовиною або іншою формою епалрестату, які, після об'єднання, становитимуть терапевтично ефективну кількість. У термінах цього документа "терапевтично ефективна кількість" - це кількість терапевтичного засобу, достатня для того, щоб вилікувати, полегшити, та/або забезпечити профілактику стану, що піддається лікуванню і/або профілактиці із застосуванням інноваційної композиції, в будь-якій мірі. Це може бути кількість, достатня для появи об'єктивного терапевтичного або профілактичного ефекту, чи доведеного полегшення симптомів. Даний ефект може бути доведений за допомогою звичайних досліджень, прийнятих в даній галузі знань. Ефект може включати, наприклад, лікування, полегшення і/або профілактику станів, зазначених далі. Фактична кількість речовини, необхідна, наприклад, для лікування якого-небудь конкретного пацієнта, залежить від безлічі факторів, таких як: захворювання, яке підлягає лікуванню та/або профілактиці; ступінь його тяжкості; використовувана фармацевтична композиція; вік, вага тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієта пацієнта; спосіб введення препарату; час застосування; шлях застосування; швидкість виведення епалрестату; тривалість лікування; використання будь-яких інших засобів у поєднанні зі специфічно розробленою речовиною або випадкове застосування інших засобів. Те, якою буде фактична кількість речовини, що використовується для конкретного пацієнта, також визначається іншими факторами, відомими в медицині. Ці фактори обговорюються в роботі Гудмана і Гілмана (Goodman and Gilman « The Pharmacological Basis of Therapeutics », Tenth Edition, A. Oilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001). Фармацевтична композиція, у відповідності з різними варіантами практичного застосування корисної моделі, може бути представлена у будь-якій фармацевтичної формі, яка містить співкристал холіну епалрестату, як зазначено в цьому документі. Залежно від типу лікарського продукту, може бути вибраний будь-який фармацевтично допустимий носій або поєднання носіїв, відомих в даній галузі знань. Вибір фармацевтичні допустимого носія залежить від фармацевтичної форми і бажаного способу застосування. Для фармацевтичної композиції співкристала холіну епалрестату, у відповідності з різними варіантами практичного застосування корисної моделі, як зазначено в цьому документі, може бути вибраний носій, який підтримує форму співкристала. Іншими словами, в деяких варіантах практичного застосування носій не буде істотною мірою змінювати форму співкристала епалрестату, описану в даному документі. Аналогічним чином, в деяких варіантах практичного застосування носій так само не матиме несумісність з епалрестатом, і є способом, що дозволяє не допустити будь-яку небажану біологічну дію або інший наслідок внаслідок незапланованої взаємодії з будь-яким іншим компонентом (компонентами) лікарського продукту. У відповідності з різними варіантами практичного застосування, дози інноваційної фармацевтичної композиції вибираються довільно і містять певну кількість одиниць для забезпечення тотожності доз і простоти застосування. "Одиниця дозування фармацевтичної форми" - це фізично дискретна одиниця терапевтичного засобу, відповідна стану пацієнта, який підлягає лікуванню. Однак мається на увазі, що загальна щоденна доза співкристала холіну епалрестату, описаного в цьому документі, і фармацевтична композиція на його основі, буде вибиратися лікуючим лікарем, виходячи з обгрунтованого медичного судження з використанням відомих способів діагностики. Оскільки співкристал холіну епалрестату, описаний в даному документі, є більш зручною речовиною для приготування лікарських препаратів, кращою формою для інноваційної фармацевтичної композиції є тверда форма дозування лікарського засобу. Наприклад, тверді форми дозування для перорального застосування можуть включати капсули, таблетки, драже, порошки і гранули. В одному з варіантів практичного застосування типової твердої форми для введення дози лікарської речовини є таблетка. Активний інгредієнт може міститися у твердій формі дозування, яка забезпечує швидке, уповільнене або відстрочене вивільнення діючої речовини після попадання такого препарату в організм пацієнта. У таких твердих формах дозування діюча речовина може бути змішана, принаймні з одним інертним носієм, допустимим 7 UA 98844 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 з фармацевтичної точки зору, наприклад, цитратом натрію або дикальцієвим фосфатом. Тверда форма дозування може також містити один або більше різних додаткових компонентів, включаючи, наприклад: а) наповнювачі або модифікуючі агенти, такі як крохмаль, лактоза, сахароза, глюкоза, манітол і кремнієва кислота; зв'язуючі речовини; b) такі як, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і гуміарабік; с) зволожувачі, наприклад, гліцерин; d) дезінтегруючі агенти, такі як агар, карбонат кальцію, крохмаль картоплі або тапіоки, альгінова кислота, деякі силікати, а також карбонат натрію; e) речовини, що уповільнюють розчинення, такі як парафін; f) речовини, що прискорюють всмоктування, наприклад з'єднання четвертинного амонію; g) зволожувачі, наприклад цетиловий спирт, моностеарат гліцерину; і h) абсорбенти, такі як каолін та бентоніт; а також і) любриканти, наприклад тальк, стеарат кальцію, магнію стеарат, твердий поліетиленгліколь, а також натрію лаурил сульфат. Тверді форми дозування можуть також включати засоби, що містять буфер. Вони можуть додатково містити рентгеноконтрастні речовини, це можуть бути сполуки, що вивільняють тільки активний інгредієнт (и), або, що переважно, можуть починати діяти в певній частині кишечнику. Ще однією додатковою можливістю є відстрочений початок дії активної речовини. У роботі Remington's Pharmaceutical Sciences (Sixteenth Edition, EW Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описані різні носії, які використовуються для виготовлення формул фармацевтичної композиції, а також відомі способи отримання цих формул. Тверді форми дозування фармацевтичної композиції у відповідності з різними варіантами практичного застосування корисної моделі можуть також мати покриття, або можуть бути укладені в капсулу. Для отримання такої форми дозування можуть бути застосовані ентеросолюбільні або інші види покриттів, відомі в даній фармацевтичній галузі знань. Співкристал холіну епалрестату, описаний в даному документі, може використовуватися в одному з варіантів типового практичного застосування, у твердій мікроінкапсульованій формі з одним або більше носіями, як вказувалося вище. Мікроінкапсульовані форми також можуть використовуватися в м'яких і твердих желатинових капсулах, при цьому можуть застосовуватися такі носії як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколь з великою молекулярною вагою, або подібні речовини. Співкристал холіну епалрестату, описаний в даному документі, може також використовуватися для отримання нетвердих форм, наприклад ін'єкційних препаратів або пластирів з епалрестатом. Ці нетверді форми відомі в даній галузі знань. У нетвердій формі співкристал може розпадатися при певних варіантах типового практичного застосування. Наприклад, руйнування співкристала може відбуватися в рідкому носії. У цьому випадку співкристал епалрестату, описаний в даному документі, може містити проміжні форми епалрестату, використовуваного для одержання нетвердої форми. Співкристал холіну епалрестату, описаний в даному документі, має переваги з точки зору стабільності і чистоти процесів створення таких форм. Корисна модель також пов'язана з лікуванням та/або профілактикою супутніх захворювань діабету, як зазначено вище. Корисна модель дозволяє отримати спосіб лікування та/або профілактики супутніх ускладнень діабету у ссавців, при використанні для лікування нового співкристала холіну епалрестату, як зазначено в цьому документі, або фармацевтичної композиції, що містить ту ж саму речовину, в кількості, достатній, щоб забезпечити лікування та/або профілактику стану, що піддається лікуванню і/або профілактиці при використанні інноваційної композиції. Необхідна кількість - це кількість, достатня, щоб отримати терапевтичний та/або профілактичний ефект, що піддається виявленню, або ослаблення симптомів захворювання. Ефект може включати, наприклад, лікування та/або профілактику захворювань, зазначених у даному документі. Співкристал холіну епалрестату і фармацевтична композиція, одним з компонентів якої є новий співкристал холіну епалрестату, у відповідності з різними варіантами практичного застосування корисної моделі, можуть використовуватися в будь-якій кількості, будь-якій формі лікарського продукту, а також за допомогою будь-якого шляху ефективного застосування, наприклад для лікування. При цьому всі ці обставини повинні бути встановлені для конкретної галузі знань методом звичайного наукового експерименту. Після отримання форми препарату в бажаній дозі, з вмістом відповідного фармацевтично допустимого носія, відповідно до положень даної галузі знань, фармацевтична композиція може застосовуватися для лікування людей та інших ссавців будь-яким відомим способом, наприклад перорально, ректально або місцево (у вигляді порошків або інших засобів місцевого застосування у вигляді твердих форм). У певних варіантах практичного застосування співкристал холіну епалрестату відповідно до корисної моделі може застосовуватися для досягнення бажаного терапевтичного ефекту в дозах приблизно від 0.001 мг/кг до 50 мг/кг, 0.01 мг/кг до 25 мг/кг, або 0.1 мг/кг до 10 мг/кг ваги тіла пацієнта в день, один або більше разів на 8 UA 98844 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 день. У певних варіантах практичного застосування корисної моделі також можливе використання дози менше 0.001 мг/кг або більше 50 мг/кг (наприклад, в межах від 50 мг/кг до 100 мг/кг) для лікування пацієнта. Як вказувалося вище, кількість, необхідна для конкретного пацієнта, буде залежати від безлічі факторів, включаючи наступні: захворювання, його спосіб лікування та/або профілактики; ступінь тяжкості; певна фармацевтична композиція, яка застосовується для лікування; вік, вага тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієта пацієнта; спосіб введення; час застосування; шлях застосування; швидкість виведення епалрестату; тривалість лікування; використання будь-яких інших препаратів у поєднанні з основним лікуванням, або їх випадкове застосування; інші фактори, відомі в медицині, також можуть мати значення. Як зазначалося раніше, фармацевтична композиція, що включає співкристал холіну епалрестату, описаний в даному документі, може застосовуватися як форма одиниці дозування. Хоча корисну модель представлено в даному документі з урахуванням різних типових практичних способів застосування, необхідно враховувати, що ці варіанти практичного застосування є лише описом принципів даної корисної моделі і її застосування. Фахівці, що є експертами в цій галузі знань, можуть бачити, що можливе існування безлічі модифікацій типових варіантів практичного застосування корисної моделі, що не виходять за межі охорони корисної моделі. Крім того, необхідно враховувати, що різні особливості та/або характеристики різних способів практичного застосування корисної моделі можуть бути об'єднані. Отже, потрібно розуміти, що можуть існувати численні модифікації на додаток до описаних варіантів практичного застосування, і можуть бути розроблені інші способи використання, що не виходять за межі корисної моделі. Крім того, фахівці в конкретній галузі спеціальних знань можуть побачити інші варіанти практичного застосування корисної моделі після ознайомлення з матеріалами опису, а також після практичного використання корисної моделі, представленого в даному документі. Передбачається, що опис і приклади будуть сприйняті тільки як ілюстрація типового застосування, відповідно з даною галуззю знання. Приклад 1 - Отримання проміжного продукту До 265 мг (0.83 ммоль) суспензії епалрестату у формі вільної кислоти та 20 мл абсолютного етанолу додали 0.187 мл 50 % гідроксиду холіну (0.187 мл зі щільністю 1.073 г/мл=201 мг 50 % гідроксиду холіну вагою=101 мг, 0.83 ммоль гідроксиду холіну). При реакції всі тверді речовини розчинилися. Отриманий розчин вилили в 400 мл діетилового ефіру, осад, що утворився, профільтрували, і в результаті отримали 282 міліграм продукту. Отримані тверді компоненти висушили у вакуумному термостаті при тиску 1-5 торр, при кімнатній температурі протягом ночі. Зібрали тверді компоненти і провели аналіз проміжного продукту за складом. В результаті був 1 отриманий характерний профіль XRPD, показаний на Фіг. 4, а також Н - ЯМР спектр, представлений на Фіг. 5А-5С. Приклад 2 - Отримання співкристала холін водень діацид епалрестату Суміш з 209 мг епалрестату у формі вільної кислоти та 11 мл ацетону обробили ультразвуком протягом короткого періоду часу і профільтрували через нейлоновий фільтр з розміром пор 0.2 мікрон. Фільтрат обробили 39 мг проміжного продукту з Прикладу 1 для отримання суспензії. Суспензію перенесли в пробірку з кришкою і перемішували приблизно 4 дні на роторній мішалці. Після фільтрації отримали 56 мг твердої речовини холіну водню діепалрестату. Провели аналіз продукту: характерний профіль XRPD представлений на Фіг. 1, DSC термограмма показана на 1 Фіг. 2, а Н - ЯМР спектр - на Фіг. 3А - 3D. Аналіз продукту на склад елементів виявив наступне: Експериментальний(ІВ) Теоретичний 50 55 1 %С 54,13 56,66 %Н 4,48 5,30 %N 5,40 5,66 %S 17,11 17,29 Приклад 3. Одержання співкристала холінового водневого двокислотного епалрестату Суміш з 85 міліграма епалрестату у формі вільної кислоти і 20 мл абсолютного етанолу обробили ультразвуком протягом короткого періоду часу, і профільтрували через нейлоновий фільтр з розміром пор 0.2 мікрон. Фільтрат обробили 26 міліграмами проміжного продукту з Прикладу 1 за допомогою ультразвуку для одержання суспензії. Суспензію перенесли в пробірку з кришкою і перемішували приблизно 4 дні на роторній мішалці. Після фільтрації отримали 36 міліграм твердої речовини холіну водню діепалрестату. Продукт був підданий аналізу: характерний профіль XRPD істотною мірою відповідає зображенню на РІС.1. Дані по розчинності були отримані при розчиненні у воді готового продукту, а профіль розчинності показаний на Фіг. 6а. Як видно на Фіг. 6а, при розчиненні концентрація епалрестату збільшилася 9 UA 98844 U з часом до 249 μг/мл приблизно через 24 години. Як показано на Фіг. 6b, співкристалхоліновий водневий двокислотний епалрестату має більшу розчинність при розчиненні у воді, чим епалрестат у формі вільної кислоти. 5 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 15 20 1. Спосіб лікування і профілактики будь-якого з наступних захворювань: ішемічне захворювання серця, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія, діабетична кардіоміопатія, діабетична ретинопатія, діабетичний гастропарез, катаракта, виразки стопи, діабетична макроангіопатія, а також діабетична мікроангіопатія, із застосуванням фармацевтичної композиції, що включає холін водневий двокислотний співкристал 5-[(1 Z,2Е)-2-метил-3-фенілпропеніліден]-4-оксо-2тіоксо-3-тіазолідиноцтової кислоти. 2. Спосіб лікування і профілактики будь-якого з наступних захворювань: ішемічне захворювання серця, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія, діабетична кардіоміопатія, діабетична ретинопатія, діабетичний гастропарез, катаракта, виразки стопи, діабетична макроангіопатія, а також діабетична мікроангіопатія за п. 1, який відрізняється тим, що застосовують фармацевтичну композицію, що включає холін водневий двокислотний співкристал 5-[(1Z,2Е)-2метил-3-фенілпропеніліден]-4-оксо-2-тіоксо-3-тіазолідиноцтової кислоти, який має профіль XRPD, що показаний на Фіг. 1. 10 UA 98844 U 11 UA 98844 U 12 UA 98844 U 13 UA 98844 U 14 UA 98844 U 15 UA 98844 U Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 16