Фармацевтична композиція ентакапону або його солей пролонгованого вивільнення

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 200 до приблизно 1000 мг ентакапону або його солей, при цьому ентакапон покритий одним або декількома гідрофільними або гідрофобними полімерами або впроваджений в матрицю, яка містить один або декілька гідрофільних або гідрофобних полімерів для досягнення пролонгованого вивільнення, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами, та способу її отримання. UA 106877 C2 (12) UA 106877 C2 UA 106877 C2 5 10 Галузь техніки, до якої належить винахід Надана фармацевтична композиція пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 200 мг до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами. У винаході надана також фармацевтична композиція пролонгованого вивільнення, що містить потрійну комбінацію леводопи в кількості від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг, карбідопи в кількості від 10 мг до приблизно 100 мг і ентакапону в кількості від 200 мг до приблизно 1000 мг, або його солей, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Винахід належить також до способу отримання подібних композицій. Рівень техніки Ентакапон, інгібітор катехин-О-метилтрансферази (СОМТ), використовується при лікуванні хвороби Паркінсона як допоміжний засіб до терапії леводопою/карбідопою. Хімічна назва ентакапону - (Е)-2-ціано-3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-N, N-діетил-2-пропенамід. Його емпірична формула С14Н15N3O5, а його структурна формула: 15 20 Карбідопа, інгібітор декарбоксилування ароматичних амінокислот, являє собою кристалічну сполуку білого кольору, слабкорозчинну у воді. Її хімічна назва (-)-L-(α-гідразино-(α-метил-β-(3,4дигідроксибензол)пропіонова кислота. Її емпірична формула С 10Н14N2O4, а її структурна формула: Леводопа, ароматична амінокислота, являє собою кристалічну сполуку білого кольору, слаборозчинну у воді. Її хімічна назва (-)-L-α-аміно-β-(3,4-дигідроксибензол)пропіонова кислота. Її емпірична формула С9Н11NO4, а її структурна формула: 25 30 35 40 У патенті США № 6599530 надані пероральні ущільнені композиції ентакапону або його солі, з фармацевтично прийнятними ексципієнтами. У патенті США № 5446194 наданий ентакапон, або його фармацевтично прийнятні солі, або складний ефір. У патентах США №№ 6500867 і 6797732 надані пероральні тверді таблетовані композиції, що містять ентакапон, леводопу і карбідопу, або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідрати, і фармацевтично прийнятний ексципієнт. У патентах США № 7094427 і публікації США № 20040166159 надана композиція, яка містить компонент негайного вивільнення і регульованого вивільнення. У публікації США № 20080051459 наданий спосіб лікування хвороби Паркінсона, що включає в себе введення фармацевтично ефективної кількості композиції, що містить леводопу. У публікації США № 20070275060 надана таблетка пролонгованого вивільнення, яка містить леводопу, і композиція негайного або швидкого вивільнення, яка містить карбідопу. 1 UA 106877 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У публікації США № 20060173074 наданий спосіб лікування синдрому неспокійних ніг у ссавця. У публікації РСТ № 07/073702 надана багатошарова таблетка, що забезпечує три різних профілі вивільнення. Ентакапон доступний у вигляді композиції негайного вивільнення під торговою маркою Comtan®. Продажна ринкова концентрація становить 200 мг. Потрійна комбінація леводопи, карбідопи і ентакапону доступна у вигляді композиції негайного вивільнення з різною концентрацією, наприклад, Stalevo® 50 (яка містить 12,5 мг карбідопи, 50 мг леводопи і 200 мг ентакапону), Stalevo® 75 (яка містить 18,75 мг карбідопи, 75 мг леводопи і 200 мг ентакапону), Stalevo® 100 (яка містить 25 мг карбідопи, 100 мг леводопи і 200 мг ентакапону), Stalevo® 125 (яка містить 31,2575 мг карбідопи, 125 мг леводопи і 200 мг ентакапону), Stalevo® 150 (яка містить 37,5 мг карбідопи, 150 мг леводопи і 200 мг ентакапону) і Stalevo® 200 (яка містить 50 мг карбідопи, 200 мг леводопи і 200 мг ентакапону). Хвороба Паркінсона являє собою повільно прогресуюче захворювання, симптоми якого посилюються з часом. Тому симптоми будуть змінюватися і розвиватися. Характер симптомів може варіюватися для кожної людини. Однак через декілька років деякі люди можуть побачити зміни в тому, як їх лікарський засіб контролює їх симптоми. Ці зміни загальновідомі як рухові флуктуації. З часом симптоми починають повертатися перед тим, як час приймати наступну дозу ліків леводопи. Дану зміну в симптомах називають "виснаженням". Як тільки "виснаження" стає більш помітним, проміжок часу для хорошого відгуку на леводопу (відомий як час "увімкнення") зменшується, а час слабкого відгуку на леводопу (відомого як час "вимкнення") може збільшитися. На ранніх стадіях захворювання мозок здатний зберігати достатню кількість допаміну. Це дозволяє рівномірніше вивільняти допамін в мозку. Крім того, це забезпечує більш постійну боротьбу з симптомами. Однак, по мірі того, як хвороба Паркінсона посилюється, в мозку стає менше клітин, які можуть поглинати леводопу і зберігати її у вигляді допаміну для вивільнення при низьких концентраціях. Внаслідок цієї зниженої здатності зберігати допамін в мозку, симптоми можуть повертатися після більш коротких періодів часу (наприклад, "виснаження"). Якщо комусь зі зниженою здатністю зберігати допамін дають дуже багато леводопи, це може призвести до побічних ефектів (наприклад, дискінезії). Є можливість краще контролювати симптоми за рахунок зміни або регулювання лікування. Як тільки виникають дані рухові флуктуації, можуть з'явитися інші небажані побічні ефекти. Вони включають в себе мимовільні рухи, відомі як дискінезія (наприклад, рухи скручування/повороту), або дистонія (наприклад, тривалий м'язовий спазм). У пацієнтів, які отримують лікування від хвороби Паркінсона, часто можуть розвиватися рухові флуктуації, що характеризуються недостатністю кінця лікування, дискінезією і акінезією при піковій дозі, при лікуванні леводопою (виснаження), при якому пацієнти страждають на непередбачувані коливання від рухливості до нерухомості. Більше ніж у 50 % пацієнтів з хворобою Паркінсона після лікування леводопою розвиваються рухові флуктуації у відповідь (явище "виснаження"). Симптоми виснаження включають в себе брадикінезію, дистонію, тремтіння, знижену спритність рук, парестезію, м'язовий біль, ослаблення голосу. Передбачається, що ефект "виснаження" можна звести до мінімуму у пацієнтів за допомогою режиму лікування, який забезпечує властивості менш швидкого розчинення і приведе до більш рівномірної концентрації леводопи в плазмі крові. При введенні в поєднанні з леводопою, ентакапон підвищує біодоступність леводопи, сприяючи її проходженню через гематоенцефалічний бар'єр. Тому ентакапон прийнятий як допоміжний засіб при лікуванні хвороби Паркінсона леводопою. Однак дозування доступного в цей час препарату Ентакапон становить вісім разів на день таблеток по 200 мг. Часте дозування даних препаратів пов'язане з більш змінюваними концентраціями ентакапону в плазмі. Крім того, даний режим не сприяє прихильності пацієнта лікуванню. Інша проблема препаратів ентакапону має місце у пацієнтів, що мають складності з ковтанням. Такі пацієнти не можуть легко проковтнути дану таблетку. Крім того, спостерігалося, що для пацієнтів надто незручно одночасно приймати таблетку Sineret CR і Comtan декілька разів на день, що приводить до непідданості пацієнта лікуванню, особливо у разі пацієнта з хворобою Паркінсона. Крім того, в літературі також передбачається, що якщо три даних інгредієнти - ентакапон, карбідопа і леводопа - знаходяться разом, це приводить до зниження біодоступності ентакапону і леводопи. Тому в комерційно доступному препараті Stalevo значна частина карбідопи міститься окремо від леводопи і карбідопи. Крім того, в літературі також повідомляється про дестабілізацію препарату з потрійним поєднанням в присутності мікрокристалічної целюлози. 2 UA 106877 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Отже, є необхідність в зручній для пацієнта композиції ентакапону і/або потрійній комбінації, що включає в себе леводопу, карбідопу і ентакапон, яка буде розчинятися повільно і забезпечить більш рівномірну концентрацію в плазмі крові у пацієнтів з режимом лікування ентакапоном, або леводопою/ентакапоном/карбідопою. Суть винаходу У одному з аспектів даного винаходу надана фармацевтична композиція, яка містить від приблизно 200 до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами. У наступному загальному аспекті винаходу надана фармацевтична композиція, яка містить від приблизно 200 до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами, в якій одна таблетка вказаної композиції не виявляє суттєвої відмінності в швидкості і/або мірі абсорбції ентакапону в порівнянні з 2-4 таблетками 200 мг ентакапону негайного вивільнення, який комерційно продається у вигляді Comtan®, що вводиться з інтервалом 3-4 години. У наступному загальному аспекті даного винаходу наданий спосіб лікування хвороби Паркінсона у ссавця, що включає в себе введення потребуючому цього ссавцеві фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 200 до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, потребуючому цього ссавцеві, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами. У наступному загальному аспекті даного винаходу наданий спосіб лікування хвороби Паркінсона у ссавця, що включає в себе введення потребуючому цього ссавцеві фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 200 до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, потребуючому цього ссавцеві, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами, де одна таблетка вказаної композиції не виявляє суттєвої відмінності в швидкості і/або мірі абсорбції ентакапону в порівнянні з 2-4 таблетками 200 мг ентакапону негайного вивільнення, який комерційно продається у вигляді Comtan®, що вводиться з інтервалом 3-4 години. У наступному загальному аспекті даного винаходу наданий спосіб зменшення явища "виснаження" у пацієнтів з хворобою Паркінсона, що включає в себе введення потребуючому цього пацієнту фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 200 до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, потребуючому цього ссавцеві, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами. У наступному загальному аспекті даного винаходу наданий спосіб зменшення явища "виснаження" у пацієнтів з хворобою Паркінсона, що включає в себе введення потребуючому цього пацієнту фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 200 до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, потребуючому цього ссавцеві, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами, де одна таблетка вказаної композиції не виявляє суттєвої відмінності в швидкості і/або мірі абсорбції ентакапону в порівнянні з 2-4 таблетками 200 мг ентакапону негайного вивільнення, який комерційно продається у вигляді Comtan®, що вводиться з інтервалом 3-4 години. У наступному загальному аспекті даного винаходу наданий спосіб отримання фармацевтичної композиції, що містить від приблизно 200 до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, де вказаний спосіб включає в себе нанесення покриття, або змішування ентакапону з одним або більшt фармацевтично прийнятними полімерами, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами, і переведення даної суміші у прийнятну дозовану форму. У наступному загальному аспекті даного винаходу надана фармацевтична композиція пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 200 до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, де вказана композиція виявляє такий профіль розчинення, що в межах 60 хв. вивільняється щонайменше 15 % ентакапону, при цьому швидкість вивільнення визначають на приладі 2 (USP, розчинення, лопатева мішалка, 75 об./хв.) з використанням 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. У наступному загальному аспекті даного винаходу надана фармацевтична композиція пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 200 до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, де вказана композиція виявляє такий профіль розчинення, що в межах 4 год. вивільняється щонайменше 60 % ентакапону, при цьому швидкість вивільнення визначають на приладі 2 (USP, розчинення, лопатева мішалка, 75 об./хв.) з використанням 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. У наступному загальному аспекті даного винаходу надана фармацевтична композиція, яка містить від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг леводопи, від приблизно 10 мг до приблизно 3 UA 106877 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 100 мг карбідопи і від приблизно 200 мг до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами. У наступному загальному аспекті даного винаходу наданий спосіб лікування хвороби Паркінсона у ссавця, що включає в себе введення потребуючому цього ссавцеві фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг леводопи, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг карбідопи і від приблизно 200 мг до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами. У наступному загальному аспекті даного винаходу наданий спосіб лікування хвороби Паркінсона у ссавця, що включає в себе введення потребуючому цього ссавцеві фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг леводопи, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг карбідопи і від приблизно 200 мг до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами, де одна таблетка вказаної композиції не виявляє суттєвої відмінності в швидкості і/або мірі абсорбції ентакапону, леводопи і карбідопи в порівнянні з 2-4 таблетками 200 мг препарату негайного вивільнення ентакапону, леводопи і карбідопи, який комерційно продається у вигляді Stalevo®, що вводиться з інтервалом 3-4 години. У наступному загальному аспекті даного винаходу наданий спосіб зменшення явища "виснаження" у пацієнтів з хворобою Паркінсона, що включає в себе введення потребуючому цього пацієнту фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг леводопи, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг карбідопи і від приблизно 200 мг до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами. У наступному загальному аспекті даного винаходу надана фармацевтична композиція пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг леводопи, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг карбідопи і від приблизно 200 мг до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, де вказана композиція виявляє такий профіль розчинення, що в межах 60 хв. вивільняється щонайменше 15 % ентакапону, або щонайменше 15 % леводопи, або щонайменше 15 % карбідопи, при цьому швидкість вивільнення визначають на приладі 2 (USP, розчинення, лопатева мішалка, 75 об./хв.) з використанням 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. У наступному загальному аспекті даного винаходу надана фармацевтична композиція пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг леводопи, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг карбідопи і від приблизно 200 мг до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, де вказана композиція виявляє такий профіль розчинення, що в межах 4 год. вивільняється щонайменше 60 % ентакапону, або щонайменше 60 % леводопи, або щонайменше 60 % карбідопи, при цьому швидкість вивільнення визначають на приладі 2 (USP, розчинення, лопатева мішалка, 75 об./хв.) з використанням 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. У наступному загальному аспекті даного винаходу наданий спосіб отримання фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг леводопи, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг карбідопи і від приблизно 200 мг до приблизно 1000 мг ентакапону, або його солей, де вказаний спосіб включає в себе нанесення покриття, або змішування одного або більш з числа леводопи, карбідопи і ентакапону з одним або більше фармацевтично прийнятними полімерами, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами, і переведення даної суміші у прийнятну дозовану форму. Варіанти здійснення даної фармацевтичної композиції можуть включати в себе одну або більше з наступних ознак. Наприклад, фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть включати в себе один або більше наповнювачів, зв'язувальних речовин, змащувальних речовин, підсолоджувальних агентів, забарвлюючих і смакових агентів, глідантів, дезінтегруючих агентів і так далі. Подробиці одного або більше варіантів здійснення даного винаходу викладені в приведеному нижче описі. Інші ознаки, об'єкти і переваги даного винаходу будуть очевидні з опису і формули винаходу. Докладний опис винаходу Працюючи над препаратом ентакапону, автори винаходу помітили, що складання з ентакапону препарату в формі пролонгованого вивільнення дає можливість безперервно вивільняти ентакапон протягом тривалого періоду часу. У композиції ентакапону з 4 UA 106877 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пролонгованим вивільненням підтримується регульоване вивільнення ентакапону, приводячи, таким чином, до нефлуктуючих постійних концентрацій ентакапону в плазмі крові. Згодом це приводить до зменшення явища "виснаження", яке спостерігається у пацієнтів з хворобою Паркінсона через флуктуючі концентрації в плазмі. Крім того, автори винаходу помітили, що складання з ентакапону або леводопи, або карбідопи потрійної комбінації в формі пролонгованого вивільнення дає можливість безперервно вивільняти ентакапон або леводопу, або карбідопу протягом тривалого періоду часу. У композиції пролонгованого вивільнення підтримується регульоване вивільнення ентакапону, леводопи і карбідопи, приводячи, таким чином, до нефлуктуючих постійних концентрацій ентакапону, леводопи і карбідопи, в плазмі крові. Згодом це приводить до зменшення явища "виснаження", яке спостерігається у пацієнтів з хворобою Паркінсона через нефлуктуючі концентрації в плазмі. Використовуваний тут термін "пролонговане вивільнення" належить до певного вивільнення лікарського засобу протягом певного проміжку часу, який може тривати від приблизно 4 годин до приблизно 24 годин, або більше. Пролонгованого вивільнення в фармацевтичній композиції можна досягнути за рахунок нанесення одного або більше покриттів, або впровадження в матрицю з використанням гідрофильних або гідрофобних полімерів, або за рахунок сполученняя з іонообмінними смолами. Крім того, пролонгованого вивільнення можна також досягнути за допомогою технології осмотичного орального вивільнення. Одна таблетка композиції даного винаходу біоеквівалентна 2-4 таблеткам 200 мг ентакапону негайного вивільнення, що комерційно продається у вигляді Comtan®, при введенні комерційно доступних таблеток в межах 3-4-часового інтервалу. Одна таблетка композиції винаходу не виявляє суттєвої різниці в швидкості і/або мірі абсорбції ентакапону, леводопи і карбідопи в порівнянні з 2-4 таблетками препарату негайного вивільнення ентакапону, леводопи і карбідопи, який комерційно продається у вигляді Stalevo®, що вводиться з інтервалом 3-4 години. "Біоеквівалентність" встановлюють по 90 % довірчому інтервалу (CI) в межах від 0,80 до 1,25 як для Смакс, так і для AUC згідно з регулюючими нормативами Управління по санітарному нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (USFDA), або по 90 % CI для AUC в межах від 0,80 до 1,25 і 90 % CI для Смакс в межах від 0,70 до 1,43 згідно з регулюючими нормативами європейського ЕМЕА. Використовуваний тут термін "довірчий інтервал" належить до звичайного значення, відомого фахівцю в даній галузі. Довірчий інтервал належить до статистичного інтервалу з певною імовірністю того, що заданий параметр потрапить в даний інтервал. Використовуваний тут термін "коваріація" належить до звичайного значення, відомого фахівцю в даній галузі. Вона являє собою статистичну міру варіації двох випадкових змінних, які спостерігають, або вимірюють в один і той же середній період часу. Ця міра дорівнює продукту відхилень прийнятних значень двох даних змінних від їх прийнятних середніх значень. Фармацевтична композиція пролонгованого вивільнення може включати в себе одне або більше з числа таблетки, двошарової таблетки, тришарової таблетки, капсули, порошку, пластинки, таблетки у вигляді капсули, гранул, кульок, гранул в капсулі, мінітаблеток, мінітаблеток в капсулі, кульок в капсулі, саше і так далі. Кількість ентакапону в даних фармацевтичних композиціях змінюється від приблизно 200 до приблизно 1000 мг. Кількість леводопи в даних фармацевтичних композиціях змінюється від приблизно 30 до приблизно 300 мг. Кількість карбідопи в даних фармацевтичних композиціях змінюється від приблизно 10 до приблизно 100 мг. Композиція пролонгованого вивільнення, що включає в себе потрійну комбінацію леводопи, ентакапону і карбідопи, знаходиться в формі пролонгованого вивільнення. Прийнятні гідрофільні або гідрофобні полімери включають в себе один або більше з числа полівінілацетату, ацетату целюлози, ацетату-бутирату целюлози, ацетату-пропіонату целюлози, етилцелюлози, жирної кислоти, ефіру жирної кислоти, алкілового спирту, воску, шелаку, смоли, зеїну (проламін кукурудзи), повідону, колідону SR, полі(мет)акрилату, мікрокристалічної целюлози або полі(етиленоксиду), солей поліуронової кислоти, простого ефіру целюлози, ксантанової камеді, трагакантової камеді, карайї, гуарової камеді, аравійської камеді, геланової камеді, камеді ріжкового дерева, солей лужних металів альгінової кислоти, або пектинової кислоти, альгінату натрію, альгінату калію, альгінату амонію, гідроксипропілцелюлози, гідроксіетилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, карбоксивінілових полімерів, полімеризованого желатину, шелаку, співполімерів метакрилової кислоти типу С NF, бутиратуфталату целюлози, гідрофталату целюлози, пропіонату-фталату целюлози, фталату 5 UA 106877 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 полівінілацетату (PVAP), ацетату-фталату целюлози (САР), ацетату-тримелітату целюлози (САТ), фталату гідроксипропілметилцелюлози, ацетату гідроксипропілметилцелюлози, сукцинату діоксипропілметилцелюлози, карбоксиметилетилцелюлози (СМЕС), ацетатусукцинату гідроксипропілметилцелюлози (HMPCAS) і полімерів і співполімерів акрилової кислоти типу метилакрилату, етилакрилату, метилметакрилату і/або етилметакрилату зі співполімерами ефіру акрилової і метакрилової кислоти (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) і так далі.Полімер можна використовувати в кількості від 0,1-50 % від маси композиції. Фармацевтична композиція пролонгованого вивільнення може включати в себе один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть включати в себе розріджувачі, зв'язувальні речовини, дезінтегруючи речовини, змащувальні речовини, гліданти і так далі. Прийнятна зв'язувальна речовина може являти собою одне або більше з числа повідону, крохмалю, стеаринової кислоти, камедей, гідроксипропілметилцелюлози і так далі. Зв'язувальну речовину можна використовувати в кількості від 0,1 % до 40 % від маси композиції. Прийнятний розріджувач може являти собою один або більше з числа мікрокристалічної целюлози, маніту, фосфату кальцію, сульфату кальцію, каоліну, сухого крохмалю, цукрової пудри і так далі. Розріджувач можна використовувати в кількості від 1 до 50 % від маси композиції. Прийнятний дезінтегруючий агент може являти собою один або більше з числа крохмалю, кроскармелози натрію, кросповідону, гліколяту крохмалю натрію і так далі. Дезінтегруючий агент можна використовувати в кількості від 2-20 % від маси композиції. Прийнятна змащувальна речовина може являти собою одне або більше з числа стеарату магнію, стеарату цинку, стеарату кальцію, стеаринової кислоти, стеарилфумарату натрію, гідрованої рослинної олії, гліцерилбегенату і так далі. Змащувальну речовину можна використовувати в кількості від 0,1-5 % від маси композиції. Прийнятний глідант може являти собою один або більш з числа колоїдного оксиду кремнію, тальку, кукурудзяного крохмалю і так далі. Глідант можна використовувати в кількості від 0,15 % від маси композиції. Дану фармацевтичну композицію можна отримати, змішуючи ентакапон з одним або більше фармацевтично прийнятними полімерами, змішуючи з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами і переводячи у прийнятну дозовану форму. Дану фармацевтичну композицію можна також отримати, змішуючи ентакапон, леводопу і карбідопу з одним або більше фармацевтично прийнятними полімерами, змішуючи з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами і переводячи у прийнятну дозовану форму. Далі винахід ілюстрований наступними прикладами, які надані тільки для ілюстрації винаходу і не обмежують рамок винаходу. Деякі модифікації і еквіваленти будуть очевидні фахівцям в даній галузі і мається на увазі, що вони входять в рамки даного винаходу. Приклади: Композиція порцій приведена в таблицях з 1 по 23. Наступні склади є представницькими для переважних композицій винаходу. Отримання прикладу детально описане далі. Приклад - I Таблиця 1 Фармацевтична композиція винаходу Інгредієнти Ентакапон Маніт Гідроксипропілметилцелюлоза Повідон Стеарат магнію Тальк Покриття Опадрай 45 % мас./мас. 60,1 18,0 16,2 0,9 0,9 0,2-3 3,8 Методика: Ентакапон і маніт просівали і спільно просівали через сито, отримуючи масу. Гідроксипропілметилцелюлозу просівали і додавали до згаданої вище маси, отримуючи суміш. Частину стеарату магнію просівали і змішували із згаданою вище сумішшю, отримуючи масу. 6 UA 106877 C2 5 Дану масу піддавали сухому гранулюванню з використанням роликового компактора, отримуючи бруски. Дані бруски подрібнювали, отримуючи гранули. Гранули змащували порцією стеарату магнію, що залишилася, і тальком, отримуючи суміш. Суміш пресували з використанням прийнятного обладнання, отримуючи таблетки. На таблетки наносили покриття з використанням опадрай. Таблиця 2 Дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до прикладу I Час (год.) 0,5 1 2 3 4 10 % Вивільненої лікарської речовини 28 52 74 88 96 У таблиці 2 приведені дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до формули, приведеної в таблиці 1. Для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини використовували прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. Приклад - II Таблиця 3 Фармацевтична композиція винаходу Інгредієнти Ентакапон Лактоза Гідроксиетілцелюлоза Гідроксипропілметилцелюлоза Вода Стеарат магнію Тальк 15 % мас./мас. 57,1 19,3 12,4 8,6 Скільки потрібно 1,4 1,1 Методика: Ентакапон, лактозу, гідроксіетилцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу спільно просівали і змішували, отримуючи масу. Дану масу піддавали вологому гранулюванню з використанням води, отримуючи гранули, і сушили дані гранули. Висушені гранули подрібнювали. Стеарат магнію і тальк просівали і додавали до подрібнених гранул і пресували з використанням прийнятного обладнання, отримуючи таблетки. 20 Таблиця 4 Дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до прикладу II Час (год.) 0,5 1 2 3 4 25 % Вивільненої лікарської речовини 33 58 78 88 97 У таблиці 4 приведені дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до формули, приведеної в таблиці 3. Для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини використовували прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. 7 UA 106877 C2 Приклад - III Таблиця 5 Фармацевтична композиція винаходу Інгредієнти Ентакапон Мікрокристалічна целюлоза Колідон SR Стеарат магнію Тальк 5 % мас./мас. 74,1 10,7 13,3 1,1 0,7 Методика: Ентакапон, мікрокристалічну целюлозу і колідон SR спільно просівали і змішували, отримуючи масу. Стеарат магнію і тальк просівали, отримуючи окрему масу. Дві різних маси змішували і пресували з використанням прийнятного обладнання, отримуючи таблетки. Таблиця 6 Дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до прикладу III Час (год.) 0,5 1 2 3 4 10 % Вивільненої лікарської речовини 22 43 68 82 90 У таблиці 6 приведені дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до формули, приведеної в таблиці 5. Для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини використовували прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. Приклад - IV 15 Таблиця 7 Фармацевтична композиція винаходу Інгредієнти Шар IR Ентакапон Маніт Кросповідон Повідон Стеарат магнію Шар ER Ентакапон Маніт Гідроксипропілметилцелюлоза Стеарат магнію Тальк 20 % мас./мас. 15,6 12,2 3,8 2,2 0,6 46,9 7,0 10,2 0,8 0,7 Методика: гранули IR шару Ентакапон і маніт спільно просівали, отримуючи масу. Кросповідон, повідон і частину стеарату магнію просівали і додавали до маси і перемішували, отримуючи масу. Дану масу піддавали сухому гранулюванню за допомогою роликового компактора, отримуючи бруски, і подрібнювали дані бруски. Частину стеарату магнію, яка залишилася, додавали до подрібнених гранул і перемішували. 8 UA 106877 C2 5 Гранули ER шару Ентакапон і маніт спільно просівали, отримуючи масу. Гідроксипропілметилцелюлозу і частину стеарату магнію просівали і додавали до маси і перемішували, отримуючи масу. Описану вище масу піддавали сухому гранулюванню за допомогою роликового компактора, отримуючи бруски, і подрібнювали дані бруски. Частину стеарату магнію, яка залишилася, і тальк додавали до подрібнених гранул і перемішували. Пресування Гранули IR шару і ER шару пресували, отримуючи двошарову таблетку. Таблиця 8 Дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до прикладу IV Час (год.) 0,5 1 2 3 4 % Вивільненої лікарської речовини 23 44 71 84 92 10 15 У таблиці 8 приведені дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до формули, приведеної в таблиці 7. Для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини використовували прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. Приклад - V Таблиця 9 Фармацевтична композиція винаходу Інгредієнти Шар IR Ентакапон Маніт Гліколят крохмалю натрію Повідон Вода Стеарат магнію Шар ER Ентакапон Маніт Повідон Вода Стеарат магнію Тальк 20 25 % мас./мас. 17,1 9,1 4,3 2,1 Скільки потрібно 0,5 51,3 8,0 6,0 Скільки потрібно 0,9 0,9 Методика: гранули IR шару Ентакапон, гліколят крохмалю натрію і маніт спільно просівали, отримуючи масу. Повідон розчиняли у воді і піддавали масу вологому гранулюванню з розчином повідону, отримуючи гранули, і сушили дані гранули. Гранули подрібнювали. Подрібнені гранули змащували стеаратом магнію. Гранули ER шару Ентакапон і маніт спільно просівали, отримуючи масу. Повідон розчиняли у воді і піддавали масу вологому гранулюванню з розчином повідону, отримуючи гранули, і сушили дані гранули. Гранули подрібнювали. Подрібнені гранули змащували стеаратом магнію і тальком. Пресування Гранули IR шару і ER шару пресували, отримуючи двошарову таблетку. 9 UA 106877 C2 Таблиця 10 Дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до прикладу V Час (год.) 0,5 1 2 3 4 5 % Вивільненої лікарської речовини 36 59 78 89 96 У таблиці 10 приведені дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до формули, приведеної в таблиці 9. Для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини використовували прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. Приклад - VI Таблиця 11 Фармацевтична композиція винаходу Інгредієнт % мас./мас. IR шар Ентакапон Маніт 25 Кросповідон Повідон К30 Маніт SD 200 Стеарат магнію Тальк Стеарат магнію ER шар Ентакапон Маніт 25 Пласдон S630 ГПМЦ К 100LVP Маніт 25 Стеарат магнію Маніт SD 200 Стеарат магнію Тальк Стеарат магнію 10 15 20 4,98 1,25 0,60 0,45 1,67 0,07 0,12 0,07 44,83 11,21 4,48 13,23 3,81 0,45 10,09 1,57 0,34 0,78 Методика: гранули IR шару Ентакапон і маніт спільно просівали, отримуючи масу. Кросповідон, повідон К30 і маніт SD 200 також спільно просівали і змішували з описаною вище масою. Дану масу змащували, використовуючи стеарат магнію. Дану суміш піддавали сухому гранулюванню і отримували гранули. До даних отриманих гранул додавали стеарат магнію і тальк. Гранули ER шару Ентакапон і маніт спільно просівали, отримуючи масу. Пласдон S630, ГПМЦ К 100LVP і маніт спільно просівали і змішували з описаною вище масою. Дану масу змащували, використовуючи стеарат магнію. Дану суміш піддавали сухому гранулюванню і отримували гранули. До даних отриманих гранул додавали стеарат магнію і тальк. Пресування Гранули IR шару і ER шару пресували, отримуючи двошарову таблетку. 10 UA 106877 C2 Таблиця 12 Дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до прикладу VI Час (год.) 0 0,5 1 2 3 4 5 6 5 % Вивільненої лікарської речовини 0 27 34 45 57 72 91 93 У таблиці 12 приведені дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до формули, приведеної в таблиці 11. Для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини використовували прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. Таблиця 13 Біодані (дослідження з отриманням живлення) % 90 % Параметри РК Співвідношення CI (Т/R) Нижня межа Верхня межа Смакс 91,35 87,83 AUCt 97,15 88,63 AUCінф 97,21 88,69 10 15 Р-вели- Концентрація чина (%) 95,08 106,48 106,55 0,0010 0,0011 0,0011 MSE ВнутрішньоCV 97,99 % 98,74 % 98,74 % 0,01851 0,01852305 0,01852 13,58 13,67 13,67 У таблиці 13 представлений біопрофіль таблеток ентакапону ER, отриманих відповідно до прикладу VI в умовах отримання живлення відносно продукту порівняння Comtan® 200 мг. Схема дослідження включає в себе рандомізоване, відкрите, перехресне порівняльне дослідження біодоступності з однократною дозою, трьома обробками, трьома періодами, трьома послідовностями на 15 нормальних, дорослих, людських суб'єктах в умовах отримання живлення. Приклад - VII Таблиця 14 Фармацевтична композиція винаходу Інгредієнт % мас./мас. IR шар Ентакапон Маніт 25 Кросповідон Повідон К30 Маніт SD 200 Стеарат магнію Тальк Стеарат магнію ER шар Ентакапон Маніт 25 Пласдон S630 ГПМЦ К 100LVP 10,05 2,51 1,21 0,90 3,37 0,15 0,25 0,15 40,20 10,05 4,02 11,86 11 UA 106877 C2 Маніт 25 Стеарат магнію Маніт SD 200 Стеарат магнію Тальк Стеарат магнію 5 10 3,42 0,40 9,05 0,30 0,70 1,41 Методика: гранули IR шару Ентакапон і маніт спільно просівали, отримуючи масу. Кросповідон, повідон К30 і маніт SD 200 також спільно просівали і змішували з описаною вище масою. Дану масу змащували, використовуючи стеарат магнію. Дану суміш піддавали сухому гранулюванню і отримували гранули. До даних отриманих гранул додавали стеарат магнію і тальк. Гранули ER шару Ентакапон і маніт спільно просівали, отримуючи масу. Пласдон S630, ГПМЦ К 100LVP і маніт спільно просівали і змішували з описаною вище масою. Дану масу змащували, використовуючи стеарат магнію. Дану суміш піддавали сухому гранулюванню і отримували гранули. До даних отриманих гранул додавали стеарат магнію і тальк. Пресування Гранули IR шару і ER шару пресували, отримуючи двошарову таблетку. Таблиця 15 Дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до прикладу VII Час (год.) 0 0,5 1 2 3 4 5 6 % Вивільненої лікарської речовини 0 31 42 55 63 74 86 95 15 20 У таблиці 15 приведені дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до формули, приведеної в таблиці 14. Для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини використовували прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. Приклад - VIII Таблиця 16 Фармацевтична композиція винаходу Інгредієнти Ентакапон Леводопа Карбідопа Крохмаль Лактоза Гідроксипропілметилцелюлоза Стеарат магнію Тальк 25 % мас./мас. 34,8 34,8 9,4 2,7 6,3 10,0 1,0 1,0 Методика: Ентакапон, леводопу і карбідопу спільно просівали, отримуючи масу. Гідроксипропілметилцелюлозу просівали і змішували з масою. Частину стеарату магнію просівали і змішували з масою. Дану суміш піддавали сухому гранулюванню з використанням роликового компактора, отримуючи бруски, і подрібнювали дані бруски. Частину стеарату 12 UA 106877 C2 магнію, яка залишилася, і тальк просівали і додавали до подрібнених гранул, отримуючи масу. Дану масу пресували за допомогою прийнятних штампів, отримуючи таблетки. Таблиця 17 Дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до прикладу I Час (год.) 0,5 1 2 3 4 5 10 % Розчинення Леводопа 33 59 79 92 102 Ентакапон 26 48 74 86 93 Карбідопа 35 62 79 94 101 У таблиці 17 приведені дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до формули, приведеної в таблиці 16. Для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини ентакапону використовували прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. Крім того, для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини леводопи і карбідопи використовували прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл 0,1 N HCl при 37 °C±0,5 °C. Приклад - IХ Таблиця 18 Фармацевтична композиція винаходу Інгредієнти Ентакапон Леводопа Карбідопа Маніт Мікрокристалічна целюлоза Полівінілпіролідон Вода Стеарат магнію Тальк 15 20 % мас./мас. 35,7 35,7 9,6 5,3 2,5 8,5 Скільки потрібно 1,4 1,3 Методика: Ентакапон, карбідопу, леводопу, крохмаль і лактозу спільно просівали і перемішували, отримуючи масу. Полівінілпіролідон розчиняли у воді, отримуючи зв'язувальний розчин. Масу гранулювали з використанням зв'язувального розчину, отримуючи гранули, і сушили дані гранули. Гранули подрібнювали. Стеарат магнію і тальк просівали і змішували з подрібненими гранулами. Дану масу пресували за допомогою прийнятних штампів, отримуючи таблетки. Таблиця 19 Дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до прикладу II Час (год.) 0,5 1 2 3 4 % Розчинення Леводопа 42 62 80 92 99 Ентакапон 36 60 78 90 94 13 Карбідопа 41 62 82 92 100 UA 106877 C2 5 У таблиці 19 приведені дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до формули, приведеної в таблиці 18. Для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини ентакапону використовували прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. Крім того, для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини леводопи і карбідопи використовували прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл 0,1 N HCl при 37 °C±0,5 °C. Приклад - Х Таблиця 20 Фармацевтична композиція винаходу Інгредієнти ЕR шар ентакапону Ентакапон Лактоза Гідроксипропілметилцелюлоза K100LVP Гідроксипропілметилцелюлоза Е-50 Стеарат магнію Тальк ER шар карбідопи-леводопи Леводопа Карбідопа Мікрокристалічна целюлоза Гідроксипропілметилцелюлоза Стеарат магнію Тальк % мас./мас. 32,4 7,7 5,7 4,4 0,6 0,6 32,4 8,7 2,9 3,6 0,7 0,2 10 15 20 Методика: гранули ЕR шару ентакапону Ентакапон, лактозу і гідроксипропілметилцелюлозу спільно просівали, отримуючи масу. Стеарат магнію і тальк просівали і змішували з масою. Дану масу піддавали сухому гранулюванню за допомогою роликового компактора, отримуючи бруски, і подрібнювали дані бруски. Гранули ER шару леводопи-карбідопи Леводопу, карбідопу, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу спільно просівали, отримуючи масу. Стеарат магнію і тальк просівали і змішували з масою. Дану масу піддавали сухому гранулюванню за допомогою роликового компактора, отримуючи бруски, і подрібнювали дані бруски. Пресування Гранули ЕR шару ентакапону і ER шару леводопи-карбідопи пресували, отримуючи двошарову таблетку. Таблиця 21 Дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до прикладу III Час (год.) 0,5 1 2 3 4 % Розчинення Леводопа 33 52 83 96 100 Ентакапон 25 44 72 85 93 Карбідопа 34 54 83 95 102 25 У таблиці 21 приведені дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до формули, приведеної в таблиці 20. Для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини ентакапону використовували прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. Крім того, для 14 UA 106877 C2 визначення швидкості вивільнення лікарської речовини леводопи і карбідопи використовували прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл 0,1 N HCl при 37 °C±0,5 °C. Приклад - ХI 5 Таблиця 22 Фармацевтична композиція винаходу Інгредієнти ЕR шар ентакапону Ентакапон Мікрокристалічна целюлоза Лактоза Повідон Гідроксипропілцелюлоза Вода Стеарат магнію Тальк ER шар карбідопи-леводопи Леводопа Карбідопа Лактоза Повідон Вода Стеарат магнію Тальк 10 15 % мас./мас. 33,3 4,0 4,3 3,0 3,8 Скільки потрібно 1,0 0,7 33,3 9,0 3,0 2,9 Скільки потрібно 1,0 0,6 Методика: гранули ЕR шару ентакапону Ентакапон, мікрокристалічну целюлозу і лактозу спільно просівали. Повідон розчиняли у воді і піддавали масу вологому гранулюванню з розчином повідону, отримуючи гранули, і сушили дані гранули. Гранули подрібнювали. Гідроксипропілцелюлозу просівали і додавали до подрібнених гранул. Масу змащували стеаратом магнію і тальком. Гранули ER шару леводопи-карбідопи Леводопу, карбідопу і лактозу спільно просівали, отримуючи масу. Повідон розчиняли у воді і піддавали масу вологому гранулюванню з розчином повідону, отримуючи гранули, і сушили дані гранули. Гранули подрібнювали. Масу змащували стеаратом магнію і тальком. Пресування Гранули ЕR шару ентакапону і ER шару леводопи-карбідопи пресували, отримуючи двошарову таблетку. Таблиця 23 Дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до прикладу IV Час (год.) 0,5 1 2 3 4 % Розчинення Леводопа 32 52 80 89 97 Ентакапон 35 51 77 93 96 Карбідопа 30 52 81 92 99 20 25 У таблиці 23 приведені дані відносно розчинення композиції, отриманої відповідно до формули, приведеної в таблиці 22. Для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини ентакапону використовували прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл фосфатного буфера з рН 5,5 при 37 °C±0,5 °C. Крім того, для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини леводопи і карбідопи використовували 15 UA 106877 C2 прилад USP 2 типу (75 об./хв.), в якому як середовище використовували 1000 мл 0,1 N HCl при 37 °C±0,5 °C. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 1. Фармацевтична композиція сповільненого вивільнення, яка містить від приблизно 200 до приблизно 1000 мг ентакапону або його солей, при цьому ентакапон покритий одним або декількома гідрофільними або гідрофобними полімерами, або впроваджений в матрицю, яка містить один або декілька гідрофільних або гідрофобних полімерів для досягнення пролонгованого вивільнення, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, де фармацевтична композиція виконана в одній або декількох формах: таблетки, двошарової таблетки, тришарової таблетки, капсули, порошку, пастилки, таблетки у вигляді капсули, гранул, пілюль, гранул в капсулі, міні-таблеток, мінітаблеток в капсулі, пілюль в капсулі, саше. 3. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-2 для застосування в приготуванні лікарського засобу для лікування хвороби Паркінсона у ссавця. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-2 для застосування в приготуванні лікарського засобу для зменшення явища "виснаження дози" у пацієнтів з хворобою Паркінсона. 5. Спосіб отримання фармацевтичної композиції за п. 1, де вказаний спосіб включає в себе нанесення на ентакапон покриття з одного або декількох гідрофільних або гідрофобних полімерів, або змішування ентакапону з одним або декількома гідрофільними або гідрофобними полімерами і з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами, і перетворення даної суміші в придатну дозовану форму. 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка додатково містить від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг леводопи, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг карбідопи. 7. Фармацевтична композиція за п. 3, яка включає додаткове введення ссавцю, який потребує цього, фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг леводопи, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг карбідопи. 8. Фармацевтична композиція за п. 4, яка включає додаткове введення пацієнтові, який цього потребує, фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг леводопи, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг карбідопи. 9. Спосіб за п. 5, де фармацевтична композиція додатково містить від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг леводопи, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг карбідопи. 35 Комп’ютерна верстка М. Шамоніна Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 16