Лікування пірфенідоном пацієнтів з атиповою функцією печінки

Реферат: Винахід стосується застосування пірфенідону для приготування лікарського засобу для лікування пацієнта, якому корисне введення пірфенідону і який після введення пірфенідону виявляє аномальне значення ступеня 2 одного або обох біомаркерів функції печінки, якими є аланінамінотрансфераза (АLT) і аспартатамінотрансфераза (AST), де аномальне значення вище 2,5-кратної і менше або дорівнює 5-кратній верхній межі норми, і де пацієнту вводять пірфенідон в дозах щонайменше 1600 мг/день. UA 105191 C2 (12) UA 105191 C2 UA 105191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Опис Перехресне посилання на споріднені заявки По даній заявці запитується пріоритет на основі патентної заявки США № 12/488228, поданої 19 червня 2009 року, в даний час відкликаної, по якій запитується пріоритет на основі патенту США № 7566729, зареєстрованого 22 квітня 2009 року, по якому запитується пріоритет на основі попередньої заявки США № 61/113107, поданої 10 листопада 2008 року, описи яких в повному об'ємі включені за допомогою посилання. По даній заявці також запитується пріоритет на основі попередньої заявки США № 61/228943, поданої 27 липня 2009 року, опис якої в повному об'ємі включений за допомогою посилання. Рівень техніки Галузь техніки, до якої належить винахід У основному, винахід належить до способів зниження побічних ефектів, пов'язаних з лікуванням захворювань і порушень. Більш конкретно, винахід належить до способів зниження аномальної функції печінки, пов'язаної з терапією 5-метил-1-феніл-2-(1H)-піридоном ("пірфенідоном"). Короткий опис попереднього рівня техніки У основному, патенти США №№ 3974281, 4042699 і 4052509 належать до введення пірфенідону. Патенти США №№ 5310562, 5518729 і 5716632, всі на ім'я Margolin і включені в даний опис за допомогою посилань, належать до введення пірфенідону. Легеневий фіброз може викликатися рядом різних станів, включаючи саркоїдоз, гіперчутливий пневмоніт, колагеноз судин і вплив інгалянтів. Ідіопатичний легеневий фіброз (IPF) є окремою категорією, що характеризується ускладненням дихання, рентгенографічними аномаліями і прогресуючою втратою функції легенів. Він постійно прогресує і має несприятливий прогноз із середньою тривалістю життя 2-3 роки. Пірфенідон вводили пацієнтам з IPF. У дослідженні добродійно-випробувального застосування Raghu et al. ("Treatment idiopathic pulmonary fibrosis with а new antifibrotic agent, pirfenidone: results of а prospective, open-label phase II study." Am J Respir Crit Care Med 159:10611069, 1999) повідомляли про введення пірфенідону. При цьому не відмічалося яких-небудь побічних ефектів в аналізі крові або хімічному аналізі крові. Nagai et al. проводили неконтрольоване відкрите дослідження пірфенідону на пацієнтах ("Open label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis." Internal Medicine 41:1118-1123, 2002). Протягом лікування не повідомлялося про дисфункцію печінки, гематологічні аномалії або алергічні або шокові реакції. Moises et al. ("А double-blind, multicenter study comparing pirfenidone і prednisone for moderateto-severe pulmonary fibrosis." Chest 124:116S, 2003) повідомляли про введення пірфенідону. Azuma et al. ("Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis." Am J Respir Crit Care Med 171:1040-1047, 2005) описували введення пірфенідону до максимуму в 1800 мг/день пірфенідону і повідомляли про протокол поступового зниження і повторного впливу лікарського засобу після побічного ефекту. Аномальна функція печінки може проявлятися у вигляді аномалії в рівнях біомаркерів функції печінки, включаючи аланінамінотрансферазу, аспартатамінотрансферазу, білірубін і/або лужну фосфатазу, і може бути індикатором ушкодження печінки, що індукується лікарськими засобами. Див. FDA Draft Guidance for Industry. Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation, October 2007. Суть винаходу Один з аспектів винаходу належить до способів введення терапевтично ефективної дози пірфенідону пацієнту, що проявляє аномалії біомаркерів функції печінки після введення пірфенідону для лікування, наприклад, ідіопатичного легеневого фіброзу (IPF). У деяких варіантах здійснення пацієнта визначають як такого, хто проявляє істотно аномальний рівень одного, двох, трьох або більше біомаркерів функції печінки, наприклад, рівень аномалії ступеня 2, після введення початкової повної цільової дози пірфенідону, наприклад, приблизно 2400 мг/день або 2403 мг/день. У таких пацієнтів дозу пірфенідону знижують або переривають, доки рівні аномальних біомаркерів не наблизяться або не увійдуть в діапазон норми, після чого пацієнтам вводять зростаючі дози пірфенідону до початкової повної цільової дози. Альтернативно, дозу пірфенідону ніскільки не знижують, але продовжують контролювати біомаркери печінки. У іншому варіанті здійснення після необов'язкового тимчасового зниження або переривання дози пацієнтам вводять пірфенідон в постійно зниженій дозі 1602 мг/день. Як використовується в даному описі, "початкова повна цільова доза" означає терапевтично ефективну дозу, схвалену Управлінням по контролю за якістю харчових продуктів і лікарських препаратів США або схожою установою в зарубіжній країні, необов'язково іншій, ніж Японія. У 1 UA 105191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 деяких варіантах здійснення початкова повна цільова доза становить приблизно 2400 мг/день або 2403 мг/день пірфенідону, або приблизно 34 мг/кг/день (наприклад, 33-35 мг/кг/день), або від 2200 до 2600 мг/день пірфенідону, або від 31 мг/кг/день до 37 мг/кг/день. Загальну добову дозу вводять один, два або три рази на добу. Таким чином, винахід належить до способів введення пацієнту пірфенідону в дозах 2400 мг/день або 2403 мг/день після визначення того, що пацієнт проявляє аномалію функції печінки ступеня 2 після введення пірфенідону. У деяких варіантах здійснення способи включають збереження повної цільової дози, наприклад, 2400 мг/день або 2403 мг/день, без тимчасового переривання або зниження дози. Можна продовжувати контролювати біомаркери функції печінки пацієнта. У деяких варіантах здійснення спосіб включає (a) введення дози нижчої ніж 2400 мг/день на період часу, наприклад, один тиждень, два тижні, три тижні, чотири тижні, один місяць, шість тижнів або два місяці, з подальшим (b) введенням дози 2400 мг/день або 2403 мг/день. У конкретних варіантах здійснення тимчасово переривають застосування пірфенідону до стадії (a). У деяких варіантах здійснення способів пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 2, таким чином: (a) введення приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону протягом приблизно одного тижня або до повернення біомаркерів функції печінки до ступеня 0 або 1 і (b) введення початкової повної цільової дози протягом щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років. Переважно, загальну добову дозу вводять три рази на добу з їжею. У деяких варіантах здійснення способів пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 2, таким чином: (a) введення приблизно 800 мг/день або 801 мг/день пірфенідону протягом приблизно одного тижня або до повернення біомаркерів функції печінки до ступеня 0 або 1, (b) введення приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону протягом приблизно одного тижня, і (с) введення початкової повної цільової дози протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років. Переважно, загальну добову дозу вводять три рази на добу з їжею. У деяких варіантах здійснення способів пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 2, таким чином: (a) переривання застосування пірфенідону протягом приблизно одного тижня або до повернення біомаркерів функції печінки до ступеня 0 або 1, (b) введення приблизно 800 мг/день або 801 мг/день пірфенідону протягом приблизно одного тижня, (с) введення приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону протягом приблизно одного тижня, і (d) введення початкової повної цільової дози протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років. Переважно, загальну добову дозу вводять три рази на добу з їжею. Альтернативно, пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 2, в постійно зниженій дозі, наприклад, 800 або 801 мг/день, або 1600 або 1602 мг/день. У деяких варіантах здійснення пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 2, таким чином: введення приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років. У деяких варіантах здійснення пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 2, таким чином: (a) введення приблизно 800 мг/день або 801 мг/день пірфенідону протягом приблизно тижні або доки біомаркери функції печінки знаходяться в межах норми, і (b) введення приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону пацієнту протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років. У інших варіантах здійснення пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 2, таким чином: (a) переривання застосування пірфенідону протягом приблизно одного тижня або до повернення біомаркерів функції печінки до ступеня 0 або 1, (b) введення приблизно 800 мг/день або 801 мг/день пірфенідону протягом приблизно тижня або доки біомаркери функції печінки знаходяться в межах норми, і (с) введення приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону пацієнту протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох 2 UA 105191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років. У інших варіантах здійснення пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 2, таким чином: (a) переривання застосування пірфенідону протягом приблизно одного тижня або до повернення біомаркерів функції печінки до ступеня 0 або 1, і (b) введення приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону пацієнту протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років. Винахід також належить до способів введення пацієнту пірфенідону в дозах 2400 мг/день або 2403 мг/день після визначення того, що пацієнт проявляє аномалію функції печінки ступеня 1 після введення пірфенідону. У деяких варіантах здійснення способи включають збереження повної цільової дози, наприклад, 2400 мг/день або 2403 мг/день, без тимчасового переривання або зниження дози. Можна продовжувати контролювати біомаркери функції печінки пацієнта. У деяких варіантах здійснення спосіб включає (a) введення дози нижчої ніж 2400 мг/день протягом періоду часу, наприклад, одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів, одного місяця, шести тижнів або двох місяців, з подальшим (b) введенням дози 2400 мг/день або 2403 мг/день. У конкретних варіантах здійснення, тимчасово переривають застосування пірфенідону до стадії (a). У деяких варіантах здійснення способів пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 1, таким чином: (a) введення приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону протягом періоду часу необов'язково приблизно одного тижня або до повернення біомаркерів функції печінки до ступеня 0, і (b) введення початкової повної цільової дози протягом щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років. Переважно, загальну добову дозу вводять три рази на добу з їжею. У деяких варіантах здійснення способів пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 1, таким чином: (a) введення приблизно 800 мг/день або 801 мг/день пірфенідону протягом періоду часу необов'язково приблизно одного тижня або до повернення біомаркерів функції печінки до ступеня 0, (b) введення приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону протягом періоду часу необов'язково приблизно одного тижня, і (с) введення початкової повної цільової дози протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років. Переважно, загальну добову дозу вводять три рази на добу з їжею. У деяких варіантах здійснення способів пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 1, таким чином: (a) переривання застосування пірфенідону протягом періоду часу необов'язково приблизно одного тижня або до повернення біомаркерів функції печінки до ступеня 0, (b) введення приблизно 800 мг/день або 801 мг/день пірфенідону протягом періоду часу необов'язково приблизно одного тижня, (с) введення приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону протягом періоду часу необов'язково приблизно одного тижня, і (d) введення початкової повної цільової дози протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років. Переважно, загальну добову дозу вводять три рази на добу з їжею. Альтернативно, пірфенідон вводять в постійно зниженій дозі, наприклад, 800, або 801 мг/день, або 1600, або 1602 мг/день. У деяких варіантах здійснення пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 1, таким чином: введення приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років. У деяких варіантах здійснення пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 1, таким чином: (a) введення приблизно 800 мг/день або 801 мг/день пірфенідону протягом періоду часу необов'язково приблизно тижня або доки біомаркери функції печінки знаходяться в межах норми, і (b) введення приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону пацієнту протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного 3 UA 105191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років. У інших варіантах здійснення пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 1, таким чином: (a) переривання застосування пірфенідону протягом періоду часу необов'язково приблизно одного тижня або до повернення біомаркерів функції печінки до ступеня 0, (b) введення приблизно 800 мг/день або 801 мг/день пірфенідону протягом приблизно тижня або доки біомаркери функції печінки знаходяться в межах норми, і (с) введення приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону пацієнту протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років. У інших варіантах здійснення пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 1, таким чином: (a) переривання застосування пірфенідону протягом періоду часу необов'язково приблизно одного тижня або до повернення біомаркерів функції печінки до ступеня 0, і (b) введення приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону пацієнту протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років. У будь-яких варіантах здійснення, що описуються в даному описі, будь-яка із знижених доз пірфенідону можна вводити протягом періоду часу 2 дні, 3 дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, одного тижня, приблизно двох тижнів або до повернення рівня щонайменше одного біомаркера функції печінки в межі норми, або до повернення всіх біомаркерів або функції печінки в межі норми. У будь-яких варіантах здійснення, що описуються в даному описі, пацієнт має фіброзну ушкоджену тканину. Такий пацієнт є пацієнтом, якому корисне введення пірфенідону. У одному з варіантів здійснення, пацієнт страждає на легеневий фіброз, ідіопатичну інтерстиціальну пневмонію, аутоімунне захворювання легенів, доброякісну гіперплазію залози, коронарний інфаркт або інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, ішемічний інсульт, фіброз міокарда, фіброз м'язів, післяопераційні спайки, цироз печінки, фіброзні захворювання нирок, фіброзне захворювання судин, склеродермію, синдром Германські-Пудлака, нейрофіброматоз, хворобу Альцгеймера, діабетичну ретинопатію і/або ураження шкіри. У одному з варіантів здійснення пацієнт страждає на фіброз лімфовузлів, пов'язаний з ВІЛ. У одному з варіантів здійснення пацієнт страждає на легеневий фіброз або ідіопатичний легеневий фіброз. У іншому варіанті здійснення пацієнт є індивідуумом, якому корисне введення пірфенідону необов'язково при умові, що пацієнт не страждає на ідіопатичний легеневий фіброз. У деяких варіантах здійснення біомаркером функції печінки є аланінамінотрансфераза, аспартатамінотрансфераза, білірубін і/або лужна фосфатаза. Підвищення гаммаглутамілтрансферази спостерігали у деяких пацієнтів без клінічної печінкової недостатності, що отримували пірфенідон, і, таким чином, підвищення гамма-глутамілтрансферази нарізно не є необхідною ознакою печінкової недостатності. У будь-яких варіантах здійснення, що описуються в даному описі, біомаркери функції печінки можуть виключати гамма-глутамілтрансферазу. У іншому варіанті здійснення аномальний рівень аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази або лужної фосфатази більше ніж приблизно в 2,5 рази вищий в порівнянні з верхньою межею норми (ULN). У спорідненому варіанті здійснення аномальний рівень аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази або лужної фосфатази в більше ніж приблизно від 2,5 до приблизно 5 разів вищий в порівнянні з верхньою межею норми (ULN), тобто, "аномалія функції печінки ступеня 2". У деяких варіантах здійснення аномальний рівень білірубіну в більше ніж приблизно від 1,5 до приблизно 3 рази вищий в порівнянні з верхньою межею норми (ULN), тобто, "аномалія функції печінки ступеня 2". У деяких варіантах здійснення аномальні біомаркери функції печінки, наприклад, підвищення аланінамінотрансферази, і/або аспартатамінотрансферази і/або підвищення білірубіну, супроводжуються клінічними ознаками недостатньої функції печінки, такими як жовтуха. Додаткові аспекти і переваги будуть очевидні фахівцям в даній галузі з огляду наступного докладного опису, приведеного в поєднанні з прикладами. Оскільки спосіб допускає варіанти здійснення в різних формах, опис нижче включає конкретні варіанти здійснення з розумінням того, що опис є ілюстративним і не призначений для обмеження винаходу або конкретних варіантів його здійснення, що описуються в даному описі. Докладний опис Винахід належить до способів введення повної терапевтично ефективної дози пірфенідону пацієнту, що проявляє аномальні рівні біомаркерів функції печінки після лікування пацієнта 4 UA 105191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пірфенідоном. Оскільки аномалії функції печінки можуть свідчити про індуковане лікарськими засобами ураження печінки (гепатотоксичність), важливо визначити, чи відображають аномалії ураження печінки чи тільки свідчать про обмежену токсичність, яка буде дозволятися з плином часу при продовженні прийому лікарського засобу. По даному винаходу навіть пацієнти, що проявляють аномальну функцію печінки, можуть продовжувати приймати пірфенідон в початковій повній цільовій дозі необов'язково після короткого періоду часу переривання введення пірфенідону або прийому пірфенідону в знижених дозах. Дана схема введення має перевагу максимізації часу на повну цільову дозу лікарського засобу і, таким чином, потенціалу позитивного терапевтичного ефекту. Пацієнт може страждати на будь-яке захворювання, для полегшення симптомів якого можна застосовувати терапію пірфенідоном. Таким пацієнтом є пацієнт, якому корисне введення пірфенідону. Приклади захворювань включають, але, не обмежуючись ними: хронічну обструктивну хворобу легенів (COPD), запальний легеневий фіброз (IPF), ревматоїдний артрит; ревматоїдний спондиліт; остеоартрит; подагру, інші артритні стани; сепсис; септичний шок; ендотоксичний шок; грамнегативний сепсис; синдром токсичного шоку; міофасціальний больовий синдром (MPS); шигелез; астму; респіраторний дистрес-синдром дорослих; запальне захворювання кишечнику; хворобу Крона; псоріаз; екзему; виразковий коліт; гломерулонефрит; склеродермію; хронічний тиреоїдит; хворобу Грейвса; хворобу Ормонда; аутоімунний гастрит; міастенію gravis; аутоімунну гемолітичну анемію; аутоімунну нейтропенію; тромбоцитопенію; фіброз підшлункової залози; хронічний активний гепатит, включаючи фіброз печінки; гострі і хронічні захворювання нирок; фіброз нирок, синдром подразненого кишечнику; лихоманку; рестеноз; церебральну малярію; інсульт і ішемічне ушкодження; травму ЦНС; хворобу Альцгеймера; хорею Гентінгтона; хворобу Паркінсона; гострий і хронічний біль; алергії, включаючи алергічні риніти і алергічні кон'юнктивіти; гіпертрофію серця, хронічну серцеву недостатність; гострий коронарний синдром; кахексію; малярію; проказу; лейшманіоз; хворобу Лайма; синдром Рейтера; гострий синовіт; м'язову дистрофію, бурсит; тендиніт; тендосиновіт; грижу, розрив або випадання міжхребетного диска; остеопетроз; тромбоз; силікоз; саркоїдоз легенів; захворювання резорбції кістки, такі як остеопороз або пов'язані з множинною мієломою порушення кісток; злоякісну пухлину, включаючи, але, не обмежуючись ними, метастазуючу карциному молочної залози, колоректальну карциному, злоякісну меланому, рак шлунка і недрібноклітинний рак легенів; реакцію трансплантат проти хазяїна; і аутоімунні захворювання, такі як розсіяний склероз, вовчак і фіброміалгія; СНІД і інші вірусні захворювання, такі як оперізуючий лишай, простий герпес I або II, вірус грипу, тяжкий гострий респіраторний синдром (SARS) і цитомегаловірус; і цукровий діабет. Крім того, способи по варіантах здійснення можна застосовувати для лікування проліферативних порушень (включаючи і доброякісні, і злоякісні гіперплазії), включаючи гострий мієлобластний лейкоз, хронічний мієлобластний лейкоз, саркому Капоші, метастазуючу меланому, множинну мієлому, рак молочної залози, включаючи метастазуючу карциному молочної залози; рак прямої кишки; злоякісну меланому; рак шлунка; недрібноклітинний рак легенів (NSCLC); метастази в кістці і т. п.; больові розлади, включаючи нервовом'язовий біль, головний біль, біль, пов'язаний зі злоякісною пухлиною, зубний біль і біль при артриті; порушення ангіогенезу, включаючи ангіогенез в солідній пухлині, неоваскуляризацію рогівки і гемангіому новонароджених; стани, пов'язані зі шляхами передачі сигналу циклооксигенази і ліпоксигенази, включаючи стани, пов'язані з простагландинендопероксидсинтазою-2 (включаючи набряк, лихоманку, аналгезію і біль); гіпоксію органів; індуковану тромбіном агрегацію тромбоцитів; захворювання, що викликаються найпростішими. Способи по винаходу необов'язково включають визначення аномальної функції печінки у пацієнта, що одержує пірфенідон, і контроль біомаркерів функції печінки у пацієнта, що одержує знижену дозу пірфенідону. У будь-яких способах, що описуються в даному описі, AST і/або ALT можуть підвищуватися, наприклад, до рівня ступеня 2 або ступеня 3. В деяких варіантах здійснення підвищення є підвищенням до рівня ступеня 1. Альтернативно, AST і білірубін можуть підвищуватися, або AST або ALP можуть підвищуватися, або AST і GGT можуть підвищуватися, або ALT і білірубін можуть підвищуватися, або ALT і ALP можуть підвищуватися, або ALT і GGT можуть підвищуватися, або білірубін і ALP можуть підвищуватися, або білірубін і GGT можуть підвищуватися, наприклад, до рівня ступеня 1, ступеня 2 або ступеня 3. Альтернативно, можуть підвищуватися три біомаркера функції печінки, наприклад, ALT і AST і білірубін, або ALT і AST і ALP, до рівня ступеня 1, ступеня 2 або мір 3. В будь-яких варіантах здійснення, що описуються в даному описі, біомаркери функції печінки можуть виключати гамма-глутамілтрансферазу. У деяких варіантах здійснення способів пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 2 після введення пірфенідону, таким чином: (a) введення щонайменше 5 UA 105191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону, або приблизно 23 мг/кг/день (наприклад, 22-24 мг/кг/день), або від 1400-1800 мг/день пірфенідону, або від 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день протягом періоду часу. У деяких варіантах здійснення за стадією (a) йде (b) введення початкової повної цільової дози. У інших варіантах здійснення продовжують введення початкової повної цільової дози без тимчасового зниження або переривання введення дози. У деяких варіантах здійснення період часу стадії (a) становить 2 дні, 3 дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, приблизно один тиждень, приблизно два тижні, приблизно три тижні, приблизно чотири тижні, приблизно 1 місяць, або до повернення рівня щонайменше одного біомаркера функції печінки в межі норми, або до повернення всіх біомаркерів або функції печінки в межі норми. У деяких варіантах здійснення стадія (b) проводять протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років, або більше. Необов'язково, спосіб включає вимірювання одного або декількох біомаркерів функції печінки протягом стадії (a) і/або стадії (b). У деяких варіантах здійснення способів пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 2, таким чином: (a) введення щонайменше приблизно 800 мг/день або 801 мг/день пірфенідону, або приблизно 11 мг/кг/день (наприклад, 10-12 мг/кг/день), або від 6001000 мг/день, або від 700-900 мг/день, або від 8 мг/кг/день до 15 мг/кг/день протягом періоду часу, (b) введення щонайменше приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону, або приблизно 23 мг/кг/день (наприклад, 22-24 мг/кг/день), або від 1400-1800 мг/день пірфенідону, або від 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день протягом періоду часу, і (с) введення початкової повної цільової дози. У деяких варіантах здійснення період часу стадії (a) становить 2 дні, 3 дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, приблизно один тиждень, приблизно два тижні, приблизно три тижні, приблизно чотири тижні, приблизно 1 місяць, або до повернення рівня щонайменше одного біомаркера функції печінки в межі норми, або до ступеня 1, або до повернення всіх біомаркерів або функції печінки в межі норми, або до ступеня 1. В деяких варіантах здійснення період часу стадії (b) становить 2 дні, 3 дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, приблизно один тиждень, приблизно два тижні, приблизно три тижні, приблизно чотири тижні, приблизно 1 місяць, або до повернення рівня щонайменше одного біомаркера функції печінки в межі норми або до ступеня 1, або до повернення всіх біомаркерів або функції печінки в межі норми або до ступеня 1. В деяких варіантах здійснення стадія (с) проводять протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років, або більше. Необов'язково, спосіб включає вимірювання одного або декількох біомаркерів функції печінки протягом стадії (a) і/або стадії (b) і/або стадій (с). У деяких варіантах здійснення способів пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 2, таким чином: (a) переривання застосування пірфенідону протягом періоду часу, (b) введення щонайменше приблизно 800 мг/день або 801 мг/день пірфенідону, або приблизно 11 мг/кг/день (наприклад, 10-12 мг/кг/день), або від 600-1000 мг/день, або від 700-900 мг/день, або від 8 мг/кг/день до 15 мг/кг/день протягом періоду часу, (с) введення щонайменше приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону, або приблизно 23 мг/кг/день (наприклад, 22-24 мг/кг/день), або від 1400-1800 мг/день пірфенідону, або від 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день протягом періоду часу, і (d) введення початкової повної цільової дози. У деяких варіантах здійснення період часу стадії (a) становить 2 дні, 3 дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, приблизно один тиждень, приблизно два тижні, приблизно три тижні, приблизно чотири тижні, приблизно 1 місяць, або до повернення рівня щонайменше одного біомаркера функції печінки в межі норми або до ступеня 1, або до повернення всіх біомаркерів або функції печінки в межі норми або до ступеня 1. В деяких варіантах здійснення період часу стадії (b) становить 2 дні, 3 дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, приблизно один тиждень, приблизно два тижні, приблизно три тижні, приблизно чотири тижні, приблизно 1 місяць, або до повернення рівня щонайменше одного біомаркера функції печінки в межі норми, або до ступеня 1, або до повернення всіх біомаркерів або функції печінки в межі норми, або до ступеня 1. В деяких варіантах здійснення період часу стадії (с) становить 2 дні, 3 дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, приблизно один тиждень, приблизно два тижні, приблизно три тижні, приблизно чотири тижні, приблизно 1 місяць, або до повернення рівня щонайменше одного біомаркера функції печінки в межі норми або до ступеня 1, або до повернення всіх біомаркерів або функції печінки в межі норми або до ступеня 1. В деяких варіантах здійснення стадію (d) проводять протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років, або більше. Необов'язково, спосіб включає вимірювання одного або 6 UA 105191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 декількох біомаркерів функції печінки протягом стадії (a), і/або стадії (b), і/або стадії (с), і/або стадії (d). У деяких варіантах здійснення способів пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 1, таким чином: (a) введення щонайменше приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону, або приблизно 23 мг/кг/день (наприклад, 22-24 мг/кг/день), або від 1400-1800 мг/день пірфенідону, або від 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день протягом періоду часу, і (b) введення початкової повної цільової дози. У деяких варіантах здійснення період часу стадії (a) становить 2 дні, 3 дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, приблизно один тиждень, приблизно два тижні, приблизно три тижні, приблизно чотири тижні, приблизно 1 місяць, або до повернення рівня щонайменше одного біомаркера функції печінки в межі норми, або до повернення всіх біомаркерів або функції печінки в межі норми. У деяких варіантах здійснення стадія (b) проводять протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років, або більше. Необов'язково, спосіб включає вимірювання одного або декількох біомаркерів функції печінки протягом стадії (a) і/або стадії (b). У деяких варіантах здійснення способів пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 1, таким чином: (a) введення щонайменше приблизно 800 мг/день або 801 мг/день пірфенідону, або приблизно 11 мг/кг/день (наприклад, 10-12 мг/кг/день), або від 6001000 мг/день, або від 700-900 мг/день, або від 8 мг/кг/день до 15 мг/кг/день протягом періоду часу, (b) введення щонайменше приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону, або приблизно 23 мг/кг/день (наприклад, 22-24 мг/кг/день), або від 1400-1800 мг/день пірфенідону, або від 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день протягом періоду часу, і (с) введення початкової повної цільової дози. У деяких варіантах здійснення період часу стадії (a) становить 2 дні, 3 дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, приблизно один тиждень, приблизно два тижні, приблизно три тижні, приблизно чотири тижні, приблизно 1 місяць, або до повернення рівня щонайменше одного біомаркера функції печінки в межі норми або до ступеня 1, або до повернення всіх біомаркерів або функції печінки в межі норми або до ступеня 1. В деяких варіантах здійснення період часу стадії (b) становить 2 дні, 3 дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, приблизно один тиждень, приблизно два тижні, приблизно три тижні, приблизно чотири тижні, приблизно 1 місяць, або до повернення рівня щонайменше одного біомаркера функції печінки в межі норми або до ступеня 1, або до повернення всіх біомаркерів або функції печінки в межі норми або до ступеня 1. В деяких варіантах здійснення стадія (с) проводять протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років, або більше. Необов'язково, спосіб включає вимірювання одного або декількох біомаркерів функції печінки протягом стадії (a), і/або стадії (b), і/або стадії (с). У деяких варіантах здійснення способів пірфенідон вводять пацієнту, що проявляє аномалію функції печінки ступеня 1, таким чином: (a) переривання застосування пірфенідону протягом періоду часу, (b) введення щонайменше приблизно 800 мг/день або 801 мг/день пірфенідону, або приблизно 11 мг/кг/день (наприклад, 10-12 мг/кг/день), або від 600-1000 мг/день, або від 700-900 мг/день, або від 8 мг/кг/день до 15 мг/кг/день, протягом періоду часу, (с) введення щонайменше приблизно 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону, або приблизно 23 мг/кг/день (наприклад, 22-24 мг/кг/день), або від 1400-1800 мг/день пірфенідону, або від 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день протягом періоду часу, і (d) введення початкової повної цільової дози. У деяких варіантах здійснення період часу стадії (a) становить 2 дні, 3 дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, приблизно один тиждень, приблизно два тижні, приблизно три тижні, приблизно чотири тижні, приблизно 1 місяць, або до повернення рівня щонайменше одного біомаркера функції печінки в межі норми або до ступеня 1, або до повернення всіх біомаркерів або функції печінки в межі норми або до ступеня 1. В деяких варіантах здійснення період часу стадії (b) становить 2 дні, 3 дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, приблизно один тиждень, приблизно два тижні, приблизно три тижні, приблизно чотири тижні, приблизно 1 місяць, або до повернення рівня щонайменше одного біомаркера функції печінки в межі норми або до ступеня 1, або до повернення всіх біомаркерів або функції печінки в межі норми або до ступеня 1. В деяких варіантах здійснення період часу стадії (с) становить 2 дні, 3 дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, приблизно один тиждень, приблизно два тижні, приблизно три тижні, приблизно чотири тижні, приблизно 1 місяць, або до повернення рівня щонайменше одного біомаркера функції печінки в межі норми або до ступеня 1, або до повернення всіх біомаркерів або функції печінки в межі норми або до ступеня 1. В деяких варіантах здійснення період часу стадії (d) проводять протягом періоду часу щонайменше одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або місяця, двох місяців, 7 UA 105191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або трьох місяців, або одного року, або двох років, або трьох років, або чотирьох років, або п'яти років, або семи років, або десяти років, або більше. Необов'язково спосіб включає вимірювання одного або декількох біомаркерів функції печінки протягом стадії (a), і/або стадії (b), і/або стадії (с), і/або стадії (d). Пірфенідон може бути наданий в формі таблеток або капсул, або будь-яких інших пероральних лікарських формах, і, як правило, складений для перорального введення. Конкретні склади в капсулах описані в WO 2007/038315 (міжнародна заявка № PCT/US2006/037057). З терапією пірфенідоном можуть бути пов'язані побічні ефекти, включаючи світлочутливий висип, анорексію (знижений апетит), дискомфорт в шлунку, нудоту, печію, сонливість (дрімота), стомлюваність, інфекції верхніх дихальних шляхів, лихоманку, позитивний аналіз на приховану кров в сечі, підвищення С-реактивного білка (CRP), зниження ваги, головний біль, запор і тривогу. Аномальна функція печінки також може виникати як побічний ефект (AE) у пацієнтів, що одержують пірфенідон. До отримання пірфенідону базова функція печінки пацієнта може, як правило, бути нормальною. Функцію печінки можна оцінювати різними способами, відомими в даній галузі, такими як хімічні аналізи крові, що вимірюють біомаркери функції печінки. Приклади біомаркерів функції печінки включають, але, не обмежуючись ними, аланінамінотрансферазу (ALT), аспартатамінотрансферазу (AST), білірубін, лужну фосфатазу (ALP) і гамма-глутамілтрансферазу (GGT). Аланінамінотрансфераза (ALT), що також називається сироватковою глутаматпіруваттрансаміназою (SGPT) або аланінамінотрансферазою (ALAT), каталізує перенесення аміногрупи від аланіну до α - кетоглутарату з отриманням пірувату і глутамату. При ушкодженнях печінки рівні ALT в крові можуть підвищуватися через проникнення ALT в кров з ушкоджених або некротизованих гепатоцитів. Аспартатамінотрансфераза (AST), що також називається сироватковою глутаматоксалоацетаттрансаміназою (SGOT або GOT) або аспартатамінотрансферазою (ASAT), каталізує перенесення аміногрупи від аспартату до α - кетоглутарату з отриманням оксалоацетату і глутамату. AST може підвищуватися у відповідь на ушкодження печінки. Підвищення AST також може бути результатом ушкодження інших джерел, включаючи еритроцити, серцевий м'яз, скелетні м'язи, тканину нирок і тканину мозку. Відношення AST до ALT можна використовувати як біомаркер пошкодження печінки. Білірубін є катаболітом гема, що виводиться печінкою з організму. Кон'югація білірубіну з глюкуроновою кислотою гепатоцитами приводить до отримання прямого білірубіну, водорозчинного продукту, що легко виводиться з організму. Непрямий білірубін є некон'югованим, і сума прямого і непрямого білірубіну складає загальний білірубін. Підвищення загального білірубіну може свідчити про печінкову недостатність. Лужна фосфатаза (ALP) гідролізує фосфатні групи різних молекул і присутня в клітинах, що вистилають жовчні протоки печінки. Рівні ALP в плазмі можуть підвищуватися у відповідь на пошкодження печінки і є вищими у дітей, які ростуть, і літніх пацієнтів з хворобою Педжета. Однак підвищення рівнів ALP, як правило, відображає захворювання жовчних протоків. Ступені побічних ефектів для аномальної функції печінки визначали в даному описі за допомогою модифікованих критеріїв загальної токсичності (CTC), представлених в таблиці 1. Див. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE), опубліковані 9 серпня 2006 року Національним інститутом раку, включені в даний опис за допомогою посилання в повному об'ємі. Таблиця 1 Модифіковані критерії загальної токсичності Токсичність ALT AST Білірубін ALP GGT 0 WNL WNL WNL WNL WNL Ступені 2 >2,5-5(ULN >2,5-5(ULN >1,5-3(ULN >2,5-5(ULN >2,5-5(ULN 1 >ULN-2,5(ULN >ULN-2,5(ULN >ULN-1,5(ULN >ULN-2,5(ULN >ULN-2,5(ULN (WNL = в межах норми; ULN = верхня межа норми) 8 3 >5-20(ULN >5-20(ULN >3-10(ULN >5-20(ULN >5-20(ULN 4 >20(ULN >20(ULN >10(ULN >20(ULN >20(ULN UA 105191 C2 5 ULN для різних показників функції печінки залежить від аналізу, що застосовується, популяції пацієнтів і діапазону норми значень для конкретного біомаркера в кожній лабораторії, але фахівець в даній галузі легко його визначить. Конкретними значеннями діапазонів норми для популяції здорових дорослих приведено в таблиці 2 нижче. Див. Cecil Textbook of Medicine, pp. 2317-2341, W.B. Saunders & Co. (1985). Таблиця 2 ALT AST Білірубін ALP GGT 10 15 20 25 30 35 40 45 50 8-20 од./л 8-20 од./л 0,2-1,0 мг/дл 3,4-17,1 мкмоль/л 20-70 од./л Чоловіки: 9-50 од./л Жінки: 8-40 од./л Рівні ступеня 0 характеризуються рівнями біомаркерів в межах норми (WNL). "Нормальна" функція печінки, як використовується в даному описі, належить до побічних ефектів ступеня 0. "Аномальна" функція печінки, як використовується в даному описі, належить до побічних ефектів ступеня 1 і вище. "Аномалії функції печінки ступеня 1" включають підвищення ALT, AST, ALP або GGT вище ULN і менше або дорівнює 2,5-кратному ULN. Аномалії функції печінки ступеня 1 також включають підвищення рівнів білірубіну вище ULN і що менше або дорівнює 1,5-кратному ULN. "Аномалії функції печінки ступеня 2" включають підвищення аланінамінотрансферази (ALT), аспартатамінотрансферази (AST), лужної фосфатази (ALP) або гамма-глутамилтрансферази (GGT) вище 2,5-кратного і що менше або дорівнює 5-кратній верхній межі норми (ULN). Аномалії функції печінки ступеня 2 також включають підвищення рівнів білірубіну вище 1,5-кратного і що менше або дорівнює 3-кратному ULN. "Аномалії функції печінки ступеня 3" включають підвищення ALT, AST, ALP або GGT вище 5кратного і що менше або дорівнює 20-кратному ULN. Аномалії функції печінки ступеня 3 також включають підвищення рівнів білірубіну вище 3-кратного і що менше або дорівнює 10-кратному ULN. "Аномалії функції печінки ступеня 4" включають підвищення ALT, AST, ALP або GGT вище 20-кратного ULN. Аномалії функції печінки ступеня 4 також включають підвищення рівнів білірубіну вище 10 ULN. У даному описі надані способи лікування пацієнта з ідіопатичним легеневим фіброзом, що одержує повну цільову дозу пірфенідону, де повна цільова доза становить 2400 або 2403 мг пірфенідону на добу. Згідно з даними способами, пацієнту з аномальною функцією печінки вводять другу дозу пірфенідону, де друга доза становить 1600 або 1602 мг пірфенідону на добу, доки функція печінки знаходиться в межах норми з подальшим введенням пацієнту повної цільової дози 2400 або 2403 мг пірфенідону на добу. У даному описі також надані способи лікування пацієнтів, що проявляють аномалії ступеня 1 одного або декількох біомаркерів функції печінки після введення пірфенідону. Спосіб включає введення пацієнту пірфенідону в дозах 2400 мг/день або 2403 мг/день або введенні пацієнту пірфенідону в дозах 1600 мг/день або 1602 мг/день. Переважно, пацієнт може отримувати пірфенідон для лікування ідіопатичного легеневого фіброзу. Альтернативно, пацієнт може страждати на стан, для якого введення пірфенідону може бути корисним. Необов'язково, пацієнт може отримувати знижені дози або переривати лікування протягом періоду часу і потім поновлювати введення пірфенідону. Способи, що описуються в даному описі, передбачають включення варіантів здійснення, що включають будь-яку комбінацію одного або декількох додаткових необов'язкових елементів, характеристик і стадій, крім описаних в даному описі (включаючи описані в прикладах), якщо не вказано інше. У даному описі діапазони можна виражати від "близько" або "приблизно" однієї конкретної величини і/або до "близько" або "приблизно" іншої конкретної величини. При вираженні такого діапазону інший варіант здійснення включає від однієї конкретної величини і/або до іншої конкретної величини. Аналогічно, коли величини виражають як наближення, шляхом використання вказаного вище "близько", потрібно розуміти, що конкретна величина утворює інший варіант здійснення. 9 UA 105191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Потрібно розуміти, що винахід стосується пірфенідону як лікарського засобу, де режим введення лікарського засобу включає введення будь-яким зі способів, що описуються в даному описі. Потрібно розуміти, що винахід належить до пірфенідону для застосування в лікуванні пацієнта з ідіопатичним легеневим фіброзом або пацієнта, якому корисне введення пірфенідону за будь-якою зі схем лікування, як описано вище відносно способів по винаходу для введення пірфенідону пацієнту для лікування ідіопатичного легеневого фіброзу або пацієнту, якому корисне введення пірфенідону. Пірфенідон упаковують і надають для застосування в лікуванні пацієнта з ідіопатичним легеневим фіброзом або пацієнта, якому корисне введення пірфенідону по таких схемах лікування. Пірфенідон вводять пацієнту по схемах лікування, як описано вище. Пацієнт є індивідуумом, що проявляє аномальні біомаркери функції печінки після введення пірфенідону, як описано вище відносно способів даного винаходу для введення пірфенідону пацієнту для лікування ідіопатичного легеневого фіброзу або пацієнту, якому корисне введення пірфенідону. Зокрема, винахід включає пірфенідон для застосування в лікуванні пацієнта з ідіопатичним легеневим фіброзом або пацієнта, якому корисне введення пірфенідону, пацієнта, що проявляє аномалії ступеня 1 або ступеня 2 одного або декількох біомаркерів функції печінки після введення пірфенідону, де пацієнту вводять пірфенідон в дозах 2400 мг/день або 2403 мг/день. Необов'язково, перед введенням пірфенідону в дозах 2400 мг/день або 2403 мг/день, пацієнту вводять пірфенідон в дозах нижчих ніж 2400 мг/день протягом періоду часу. Потрібно розуміти, що винахід належить до застосування пірфенідону у виробництві лікарського засобу для лікування пацієнта з ідіопатичним легеневим фіброзом або пацієнта, якому корисне введення пірфенідону за будь-якими схемами лікування, як описано вище відносно будь-яких способів. Лікарський засіб даного винаходу, що вироблятися по даному аспекту, застосовують в лікуванні пацієнта з ідіопатичним легеневим фіброзом або пацієнта, якому корисне введення пірфенідону по таких схемах лікування. Лікарський засіб вводять пацієнту по схемах лікування, як описано вище. Пацієнтом є індивідуум, що проявляє аномальні біомаркери функції печінки після введення пірфенідону, як описано вище відносно способів даного винаходу для введення пірфенідону пацієнту для лікування ідіопатичного легеневого фіброзу або пацієнту, якому корисне введення пірфенідону. Зокрема, винахід включає застосування пірфенідону у виробництві лікарського засобу для лікування пацієнта з ідіопатичним легеневим фіброзом або пацієнта, якому корисне введення пірфенідону, пацієнта, що проявляє аномалії ступеня 1 або ступеня 2 одного або декількох біомаркерів функції печінки після введення пірфенідону, де пацієнту вводять пірфенідон в дозах 2400 мг/день або 2403 мг/день. Необов'язково, перед введенням пірфенідону в дозах 2400 мг/день або 2403 мг/день пацієнту вводять пірфенідон в дозах нижчих ніж 2400 мг/день протягом періоду часу. Відносно аспектів винаходу, що належать до пірфенідону для застосування в лікуванні пацієнта з ідіопатичним легеневим фіброзом і застосування пірфенідону у виробництві лікарського засобу для лікування пацієнта з ідіопатичним легеневим фіброзом, перевага віддається переважним варіантам здійснення аспекту винаходу, що належить до способу введення пірфенідону для лікування пацієнта з ідіопатичним легеневим фіброзом, що застосовується таким же чином. Аналогічно, приклади належать до застосування пірфенідону в лікуванні пацієнта з ідіопатичним легеневим фіброзом і до застосування пірфенідону у виробництві лікарського засобу для лікування пацієнта з ідіопатичним легеневим фіброзом, а також до способу введення пірфенідону пацієнту для лікування ідіопатичного легеневого фіброзу. ПРИКЛАДИ Наступні приклади надані в ілюстративних цілях, і вони не призначені для обмеження об'єму винаходу. Приклад 1 Схема дозування пірфенідону Пацієнти починають лікування пірфенідоном, отримуючи зростаючі дози пірфенідону протягом періоду 15 днів до досягнення повної підтримуючої дози. Зокрема, з 1 по 7 день пацієнтам вводять одну капсулу по 267 мг пірфенідону три рази на добу. З 8 по 14 день пацієнти отримують дві капсули по 267 мг пірфенідону три рази на добу. З 15 дня і далі пацієнтам вводять три капсули по 267 мг пірфенідону три рази на добу. Пірфенідон вводять перорально, і кожну дозу необхідно приймати з їжею. Якщо пацієнт не може їсти, то дозу пірфенідону необхідно прийняти з молоком або соком (крім соку грейпфрута). 10 UA 105191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відомо, що пірфенідон викликає реакції світлочутливості; таким чином, протягом всьому періоду лікування пацієнти повинні застосовувати засіб для захисту шкіри від сонячних променів, який захищає щонайменше від УФ-А з сонцезахисним фактором (SPF) 50. Крім того, пацієнт повинен носити прийнятний одяг для мінімізації впливу сонячних променів і, якщо можливо, уникати інших лікарських засобів, для яких відомо, що вони викликають реакції світлочутливості. При досягненні повної підтримуючої дози пірфенідон вводять перорально пацієнтам три рази на добу для надання добової дози 2403 мг пірфенідону. Кожна з трьох доз по 801 мг пірфенідону включає три капсули по 267 мг пірфенідону кожна. Вмістом 267 мг капсул пірфенідону є пірфенідон (82,15 %); натрійкроскармелоза (8,15 %); мікрокристалічна целюлоза (7,39 %); повідин, USP, EP (1,85 %); і стеарат магнію (0,46 %). Пацієнтів лікують пірфенідоном до 72 тижнів. Деяких пацієнтів лікують довше ніж 72 тижнів. На 2, 4, 6, 12 тижнях і кожному 12 тижні (±2 тижні) після цього протягом періоду лікування за винятком 72 тижня і завершального відвідування при лікуванні, пацієнтів оглядають і збирають анамнез, як поетапно описують нижче. 1. Збирають анамнез пацієнта для включення огляду побічних ефектів (AE) і тяжких побічних ефектів (SAE), застосування супутніх лікарських засобів, застосування кисню, госпіталізаціях, загострень IPF або гострої дихальної недостатності і дозування. 2. Проводять фізичний огляд пацієнта і вимірюють показники життєдіяльності і вагу. 3. Функцію легенів оцінюють за допомогою спірометрії до і після введення бронходилататорів. Вимірюють форсовану життєву ємність легенів (FVC) і об'єм форсованого видиху за 1 секунду (FEV1). 4. Проводять клінічні лабораторні аналізи, включаючи клінічний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, тести на вагітність для жінок зі здатністю до дітородіння і аналіз сечі з мікроскопічним дослідженням. 5. Використовують запитальники, включаючи запитальник University of California at San Diego Shortness of Breath Questionnaire (UCSD SOBQ), запитувачів St. George's Hospital Respiratory Questionnaire (SGRQ) і World Health Organization Quality of Life (WHO QOL). Після 72 тижня використовують тільки UCSD SOBQ і SGRQ на запланованих 12-тижневих відвідуваннях. Додатково, кожні 24 тижні починаючи з 12 тижня (наприклад, 12, 36 і 60 тижні) проводили вимірювання електрокардіограми (ЕКГ). Дані ЕКГ отримували до введення бронходилататорів для дослідження функцій зовнішнього дихання (PFT). При відвідуванні на 36 тижні отримували фармакокінетичні (PK) дані для вибраних пацієнтів. Якщо пацієнт відчуває підвищення аланінамінотрансферази (ALT), аспартатамінотрансферази (AST) або білірубіну ступеня 1 або вище на базовому рівні або після початку підвищення дози пірфенідону і, включаючи 6 тиждень, то необхідно провести додатковий надійний хімічний аналіз крові між 8 і 10 тижнями. Приклад 2 Модифікація схеми дозування пірфенідону у відповідь на підвищення функціональної перевірки печінки(LFT) до ступеня 2 Пацієнтів лікували пірфенідоном згідно з прикладом 1. Протягом курсу лікування пірфенідоном пацієнти, що проявляють аномальні результати функціональної перевірки печінки, були кандидатами для модифікації дози. Як описано в прикладі 1, протягом періоду лікування проводили біохімічні аналізи крові із запланованими інтервалами для контролю різних параметрів, включаючи біомаркери функції печінки, такі як аланінамінотрансфераза (ALT), аспартатамінотрансфераза (AST), білірубін, лужна фосфатаза (ALP) і гаммаглутамілтрансфераза (GGT). Якщо пацієнт відчуває підвищення до ступеня 2 за будь-яким з AST, ALT або білірубіну, то дозу пірфенідону знижують до однієї капсули 267 мг пірфенідону три рази на добу. При отриманні зниженої дози пірфенідону пацієнта піддавали додатковому контролю AST, ALT і білірубіну. Продовжували застосування зниженої дози пірфенідону щонайменше доки AST, ALT і білірубін знаходяться в ступені 1 або в межах норми (ступінь 0). Знижену дозу пірфенідону можна вводити протягом періоду часу після досягнення AST, ALT і білірубіном ступеня 1 або ступеня 0. У будь-який час після досягнення AST, ALT і білірубіном ступеня 0 або ступеня 1 дозу пірфенідону можна знову підвищити способом, що узгоджується з підвищенням початкової дози до дози 6 капсул на добу. Після досягнення AST, ALT і білірубіном ступеня 0 або ступеня 1 дозу пірфенідону також можна знову підвищити способом, що узгоджується з підвищенням початкової дози до максимуму 9 капсул на добу. 11 UA 105191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Біохімічні аналізи крові необов'язково проводять через заплановані інтервали протягом періоду підвищення, наприклад, кожен тиждень, або кожні 2 тижні, або кожні 3 тижні, або кожен місяць для контролю різних параметрів, включаючи біомаркери функції печінки, такі як аланінамінотрансфераза (ALT), аспартатамінотрансфераза (AST), білірубін, лужна фосфатаза (ALP) і гамма-глутамілтрансфераза (GGT). Приклад 3 Тимчасове переривання дози пірфенідону у відповідь на підвищення функціональної перевірки печінки (LFT) до ступеня 2 Пацієнтів лікували пірфенідоном згідно з прикладом 1. Протягом курсу лікування пірфенідоном пацієнти, що проявляють аномальні результати функціональної перевірки печінки, були кандидатами для модифікації дози. Як описано в прикладі 1, протягом періоду лікування проводили біохімічні аналізи крові через заплановані інтервали для контролю різних параметрів, включаючи біомаркери функції печінки, такі як аланінамінотрансфераза (ALT), аспартатамінотрансфераза (AST), білірубін, лужна фосфатаза (ALP) і гаммаглутамілтрансфераза (GGT). Якщо пацієнт відчуває підвищення до ступеня 2 за будь-яким з AST, ALT або білірубіну, то переривають дозу пірфенідону. Після переривання дози пірфенідону пацієнта піддавали додатковому контролю AST, ALT і білірубіну. Дозу пірфенідону переривали щонайменше доки AST, ALT і білірубін знаходяться всі в ступені 1 або в межах норми (ступінь 0). Можна переривати дозу пірфенідону протягом періоду часу після досягнення AST, ALT і білірубіном ступеня 1 або ступеня 0. Після досягнення AST, ALT і білірубіном ступеня 0 або ступеня 1, якщо пацієнт не застосовував лікарський засіб протягом 14 днів або більше, дозу пірфенідону можна знову підвищити способом, що узгоджується з підвищенням початкової дози до дози 6 або 9 капсул на добу, тобто, 1602 мг/день або 2403 мг/день. Альтернативно, після досягнення AST, ALT і білірубіном ступеня 0 або ступеня 1 дозу пірфенідону відновлюють до дози 6 капсул на добу, тобто, 1602 мг/день, і знову підвищують після 1 тижня до максимуму 9 капсул на добу. Біохімічні аналізи крові необов'язково проводять через заплановані інтервали протягом періоду підвищення, наприклад, кожен тиждень або кожні 2 тижні, або кожен місяць, для контролю різних параметрів, включаючи біомаркери функції печінки, такі як аланінамінотрансфераза (ALT), аспартатамінотрансфераза (AST), білірубін, лужна фосфатаза (ALP) і гамма-глутамілтрансфераза (GGT). Приклад 4 Модифікація схеми дозування пірфенідону до 2 капсул три рази на добу у відповідь на підвищення функціональної перевірки печінки (LFT)до ступеня 2 Пацієнтів лікували пірфенідоном згідно з прикладом 1. Протягом курсу лікування пірфенідоном пацієнти, що проявляють аномальні результати функціональної перевірки печінки, були кандидатами для модифікації дози. Як описано в прикладі 1, протягом періоду лікування проводили біохімічні аналізи крові через заплановані інтервали для контролю різних параметрів, включаючи біомаркери функції печінки, такі як аланінамінотрансфераза (ALT), аспартатамінотрансфераза (AST), білірубін, лужна фосфатаза (ALP) і гаммаглутамілтрансфераза (GGT). Якщо пацієнт відчуває підвищення до ступеня 2 за будь-яким з AST, ALT або білірубіну, то знижують дозу пірфенідону до двох капсул по 267 мг пірфенідону три рази на добу, тобто, 1602 мг/день. При отриманні зниженої дози пірфенідону пацієнта піддавали додатковому контролю AST, ALT і білірубіну. Продовжували застосування зниженої дози пірфенідону щонайменше доки AST, ALT і білірубін знаходяться в ступені 1 або в межах норми (ступінь 0). Знижену дозу пірфенідону можна вводити протягом періоду часу після досягнення AST, ALT і білірубіном ступеня 1 або ступеня 0. Після 1 тижня лікування при 1602 мг/день, якщо AST, ALT і білірубін досягають ступеня 0 або ступеня 1, дозу пірфенідону можна підвищити до максимуму 9 капсул на добу, тобто, 2403 мг. Приклад 5 Без модифікації схеми дозування пірфенідону до 2 капсул три рази на добу у відповідь на підвищення функціональної перевірки печінки (LFT) до ступеня 1 або ступеня 2 Пацієнтів лікували пірфенідоном згідно з прикладом 1. Протягом курсу лікування пірфенідоном деякі пацієнти проявляли аномальні результати функціональної перевірки печінки. Як описано в прикладі 1, протягом періоду лікування проводили біохімічні аналізи крові через заплановані інтервали для контролю різних параметрів, включаючи біомаркери функції 12 UA 105191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 печінки, такі як аланінамінотрансфераза (ALT), аспартатамінотрансфераза (AST), білірубін, лужна фосфатаза (ALP) і гамма-глутамілтрансфераза (GGT). Якщо пацієнт проявляв підвищення до ступеня 1 або ступеня 2 за будь-яким з AST, ALT або білірубіну, то дозу пірфенідону не знижують для деяких пацієнтів. Пацієнти продовжують отримувати повну цільову дозу 2403 мг/день. При отриманні повної цільової дози пацієнта контролювали по рівнях AST, ALT і білірубіну. Приклад 6 Поширення аномалій функції печінки і відповідь на схему дозування Аномалії функції печінки ступеня 1 У дослідженні 345 пацієнтів з ідіопатичним легеневим фіброзом, що отримували пірфенідон три рази на добу при загальній добовій дозі 2403 мг/день, 49 пацієнтів без аномалій функції печінки на базовому рівні, що проявляють підвищення рівнів AST або ALT ступеня 1 після введення пірфенідону. З 49 пацієнтів три пацієнти з підвищенням функціональної перевірки печінки ступеня 1 проявляли побічний ефект лікування, що несподівано з'явився, що виражається в підвищенні AST або ALT. У одного з пацієнтів знижували досліджувану дозу лікарського засобу до 1602 мг/день для частини дослідження, що залишилася (з 51 дня до 602 дня), і аномалії AST або ALT ступеня 1 поверталися до ступеня 0. Для другого пацієнта знижували досліджувану дозу лікарського засобу до 1602 мг/день і потім підвищували до 2403 мг/день для частини дослідження, що залишилася, і ALT поверталася до ступеня 0. Третьому пацієнту знижували досліджувану дозу лікарського засобу до 801 мг/день, в кінцевому результаті завершуючи дослідження при 1602 мг/день, до часу якого ALT поверталася до ступеня 0. Пацієнти, що залишилися (46 пацієнтів), не отримували модифікації дози. Аномалії функції печінки ступеня 2 П'ятнадцять пацієнтів проявляли аномалії функціональної перевірки печінки ступеня 2 по рівнях AST і/або ALT після введення пірфенідону 2403 мг/день. З п'ятнадцяти пацієнтів 12 проявляли побічні ефекти лікування, що несподівано з'явилися, що виражаються в підвищенні AST або ALT, або гепатиті. Підвищення функціональної перевірки печінки для трьох пацієнтів, що залишилися, не були задокументовані як побічний ефект (обговорюють нижче). З дванадцяти пацієнтів два пацієнти отримували тривале введення пірфенідону при повній добовій дозі 2403 мг/день. Функціональна проба печінки одного з пацієнтів досягала ступеня 0. Інший пацієнт мав стеатоз в анамнезі і аномалії ступеня 1 перед лікуванням пірфенідоном, і його піддавали зниженню дози по непов'язаних причинах (висип і діарея), а не по аномаліях функціональної перевірки печінки, і завершували дослідження при підвищенні до ступеня 1. Двох пацієнтів піддавали тимчасовому зниженню дози або тимчасовому перериванню застосування пірфенідону, і їм повторно вводили пірфенідон і підвищували назад до повної дози. Вони завершували дослідження при повній дозі 2403 мг/день з нормальними ферментами печінки. Сім пацієнтів піддавали постійному зниженню дози пірфенідону, в деяких випадках після тимчасового переривання застосування лікарського засобу; при завершенні дослідження 3 пацієнта отримували 801 мг/день і 4 пацієнти отримували 1602 мг/день. За винятком одного пацієнта, даних пацієнтів не піддавали повторному введенню з більш високою дозою. Пацієнт, якому повторно вводили пірфенідон, отримував повну дозу 2403 мг/день, але пізніше дозу знижували внаслідок рецидиву підвищення рівнів ALT до ступеня 2. Всі сім пацієнтів завершували дослідження з нормалізацією трансаміназ, крім одного пацієнта, що проявляв підвищення до ступеня 1 при завершенні дослідження. Один пацієнт перервав лікування внаслідок аномалій функціональної перевірки печінки по рівнях AST і/або ALT. Спочатку дози для даних пацієнтів знижували до 1602 мг/день, потім переривали і потім відновлювали при 1602 мг/день. Однак для даного пацієнта лікування постійно переривали внаслідок підвищення AST до ступеня 2, співпадаючого з підвищенням ALT до ступеня 3 по функціональній пробі печінки. З трьох пацієнтів, для яких підвищення функціональної перевірки печінки не було задокументовано як побічний ефект, один проявляв підвищення рівнів AST і ALT ступеня 1 на початковому рівні і відчував підвищення AST ступеня 1 при останньому задокументувати вимірюванні. Даний пацієнт не отримував модифікацію дози після підвищення рівня AST і/або ALT ступеня 2. Другий пацієнт з підвищенням трансаміназ ступеня 2 отримував лікування, тимчасово перерване внаслідок гострої оклюзії мозкової артерії. Рівні трансамінази поверталися до норми, коли дозу знову підвищували до 2403 мг/день, і пацієнт завершував дослідження при повній дозі з нормальними трансаміназами. Третій пацієнт не проявляв аномалії функціональної перевірки печінки під час лікування до 422 дня, коли пацієнт відчував підвищення AST ступеня 2 і ALT ступеня 1 з дихальною недостатністю по причині IPF. 13 UA 105191 C2 5 10 15 20 Застосування досліджуваного лікарського засобу переривали в день виникнення дихальної недостатності. Пацієнта госпіталізували на 434 день, і він помер на 439 день внаслідок дихальної недостатності. Аномалії функції печінки ступеня 3 Чотири пацієнти проявляли аномалії функції печінки ступеня 3 по рівнях AST і/або ALT після введення пірфенідону, всі з яких проявляли побічний ефект лікування, який несподівано з'явився, що виражається в підвищенні AST і/або ALT. Двоє з чотирьох пацієнтів перервали застосування досліджуваного лікарського засобу внаслідок підвищення функціональної перевірки печінки. У обох випадках аномалії не дозволялися, останніми задокументували аномалії ступеня 2 і ступеня 3. Два інших пацієнта мали аномалії ступеня 1 при скринінгу і/або на базовому рівні. Один пацієнт перервав введення для трансплантації легені, на момент якої останні задокументовані показники демонстрували аномалії ступеня 1. Інший пацієнт перервав дослідження лікарського засобу (рішення дослідника), і згодом перервав дослідження лікарського засобу (рішення спонсора). По останніх задокументованих показниках підвищення AST і ALT нормалізувалися. Приведений вище опис приведений тільки для чіткості розуміння, і з нього не слідують додаткові обмеження, оскільки модифікації в об'ємі винаходу очевидні фахівцеві в даній галузі. Хоча способи описані з посиланням на конкретні варіанти здійснення, фахівцеві в даній галузі буде очевидно, що можна використати інші шляхи здійснення дій, пов'язаних зі способами. Всі патенти, публікації і посилання, що цитуються в даному описі, включені в повному об'ємі за допомогою посилання. У разі конфлікту між даним описом і включеними в нього патентами, публікаціями і посиланнями даний опис має пріоритет. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Застосування пірфенідону для приготування лікарського засобу для лікування пацієнта, якому корисне введення пірфенідону і який після введення пірфенідону виявляє аномальне значення ступеня 2 одного або обох біомаркерів функції печінки, якими є аланінамінотрансфераза (АLT) і аспартатамінотрансфераза (AST), де аномальне значення вище 2,5-кратної і менше або дорівнює 5-кратній верхній межі норми, і де (а) пацієнту вводять пірфенідон в дозах щонайменше 1600 мг/день. 2. Застосування за п. 1, де пацієнту вводять пірфенідон в дозах від 2200 до 2600 мг/день. 3. Застосування за п. 1 або 2, де пацієнту вводять пірфенідон в дозі від 2400 мг/день до 2403 мг/день. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, де перед стадією (а) пацієнту вводять пірфенідон в дозах нижче 1600 мг/день протягом періоду часу. 5. Застосування за п. 3, де перед стадією (а) пацієнту вводять пірфенідон в дозах нижче 2400 мг/день протягом періоду часу. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де перед стадією (а) введення пірфенідону переривають протягом приблизно одного тижня або протягом періоду часу, доки значення біомаркерів функції печінки не будуть знаходитися в межах норми. 7. Застосування за п. 2 або 3, де введення пірфенідону перед стадією (а) переривають протягом приблизно одного тижня або доки значення біомаркерів функції печінки не будуть знаходитися у межах норми, і потім вводять 800 мг/день або 801 мг/день пірфенідону протягом приблизно одного тижня або доки значення біомаркерів функції печінки не будуть знаходитися в межах норми, і потім вводять 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону протягом приблизно одного тижня або доки значення біомаркерів функції печінки не будуть знаходитися в межах норми. 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де перед стадією (а) пацієнту вводять пірфенідон в дозі 600-1000 мг/день протягом приблизно одного тижня і доки значення біомаркерів функції печінки не будуть знаходитися в межах норми. 9. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, де пірфенідон вводять три рази на добу з їжею. 10. Застосування за будь-яким з пп. 1-9, де пацієнт, якому корисне введення пірфенідону, страждає на фіброз. 11. Застосування за будь-яким з пп. 1-10, де пацієнт, якому корисне введення пірфенідону, страждає на стан, вибраний з групи, що складається з легеневого фіброзу, ідіопатичного легеневого фіброзу (IPF), ідіопатичної інтерстиціальної пневмонії, аутоімунного захворювання легенів, доброякісної гіперплазії передміхурової залози, коронарного інфаркту або інфаркту міокарда, фібриляції передсердь, ішемічного інсульту, фіброзу міокарда, фіброзу м'язів, післяопераційних спайок, цирозу печінки, фіброзних захворювань нирок, фіброзних 14 UA 105191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворювань судин, склеродермії, синдрому Германські-Пудлака, нейрофіброматозу, хвороби Альцгеймера, діабетичної ретинопатії, уражень шкіри і фіброзу лімфовузлів, пов'язаного з ВІЛ, хронічної обструктивної хвороби легенів (COPD), запального легеневого фіброзу, ревматоїдного артриту, ревматоїдного спондиліту, остеоартриту, подагри, сепсису, септичного шоку, ендотоксичного шоку, грамнегативного сепсису, синдрому токсичного шоку, міофасціального больового синдрому (MPS), шигельозу, астми, респіраторного дистрессиндрому дорослих, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, псоріазу, екземи, виразкового коліту, гломерулонефриту, склеродермії, хронічного тиреоїдиту, хвороби Грейвса, хвороби Ормонда, аутоімунного гастриту, міастенії gravis, аутоімунної гемолітичної анемії, аутоімунної нейтропенії, тромбоцитопенії, фіброзу підшлункової залози, хронічного активного гепатиту, гострих і хронічних захворювань нирок, фіброзу нирок, синдрому подразненого кишечнику, лихоманки, рестенозу, церебральної малярії, інсульту і ішемічного пошкодження, травми ЦНС, хореї Гентінгтона, хвороби Паркінсона, гострого і хронічного болю, алергії, гіпертрофії серця, хронічної серцевої недостатності, гострого коронарного синдрому, кахексії, малярії, прокази, лейшманіозу, хвороби Лайма, синдрому Рейтера, гострого синовіту, м'язової дистрофії, бурситу: тендиніту, тендосиновіту, грижі, розриву або випадання міжхребетного диска, остеопетрозу, тромбозу, силікозу, саркоїдозу легенів, захворювань резорбції кістки, злоякісної пухлини, реакції трансплантат проти хазяїна; і аутоімунних захворювань, СНІДу, оперізувального лишаю, простого герпесу І або II, вірусу грипу, тяжкого гострого респіраторного синдрому (SARS), цитомегаловірусу і цукрового діабету. 12. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де пацієнт страждає на ідіопатичний легеневий фіброз (ІPF). 13. Спосіб введення пірфенідону для лікування пацієнта, якому корисне введення пірфенідону і який після введення пірфенідону виявляє аномальне значення ступеня 2 одного або обох біомаркерів функції печінки, якими є аланінамінотрансфераза (ALT) і аспартатамінотрансфераза (AST), де аномальне значення вище 2,5-кратної і менше або дорівнює 5-кратній верхній межі норми, і де (а) пацієнту вводять пірфенідон в дозах щонайменше 1600 мг/день. 14. Спосіб за п. 13, де (а) пацієнту вводять пірфенідон в дозі від 2200 до 2600 мг/день. 15. Спосіб за п. 13 або 14, де (а) пацієнту вводять пірфенідон в дозі від 2400 мг/день до 2403 мг/день. 16. Спосіб за будь-яким з пп. 13-15, де перед стадією (а) пацієнту вводять пірфенідон в дозах нижче 1600 мг/день протягом періоду часу. 17. Спосіб за п. 15, де перед стадією (а) пацієнту вводять пірфенідон в дозах нижче 2400 мг/день протягом періоду часу. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 13-17, де перед стадією (а) введення пірфенідону переривають протягом приблизно одного тижня або протягом періоду часу, доки значення біомаркерів функції печінки не будуть знаходяться в межах норми. 19. Спосіб за п. 14 або 15, де введення пірфенідону перед стадією (а) переривають протягом приблизно одного тижня або доки значення біомаркерів функції печінки не будуть знаходитися у межах норми, і потім вводять 800 мг/день або 801 мг/день пірфенідону протягом приблизно одного тижня або доки значення біомаркерів функції печінки не будуть знаходитися в межах норми, і потім вводять 1600 мг/день або 1602 мг/день пірфенідону протягом приблизно одного тижня або доки значення біомаркерів функції печінки не будуть знаходитися в межах норми. 20. Спосіб за будь-яким з пп. 13-18, де перед стадією (а) пацієнту вводять пірфенідон в дозі 600-1000 мг/день протягом приблизно одного тижня або доки значення біомаркерів функції печінки не будуть знаходитися в межах норми. 21. Спосіб за будь-яким з пп. 13-20, де пірфенідон вводять три рази на добу з їжею. 22. Спосіб за будь-яким з пп. 13-21, де пацієнт, якому корисне введення пірфенідону, страждає на фіброз. 23. Спосіб за будь-яким з пп. 13-22, де пацієнт, якому корисне введення пірфенідону, страждає на стан, вибраний з групи, що складається з легеневого фіброзу, ідіопатичного легеневого фіброзу (ІPF), ідіопатичної інтерстиціальної пневмонії, аутоімунного захворювання легенів, доброякісної гіперплазії передміхурової залози, коронарного інфаркту або інфаркту міокарда, фібриляції передсердь, ішемічного інсульту, фіброзу міокарда, фіброзу м'язів, післяопераційних спайок, цирозу печінки, фіброзних захворювань нирок, фіброзних захворювань судин, склеродермії, синдрому Германські-Пудлака, нейрофіброматозу, хвороби Альцгеймера, діабетичної ретинопатії, уражень шкіри і фіброзу лімфовузлів, пов'язаного з ВІЛ, хронічної обструктивної хвороби легенів (COPD), запального легеневого фіброзу, ревматоїдного артриту, ревматоїдного спондиліту, остеоартриту, подагри, сепсису, септичного шоку, ендотоксичного 15 UA 105191 C2 5 10 15 шоку, грамнегативного сепсису, синдрому токсичного шоку, міофасціального больового синдрому (MPS), шигельозу, астми, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, псоріазу, екземи, виразкового коліту, гломерулонефриту, склеродермії, хронічного тиреоїдиту, хвороби Грейвса, хвороби Ормонда, аутоімунного гастриту, міастенії gravis, аутоімунної гемолітичної анемії, аутоімунної нейтропенії, тромбоцитопенії, фіброзу підшлункової залози, хронічного активного гепатиту, гострих і хронічних захворювань нирок, фіброзу нирок, синдрому подразненого кишечнику, лихоманки, рестенозу, церебральної малярії, інсульту і ішемічного пошкодження, травми ЦНС, хореї Гентінгтона, хвороби Паркінсона, гострого і хронічного болю, алергії, гіпертрофії серця, хронічної серцевої недостатності, гострого коронарного синдрому, кахексії, малярії, прокази, лейшманіозу, хвороби Лайма, синдрому Рейтера, гострого синовіту, м'язової дистрофії, бурситу; тендиніту, тендосиновіту, грижі, розриву або випадання міжхребетного диска, остеопетрозу, тромбозу, силікозу, саркоїдозу легенів, захворювань резорбції кістки, злоякісної пухлини, реакції трансплантат проти хазяїна; і аутоімунних захворювань, СНІДу, оперізувального лишаю, простого герпесу І або ІІ, вірусу грипу, тяжкого гострого респіраторного синдрому (SARS), цитомегаловірусу і цукровою діабету. 24. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де пацієнт страждає на ідіопатичний легеневий фіброз (IPF). Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 16