Похідні 6,7-дигідро-5н-бензо[7]анулену, спосіб їх одержання, фармацевтичний препарат, що їх містить, та їх застосування для одержання лікарських засобів

Реферат: Винахід стосується селективних модуляторів естрогенних рецепторів (SERM) і способів їх одержання, їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань і їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань, зокрема порушень згортання крові, остеопорозу, ендометріозу, міом, гормонозалежних пухлин, для гормонозамісної терапії і для контрацепції. UA 108759 C2 (12) UA 108759 C2 UA 108759 C2 5 10 15 Винахід належить до селективних модуляторів естрогенних рецепторів (SERM) і способів їх одержання, їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань і їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань, зокрема порушень зсілості, остеопорозу, ендометріозу, міом, гормонозалежних пухлин, для гормонозамісної терапії і для контрацепції. SERM є сполуками, які мають тканина-селективну, або антиестрогенну/естроген-інгібуючу, або естрогенну або частково естрогенну дію, наприклад, у випадку матки вони інгібують дію естрогену, а у випадку кісток вони мають нейтральну або естрогеноподібну дію. Тамоксифен, ралоксифен і базедоксифен можуть бути згадані як приклади таких сполук. SERM слід відрізняти від чистих антиестрогенів, які мають чисту антагоністичну дію, інгібуючу дію естрогену у всіх тканинах, і не демонструють будь-якої естрогенної або частково естрогенної дії в тканинах. SERD (селективні негативні регулятори естрогенних рецепторів) належать до антиестрогенів і приводять на білковому рівні до повного розпаду естрогенного рецептора в клітинах-мішенях. Сполука фулвестрант може бути згадана як приклад чистого антиестрогену або SERD. Похідні 6,7-дигідро-5H-бензо[7]анулену вже були описані як SERM, також як й їх застосування для лікування порушень зсілості, остеопорозу, ендометріозу, міом, гормонозалежних пухлин, для гормонозамісної терапії і для контрацепції (порівн. WO 00/03979). SK 2 R 1 R (WO 09/47343) 20 25 30 Додаткова інформація про структурно більш віддалені споріднені речовини, SERM або застосуванні окремих SERM для лікування конкретних захворювань наведена, наприклад, в EP 0584952, WO 96/21656; J. Endocrinol. 1994, 141, 335; EP 0124369; US 6645951; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 14, 4803 – 4819; US 6153768; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4659 – 4663; DE 19521646 A1, Archiv der Pharmazie 333, (2000) 305-311; US 6147105, DE 10117441, EP 138504, DE 19622457; DE 19636625, WO 98/07740, WO 99/33855, WO 00/14104, Mol. Pharmacol. 1991, 39: 421 – 428; J. Med. Chem. 1986, 29, 2053 – 2059; J. Med. Chem. 1988, 31, 1316 – 1326; WO 00/55137, US 20030105148, WO 2009047343, Indian Journal of Chemistry, Vol 25B, Aug. 1986, 832 – 837; WO04/58682 або Bioorg. and Medicinal Chemistry 16 (2008) 9554-9573. Проблемою, яка вирішується за допомогою даного винаходу, є розробка доступних альтернативних речовин, що діють як SERM з покращеними фізико-хімічними властивостями. Даний винахід відноситься до сполук формули (I): Y ( CH ) 2 q S (O) p ( CH 2 ) X n N 1 R 7 R 5 R ( CH 2 ) m 2 9 1 4 R 7 4 5 6 R 35 3 R 8 3 HO 2 R (I) 1 6 UA 108759 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 у якій 1 2 3 4 R , R , R і R незалежно один від одного означають водень або фтор, де принаймні один 1 2 3 4 замісник, що вибраний із R , R , R і R означає фтор, 5 6 7 R , R і R незалежно один від одного означають водень, фтор, хлор, бром, метил, етил, трифторметил або нітрил X вибирають із групи, що включає водень, C1-C6-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, C2-C6-алкеніл, C2C6-алкініл, C1-C6-алкіл-S(O)2-, C1-C6-алкілкарбоніл-, феніл-C1-C6-алкіл-, які необов'язково можуть 8 9 бути заміщені один раз, два рази або багато разів за допомогою -OH, галогену, -CN, -NR R , 10 11 10 10 11 C(O)NR R , -N(R )C(O)NR R , -C1-C6-галогеналкокси, -C1-C6-алкокси, -C(O)OH, –C(O)OC1-C6алкіл або –C(O)Oбензилу, і у яких, необов'язково, атоми водню також можуть бути замінені на атоми дейтерію, 8 9 R і R означають C1-C6-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, феніл або бензил, необов'язково заміщений галогеном або дейтерієм, 10 11 R і R означають водень або C1-C6-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, феніл або бензил, необов'язково заміщений галогеном або дейтерієм, Y означає перфторований або частково фторований –C1-C4-алкіл або перфторований або частково фторований C3-C8-циклоалкіл, m означає 4, 5, 6 або 7, n означає 2, 3, 4, 5 або 6, p означає 0, 1 або 2, q означає 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 і їх солей, сольватів або сольватів солей, включаючи всі кристалічні модифікації. Було знайдено, що похідні 6,7-дигідро-5H-бензо[7]анулену (I), які приєднані у 8-ому положенні до фторованого ароматичного замісника і які приєднані в 9-ому положенні до необов'язково заміщеного аліфатичного ланцюга, діють як SERM. Багато які з заявлених похідних 6,7-дигідро-5H-бензо[7]ануленів додатково демонструють – на відміну від відомих сьогодні SERM, таких, як тамоксифен, ралоксифен або подібні сполуки – дестабілізуючу дію на вміст ERα (залишковий відносний вміст ERα менший або дорівнює 30 %). За усім структурним діапазоном ці сполуки демонструють сильну антиестрогенну дію in vitro (значення IC 50 нижче 0.6 мікромолярних, і в основному навіть двозначні або однозначні наномолярні IC50 значення для інгібування естрадіол-стимульованої люциферазної активності). Сполуки відповідно до винаходу є сполуками формули (I) і їх солями, сольватами і сольватами солей, сполуками формул, наведених нижче, які покриваються формулою (I), і їх солями, сольватами і сольватами солей, і сполуками, що представлені нижче як приклади, які покриваються формулою (I), і їх солями, сольватами і сольватами солей, за умови, що сполуки, встановлені нижче, які покриваються формулою (I), ще не являють собою солі, сольвати і сольвати солей. Сполуки відповідно до винаходу, залежно від їх будови, можуть існувати в стереоізомерних формах (енантіомери, діастереоізомери). В сполуках формули (I), стереоцентри можуть знаходитися на атомі сірки (для p = 1) і/або в залишку X. Винахід, отже, включає енантіомери і/або діастереоізомери та відповідні їх суміші. Стереоізомерно однорідні компоненти можуть бути виділені відомим шляхом із зазначених сумішей енантіомерів і/або діастереоізомерів. В рамках даного винаходу, сполука є енантіомерно чистою при енантіомерному надлишку більше 90 % (> 90 % ee). Якщо сполуки відповідно до винаходу можуть зустрічатися в таутомерних формах, даний винахід включає всі такі таутомерні форми. Фізиологічно нешкідливі солі сполук відповідно до винаходу є кращими як солі в рамках даного винаходу. Однак, солі, які не є придатними самі по собі для фармацевтичних застосувань, але можуть застосовуватися, наприклад, для виділення або очистки сполук відповідно до винаходу, також включені в обсяг винаходу. Фізиологічно нешкідливі солі сполук відповідно до винаходу включають кислотно-адитивні солі мінеральних кислот, карбонових кислот і сульфонових кислот, наприклад, солі соляної кислоти, бромисто-водневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти і бензойної кислоти. Фізиологічно нешкідливі солі сполук відповідно до винаходу також включають солі звичайних основ, таких, як наприклад, і краще, солі лужних металів (наприклад, солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію і магнію) і солі амонію, похідних 2 UA 108759 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 аміаку або органічних амінів, що містять 1-16 атомів вуглецю, таких як, наприклад, і краще, етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, Nметилморфолін, аргінин, лізин, етилендіамін і N-метилпіперидин. Ці форми сполук, які утворюють комплекс в твердому або рідкому стані шляхом координації з молекулами розчинника, в рамках винаходу називають сольватами. Гідрати є особливою формою сольватів, у яких координація відбувається з водою. Гідрати є кращими як сольвати в рамках даного винаходу. Крім того, даний винахід також включає проліки сполук відповідно до винаходу. Термін "проліки" включає сполуки, які можуть самі бути біологічно активними або неактивними, однак, під час їх перебування в тілі вони перетворюються на сполуки відповідно до винаходу (наприклад, метаболічно або гідролітично). В рамках даного винаходу, замісники мають, якщо не визначене інше, наступні значення: Алкіл як такий і "алк" і "алкіл" в алкокси, алкілкарбонілі, алкіламіно, алкіламінокарбонілі, алкоксикарбонілі, алкоксикарбоніламіно і алкілкарбоніламіно означають лінійний або розгалужений алкільний залишок, що містить, як правило, від 1 до 6, краще від 1 до 4, особливо краще від 1 до 3 атомів вуглецю, наприклад, і краще, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, третбутил, н-пентил і н-гексил. Алкокси означає, наприклад, і краще, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, третбутокси, н-пентокси і н-гексокси. Алкілкарбоніл означає, наприклад, і краще, форміл, ацетил і пропаноїл. Алкіламіно означає залишок алкіламіно з одним або двома (що вибрані незалежно один від одного) алкільними замісниками. (C 1-C3)-алкіламіно означає, наприклад, залишок моноалкіламіно, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю або залишок діалкіламіно, що містить в кожному випадку від 1 до 3 атомів вуглецю на алкільний замісник. Наприклад і краще, можна згадати: метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, трет-бутиламіно, н-пентиламіно, н-гексиламіно, N,N-диметиламіно, N,N-діетиламіно, N-етил-N-метиламіно, N-метил-N-нпропіламіно, N-ізопропіл-N-н-пропіламіно, N-т-бутил-N-метиламіно, N-етил-N-н-пентиламіно і Nн-гексил-N-метиламіно. Алкіламінокарбоніл означає алкіламінокарбонільний залишок з одним або двома (що вибрані незалежно один від одного) алкільними замісниками. (C 1-C3)-алкіламінокарбоніл означає, наприклад, моноалкіламінокарбонільний залишок, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або діалкіламінокарбонільний залишок, що містить в кожному випадку від 1 до 3 атомів вуглецю на алкільний замісник. Наприклад і краще, можна згадати: метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, нпентиламінокарбоніл, н-гексиламінокарбоніл, N,N-диметиламінокарбоніл, N,Nдіетиламінокарбоніл, N-етил-N-метиламінокарбоніл, N-метил-N-н-пропіламінокарбоніл, Nізопропіл-N-н-пропіламінокарбоніл, N-т-бутил-N-метиламінокарбоніл, N-етил-N-н-пентиламінокарбоніл і N-н-гексил-N-метиламінокарбоніл. Алкоксикарбоніл означає, наприклад, і краще, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, нпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, н-пентоксикарбоніл і нгексоксикарбоніл. Алкоксикарбоніламіно означає, наприклад, і краще, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, н-пропоксикарбоніламіно, ізопропоксикарбоніламіно, третбутоксикарбоніламіно, н-пентоксикарбоніламіно, н-гексоксикарбоніламіно, метоксикарбоніл-Nметиламіно, етоксикарбоніл-N-метиламіно, н-пропоксикарбоніл-N-метиламіно, ізопропоксикарбоніл-N-метиламіно, трет-бутоксикарбоніл-N-метиламіно, н-пентоксикарбоніл-Nметиламіно і н-гексоксикарбоніл-N-метиламіно. Алкілкарбоніламіно означає, наприклад, і краще, ацетиламіно, ацетил-N-метиламіно, етилкарбоніламіно і етилкарбоніл-N-метиламіно Циклоалкіл означає циклоалкільну групу, що містить, як правило, від 3 до 8, краще від 5 до 7 атомів вуглецю, де кільце також може бути частково ненасиченим, наприклад, і краще, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Арил означає моно-трициклічний ароматичний, карбоциклічний залишок, що містить, як правило, від 6 до 14 атомів вуглецю; наприклад, і краще, феніл, нафтил і фенантреніл. Гетероарил означає ароматичний, моно- або біциклічний залишок, що містить, як правило, від 5 до 10, краще від 5 до 6 кільцевих атомів і до 5, краще до 4 гетероатомів із ряду S, O і N, наприклад, і краще, тієніл, фурил, піроліл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, піридил, піримідил, піридазиніл, індоліл, індазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, хінолініл, ізохінолініл. 3 UA 108759 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Гетероцикліл означає моно- або поліциклічний, краще моно- або біциклічний, неароматичний гетероциклічний залишок що містить, як правило, від 4 до 10, краще від 5 до 8 кільцевих атомів і до 3, краще до 2 гетероатомів і/або гетерогруп із ряду N, O, S, SO, SO 2. Гетероциклільні залишки можуть бути насиченими або частково ненасиченими. П'яти - 8-членні, моноциклічні насичені гетероциклільні залишки, що містять до двох гетероатомів із ряду O, N і S, є кращими. Наприклад, і краще, можна згадати: тетрагідрофураніл, піролидиніл, піролініл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, пергідроазепініл. Галоген означає фтор, хлор, бром і йод. Дейтерій або D використовують щодо речовин, у яких, у відповідному положенні, частка дейтерію значно вище у порівнянні із ізотопним відношенням, що зустрічається в природі, наприклад, щодо сполук з ізотопною чистотою 10 – 100 %, зокрема з ізотопною чистотою 50, 60, 70, 80, 90 % або більш високою. Перфторований –C1-C4-алкіл означає повністю фторований лінійний або розгалужений алкільний залишок, що містить, як правило, від 1 до 4, краще від 1 до 3 атомів вуглецю, наприклад, і краще, трифторметил, пентафторетил, гептафторпропіл і гептафторізопропіл. Частково фторований –C1-C4-алкіл означає частково фторований лінійний або розгалужений алкільний залишок, що містить, як правило, від 1 до 4 атомів вуглецю – що вибраний, але без обмеження перерахованим, із 1,2,2,2-тетрафторетилу, 1,1,2,2-тетрафторетилу, 2,2,2-трифтор-1(трифторметил)етилу, 1,1,3,3,3-пентафторпропілу, 1,1,2,3,3,3-гексафторпропілу, 1,1,2,2,3,3,4,4октафторбутилу, 1,2,2,3,3,3-гексафтор-1-метилпропілу, 1,1,3,3,3-пентафтор-2(трифторметил)пропілу, 2,2,2-трифтор-1-метил-1-(трифторметил)етилу, 2-фтор-1,1біс(фторметил)етилу. 1,2,2,2-Тетрафторетил, 1,1,3,3,3-пентафторпропіл, 1,1,2,3,3,3гексафторпропіл і 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)етил є кращими, а 2,2,2-трифтор-1(трифторметил)етил і 1,1,3,3,3-пентафторпропіл є особливо кращими. Перфторований –C3-C7-циклоалкіл означає повністю фторовану циклоалкільну групу, що містить, як правило, 3 – 7, краще 5 – 6 атомів вуглецю, наприклад, і краще, перфторциклопентил і перфторциклогексил. Частково фторований –C3-C7-циклоалкіл означає частково фторовану циклоалкільну групу, що містить, як правило, від 3 до 7 атомів вуглецю – що вибрана, але без обмеження перерахованим, із: 2,2-дифторциклогептилу, 2-фторциклогептилу, 3,3-дифторциклогептилу, 3фторциклогептилу, 4,4-дифторциклогептилу, 4-фторциклогептилу, 4,4-дифторциклогексилу, 4фторциклогексилу, 3,3-дифторциклогексилу, 3-фторциклогексилу, 2,2-дифторциклогексилу, 2дифторциклогексилу, 3,3-дифторциклопентилу, 3-фторциклопентилу, 2,2-дифторциклопентилу, 2-фторциклопентилу, 3,3-дифторциклобутилу, 3-фторциклобутилу, 2,2-дифторциклобутилу, 2фторциклобутилу, 2,2-дифторциклопропіла, 2-фторциклопропіл. 4,4-Дифторциклогексил, 4фторциклогексил, 3,3-дифторциклогексил, 3,3-дифторциклопентил, 3,3-дифторциклобутил і 2,2дифторциклопропіл є кращими. 4,4-Дифторциклогексил є особливо кращим. Символ * на зв'язку означає положення приєднання в молекулі. Коли залишки в сполуках відповідно до винаходу є заміщеними, якщо не визначене інше, такі залишки можуть бути монозаміщеними або полізаміщеними. В рамках даного винаходу, для всіх залишків, які зустрічаються декілька разів, їх значення є незалежним один від одного. Заміщення одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками є кращим. Заміщення одним замісником в деякому ступені є особливо кращим. Кращими є сполуки формули (I), у якій 1 2 3 4 5 6 7 R , R , R , R , R , R або R незалежно один від одного означають водень або фтор, де 1 2 3 4 принаймні один замісник R , R , R і R означає фтор. X вибирають із групи, що включає водень, C1-C6-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, C1-C6-алкіл-S(O)2, C1-C6-алкілкарбоніл-, феніл-C1-C6-алкіл-, які необов'язково можуть бути заміщені один раз, два 8 9 10 11 рази або багато разів за допомогою -OH, галогену, дейтерію, -CN, -NR R , -C(O)NR R , 10 10 11 N(R )C(O)NR R , алкокси, -C(O)OH, –C(O)OC1-C6-алкілу або -C(O)Oбензилу, 8 9 R і R означають C1-C6-алкіл або бензил, 10 11 R і R означають водень, C1-C6-алкіл або бензил, Y означає -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9 або -C3-C7-циклоалкіл з 2-4 атомами фтору, m означає 4, 5 або 6, n означає 2, 3, 4, 5 або 6, p означає 0, 1 або 2, q означає 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 та їх солі, сольвати або сольвати солей, включаючи всі кристалічні модифікації. Також кращими є сполуки формули (I), у якій 4 UA 108759 C2 1 5 2 3 4 R , R , R , R незалежно один від одного означають водень або фтор, причому повинно міститися не менше одного і не більше двох атомів фтору, 5 6 R і R незалежно один від одного означають водень або фтор, 7 R означає водень, X вибирають із групи, що включає водень, -C1-C4-алкіл, циклопропіл-, які необов'язково можуть бути один раз заміщені за допомогою -OH, -CN, метокси, -C(O)OH, -C(O)OCH3 або C(O)Oбензилу, або один раз або багато разів за допомогою –F або дейтерію, або X вибирають із метил-S(O)2- або метилкарбонілF F 10 15 20 25 Y означає -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2 або * , m означає 5 або 6, n означає 3, 4 або 5, p означає 0, 1 або 2, q означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5 та їх солі, сольвати або сольвати солей, включаючи всі кристалічні модифікації. Крім того, кращими є сполуки формули (I), у якій 1 2 3 4 R , R , R і R незалежно один від одного означають водень або фтор, причому повинно міститися не менше одного і не більше двох атомів фтору, 5 6 5 6 R і R незалежно один від одного означають водень або фтор, за умови, що R і R одночасно не означають фтор, X означає C1-C4-алкіл-, необов'язково заміщений дейтерієм, Y означає -CF3, -C2F5, 4,4-дифторциклогексил, m означає 5 або 6, n означає 3 або 4, p означає 1 або 2, q означає 2, 3, 4 або 5 або в окремому випадку, в якому Y означає 4,4-дифторциклогексил, q означає 0 або 1 і їх солі, сольвати або сольвати солей, включаючи всі кристалічні модифікації. Особливо кращими є сполуки формули (II), як підгрупи формули (I) 30 Y ( CH ) 2 q S (O) p ( CH 2 ) X n N ( HC ) 2 m 5 R 12 R HO (II) 6 R 35 40 у якій 12 R означає 3,5-дифторфеніл-, 3,4-дифторфеніл, 2,4-дифторфеніл-, 4-фторфеніл, 5 6 5 6 R і R незалежно один від одного означають водень або фтор, де R і R одночасно не означають фтор, X означає C1-C4-алкіл-, необов'язково заміщений дейтерієм, Y означає -CF3, -C2F5, 4,4-дифторциклогексил, m означає 6, n означає 3 або 4, p означає 1 або 2, q означає 2, 3, 4 або 5 або в окремому випадку, в якому Y означає 4,4-дифторциклогексил, 5 UA 108759 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 q означає 0 або 1 та їх солі, сольвати або сольвати солей, включаючи всі кристалічні модифікації. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій 1 2 3 4 R , R , R і R незалежно один від одного означають водень або фтор, де принаймні один 1 2 3 4 замісник R , R , R і R означає фтор. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій 5 6 7 R , R і R незалежно один від одного означають водень, фтор, хлор, бром, метил, етил, трифторметил або нітрил. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій X вибирають із групи, що включає Н, C1-C6-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, C2-C6-алкеніл, C2-C6алкініл, C1-C6-алкіл-S(O)2-, C1-C6-алкілкарбоніл-, феніл-C1-C6-алкіл-, які необов'язково можуть 8 9 бути заміщені один раз, два рази або багато разів за допомогою -OH, галогену, -CN, -NR R , 10 11 10 10 11 C(O)NR R , -N(R )C(O)NR R , -C1-C6-галогеналкокси, -C1-C6-алкокси, -C(O)OH, –C(O)OC1-C6алкілу або –C(O)Oбензилу, і у яких, необов'язково, атоми водню також можуть бути замінені на атоми дейтерію. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій 8 9 R і R означають C1-C6-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, феніл або бензил, необов'язково заміщений галогеном і/або дейтерієм. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій 10 11 R і R означають водень або C1-C6-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, феніл або бензил, необов'язково заміщений галогеном і/або дейтерієм. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій Y означає перфторований або частково фторований –C1-C4-алкіл або перфторований або частково фторований C3-C8-циклоалкіл. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій m означає 4, 5, 6 або 7. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій n означає 2, 3, 4, 5 або 6. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій p означає 0, 1 або 2. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій q означає 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій 1 2 3 4 5 6 7 R , R , R , R , R , R або R незалежно один від одного означають водень або фтор, де 1 2 3 4 принаймні один замісник R , R , R і R означає фтор. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій X вибирають із групи, що включає Н, C1-C6-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, C1-C6-алкіл-S(O)2-, C1C6-алкілкарбоніл-, феніл-C1-C6-алкіл-, які необов'язково можуть бути заміщені один раз, два 8 9 10 11 рази або багато разів за допомогою -OH, галогену, дейтерію, -CN, -NR R , -C(O)NR R , 10 10 11 N(R )C(O)NR R , алкокси, -C(O)OH, –C(O)OC1-C6-алкілу або -C(O)Oбензилу. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій 8 9 R і R означають C1-C6-алкіл або бензил. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій 10 11 R і R означають водень, C1-C6-алкіл або бензил. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій Y означає -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9 або -C3-C7-циклоалкіл з 2-4 атомами фтору. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій m означає 4, 5 або 6. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій n означає 2, 3, 4, 5 або 6. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій 1 2 3 4 R , R , R , R незалежно один від одного означають водень або фтор, причому повинно міститися не менше одного і не більше двох атомів фтору. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій 5 6 R і R незалежно один від одного означають водень або фтор. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій 7 R означає водень. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій 6 UA 108759 C2 X вибирають із групи, що включає водень, -C1-C4-алкіл, циклопропіл-, необов'язково заміщений один раз за допомогою -OH, -CN, метокси, -C(O)OH, -C(O)OCH3 або -C(O)OBn, або один раз або багато разів за допомогою –F або дейтерію, метил-S(O)2- або метилкарбонілу-. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій F F 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Y означає -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2 або . Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій m означає 5 або 6. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій n означає 3, 4 або 5. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій q означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій 5 6 5 6 R і R незалежно один від одного означають водень або фтор, за умови, що R і R одночасно не означають фтор. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій X означає C1-C4-алкіл-. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій Y означає -CF3, -C2F5, 4,4-дифторциклогексил. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій m означає 5 або 6. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій n означає 3 або 4. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій p означає 1 або 2. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій q означає 2, 3, 4 або 5. Винахід далі відноситься до сполук формули (I), у якій, у окремому випадку, Y означає 4,4-дифторциклогексил, q означає 0 або 1. Винахід далі відноситься до сполук формули (II), у якій 12 R означає 3,5-дифторфеніл-, 3,4-дифторфеніл, 2,4-дифторфеніл-, 4-фторфеніл. Винахід далі відноситься до сполук формули (II), у якій 5 6 5 6 R і R незалежно один від одного означають водень або фтор, за умови, що R і R одночасно не означають фтор. Винахід далі відноситься до сполук формули (II), у якій X означає C1-C4-алкіл-. Винахід далі відноситься до сполук формули (II), у якій Y означає -CF3, -C2F5, 4,4-дифторциклогексил. Винахід далі відноситься до сполук формули (II), у якій m означає 6. Винахід далі відноситься до сполук формули (II), у якій n означає 3 або 4. Винахід далі відноситься до сполук формули (II), у якій p означає 1 або 2. Винахід далі відноситься до сполук формули (II), у якій q означає 2, 3, 4 або 5. Винахід далі відноситься до сполук формули (II), у якій у окремому випадку, Y означає 4,4-дифторциклогексил, q означає 0 або 1. Визначення залишків, встановлені індивідуально в окремих комбінаціях або кращих комбінаціях залишків, за необхідності також заміняються на визначення залишків іншої комбінації, незалежно від окремо встановлених комбінацій залишків. Комбінації двох або декількох кращих діапазонів, встановлених вище, в деякому ступені особливо кращі. Визначення залишків, наведені вище в цілому або в кращих діапазонах, застосовуються й щодо кінцевих продуктів формули (I), й, відповідно, щодо вихідних речовин або проміжних сполук, що необхідні для одержання в кожному конкретному випадку. Винахід далі відноситься до способу одержання сполук відповідно до винаходу. Одержання сполук відповідно до винаходу (I) або сполук (II) як підгрупи формули (I), можна пояснити наступною схемою синтезу. 7 UA 108759 C2 Проміжні сполуки 5, які одержували, як розкрито в описі винаходу до патенту WO 03/033461 1 2 3 4 5 6 7 A1, наведені на наступній загальній схемі (Схема синтезу 1), де R , R , R , R , R , R і R мають значення, зазначені для формули (I). R R 7 R 5 R KOH R 7 O CH 3 CH 3 R O Проміжна сполука 1 R R R R 6 R 3 R 10% Pd/C, H2 R 6 2 R 5 R O CH 3 R 1 R 2 R 7 3 4 OH R 6 O Проміжна сполука 4A R R R O Проміжна сполука 3 Поліфосфорна кислота 7 ТГФ OH 4 1 4 O R R 7 R 3 O 2 5 CH 3 R H Проміжна сполука 2 R1 2 R O 6 R O 5 HO Ацетальдегід 1 3 O R 5 4 O 6 CH 3 R Проміжна сполука 5 5 10 15 20 25 (Схема синтезу 1) Проміжні сполуки 2 синтезують за допомогою реакцій конденсації ацетальдегіду, відомого спеціалісту в даній галузі техніки, з однією із проміжних сполук 1 (доступних для придбання, наприклад, від Aldrich, ABCR) при основному каталізі у воді з або без додавання органічного розчинника, який є стабільним за цих умов(Organic Reactions 1968, 16, 1; Justus Liebigs Ann. Chem. 1917, 412, 322; J. Org. Chem. 1951, 16, 1519; Helv. Chim. Acta 1993, 76, 1901). Реакція з гідроксидом калію з додаванням дихлорметана між 1-30 °C є особливо кращою. Проміжні сполуки 3 потім піддають реакції за умов Кневенагеля, що відомі спеціалісту в даній галузі техніки, з арилоцтовою кислотою (доступною для придбання від, наприклад Aldrich, ABCR) (Organic Reactions 1967, 15, 204; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8013). Реакція з оцтовим ангідридом і триетиламіном при нагріванні до 90 °C зі зворотним холодильником є особливо кращою. Проміжні сполуки 4 синтезують за допомогою каталітичного гідрування, як відомо спеціалісту в даній галузі техніки (Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie" [Методи органічної хімії], т. 4/1c Частина 1, с. 14 і наступні сторінки. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Проміжні сполуки 5 одержують за допомогою методів замикання кільця Фриделя - Крафтса, які добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (Chem. Rev. 1970, 70, 553; J. Org. Chem. 1958, 23, 789, J. Org. Chem. 1981, 46, 2974; J. Med. Chem. 1986, 29, 1615). Використання пентаоксиду фосфору в метансульфоновій кислоті або трифторметансульфоновій кислоті в температурному діапазоні 0-30 °C може бути згадане як особливо краще. Альтернативно, проміжні сполуки 5 можуть бути одержані відповідно до Схеми синтезу 2, де 1 2 3 4 5 6 7 R , R , R , R , R , R і R мають значення, зазначені для формули (I). 8 UA 108759 C2 R R R R 7 2 1 R O R 5 CH 3 Каталіз паладієм R R R 6 2 7 O 3 R 4 5 O CH 3 Проміжна сполука K R R 4 Br O R 3 1 6 R Проміжна сполука 5 (Схема синтезу 2) 5 10 15 20 25 Проміжні сполуки 5 можуть бути одержані шляхом арилювання проміжних сполук K, відомого спеціалісту в даній галузі техніки (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15168; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360; Tetrahedron 2001, 57, 5967; J. Org. Chem. 2001, 66, 3284; J. Org. Chem. 2006, 71, 3816; Org. Lett. 2002, 4, 4053; J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5832; Org. Lett. 2003, 5, 1479; J. Org. Chem. 2006, 71, 685; Tetrahedron 2005, 61, 9716; Angew. Chem. 2005, 117, 2497; Angew. Chem. 2005, 117, 407; Angew. Chem. 2006, 118, 7789). Для цього, сполуку паладію (наприклад, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3) піддають реакції з лігандом (таким як, наприклад, BINAP, 2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил, ксантфос, трифенілфосфін, DTPF, 1,1'-біс(ди-oтолілфосфіно)фероцен, 1,3-ди-трет-бутил-2-хлор-1,3,2-діазафосфолідин, 2'(дициклогексилфосфіно)-N,N-диметилбіфеніл-2-амін) в розчиннику (такому як, наприклад, толуол, ксилол, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксіетан, трет-бутилметиловий ефір) з основою (такою як, наприклад, трет-бутилат натрію, трет-бутилат калію, гідрид натрію, гідрид калію, гексаметилдисилазид калію, трикалій фосфат, карбонат цезію) і ароматичним галогенідом або трифлатом при температурі в діапазоні 40-160 °C. Використовувана температура також залежить від розчинника. Також використовувана сполука паладію може бути приєднана до відповідного ліганду заздалегідь, наприклад, являти собою (ItBu)Pd(аліл)Cl, (IPr)Pd(acaac)Cl, Pd(dppf)Cl, [PdBrPtBu]2. Особливо краще, для реакцій використовують ацетат паладію(II) з BINAP або ксантфосом або алілхлор(1,3-біс(2,6-ди-ізопропілфеніл)імідазол-2-іліден)паладій. Сіль лужного металу зі спиртом, як основою в ТГФ при температурі 60-80 °C є особливо кращою. В деякому ступені є особливо кращою реакція з ацетатом паладію(II), ксантфосом, трет-бутилатом натрію в ТГФ при нагріванні зі зворотним холодильником. Надлишок арилгалогеніду слід підтримувати настільки низьким, наскільки це можливо, переважно використовують точно один еквівалент арилгалогеніду і один еквівалент кетону. 1 2 3 Проміжні сполуки 10 можуть бути синтезовані відповідно до Схеми синтезу 3, де R , R , R , 4 5 6 7 R , R , R і R і m мають значення, зазначені для формули (I). 9 UA 108759 C2 F R R 1 F F 2 R R 7 O R S R 4 7 O F F F F 3 F F O 1 R O A R 2 5 5 R R R C4F9SO2F R 3 4 Pd каталізатор 6 6 R R Проміжна сполука 5 A R Проміжна сполука 6 OH R R 1 2 R 7 R 3 R 4 7 OH 1 R (CH2)m H2 O OH R 3 R 4 7 R 1 (CH2)m 5 R 2 R R 3 4 HO CH 3 6 6 R R Проміжна сполука 8 A = -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4 2 R O R6 R R 5 Pd R каталізатор 5 R CH 3 CH A = -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4 O O OH Проміжна сполука 9 Проміжна сполука 7 Br R 7 R 1 (CH2)m R 2 R R CBr4, 5 R P(C6H5)3 3 4 HO 6 R Проміжна сполука 10 (Схема синтезу 3) 5 10 15 20 Проміжна сполука 6 може бути одержана за умов, відомих спеціалісту в даній галузі техніки (Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 97; J. Org. Chem. 1996, 61, 8536; Synthesis 2002, 2064). Також можуть бути одержані аналогічні перфторовані сульфоніленольні прості ефіри, з нонафторбутильним залишком, заміненим, наприклад, на трифторметил. Реакція за присутності органічних амінів в простих ефірах або галогенованих розчинниках є особливо кращою для одержання проміжної сполуки 6. Реакція з нонафторбутилсульфонілфторидом в суміші тетрагідрофуран/метил-трет-бутиловий ефір з 2,3,4,5,7,8,9,10-октагідропіридо[1,24][1,3]діазепіном як основою і з охолодженням при 0-15 °C в деякому ступені є особливо кращою. Проміжні сполуки 7 можуть бути одержані за Соногашіра з паладієвим каталізатором (наприклад, Pd(PPh3)4, Pd(Cl)2(PPh3)2 і такими ж комерційними каталізаторами) і аміноосновою в апротонному розчиннику (Chem. Rev. 2007, 107, 874; Synthesis 1986, 320; Angew. Chem. 1994, 106, 1568), як відомо спеціалісту в даній галузі техніки. Реакція з тетракистрифенілфосфіном паладію і триетиламіном в ДМФА при 60-100 °C є особливо кращою. Проміжні сполуки 8 можуть бути синтезовані за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки (J. Org. Chem. 1990, 55, 3484; J. Org. Chem. 1964, 29, 3660; Chem. Ber. 1959, 92, 541) з використанням каталізатора на основі перехідного металу і водню. Гідрування над паладієм є особливо кращим. Гідрування в метанолі з додаванням основи, наприклад, гідроксиду калію, в деякому ступені є особливо кращим. Для одержання проміжної сполуки 9, метиловий ефір повинен бути розщеплений за допомогою методів, які відомі спеціалісту в даній галузі техніки ("Protective Groups in Organic Synthesis" 3-є видання, с. 250 і наступні сторінки. (1999), John Wiley & Sons 10 UA 108759 C2 5 10 New York). Розщеплення трибромідом бору є особливо кращим, а розщеплення метилового ефіру трибромідом бору з додаванням похідної піридину (наприклад, лутидину) з охолодженням в інертному розчиннику (наприклад, дихлорметані) при 0-10 °C в деякому ступені є особливо кращим. Для одержання сполук - прикладів, синтезують проміжну сполуку 10, яка в бічному ланцюзі перетворена в активовану форму, як відомо спеціалісту в даній галузі техніки (J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; Tetrahedron Lett. 1973, 3937; Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801; J. Org. Chem. 1969, 34, 212; J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2139; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 2866; J. Org. Chem. 1986, 51, 5291; J. Org. Chem. 1962, 27, 349). Перетворення на бромовмісну сполуку за допомогою трифенілфосфіну і чотирьохбромистого вуглецю в інертному розчиннику (наприклад, тетрагідрофурані) при 0-10 °C є особливо кращим. Проміжні сполуки 11 можуть бути одержані відповідно до Схеми синтезу 4, де галоген означає хлор, бром або йод, n має значення, наведене в формулі (I) і X1 вибирають із групи, що включає Н, C1-C6-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, феніл-C1-C6-алкіл-, які необов'язково можуть бути заміщені один раз, два рази або багато разів за допомогою -OH, галогену, -CN, алкокси. 15 X1 X1 Галоген N ( CH2 ) N S O ( CH2 ) n O n O O O Проміжна сполука 11 (Схема синтезу 4) 20 Проміжні сполуки 11 можуть бути одержані відповідно до умов, відомих спеціалісту в даній галузі техніки (J. Chem. Soc. 1950, 579; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700). Проміжні сполуки 16 можуть бути одержані відповідно до Схеми синтезу 5, де Y, q, n мають значення, зазначені для формули (I), X2 вибирають із групи, що включає Н, C 1-C6-алкіл-, C3-C8циклоалкіл-, феніл-C1-C6-алкіл-, які необов'язково можуть бути заміщені один раз, два рази або багато разів за допомогою -OH, дейтерію, галогену, -CN, алкокси. CH 3 Y Y ( CH ) 2 q ( CH ) 2 q OH Y ( CH ) 2 q Cl(CH2)nBr CH 3 ( CH ) 2 q S Cl S ( CH 2 ) X2-NH2 n Проміжна сполука 15 Проміжна сполука 14 H Y S N ( CH 2 ) n X2 Проміжна сполука 16 25 S Y O ( CH ) 2 q O O Проміжна сполука 13 Проміжна сполука 12 S O O + K (Схема синтезу 5) 11 UA 108759 C2 5 10 Комерційні проміжні сполуки 12 (наприклад Aldrich) перетворюють за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, на проміжні сполуки 13 (J. Chem. Soc. 1939, 1248; Synthesis 1996, 594; Helv. Chim. Acta 1946, 29, 671). Проміжні сполуки 14 можуть бути синтезовані за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки (J. Chem. Soc. 1950, 579; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700). Проміжні сполуки 15 одержують методами синтезу, відомими спеціалісту в даній галузі техніки (Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998). Проміжні сполуки 16 синтезують за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки (Org. Synth. Coll. т. 1, 102, 1941; Org. Synth. Coll. т. 2, 290, 1943; Org. Synth. Coll. т. 3, 256, 1953; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5105; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 658). Проміжні сполуки 18 можуть бути одержані відповідно до Схеми синтезу 6, де Y, q, n мають значення, зазначені для формули (I), X3 вибирають із групи, що включає Н, C 1-C6-алкіл-, C3-C8циклоалкіл-, феніл-C1-C6-алкіл-, які необов'язково можуть бути заміщені один раз, два рази або багато разів за допомогою -OH, дейтерію, галогену, -CN, алкокси. Y O Y ( CH ) 2 q Cl S ( CH2 ) ( CH ) 2 q n Cl S ( CH2 ) n Проміжна сполука 17 Проміжна сполука 15 H O Y ( CH ) 2 q S N ( CH 2 ) X3 n Проміжна сполука 18 (Схема синтезу 6) 15 20 25 Проміжні сполуки 17 можуть бути одержані за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки (Org. Prep. Proced. Int. 1982, 14, 45; J. Org. Chem. 1962, 27, 282). Окиснення метаперйодатом є особливо кращим. Окиснення метаперйодатом натрію в деякому ступені є особливо кращим. Проміжні сполуки 18 можуть бути одержані, як описано для проміжних сполук 16. Проміжні сполуки 20 можуть бути одержані відповідно до Схеми синтезу 7, де Y, q, n мають значення, зазначені для формули (I), X4 вибирають із групи, що включає Н, C 1-C6-алкіл-, C3-C8циклоалкіл-, феніл-C1-C6-алкіл-, які необов'язково можуть бути заміщені один раз, два рази або багато разів за допомогою -OH, дейтерію, галогену, -CN, алкокси. Y O Y ( CH ) 2 q Cl S ( CH 2 ) ( CH ) 2 q n Cl S ( CH 2 ) O Проміжна сполука 19 Проміжна сполука 15 n H O Y ( CH ) 2 q S O N ( CH 2 ) Проміжна сполука 20 (Схема синтезу 7) 12 n X4 UA 108759 C2 5 Проміжні сполуки 19 можуть бути одержані за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки (J. Org. Chem. 1957, 22, 241; J. Org. Chem. 2004, 69, 3824; J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2939; Org. Lett. 1999, 1, 189). Окиснення перкислотами є особливо кращим. Проміжні сполуки 20 можуть бути одержані, як описано для проміжних сполук 16. Проміжні сполуки 14 також можуть бути одержані відповідно до Схеми синтезу 8, де Y і q мають значення, зазначені для формули (I). S CH3 O Y Y + K ( CH ) 2 q ( CH ) 2 q S CH3 O Галоген Проміжна сполука 14 (Схема синтезу 8) 10 15 Проміжні сполуки 14 також можуть бути одержані із відповідних галогеновмісних сполук за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки (J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700; J. Org. Chem. 1984, 49, 3231). Проміжні сполуки 16, 18 і 20 також альтернативно можуть бути одержані відповідно до Схеми синтезу 9, де Y, p, q, n мають значення, зазначені для формули (I), X5 вибирають із групи, що включає Н, C1-C6-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, феніл-C1-C6-алкіл-, які необов'язково можуть бути заміщені один раз, два рази або багато разів за допомогою -OH, дейтерію, галогену, -CN, алкокси. Y CH 3 Y ( CH ) 2 q O O ( CH ) 2 q Проміжна сполука 11 ( CH ) 2 q S S O O Проміжна сполука 13 або Y S (O) p ( CH 2 ) n ( CH 2 ) O N O n N X5 Проміжна сполука 21 X5 O Проміжна сполука 22 Y ( CH ) 2 q Галоген Y ( CH ) 2 q S (O) p ( CH 2 ) X5 n N H Проміжні сполуки 16, 18, 20 (Схема синтезу 9) 20 Проміжні сполуки 21 синтезують за допомогою реакції тозилатів 13 або відповідних галогеновмісних сполук з проміжною сполукою 11 за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, як описано для проміжної сполуки 15. Перетворення на проміжні сполуки 22 відбувається за аналогією з методами одержання проміжних сполук 17 і 19. Перетворення на 13 UA 108759 C2 5 10 15 20 проміжні сполуки 16, 18 і 20, виходячи із проміжних сполук 21 або 22, може відбуватися за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки (наприклад "Protective Groups in Organic Synthesis" 3-є видання, с. 520 і наступні сторінки. (1999), John Wiley & Sons New York). Розщеплення кислотами є особливо кращим, а розщеплення трифтороцтовою кислотою в деякому ступені є особливо кращим. Сполуки - приклади можуть бути синтезовані відповідно до Схеми синтезу 10 за реакцією 1 2 3 4 5 6 7 проміжних сполук 16, 18 або 20 з проміжною сполукою 10, де R , R , R , R , R , R , R , m, n, p, q, Y мають значення, зазначені для формули (I), X6 вибирають із групи, що включає Н, C 1-C6алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, феніл-C1-C6-алкіл-, які необов'язково можуть бути заміщені один раз, два рази або багато разів за допомогою -OH, дейтерію, галогену, -CN, алкокси. Сполуки - приклади синтезували відповідно до Схеми синтезу 10 за реакцією проміжних сполук 16, 18 або 20 з проміжною сполукою 10. Реакції можуть бути проведені за допомогою методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, як описано для перетворення проміжної сполуки 15 на проміжну сполуку 16. Реакція за присутності йодиду лужного металу і карбонату лужних металів в апротонному розчиннику, такому як ДМФА або NMP є особливо кращою. Подальші сполуки - приклади можуть бути одержані відповідно до Схеми синтезу 11 за реакцією сполук - прикладів зі значенням X6 = H до сполук - прикладів з X7, вибраним із групи, що включає C1-C6-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, C1-C6-алкіл-S(O)2-, C1-C6-алкілкарбоніл-, феніл-C1C6-алкіл-, які необов'язково можуть бути заміщені один раз, два рази або багато разів за 7 8 9 10 9 9 10 допомогою -OH, дейтерію, галогену, -CN, NR R , -C(O)NR R , -N(R )C(O)NR R , алкокси або – C(O)OC1-C6-алкілу. 25 Y Y ( CH ) 2 ( CH ) 2 q S (O) p S (O) p ( CH 2 ) H 5 R 7 R N ( CH 2 ) n R q N X7 1 R 2 (CH2)m R R 3 R 5 7 n R 1 R 6 R R Сполуки - приклади (Схема синтезу 11) 14 R R HO 6 2 (CH2)m 4 HO R 4 3 UA 108759 C2 5 Реакція відповідно до Схеми синтезу 11 може бути проведена за допомогою методів, описаних для перетворення проміжної сполуки 15 на проміжну сполуку 16. Подальші сполуки - приклади можуть бути одержані відповідно до Схеми синтезу 12 за реакцією сполук - прикладів зі значенням X7 = C1-C6-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, C1-C6алкілкарбоніл-, феніл-C1-C6-алкіл-, які заміщені один раз, два рази або багато разів –C(O)OC1C6-алкілом, до сполук - прикладів зі значенням X8 = C1-C6-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, C1-C6алкілкарбоніл-, феніл-C1-C6-алкіл-, які заміщені один раз, два рази або багато разів –C(O)OH. Y ( CH ) 2 q Y ( CH ) 2 q S (O) p ( CH 2 ) X7 7 R N S (O) p n R 1 R 2 ( CH 2 ) R (CH2)m 5 R R 3 N X8 4 7 R 5 n R 1 R 2 R (CH2)m R R 3 4 HO 6 R HO Сполуки - приклади 6 R Сполуки - приклади (Схема синтезу 12) 10 15 20 25 30 35 40 Гідроліз сполук - прикладів зі значенням X7 = C1-C6-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, C1-C6алкілкарбоніл-, феніл-C1-C6-алкіл-, які заміщені один раз, два рази або багато разів –C(O)OC1C6-алкілом, до сполук - прикладів зі значенням X8 = C1-C6-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, C1-C6алкілкарбоніл-, феніл-C1-C6-алкіл-, які заміщені один раз, два рази або багато разів –C(O)OH, може бути виконаний за допомогою методів, які відомі спеціалісту в даній галузі техніки ("Protective Groups in Organic Synthesis" 3-є видання, с. 250 і наступні сторінки. (1999), John Wiley & Sons New York; J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1855; J. Org. Chem. 1959, 24, 1367). Реакції з водним лужним розчином і спиртом є особливо кращими. Реакції з гідроксидом лужного металу (наприклад, NaOH, KOH, LiOH) в деякому ступені є особливо кращими. Сполуки відповідно до винаходу демонструють непередбачений, цінний фармакологічний і фармакокінетичний спектр дії. Вони, отже, є придатними для застосування як лікарські засоби для лікування і/або профілактики захворювань у людей і тварин. В рамках даного винаходу, термін "лікування" включає профілактику. Фармацевтична дієвість сполук відповідно до винаходу може бути пояснена їх дією як SERM. Даний винахід далі відноситься до застосування сполук відповідно до винаходу для лікування і/або профілактики захворювань, краще гінекологічних захворювань, для полегшення симптомів андропаузи і менопаузи, тобто для замісної терапії чоловічими і жіночими статевими гормонами (HКТ), а саме, і для профілактики, і для лікування; для лікування порушень, що супроводжують дисменорею; лікування дисфункціональних маткових кровотеч; лікування акне; запобігання і лікування серцево-судинних захворювань; лікування гіперхолестеринемії і гіперліпідемії; запобігання і лікування атеросклерозу; для інгібування проліферації артеріальних гладком'язових клітин; для лікування респіраторного дистрес синдрому немовлят; лікування первинної легеневої гіпертензії; для запобігання і лікування остеопорозу (Black, L.J., Sato, M., Rowley, E.R., Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D. and Bryant, H.U.: Raloxifene [LY 139481 HCl] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63 - 69, 1994); для запобігання втрати кісткової маси у жінок в постменопаузі, у жінок після гістероектомії або у жінок, що отримували лікування ЛГРФ агоністами або антагоністами; інгібування дозрівання сперми; лікування ревматоїдного артриту; для запобігання хвороби Альцгеймера; лікування ендометріозу; лікування міом; лікування міом і 15 UA 108759 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ендометріозу в комбінації із ЛГРФ аналогами; лікування гормонозалежних пухлин (також у жінок в пременопаузі), наприклад, раку молочної залози або, наприклад, ендометріальної карциноми, лікування хвороб передміхурової залози, лікування захворювань молочної залози з доброякісним перебігом, наприклад, мастопатії. Крім того, на основі їх фармакологічного профілю, сполуки відповідно до винаходу є придатними й для чоловічої й для жіночої контрацепції. Даний винахід далі відноситься до застосування сполук відповідно до винаходу для лікування безплідності і для індукції овуляції. Даний винахід далі відноситься до застосування сполук відповідно до винаходу для лікування і профілактики удару і хвороби Альцгеймера і інших захворювань центральної нервової системи, які супроводжуються клітинною смертю нейронів. Даний винахід далі відноситься до застосування сполук відповідно до винаходу для одержання лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювань, зокрема вищезгаданих захворювань. Даний винахід далі відноситься до способу лікування і/або профілактики захворювань, зокрема вищезгаданих захворювань, із застосуванням ефективної кількості сполук відповідно до винаходу. Даний винахід далі відноситься до застосування сполук відповідно до винаходу для лікування і/або профілактики захворювань, зокрема вищезгаданих захворювань. Даний винахід далі відноситься до сполук відповідно до винаходу для застосування в способі лікування і/або профілактики вищезгаданих захворювань. Даний винахід далі відноситься до лікарських засобів, що містять принаймні одну сполуку відповідно до винаходу і принаймні одну або декілька інших активних речовин, зокрема для лікування і/або профілактики вищезгаданих захворювань. Наприклад, і краще, наступні речовини можуть бути згадані як придатні активні речовини комбінацій: естрогени, гестагени і антагоністи прогестеронових рецепторів. Естрогени є сполуками (що зустрічаються в природі або є синтетичними, стероїдними і нестероїдними сполуками), які демонструють естрогенну дія. Такими сполуками є, наприклад: етинілестрадіол, естрадіол, естрадіол сульфамат, естрадіол валерат, естрадіол бензоат, естрони, местранол, естриол, естриол сукцинат і кон’югований естроген, включаючи кон’юговані кінські естрогени такі, як естрон сульфат, 17β-естрадіол сульфат, 17α-естрадіол сульфат, еквілін сульфат, 17β-дигідроеквілін сульфат, 17α-дигідроеквілін сульфат, еквіленін сульфат, 17β-дигідроеквіленін сульфат і 17α-дигідроеквіленін сульфат. Головним чином цікавими естрогенами є етинілестрадіол, естрадіол, естрадіол сульфамат, естрадіол валерат, естрадіол15-бензоат, естрон, местранол і естрон сульфат. Як естрогени є кращими етинілестрадіол, естрадіол і местранол, а етинілестрадіол є особливо кращим. Гестагени, в смислі даного винаходу, означають або природний прогестерон як такий, або синтетичні похідні (стероїдні і нестероїдні), які подібно прогестерону як такому, зв'язуються з прогестероновим рецептором й, в дозуваннях, які вищі пригнічуючої овуляцію дози, пригнічують овуляцію. Наступні речовини можуть бути згадані як приклади гестагенів: левоноргестрел, норгестимат, норетистерон, дидрогестерон, дроспіренон, 3-бета-гідроксидезогестрел, 3кетодезогестрел (= етоногестрел), 17-деацетилноргестимат, 19-норпрогестерон, ацетоксипрегненолон, алілестренол, амгестон, хлоромадинон, ципротерон, демегестон, дезогестрел, дієногест, дигідрогестерон, диметистерон, етистерон, етинодіол діацетат, флурогестон ацетат, гастринон, гестоден, гестринон, гідроксиметилпрогестерон, гідроксипрогестерон, лінестренол (= ліноестренол), мецирогестрон, медроксипрогестерон, мегестрол, меленгестрол, номегестрол, норетиндрон (= норетистерон), норетинодрель, норгестрел (включаючи d-норгестрел і dl-норгестрел), норгестриєнон, норметистерон, прогестерон, квінгестанол, (17альфа)-17-гідрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-дієн-20-ін-3-он, тиболон, тримегестон, алгестон ацетофенід, несторон, промегестон, складний ефір 17гідроксипрогестерону, 19-нор-17-гідроксипрогестерон, 17альфа-етиніл-тестостерон, 17альфаетиніл-19-нортестостерон, d-17бета-ацетокси-13бета-етил-17альфа-етиніл-гон-4-eн-3-оноксим або сполуки, розкриті в WO 00/66570, зокрема танапрогет. Левоноргестрел, норгестимат, норетистерон, дроспіренон, дидрогестерон і дієногест є кращими. Дроспіренон і дієногест є особливо кращими. Антагоністами прогестеронових рецепторів є сполуки, які інгібують дію прогестерону на його рецепторі. Як приклади можна згадати RU 486, онапристон, лонаприсан (11β-(4-ацетилфеніл)17β-гідрокси-17β-(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он, порівн. WO 98/34947) і сполуки, заявлені в WO 08/58767. 16 UA 108759 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід також відноситься до фармацевтичних препаратів, які містять принаймні одну сполуку загальної формули I (або її фізиологічно сумісні кислотно-адитивні солі з органічними і неорганічними кислотами), і до застосування цих сполук для одержання лікарських засобів, зокрема у випадку згаданих вище показань. Сполуки можуть застосовуватися у випадку згаданих вище показань, і шляхом перорального, і шляхом парентерального введення. Сполуки також можуть застосовуватися в комбінації із природним вітаміном D3 або з аналогами кальцитриолу для остеогенезу або як підтримуюча терапія у випадку терапій, які викликають втрату кісткової маси (наприклад, терапії глюкокортикоїдами, хіміотерапії). Сполуки загальної формули I також можуть застосовуватися в комбінації із антагоністами прогестеронових рецепторів або в комбінації із чистим естрогеном й, зокрема, для застосування в гормонозамісній терапії та для лікування гінекологічних розладів, і для контролю жіночої фертильності. Терапевтичний засіб, що містить естроген і чистий антиестроген для одночасного, послідовного або окремого застосування для селективної естрогенної терапії перименопаузальних або постменопаузальних станів вже описаний в EP-A 0 346 014. Сполуки загальної формули I також можуть вводитися в комбінації із гестагенами, речовинами з гестагенною дією або з КПК (комбінований пероральний контрацептив), зокрема для застосування у жінок в пременопаузі для лікування гінекологічних захворювань, таких, як ендометріоз, міоми або порушення менструального циклу, наприклад, дисменореї або гіперменореї, або для лікування гормонозалежних пухлин, наприклад раку молочної залози. Сполуки загальної формули I можуть вводитися і безперервно (наприклад один раз щодня) і в переривчастих режимах. Можна згадати, наприклад, (але не винятково) режими лікування, такі, як один раз на тиждень, один раз на місяць, щоденний впродовж декількох днів, зокрема, днів жіночого менструального циклу (наприклад, впродовж 14 послідовних днів секреторної фази або декількох днів в середині менструального циклу). Сполуки загальної формули I також можуть вводитися безперервно впродовж більш тривалого періоду лікування (наприклад, 14168 послідовних днів) з наступною паузою у лікуванні, яка або є чітко встановленою (наприклад, 14-84 днів), або є гнучкою й триває до початку наступної менструальної кровотечі. В цих переривчастих режимах лікування сполуки загальної формули I можуть вводитися самі або в комбінації із вищезгаданими препаратами комбінованого лікування, а ті, у свою чергу, можуть бути введені безперервно або же переривчасто. Сполуки відповідно до винаходу можуть мати системну і/або місцеву дію. Для цієї мети, вони можуть вводитися придатним шляхом, наприклад, перорально, парентерально, пульмонально, назально, сублінгвально, лінгвально, букально, ректально, дермально, трансдермально, кон’юнктивально, отично або у вигляді імплантату або стенту. Цими шляхами застосування, сполуки відповідно до винаходу можуть вводитися в придатних лікарських формах. Лікарські форми, які функціонують відповідно до відомого рівня техніки, зі швидким і/або модифікованим вивільненням сполук відповідно до винаходу, що містять сполуки відповідно до винаходу в кристалічному і/або аморфізованому і/або розчиненому вигляді, є придатними для перорального застосування, наприклад, у вигляді таблеток (непокритих або покритих таблеток, наприклад, з ентеросолюбільними покриттями або покриттями з відстроченим розчиненням або нерозчинними покриттями, які контролюють вивільнення сполуки відповідно до винаходу), таблеток, які швидко розпадаються в порожнині рота або плівок/облаток, плівок/ліофілізатів, капсул (наприклад, твердих желатинових або м'яких желатинових капсул), драже, гранул, пелет, порошків, емульсій, суспензій, аерозолів або розчинів. Парентеральне застосування може виконуватися для запобігання стадії всмоктування(наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, інтракардіально, інтраспінально або інтралюмбарно) або з включенням усмоктування (наприклад, внутрішньом’язово, підшкірно, внутрішньошкірно, черезшкірно або внутрішньочеревно). Придатними лікарськими формами для парентерального застосування є, серед інших, ін'єкція і інфузія препаратів у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків. Придатними лікарськими формами для інших шляхів введення є, наприклад, інгаляційні фармацевтичні форми (наприклад, інгалятори для порошків, розпилювачі), краплі в ніс, розчини, і розпилювані розчини; таблетки для лінгвального, сублінгвального або букального введення, плівки/облатки або капсули, супозиторії, препарати для вух або очей, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, збовтувані суміші), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластири), молочко, пасти, піни, присипки, 17 UA 108759 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 імплантати, внутрішньоматочні системи IUS для вивільнення ліків (наприклад, внутрішньоматочні спіралі), піхвові кільця або стенти. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути переведені в установлені лікарські форми. Це можна виконати способом, який відомий як такий, шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними наповнювачами. Ці наповнювачі включають серед іншого носії (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори і диспергуючі або змочувальні речовини (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), сполучні (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні і природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиокисники, такі, як аскорбінова кислота), барвники (наприклад неорганічні пігменти, такі, як оксиди залоза) і речовини, що корегують смак і/або запах. Даний винахід далі відноситься до лікарських засобів, які містять принаймні одну сполуку відповідно до винаходу, звичайно разом з одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними наповнювачами, та їх застосування з метою, встановленою вище. У випадку перорального введення, кількість становить близько 0.01-100 мг/кг маси тіла на день. Кількість сполуки загальної формули I, що підлягає введенню, варіюється в широкому діапазоні і може покривати кожну ефективну кількість. Залежно від стану, що піддається лікування, і способу введення, кількість сполуки, що вводиться, може становити 0.01-100 мг/кг маси тіла на день. Однак, необов'язково, в деяких випадках може існувати необхідність в відхиленні від встановлених кількостей, а саме залежно від маси тіла, шляху введення, індивідуальної відповіді на активну речовину, типу препарату і моменту часу або інтервалу, в якій має місце застосування. Таким чином, в деяких випадках може бути достатньо застосовувати кількість, меншу, ніж вищезгадана мінімальна кількість, тоді як в інших випадках встановлена верхня межа повинна бути перевищена. У випадку введення великих кількостей, може бути доцільним виконання розділення останніх на декілька окремих доз, що вводяться впродовж дня. Відсоткові значення вмісту, зазначені у наступних дослідженнях і прикладах, є, якщо не визначене інше, відсотковими вмістами за масою; частини є частинами за масою. Частини розчинників, ступені розведення і інформація про концентрації для розчинів рідина/рідина відносяться в кожному випадку до об'єму. Список скорочень, хімія Скорочення і акроніми: CI хімічна іонізація (в МС) ТШХ тонкошарова хроматография ДМФА диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид теор. "від теоретичного" (стосовно виходу) ESI іонізація методом електророзпилення (в МС) ГХ-МС газова хроматографія в сполученні з мас-спектроскопією год. година(-и) ВЕРХ високоефективна (високого тиску) рідинна хроматографія РХ-МС рідинна хроматографія в сполученні з мас- спектроскопією Знайдена маса маса, знайдена за мас-спектром хв хвилина(-и) МС мас-спектроскопія ЯМР ядерний магнітний резонанс Rf індекс утримання (в ТШХ) Rt час утримання (в ВЕРХ) КТ кімнатна температура ТФО трифтороцтова кислота ТГФ тетрагідрофуран Очищення сполук відповідно до винахід В деяких випадках сполуки відповідно до винаходу можуть бути очищені за допомогою препаративної ВЕРХ, наприклад, з використанням автоочисних апаратів від компанії Waters (детектування сполук за допомогою УФ-детектування і іонізація методом електророзпилення) в комбінації із доступними для придбання, попередньо укомплектованими ВЕРХ колонками (наприклад, колонка XBridge (от Waters), C18, 5 мкм, 30×100 мм). Як системи розчинників використовували суміш ацетонітрил / вода + 0.1 % ТФО або 0.1 % мурашиної кислоти. Замість ацетонітрилу, наприклад, також можна використовувати метанол. Потік під час очищення становить 50 мл/хв. 18 UA 108759 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В деяких випадках сполуки відповідно до винаходу очищали, дотримуючись наступного методу (ВЕРХ-метод 1): ВЕРХ автоочисна система Waters Pump 2525, Пристрій керування зразками 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, ZQ 4000, колонка: XBridge C18, 5 мкм, 100×30 мм, 50 мл/хв, розчинник: вода з 0.1 % мурашиної кислоти-ацетонітрил 99:1, 0-1 хвилина; 99:1 -> 1:99, 1-7.5 хвилина; 1:99, 7.5-10 хвилина, детектування на DAD з діапазоном сканування 210-400 нм, ELSD, МС ESI (+), ESI (-), з діапазоном сканування 160-1000 m/z. В деяких випадках сполуки відповідно до винаходу очищали, дотримуючись наступного методу (ВЕРХ-метод 2): XBridge C18, 5 мкм, 100×30 мм, 50 мл/хв, розчинник: вода з 0.1 % мурашиної кислотиметанол 70:30, 0-1 хвилина; 70:30 -> 1:99, 1-7.5 хвилина; 1:99, 7.5-10 хвилина, інші умови були подібними Методу 1. Сушку виморожувановим або вакуумне центрифугування використовували для видалення суміші розчинників для ВЕРХ. Одержані таким чином сполуки могли знаходитися у вигляді ТФО солі або солі мурашиної кислоти і могли бути перетворені на відповідні вільні основи за допомогою стандартних лабораторних методик, які відомі спеціалісту в даній галузі техніки. В деяких випадках сполуки відповідно до винаходу могли бути очищені за допомогою хроматографії з силікагелем. Для цього, можна було би, наприклад, використовувати попередньо заправлені силікагелем картриджі (наприклад, від компанії Separtis, Isolute® Flash silica gel) в комбінації із хроматографом Flashmaster II (Argonaut/Biotage) і розчинниками або сумішами розчинників для хроматографії такими, як, наприклад, гексан, етилацетат і дихлорметан, і метанол, причому також могли бути використані домішки водного розчину аміаку. Структурний аналіз сполук відповідно до винаходу: В деяких випадках сполуки відповідно до винаходу аналізували за допомогою РХ-МС: Один із використаних методів аналізу грунтувався на наступних параметрах: Система Waters Acquity СВЕРХ-МС: Пристрій керування бінарним розчинником, Пристрій керування зразками/Органайзер, Пристрій керування колонкою, PDA, ELSD, SQD 3001, колонка: Acquity BEH C18, 1.7 мкм, 50×2.1 мм. Воду з 0.1 % ТФО або з 0.1 % мурашиної кислоти використовували як розчинник A. Розчинник B складався із ацетонітрилу. Градієнт 0-1.6 хв 199 % B, 1.6-2.0 хв 99 % B, потік 0.8 мл/хв, температура 60 °C, розчин зразка 1.0 мг/мл в суміші ацетонітрил/вода 7:3, інжекція 2.0 мкл, детектування на DAD з діапазоном сканування 210400 нм, ELSD, МС ESI (+), ESI (-), з діапазоном сканування 160-1000 m/z. В деяких випадках сполуки відповідно до винаходу аналізували за допомогою РХ-МС: час утримання Rt із РХ-МС аналізу: детектування: УФ = 200 - 400 нм (ВЕРХ система Acquity від компанії Waters)/МС 100-800 дальтон; 20 В (Micromass / Waters ZQ 4000) в ESI позитив. методика (для одержання позитивно заряджених молекулярних іонів); ВЕРХ колонка: X Bridge (Waters), 2.1×50 мм, BEH 1.7 мкм; розчинник: A: вода/0.05 % мурашиної кислоти, B: ацетонітрил. Градієнт: 10-90 % B в 1.7 хв, 90 % B впродовж 0.2 хв, 98-2 % B в 0.6 хв; швидкість потоку: 1.3 мл / хв. В деяких випадках для реєстрації мас-спектра використовували прилад Waters ZQ4000 або Single Quadrupol API (іонізація при атмосферному тиску) мас-детектор (Waters). Наступні символи використовуються при зазначенні ЯМР даних сполук відповідно до винаходу: s синглет d дублет t триплет q квадруплет quin квінтуплет m мультиплет br широкий mc центрований мультиплет Проміжна сполука 1-2 (2E)-3-(2-Фтор-3-метоксифеніл)акрилальдегід 19 UA 108759 C2 O O CH3 5 10 15 F 50 г гідроксиду калію розчиняли в 250 мл води, і добавляли 50 г (0.324 моль) 2-фтор-3метоксибензальдегіду в 200 мл дихлорметану. 57.16 г ацетальдегіду в 250 мл води добавляли по краплях протягом 3 годин. Перемішування продовжували протягом ночі і протягом 1 дня при кімнатній температурі. По краплях добавляли 15 г ацетальдегіду в 60 мл води. Суміш перемішували протягом додаткових 24 годин при кімнатній температурі. Суміш збовтували три рази з дихлорметаном. Значення pH об’єднаних органічних фаз встановлювали на 5-6 за допомогою суміші оцтова кислота-вода 1:4, промивали водою, сушили над сульфатом магнію і концентрували шляхом упарювання. Продукт очищали на силікагелі 60 (розчинник : гексан, гексан-етилацетат 95:5 і 90:10). Одержували 38 г (65 % від теор.) продукту. 1 H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d1): δ = 3.92 (s, 3H), 6.77 (dd, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 9.73 (d, 1H). Проміжна сполука 2-2 (2E)-3-(4-Фтор-3-метоксифеніл)акрилальдегід F O O CH3 20 25 30 142 мл 20 % розчину гідроксиду калію добавляли до 50 г (0.324 моль) 4-фтор-3метоксибензальдегіду в 250 мл дихлорметану. 73 мл (1.298 моль) ацетальдегіду в 210 мл води добавляли по краплях при температурі нижче 30 °C протягом 2 годин. Перемішування продовжували протягом ночі при кімнатній температурі. В кожний із чотирьох днів, 1 мольеквівалент ацетальдегіду добавляли по краплях 3-ма порціями по 6 мл і перемішування продовжували протягом ночі або протягом вихідних днів. Реакційну суміш збовтували три рази з дихлорметаном. Значення pH об’єднаних органічних фаз встановлювали на 5-6 за допомогою суміші оцтова кислота-вода 1:3, промивали водою, сушили над сульфатом магнію і концентрували шляхом упарювання. Продукт очищали на силікагелі 60 (розчинник : гексан, гексан-етилацетат 95:5, 90:10, 85:15, 80:20 і 70:30). Одержували 17.56 г (30 % від теор.) продукту. 1 H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d1): δ = 3.93 (s, 3H), 6.64 (dd, 1H), 7.11-7.17 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 9.69 (d, 1H). Проміжна сполука 1-3 (2E,4E)-5-(2-Фтор-3-метоксифеніл)-2-(4-фторфеніл)пента-2,4-дієнова кислота F OH O 35 CH 3 O F 17.88 г (0.116 моль) (4-фторфеніл)оцтової кислоти і 32.2 мл (0.232 моль) триетиламіну добавляли до 19.00 г (0.105 моль) (2E)-3-(2-фтор-3-метоксифеніл)акрилальдегіду і 21.9 мл (0.232 моль) оцтового ангідриду. Суміш перемішували протягом 10 годин при 100 °C і протягом 20 UA 108759 C2 5 ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали в суміш лід/вода з 5 об. % концентрованої соляної кислоти і три рази екстрагували хлороформом. Об’єднані органічні фази два рази промивали водою, сушили над сульфатом магнію і концентрували шляхом упарювання. До залишку добавляли суміш діізопропіловий ефір-гексан 1:1, відфільтровували з відсмоктуванням і сушили в сушильній шафі. Виділяли 21.0 г (63 % від теор.) продукту. 1 H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d1): головний ізомер: δ = 3.88 (s, 3H), 6.82-6.96 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.76 (d, 1H). Проміжна сполука 2-3 (2E,4E)-5-(4-Фтор-3-метоксифеніл)-2-(4-фторфеніл)пента-2,4-дієнова кислота 10 F F OH O O CH3 15 20 25 30 35 15.3 мл (162.2 ммоль) оцтового ангідриду і 22.5 мл (162.3 ммоль) триетиламіну добавляли до 15.2 г (84.4 ммоль) (2E)-3-(4-фтор-3-метоксифеніл)акрилальдегіду і 13 г (84.3 ммоль) (4фторфеніл)оцтової кислоти. Суміш перемішували протягом 8 годин при 100 °C. Цю реакційну суміш, разом з другою сумішшю (15.95 г (88.5 ммоль) (E)-3-(4-фтор-3-метоксифеніл)пропеналю) виливали в 800 мл суміші лід/вода з 5 об. % концентрованої соляної кислоти, і перемішували. Суміш два рази екстрагували 300 мл дихлорметану і два рази 500 мл хлороформу. Об’єднані органічні фази нагрівали до тих пір, поки вся суха речовина не розчинялась; потім три рази промивали 200 мл води, сушили над сульфатом магнію і концентрували шляхом упарювання. Залишок перемішували в суміші н-гексан і діізопропіловий ефір 1:1 протягом 1 години нагрівання зі зворотним холодильником. Реакційну суміш охолоджували, на завершення на льодяній бані, тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали знову сумішшю н-гексан-діізопропіловий ефір 1:1 і сушили в вакуумній сушильній шафі. Виділяли 38.67 г (71 % від теор.) продукту. 1 H-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d1): головний ізомер: δ = 3.87 (s, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.86-7.18 (m, 6H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.72 (d, 1H). Приклади проміжної сполуки 4 Загальний опис 4 для одержання 4: 1 г дієнкарбонової кислоти розчиняли в 20 мл тетрагідрофурану і гідрували з 0.1 г 10 мас. % паладію на активованому вугіллі при нормальному тиску до тих пір, поки водень не абсорбується повністю. Каталізатор відфільтровували на кізельгурі і промивали тетрагідрофураном. Фільтрат упарювали досуха. Продукт утворювався кількісно. Проміжна сполука 1-4 5-(2-Фтор-3-метоксифеніл)-2-(4-фторфеніл)пентанова кислота F OH O CH 3 40 O F 21.0 г (66.4 ммоль) (2E,4E)-5-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-(4-фторфеніл)пента-2,4-дієнової кислоти піддавали реакції відповідно до загального опису 4. 21 UA 108759 C2 1 5 H-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d1): δ = 1.45-1.68 (m, 2H), 1.72-1.89 (m, 1H), 2.02-2.17 (m, 1H), 2.54-2.73 (m, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.69 (mc, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.91-7.05 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H). Проміжна сполука 2-4 5-(4-Фтор-3-метоксифеніл)-2-(4-фторфеніл)пентанова кислота F F OH O O CH3 10 15 20 25 30 38.9 г (123.0 ммоль) (2E,4E)-5-(4-фтор-3-метоксифеніл)-2-(4-фторфеніл)пента-2,4-дієнової кислоти піддавали реакції відповідно до загального опису 4. Одержували 39.5 г (100 % від теор.) продукту. 1 H-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d1): δ = 1.45-1.68 (m, 2H), 1.71-1.89 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.48-2.65 (m, 2H), 3.54 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.62 (ddd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 7.227.29 (m, 2H). Приклади проміжної сполуки 5 Загальний опис 5 для одержання 5 при запобіганні потрапляння вологи повітря: 1 г карбонової кислоти розчиняли в 5-7.2 мл метансульфонової кислоти і порціями, при охолоджені добавляли 2.7-2.8 еквівалента пентаоксиду фосфору. Суміш перемішували протягом 3-16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали в суміш лід/вода і збовтували з етилацетатом три рази. Об’єднані органічні фази промивали за допомогою 2M розчину гідроксиду натрію до тих пір, поки промивна вода не мала pH 7-8, промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і концентрували шляхом упарювання. Загальний опис 5-A для одержання 5 при запобіганні потрапляння вологи повітря: 1 г карбонової кислоти розчиняли в прибл. 5-10 мл трифторметансульфонової кислоти. 2.8 еквівалентів пентаоксиду фосфору добавляли 3-ма порціями при 5-20 °C. Перемішування продовжували протягом ночі. Реакційну суміш виливали в суміш лід/вода і перемішували протягом додаткових 30 хв. Водну фазу збовтували три рази з етилацетатом. Об’єднані органічні фази промивали водою, насиченим розчином хлориду натрію і розчином карбонату натрію до тих пір, поки промивна вода не мала pH 7-8, сушили над сульфатом магнію і концентрували шляхом упарювання. Проміжна сполука 1-5 1-Фтор-6-(4-фторфеніл)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензо[7]анулен-5-он F O O CH3 F 35 21.0 г (65.6 ммоль) 5-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-(4-фторфеніл)пентанової кислоти піддавали реакції при 5-10 °C відповідно до загального опису 5-A. Після перемішування протягом додаткових 30 хв, осад відфільтровували з відсмоктуванням і промивали водою 22 UA 108759 C2 5 чотири рази. Залишок сушили при 40 °C в сушильній шафі. Одержували 18.6 г (94 % від теор.) продукту. 1 H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 1.48-1.65 (m, 1H), 1.88-2.21 (m, 3H), 2.81-2.95 (m, 1H), 3.143.27 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H). Проміжна сполука 2-5 3-Фтор-6-(4-фторфеніл)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензо[7]анулен-5-он F O F O CH3 10 15 20 25 30 37.5 г (117 ммоль) 5-(4-фтор-3-метоксифеніл)-2-(4-фторфеніл)пентанової кислоти піддавали реакції відповідно до загального опису 5. Після перемішування протягом додаткових 3 годин при кімнатній температурі, суміш виливали в суміш лід/вода і перемішували знову. Суміш екстрагували за допомогою 1 л дихлорметану. Органічну фазу три рази промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію і три рази водою, і концентрували шляхом упарювання. Залишок розчиняли в 700 мл хлороформу і сушили над сульфатом магнію. Після фільтрування добавляли активоване вугілля, відфільтровували на ПТФЕ фільтрі і упарювали досуха. Одержували 34.15 г (96 % від теор.) продукту. 1 H-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d1): δ = 1.72-1.88 (m, 1H), 2.03-2.28 (m, 3H), 2.96 (ddd, 1H), 3.13 (mc, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.03 (tt, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.48 (d, 1H). Одержання проміжних сполук 5 з використанням паладієвого каталізу Загальний опис 5-vPd для одержання 5 за допомогою паладієвого каталізу під атмосферою аргону: 1.3 еквіваленти трет-бутилату натрію, 0.05 еквівалентів ацетату паладію(II) і 0.024 еквівалентів ксантфосу поміщають в тетрагідрофуран (20 мл/1 г кетону) під аргоном. Добавляли по краплях 1 еквівалент 2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензо[7]анулен-5-ону (кетону), розчиненого в тетрагідрофурані (5 мл/1 г кетону). Після перемішування протягом додаткових 10 хвилин, по краплях добавляли 1 еквівалент арилброміду в тетрагідрофурані (5 мл/1 г арилброміду). Суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 10-25 годин. Реакційну суміш охолоджували і виливали в буфер на основі фосфату калію з pH 7. Суміш екстрагували етилацетатом чотири рази. Об’єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію або сульфатом натрію і концентрували шляхом упарювання. Залишок очищали, використовуючи силікагель 60. Проміжна сполука 3-5 6-(3,4-Дифторфеніл)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензо[7]анулен-5-он F F O O 35 CH 3 29.55 г (155.3 ммоль) 2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензо[7]анулен-5-ону піддавали реакції відповідно до загального опису 5-vPd з 29.98 г (155.4 ммоль) 4-бром-1,2-фторбензолу. 23 UA 108759 C2 5 Суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Залишок очищали, використовуючи силікагель 60 (розчинник : гексан, гексан-ацетон 95:5; друга колонка, розчинник : гексан, гексан-етилацетат 95:5). Виділяли 12.4 г (26 % від теор.) продукту. 1 H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d1): δ = 1.75-1.88 (m, 1H), 2.04-2.24 (m, 3H), 2.96 (ddd, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.077.15 (m, 2H), 7.71 (d, 1H). Проміжна сполука 4-5 6-(3,5-Дифторфеніл)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензо[7]анулен-5-он F F O O 10 15 20 CH 3 23 г (120.9 ммоль) 2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензо[7]анулен-5-ону піддавали реакції відповідно до загального опису 5-vPd з 23.33 г (120.9 ммоль) 1-бром-3,5-фторбензолу. Суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Залишок очищали, використовуючи силікагель 60 (розчинник : гексан, гексан-ацетон 95:5). Виділяли 21 г (57 % від теор.) продукту. 1 H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d1): δ = 1.76-1.91 (m, 1H), 2.06-2.24 (m, 3H), 2.90-2.99 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 6.68-6.85 (m, 5H), 7.72 (d, 1H). Проміжна сполука 5-5 6-(2,5-Дифторфеніл)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензо[7]анулен-5-он F O F O CH3 25 30 35 24.63 г (129.5 ммоль) 2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензо[7]анулен-5-ону піддавали реакції відповідно до загального опису 5-vPd з 25 г (129.5 ммоль) 1-бром-2,5-фторбензолу. Суміш перемішували протягом 30 годин при нагріванні зі зворотним холодильником, протягом ночі при кімнатній температурі і знову протягом 3 годин при нагріванні зі зворотним холодильником. Залишок очищали, використовуючи силікагель 60 (розчинник : гексан, гексанетилацетат 95:5, 94:6, 93:7, 92:8, 90:10 і 80:20). Виділяли 9.53 г (24 % від теор.) продукту. Фракції, які містять проміжну сполуку, очищали знову використовуючи силікагель 60 (розчинник : гексан-етилацетат 95:5, 93:7 і 90:10). Одержували додаткові 7.55 г (19 % від теор.) продукту. 1 H-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d1): δ = 1.76-1.92 (m, 1H), 1.99-2.27 (m, 3H), 2.94 (dt, 1H), 3.15 (mc, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.23 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.87-7.08 (m, 3H), 7.76 (d, 1H). Наступні проміжні сполуки одержували подібним чином за реакцією 2-метокси-6,7,8,9тетрагідро-5H-бензо[7]анулен-5-ону з арилгалогенідами. 24 UA 108759 C2 Проміжна сполука 6-5 Арил галогенід 1-бром-4фторбензол Назва проміжної сполуки 6-(4-фторфеніл)-2метокси-6,7,8,9тетрагідро-5Hбензо[7]анулен-5-он Приклад структури F O H3C 7-5 1-бром-3фторбензол 1-бром-2фторбензол 5 10 15 20 1-бром-2,4дифторбен зол O 6-(2-фторфеніл)-2метокси-6,7,8,9тетрагідро-5Hбензо[7]анулен-5-он 6-(2,4дифторфеніл)-2метокси-6,7,8,9тетрагідро-5Hбензо[7]анулен-5-он F O O F H 3C 9-5 O 6-(3-фторфеніл)-2метокси-6,7,8,9тетрагідро-5Hбензо[7]анулен-5-он H 3C 8-5 Аналітичні дані O F O F H3C O 1 C18H17FO2 (284.3). H-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d1): δ = 1.74 – 1.91 (m, 1H), 2.01 – 2.25 (m, 3H), 2.89 – 3.01 (m, 1H), 3.06 – 3.14 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 6.74 – 6.78 (m, 1H), 6.78 – 6.85 (m, 1H), 6.98 – 7.07 (m, 2H), 7.19 – 7.26 (m, 2H), 7.71 (d, 1H). 1 C18H17FO2 (284.3). H-ЯМР (сирий продукт, вибрані сигнали, 400 МГц, ДМСОd6): δ = 1.55 – 1.68 (m, 1H), 2.87 – 2.95 (m, 1H), 3.09 – 3.20 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.22 (dd, 1H), 6.84 – 6.91 (m, 2H), 7.27 – 7.34 (m, 1H), 7.54 (d, 1H). 1 C18H17FO2 (284.3). H-ЯМР (сирий продукт, вибрані сигнали, 300 МГц, ДМСОd6): δ = 3.79 (s, 3H), 4.21 (dd, 1H). 1 H-ЯМР (300 МГц, ДМСОd6): δ = 1.60 - 1.70 (m, 1H), 1.87 - 1.95 (m, 1H), 2.00 2.14 (m, 2H), 2.87 - 2.92 (m, 1H), 3.11 - 3.19 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.20 - 4.24 (m, 1H), 6.86 - 6.88 (m, 2H), 7.00 7.05 (m, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 1H) Приклади проміжної сполуки 6 Загальний опис 6-1 для одержання 6 під атмосферою аргону: 1 г кетону розчиняли в 4.5-12.5 мл безводного тетрагідрофурану і при 3 °C добавляли 1.2 еквівалента 2,3,4,6,7,8,9,10октагідропіримідо[1,2-a]азепіну. При цій температурі, по краплях добавляли 1.2 еквівалента 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонілфториду в безводному тетрагідрофурані (1 г в 0.64.5 мл). Суміш перемішували протягом додаткових 2 годин при 3 °C і протягом ночі при кімнатній температурі. Потім суміш виливали в насичений розчин гідрокарбонату натрію (10-20 мл розчин на 1 г кетону), і три рази екстрагували метил-трет-бутиловим ефіром (прибл. 10-20 мл на 1 г кетону). Об’єднані органічні фази два рази промивали насиченим розчином хлориду натрію (прибл. 5-20 мл на 1 г кетону), сушили над сульфатом магнію і упарювали досуха. До залишку добавляли пентан і суміш перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі. Суміш фільтрували з відсмоктуванням, промивали знову пентаном і сушили в сушильній шафі при кімнатній температурі. Загальний опис 6-2 для одержання 6 під атмосферою аргону: 1 г кетону розчиняли в 5-7.5 мл суміші безводний тетрагідрофуран/трет-бутилметиловий ефір (1:1 - 4:3) і добавляли 2.4 еквіваленти 2,3,4,6,7,8,9,10-октагідропіримідо[1.2-a]азепіну. При цій температурі, добавляли по краплях 2.4 еквіваленти 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонілфториду в безводному тетрагідрофурані (1 г в 1 мл). Суміш перемішували протягом додаткових 3 годин при 3 °C. Суміші дозволяли досягти кімнатної температури, добавляли насичений розчин карбонату калію, фази розділяли і водну фазу збовтували два рази з трет-бутилметиловим ефіром. Об’єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і упарювали досуха. 25 UA 108759 C2 Проміжна сполука 1-6 8-(3,4-Дифторфеніл)-3-метокси-6,7-дигідро-5H-бензо[7]анулен-9-іл-1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонат F F F F F F F F F F S O F O O H 3C 5 10 O 12.40 г (41.0 ммоль) 6-(3,4-дифторфеніл)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензо[7]анулен-5ону піддавали реакції відповідно до загального опису 6-2. Виділяли 23.80 г (99 % від теор.) сирого продукту. 1 H-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d1): δ = 2.23 (t, 2H), 2.39 (quin, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.44 (d, 1H). Проміжна сполука 2-6 8-(3,5-Дифторфеніл)-3-метокси-6,7-дигідро-5H-бензо[7]анулен-9-іл-1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонат 15 F F F F F F F F F O F S O F O H 3C 20 25 O 12.50 г (41.3 ммоль) 6-(3,5-дифторфеніл)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензо[7]анулен-5ону піддавали реакції відповідно до загального опису 6-2. Виділяли 24.00 г (99 % від теор.) сирого продукту. 1 H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d1): δ = 2.23 (t, 2H), 2.40 (quin, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.45 (d, 1H). Проміжна сполука 3-6 4-Фтор-8-(4-фторфеніл)-3-метокси-6,7-дигідро-5H-бензо[7]анулен-9-іл-1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонат 26 UA 108759 C2 F F F F F F F F F F S O O O H 3C O F 5 10 19.00 г (62.8 ммоль) 1-фтор-6-(4-фторфеніл)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5Hбензо[7]анулен-5-ону піддавали реакції відповідно до загального опису 6-1. Виділяли 36.00 г (98 % від теор.) сирого продукту. 1 H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d1): δ = 2.24 (t, 2H), 2.37 (quin, 2H), 2.94 (dt, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.93 (t, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H). Проміжна сполука 4-6 8-(2,5-Дифторфеніл)-3-метокси-6,7-дигідро-5H-бензо[7]анулен-9-іл-1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонат F F F F F F F F F O F S O O F H 3C 15 20 O 15.5 г (51.3 ммоль) 6-(2,5-дифторфеніл)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензо[7]анулен-5ону піддавали реакції відповідно до загального опису 6-1, але без обробки пентаном. Виділяли 33.81 г (113 % від теор.) сирого продукту. 1 H-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d1): δ = 2.20 (t, 2H), 2.39 (quin, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.97-7.14 (m, 3H), 7.46 (d, 1H). Проміжна сполука 5-6 2-Фтор-8-(4-фторфеніл)-3-метокси-6,7-дигідро-5H-бензо[7]анулен-9-іл-1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонат 27 UA 108759 C2 F F F F F F F F S O 5 10 O O F H3C F F O 32.1 г (106.2 ммоль) 3-фтор-6-(4-фторфеніл)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-5Hбензо[7]анулен-5-ону піддавали реакції відповідно до загального опису 6-1. Суміш перемішували протягом додаткових 3 днів при кімнатній температурі. Добавляли додаткові 0.42 еквіваленти 2,3,4,6,7,8,9,10-октагідропіримідо[1,2-a]азепіну і 0.40 еквіваленти 1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонілфториду і суміш перемішували протягом додаткових 2 годин при кімнатній температурі. Суміш оброблювали, як описано в описі 6-1, але без обробки пентаном. Виділяли 71.5 г (115 % від теор.) сирого продукту. 1 H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d1): δ = 2.24 (t, 2H), 2.40 (quin, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.10 (tt, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.40 (mc, 2H). Проміжна сполука 6-6 8-(4-Фторфеніл)-3-метокси-6,7-дигідро-5H-бензо[7]анулен-9-іл-1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонат 15 F F F F F F H 3C 20 25 F F O F F S O O O 13.5 г (47 ммоль) 6-(4-фтор-феніл)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-бензоциклогептен-5-ону добавляли в 100 мл ТГФ, і по краплям, з охолодженням на льодяній бані, добавляли 10.6 мл DBU (1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен) і 12.8 мл фторангідриду перфторбутан-1-сульфонової кислоти, розбавленої 20 мл ТГФ. Суміш перемішували протягом 2 годин з охолодженням на льодяній бані і протягом 19 годин при кімнатній температурі. Добавляли насичений розчин гідрокарбонату натрію, фази розділяли і водну фазу два рази екстрагували етилацетатом. Об’єднані органічні фази промивали водою і насиченим розчином хлориду натрію. Суміш сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували шляхом упарювання і сушили в вакуумі. Одержували 37 г залишку, який піддавали реакції далі без проведення аналізу. Наступні проміжні сполуки одержували подібним чином: 28