Фармацевтична композиція леводопи, карбідопи та ентакапону

1. Тверда композиція для перорального введення, що включає фармакологічно ефективні C2 2 (19) 1 3 75047 4 твердої композиції для перорального введення, Pharma), SINEMET PLUS (дистриб'ютор DuPont що включає фармакологічно ефективні кількості Pharma у Сполученому Королівстві) і SINEMET ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фармацеLP 25 (дистриб'ютор DuPont Pharma). втично прийнятних солей або гідратів, і що вклюПри паркінсонізмі лікарські засоби необхідно чає щонайменше один фармацевтично прийнятприймати декілька разів на день, щоб у пацієнтів ний наповнювач, що не є мікрокристалічною не з'являлися симптоми хвороби. Отже, дотрицелюлозою. мання папістами режиму прийому лікарських засоЗаявники встановили, що особливо цікавим бів можна значно покращити при використанні способом підвищення біодоступності карбідопи з комбінації ентакапону, леводопи і карбідопи з фіктвердої композиції для перорального введення, сованою дозою, замість прийому двох окремих що включає ентакапон, леводопу і карбідопу, є таблеток, тобто, таблетки ентакапону і таблетки додавання карбідопи окремо, наприклад, спочатку леводопа-карбідопа, декілька разів на день. Особгранулюванням леводопи і ентакапону разом, а ливо це важливе для пацієнтів, страждаючих парпотім окремим додаванням карбідопи до отримакінсонізмом, що мають тремор, а також для пацієних гранул. нтів немолодого віку. Відповідно, даний винахід відноситься також Заявники встановили, що переважним є, якщо до твердої композиції для . перорального введенентакапон, леводопа і карбідопа або їх фармацевня, що включає фармакологічно ефективні кількотично прийнятні солі або гідрати вивільняються з сті ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фарпероральної композиції безпосередньо після її мацевтично прийнятних солей або гідратів, і проковтування. фармацевтично прийнятний наповнювач, в якій Крім цього, вельми важко підібрати всмоктуосновна частина карбідопи відділена від ентакавання трьох різних активних агентів з однієї і тієї ж пону і/або леводопи. пероральної твердої композиції. На практиці звиІснує декілька різних методик для відділення чайно всмоктування одного з активних агентів мокарбідопи від ентакапону і леводопи, наприклад, же знижуватися, в той час як всмоктування іншого змішуванням, наприклад, гранулюванням, ентакапідвищується. При виборі фармацевтичних наповпону і леводопи разом, і окремим додаванням канювачів, розпушувачів і інших допоміжних агентів, рбідопи. Карбідопу можна додавати як таку або у призначених для використання у фармацевтичній формі гранул. композиції у комбінації з декількома активними Таким чином, даний винахід відноситься також агентами, потрібно враховувати множину фактодо способу виготовлення твердої композиції для рів, наприклад, хімічні і фізичні властивості активперорального введення, що включає фармаколоних агентів і допоміжних агентів, біодоступність гічно ефективні кількості ентакапону, леводопи і активних агентів, спосіб виготовлення композиції, карбідопи або їх фармацевтично прийнятної солі стабільність композиції і т.п. або гідрату, і фармацевтично прийнятний наповЖоден із згаданих вище патентів або інших нювач, який включає спочатку змішування окремо патентів або публікацій, про які відомо заявникам, ентакапону і леводопи, а потім - окреме додавання не описує тверду композицію для перорального карбідопи. введення, що включає ентакапон, леводопу і карТверда композиція для перорального введенбідопу або їх фармацевтично прийнятну сіль або ня за даним винаходом включає таблетку, капсулу гідрати. і т.п. Переважно, тверда композиція для перораЗаявники встановили, що ентакапон, леводопу льного введення за даним винаходом має форму і карбідопу або їх фармацевтично прийнятні солі таблетки. або гідрати можна комбінувати у єдину тверду Крім цього, даний винахід відноситься до спокомпозицію для перорального введення, що волособу лікування хвороби Паркінсона, наприклад, у діє особливо цікавими властивостями. кінці періоду часу, коли доза перестає діяти, ввеДаний винахід, таким чином, відноситься до денням пацієнту, який у цьому має потребу, твертвердої композиції з фіксованою дозою для перодої композиції для перорального введення за дарального введення, що включає фармакологічно ним винаходом, наприклад, до 8-10 разів на день. ефективні кількості ентакапону, леводопи і карбіДаний винахід відноситься також до застосудопи або їх фармацевтично прийнятних солей або вання ентакапону, леводопи і карбідопи або їх гідратів, і що включає щонайменше один фармафармацевтично прийнятних солі або гідрату, для цевтично прийнятний наповнювач (далі згадується виробництва твердої композиції для перорального як композиція за даним винаходом), яка володіє введення для лікування хвороби Паркінсона на переважними властивостями стабільності і біодосрізних стадіях вказаної хвороби. тупності і яку легко проковтнути. Додаткові аспекти і переваги даного винаходу Зокрема, даний винахід відноситься до твердалі будуть частково перераховані у наступному дої композиції для перорального введення, що описі і частково будуть зрозумілі з опису або мовключає фармакологічно ефективні кількості ентажуть бути зрозумілі при практичному здійсненні капону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтичданого винаходу. Цілі і переваги даного винаходу но прийнятних солей або гідратів, і що включає будуть зрозумілі і досягнуті за допомогою елеменщонайменше один фармацевтично прийнятний тів і комбінацій, особливо вказаних у прикладеній наповнювач, що являє собою цукровий спирт, кроформулі винаходу. хмаль або цукровий спирт і крохмаль. Переважно, Потрібно розуміти, що як приведений вище зацукровий спирт являє собою маніт, а крохмаль гальний опис, так і наступний докладний опис слуявляє собою кукурудзяний крохмаль. жать тільки цілям ілюстрації і пояснення і не обДаний винахід відноситься також до стабільної 5 75047 6 межують даний винахід, у тому вигляді, в якому він як виявилося, створює проблеми зі стабільністю, заявлений. як вказане нижче. Дані по всмоктуванню з досліФігура 1 показує концентрації ентакапону у джень біодоступності композиції 1 і 2 показані на плазмі крові після однократної пероральної дози фігурах 1-3. композиції 1, композиції 2 і стандарту, який предЗаявники встановили, що переважним шляхом ставляв компактну таблетку ентакапону 200мг, підвищення біодоступності карбідопи з твердої композиції для перорального введення, що вклюCOMTESS , разом з таблеткою SINEMET PLUS чає ентакапон, леводопу і карбідопу, є змішування, 100/25. наприклад, гранулювання, леводопи і ентакапону Фігура 2 показує концентрації леводопи у пларазом, а потім додавання карбідопи до цієї суміші, змі крові після однократної пероральної дози комнаприклад, гранул, окремо. позиції 1, композиції 2 і стандарту, який являв соДаний винахід, таким чином, відноситься до бою компактну таблетку ентакапону 200мг, твердої композиції ентакапону, леводопи і карбіCOMTESS , і таблетку SINEMET PLUS 100/25. допи або їх фармацевтично прийнятних солей або Фігура 3 показує концентрації карбідопи у плагідратів і фармацевтично прийнятного наповнювазмі крові після однократної пероральної дози комча, для перорального введення, в якій основна позиції 1, композиції 2 і стандарту, який представчастина карбідопи відділена від ентакапону і леляв компактну таблетку ентакапону 200мг, водопи. COMTESS , і таблетку SINEMET PLUS 100/25. Композицію за даним винаходом, в якій "осноФігура 4 показує концентрації ентакапону у вна частина карбідопи відділена від ентаканону і плазмі крові після однократної пероральної дози леводопи", можна переважно отримувати змішукомпозиції 3, композиції 4 і стандарту, який предванням, наприклад, гранулюванням, частинок енставляв компактну таблетку ентакапону 200мг, такапону і леводопи окремо і додаванням частинок COMTESS , і таблетку SINEMET PLUS 100/25. карбідопи окремо, як такої або у формі гранул, Фігура 5 показує концентрації леводопи у планеобов'язково, з додаванням одного або більше змі крові після однократної пероральної дози комнаповнювачів, і виготовленням з отриманої таким позиції 3, композиції 4 і стандарту, який представспособом суміші твердої композиції для пероральляв компактну таблетку ентакапону 200мг, ного введення, наприклад, таблетки, за даним COMTESS , і таблетку SINEMET PLUS 100/25. винаходом. Фігура 6 показує концентрації карбідопи у плаВідповідно, даний винахід відноситься також змі крові після однократної пероральної дози комдо способу виготовлення твердої композиції для позиції 3, композиції 4 і стандарту, який представперорального введення, при якому карбідопу або ляв компактну таблетку ентакапону 200мг, її фармацевтично прийнятну сіль або гідрати доCOMTESS , разом з таблеткою SINEMET PLUS дають у композицію окремо, наприклад, ентакапон 100/25. і леводопу разом з наповнювачем (наповнювачаЗаявники несподівано виявили, що тверду ми) спочатку змішують окремо, а потім до отримакомпозицію для перорального введення, здатну ної суміші окремо додають карбідопу, і з суміші забезпечити достатнє всмоктування активних агевиготовляють, необов'язково, разом з наповнювантів, можна отримати шляхом об'єднання ентакачем (наповнювачами), різні лікарські форми. пону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтично Ентакапон і леводопу, переважно, спочатку прийнятної солі або гідрату, у єдину композицію. гранулюють, або окремо або разом. Карбідопу Це досягалося, inter alia, покращенням біодоступможна відділяти від ентакапону і леводопи виконості і стабільності композиції, а також покращення ристанням окремих гранул або додаванням карбіспособу виготовлення композиції. допи екстрагранулярно як такої (у формі порошку) Заявники встановили, що всмоктування леводо суміші, призначеної для подальшого виготовдопи, карбідопи і ентакапону з травного тракту лення, наприклад, до таблеткової маси, призначешироко варіює. Біодоступність леводопи і карбідоної для пресування. Можна використати як вологе пи варіює як у одного індивідуума, так і у індивідугранулювання, так і сухе гранулювання, але переумів між собою. Біодоступність ентакапону також важним способом гранулювання є вологе гранушироко вивчалася заявником для створення данолювання. Відповідні способи гранулювання відомі го винаходу. фахівцям. Вологе гранулювання, переважно, здійВельми цікавою є проблема гармонізації всмоснюють з використанням, наприклад, повідону. ктування трьох активних агентів з однієї і тієї ж Повідон додають як такий або у формі його водної твердої композиції для перорального введення. колоїдної дисперсії. Заявники встановили, що спосіб виготовлення Приклади вказаних видів композицій за даним композиції впливає значним чином на біодоступвинаходом описані у прикладі 2. Вивчалось всмокність карбідопи. Наприклад, біодоступність карбітування ентакапону, леводопи і карбідопи з комподопи з композиції 1 (див. приклад 1, таблицю 1), в зицій 3 і 4. Результати, представлені на фігурах 4якій усі активні інгредієнти змішували вологим гра6, показують, що всмоктування вивчених композинулюванням, дуже мала у порівнянні зі стандартцій було порівнянне з комерційними стандартними ним продуктом, таблеткою SINEMET PLUS композиціями. 100/25мг. З іншого боку, біодоступність карбідопи з Що стосується сумісності інгредієнтів компокомпозиції 2 (див. приклад 1, таблицю 1), в якій усі зицій за даним винаходом, заявники встановили, активні інгредієнти змішували сухим гранулюванщо ентакапон, леводопа і карбідопа як такі сумісні ням (ущільнювальне гранулювання), була прийняодин з одним, наприклад, як визначено за допомотною. Однак, поліетиленгліколь, використаний у гою різних фізико-хімічних методик, наприклад, композиції 2 як допоміжний агент для пресування, 7 75047 8 ВЕРХ або мікрокалориметричного аналізу. включає фармакологічно ефективні кількості ентаОднак, було встановлено також, що багато які капону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтичнаповнювачі, що широко використовуються, не но прийнятної солі або гідрату і що включає щопридатні для використання у твердих композиціях найменше один фармацевтично прийнятний для перорального введення, що містять ентаканаповнювач, що являє собою цукровий спирт, кропон, леводопу і карбідопу. Більшість композицій хмаль або цукровий спирт і крохмаль. леводопа/карбідопа, тих, що є у продажу, містить Кількість цукровою спирту у композиції, переяк носій мікрокристалічну целюлозу. Також, комповажно, складає приблизно до 30% мас, більш переважно, приблизно від 5% до, наприклад, прибзиції ентакапону COMTESS і COMTAN , які з'явлизно 40% мас, особливо, приблизно від 7% до илися у продажу у Європі нещодавно, містять зна25% мас. Кількість крохмалю у композиції, перечні кількості мікрокристалічної целюлози. Раніше важно, складає приблизно до 50% мас, більш пемікрокристалічна целюлоза представлялася приреважно, приблизно від 2% до, наприклад, прибйнятним наповнювачем. При використанні у комлизно 35% мас, особливо, приблизно від 5% до позиціях за даним винаходом, як несподівано 25% мас встановили заявники, мікрокристалічна целюлоза Тверда композиція для перорального введендестабілізуватиме композиції при тривалому зберіня за даним винаходом може додатково включати ганні, коли всі три активних агенти об'єднані рагідрогенізовану олію, переважно, гідрогенізовану зом. касторову олію, наприклад, у вигляді інтрагрануВідповідно, даний винахід відноситься до сталярного наповнювача. У цьому випадку, переважбільної твердої композиції для перорального ввено, кількість гідрогенізованої олії у композиції дення, що включає фармакологічно ефективні складає приблизно до 30% мас, і, наприклад, щокількості ентакапону, леводопи і карбідопи або їх найменше 5% мас, більш переважно, приблизно фармацевтично прийнятних солей або гідратів, і до 20% мас, особливо, приблизно до 15% мас. що включає щонайменше один фармацевтично Композиція за даним винаходом переважно прийнятний наповнювач, що не є мікрокристалічмістить відповідний розпушувач, такий як гліколят ною целюлозою. натрій-крохмалю, наприклад, MM (молекулярною Крім цього, використання поліетиленгліколю як масою) 500000-1000000 дальтон, наприклад, типу наповнювача, приводило до отримання таблеток, які виявилися нестабільними при стандартному А (наприклад, Primogel від компанії Avebe В.А.) випробуванні на стабільність (див. композицію 2 у або натрій-кроскармелоза (наприклад, Ac-Di-Sol прикладі 1). Заявники вважають, що причиною від компанії FMC Corporation). Переважно, кільпроблем зі стабільністю є поверхнева активність кість розпушувача, коли він присутній у композиції, поліетиленгліколю, яка може посилювати розкласкладає приблизно до 10% мас, наприклад, прибдання активних речовин. Інші поверхово-активні лизно від 0,5% мас. до, наприклад, приблизно 6% речовини, наприклад, полісорбат і лаурилсульфат мас, наприклад, приблизно від 2% мас. до 6% мас. натрію, також, як було встановлено, є несумісними Композиція може також містити, крім іншого, з комбінацією з фіксованою дозою, наприклад, як відповідний звичайний зв'язуючий агент і/або показано в ході стандартних випробувань на стазмащуючий агент у кількостях, відомих фахівцям. більність. Фізико-хімічні випробування, згадані виПриклади відповідних змащуючих агентів, придатще, також показали несумісність лікарської комбіних для даної композиції, включають, наприклад, нації з колоїдним оксидом кремнію, кополівідоном і стеарат магнію, стеарат кальцію, гідрогенізованії раніше згаданими речовинами, що володіють поолії, тальк і т.п. верхово-активними властивостями, тобто поліетиКількість ентакапону, леводопи і карбідопи або ленгліколем, полісорбатом і лаурилсульфатом їх фармацевтично прийнятних солей або гідратів у натрію. композиції для перорального введення залежить Відповідно, у переважному варіанті здійсненвід численних факторів, відомих фахівцям, таких ня, даний винахід відноситься до стабільної тверяк важкість стану пацієнта, бажана тривалість . дої композиції для перорального введення, що використання і т.п. Тверда композиція для перовключає фармакологічно ефективні кількості ентарального введення може також містити один або капону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтичбільше інших фармакологічно активних агентів. но прийнятної солі або гідрату і щонайменше один Кількість ентакапону у композиції за даним винафармацевтично прийнятний наповнювач, що не є ходом складає переважно від 25 до 400мг, напримікрокристалічною целюлозою і/або поверховоклад, від 25 до 300мг, особливо, від 50 до 200мг, активними агентами і/або діоксидом кремнію. кількість леводопи складає переважно від 25 до Незважаючи на декілька виявлених видів не300мг, особливо, від 50 до 250мг, а кількість карбісумісності, тверда композиція для пероральною допи складає переважно від 5 до 75мг, особливо, введення за даним винаходом все ж може, як невід 10 до 50мг. сподівано виявилося, виготовлятися з використанЗаявники встановили, що наступний варіант ням декількох сумісних наповнювачів окремо або здійснення даного винаходу є особливо переваждвох або більше разом. Сумісні наповнювачі ним, наприклад, для значного числа пацієнтів, включають, наприклад, цукрові спирти, переважно, включаючи пацієнтів з ранньою і пізньою стадією маніт, і крохмаль, переважно, кукурудзяний кроххвороби Паркінсона: маль, а також інші відповідні наповнювачі, згадані a) 200мг ентакапону, 100мг леводопи і 25мг у цьому документі. карбідопи. Відповідно, даний винахід відноситься до твеІнші переважні варіанти здійснення включардої композиції для перорального введення, що ють: 9 75047 10 b) 200мг ентакапону, 50мг леводопи і 12,5мг карбідопи, є порівнянним з ефектом відомої комкарбідопи позиції ентакапону і відомої композиції леводоc) 200мг ентакапону, 150мг леводопи і 37,5мг па/карбідопа, що вводяться спільно у тих же дозах карбідопи активних агентів, що і у даній комбінованій компоd) 200мг ентакапону, 100мг леводопи і 10мг зиції; карбідопи d) терапевтичний ефект, такий як фармакокіe) 200мг ентакапону, 250мг леводопи і 25мг нетика, наприклад, біодоступність, що досягається карбідопи. комбінованою композицією за даним винаходом з Як ще одна особливість, даний винахід віднодозою 200мг ентакапону/100мг леводопи/10мг каситься до твердої композиції з фіксованоюдозою рбідопи, є порівнянним з ефектом відомої комподля перорального введення, що включає фармазиції ентакапону і відомої композиції леводокологічно ефективні кількості ентакапону, леводопа/карбідопа, що вводяться спільно у тих же дозах пи і карбідопи або їх фармацевтично прийнятної активних агентів, що і у даній комбінованій компосолі або гідрату, і що включає щонайменше один зиції; фармацевтично прийнятний наповнювач; причому e) терапевтичний ефект, такий як фармакокітерапевтичний ефект, що досягається за допомонетика, наприклад, біодоступність, що досягається гою вказаної композиції при лікуванні хвороби Пакомбінованою композицією за даним винаходом з ркінсона, є порівнянним, наприклад, схожим, з дозою 200мг ентакапону/250мг леводопи/25мг каефектом, який досягається при використанні відорбідопи, є порівнянним з ефектом відомої компомих окремих композицій ентакапону, леводопи і зиції ентакапону і відомої композиції леводокарбідопи, наприклад, таблеток ентакапон і таблепа/карбідопа, що вводяться спільно у тих же дозах ток леводопа/карбідопа, згаданих у цьому докумеактивних агентів, що і у даній комбінованій компонті, які вводять спільно, у тих же дозах активних зиції. агентів, що і у комбінованій композиції за даним Ентакапон окремо продається у формі таблетвинаходом. ки, при виготовленні якої застосовувався спосіб У одному варіанті здійснення вказаної комбіущільнювального гранулювання, тобто нованої композиції за даним винаходом, вказана COMTESS і COMTAN . При використанні спосокомпозиція є фармакокінетично порівнянною з бу ущільнювального гранулювання необхідні вевідомими композиціями, наприклад, композиціями ликі кількості наповнювачів, щоб отримати придаентакапону і леводопа/карбідопа, що використотні для пресування гранул і таблеток, що вуються у цьому документі як посилання, що ввоволодіють бажаними швидкими властивостями дяться спільно у тих же дозах активних агентів, що розчинення, композиції з негайним вивільненням. і у вказаній композиції за даним винаходом. У ще Здатність до ущільнення ентакапону достатня для одному варіанті здійснення, вказана композиція за виготовлення 200мг таблетки, яку все ж відносно даним винаходом є практично біоеквівалентною легко проковтнути. Заявники несподівано встановідомим композиціям, наприклад, біодоступність, вили, що здатність до ущільнення комбінованих що досягається композицією за даним винаходом, таблеток з фіксованою дозою гірше, ніж у ентаказнаходиться на рівнях, порівнянних з тими, які допону окремо. Використання ноліетиленгліколю як сягаються спільним введенням тих же доз відомих агента, що полегшує пресування, покращує здатокремих композицій ентакапону, леводопи і карбіність до ущільнення, але, з іншого боку, як згадудопи, наприклад, композицій ентакапону і леводовалося вище, використання вказаного поверховопа/карбідопа, що використовуються у цьому докуактивного агента, як було встановлено, приводить менті як посилання (див. також приклади). до отримання таблеток, нестабільних при зберіУ переважних варіантах здійснення ганні. Також розмір комбінованої таблетки з фіксоa) терапевтичний ефект, такий як фармакоківаною дозою, що включає ентакапон, леводопу і нетика, наприклад, біодоступність, що досягається карбідопу, виготовленої ущільнювальним гранукомбінованою композицією за даним винаходом з люванням, може виявитися дуже великим, особдозою 200мг ентакапону/100мг леводопи/25мг каливо, для пацієнтів з паркінсонізмом, які зазнають рбідопи, є порівнянним з ефектом відомої компотруднощі при ковтанні. зиції ентакапону і відомої композиції леводоТаким чином, даний винахід відноситься до па/карбідопа, що вводяться спільно у тих же дозах способу виготовлення твердої композиції для пеактивних агентів, що і у даній комбінованій компорорального введення за даним винаходом, який зиції; включає: а) змішування фармакологічно ефективb) терапевтичний ефект, такий як фармакокіних кількостей ентакапону і леводопи або їх фарнетика, наприклад, біодоступність, що досягається мацевтично прийнятної солі або гідрату, з щонайкомбінованою композицією за даним винаходом з менше одним фармацевтично прийнятним дозою 200мг ентакапону/50мг леводопи/12,3мг наповнювачем і, необов'язково, розпушувачем, з карбідопи, є порівнянним з ефектом відомої комотриманням першої суміші; Ь) гранулювання перпозиції ентакапону і відомої композиції леводошої суміші з отриманням першої серії гранул; с) па/карбідопа, що вводяться спільно у тих же дозах змішування фармакологічно ефективної кількості активних агентів, що і у даній комбінованій компокарбідопи або її фармацевтично прийнятної солі зиції; або гідрату з щонайменше одним фармацевтично c) терапевтичний ефект, такий як фармакокіприйнятним наповнювачем і, необов'язково, рознетика, наприклад, біодоступність, що досягається пушувачем, з отриманням другої суміші; d) гранукомбінованою композицією за даним винаходом з лювання другої суміші з отриманням другої серії дозою 200мг ентакапону/150мг леводопи/37,5мг гранул; e) змішування першої серії гранул, другої 11 75047 12 серії гранул, необов'язково, змащуючого агента і, Як ще один аспект, даний винахід відноситься необов'язково, одного або більше фармацевтично до фармацевтичної таблетки для перорального прийнятних наповнювачів, з отриманням третьої введення, що включає 200мг ентакапону, 50-150мг суміші; f) виготовлення з третьої суміші множини леводопи і 10-37,5мг карбідопи і що має, головним лікарських форм, наприклад, пресування третьої чином, наступні характеристики: суміші у множину таблеток і, необов'язково, наневага 400-750мг, наприклад, 550-590мг, сення на таблетки покриття. розміри для визначення об'єму овальної табТверду композицію для перорального введенлетки, переважно, ня за даним винаходом можна також виготувати довжина 13-18мм, наприклад, 14-18мм, таким чином: а) змішуванням фармакологічно ширина 6-9мм, ефективних кількостей ентакапону і леводопи або висота 4-7мм, на 5-6мм. їх фармацевтично прийнятної солі або гідрату, з Форма таблетки за даним винаходом, зрозуміщонайменше одним фармацевтично прийнятним ло, не обмежується овальною формою, і форма наповнювачем і, необов'язково, розпушувачем, з може змінюватися, наприклад, у вказаних межах отриманням першої суміші; b) гранулюванням розмірів об'єму. першої суміші з отриманням множини гранул; с) Оскільки подробиці фармацевтичних наповдодаванням фармакологічно ефективної кількості нювачів у цьому документі конкретно не описані, їх карбідопи або її фармацевтично прийнятної солі опис додатково наводиться у посібниках з фармаабо гідрату, необов'язково, змащуючого агента і, цевтичних носіїв, відомих фахівцям, наприклад, у необов'язково, одного або більше фармацевтично [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, прийнятних наповнювачів, до гранул, з отриманEd. A. H. Kibbe, American Pharmaceutical ням другої суміші; d) виготовленням з другої суміші Association, 1994, і, і.а.], у брошурах виробників, множини лікарських форм, наприклад, пресуванзміст яких включений у цей документ як посиланням другої суміші у множину таблеток і, необов'язня. ково, нанесенням на таблетки покриття. Даний винахід далі пояснюється за допомогою Етап змішування перед гранулюванням можна наступних необмежуючих прикладів. здійснювати, наприклад, у барабанному змішувачі Наповнювачі, які використовувалися у компоабо у псевдозрідженому шарі, але, переважно, у зиціях прикладів, є в продажу: наприклад, натрійшвидкохідній мішалці, способом, відомим фахівкроскармелоза сорту Ac-Di-Sol (від компанії FMC цям. У випадку, якщо для виготовлення гранул Corporation), гліколят натрій-крохмалю сорту використовується вологе гранулювання, отримані Primogel (від компанії Avebe B.A), повідон сорту гранули сушать, якщо це необхідне, перед наступKollidon К 30 (від компанії Basf AG) і колоїдний діоним етапом. Гранули можна сушити, наприклад, у ксид кремнію сорту Aerosil 220 (від компанії поточному шарі. Таблетки, переважно, покриваDegussa AG). Кукурудзяний крохмаль отримували ють, наприклад, оболонкою з ГПМЦ. Переважно, від компанії Cerestar Scandinavia, а маніт - від комоболонка містить кольорові пігменти, наприклад, панії Roquette Freres. оксид заліза. ПРИКЛАД 1 За допомогою способу за даним винаходом Всмоктування ентакапону, леводопи і карбідоможна виготувати таблетки, які досить малі для пи з таблеткових композицій ентакадозуваннь, що містяться у них, і зручні для ввепон/леводопа/карбідопа 200/100/25мг, що містять дення. Вони можуть мати найрізноманітніші форрізні наповнювачі і виготовлені різними способами, ми, хоча переважною є овальна форма. Вказаний вивчали після однократної пероральної дози на 15 малий розмір є особливо дивовижним, якщо брати здорових добровольцях. Таблетки виготовляли до уваги розмір таблетки ентакапону вологим гранулюванням усіх активних агентів у один і той же час (композиція 1) або ущільнювальCOMTAN /COMTESS , що є в продажу, і якщо ним гранулюванням усіх активних агентів одночабрати до уваги той факт, що ентакапон важко пресно (композиція 2). Композиції описані у таблиці 1. сується, і все ж забезпечує прийнятне вивільненВивчення всмоктування було зроблене для ня, особливо у присутності леводопи і карбідопи. оцінки всмоктування активних речовин при порівКрім цього, заявники несподівано встановили, що нянні двох комбінованих таблеток, таблетки з фіккомпозиція за даним винаходом володіє особливо сованою дозою і таблетки ентакапону 200мг, ввехорошою текучістю. деної разом з таблеткою леводопа/карбідопа Як ще одна особливість, даний винахід відноситься до фармацевтичної таблетки для перора100/25мг, тобто, SINEMET PLUS (дистриб'ютор у льного введення, що включає 200мг ентакапону, Європі - DuPont Pharmaceuticals Ltd.). Дослідження 50-150мг леводопи і 10-37,5мг карбідопи і що має, виконували відповідно до відкритої рандомізованої переважно, головним чином, наступні характерисперехресної схеми. Концентрації ентакапону, летики: водопи і карбідопи у плазмі крові визначали двома вага 400-750мг, наприклад, 550-590мг, окремими способами ВЕРХ із зверненою фазою, розміри об'єму для овальної таблетки, перетобто концентрації ентакапону визначали одним 3 важно, від 200 до 1000мм , наприклад, від 250 до способом, а концентрації леводопи і карбідопи 800мм3 такі як від 300 до 600мм3, наприклад, від іншим способом. 300 до 550мм3. Результати представлені на фігурах 1-3. 13 75047 14 ТАБЛИЦЯ 1 Композиції таблеток ентакапон/леводопа/карбідопа 200/100/25мг у першому попередньому дослідженні всмоктування Ядро таблетки Ентакапон Леводопа Карбідопа моногідр. (відпов. 25,0мг карбідопи) Мікрокристалічна целюлоза Macrogol. 6000 Кукурудзяний крохмаль Гліколят натрій-крохмалю Натрій-кроскармелоза Повідон Мікрокристалічна целюлоза Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Теоретична вага ядра таблетки Покриття Теоретична вага ядра таблетки у оболонці Виготовлення гранул Композиція 1 (вологе гранулювання, усе Композиція 2 (ущільнювальне грав одному)мг/табл. нулювання, усе в одному)мг/табл. 200,0 200,0 100,0 100,0 27,0 27,0 75,0 75,0 27,0 36,0 49,2 1,8 9,0 180,0 90,0 30,0 13,0 600,0 640,0 Покриття ГПМЦ, що містить кольорові Покриття ГПМЦ, що містить кольопігменти рові пігменти 619,5 660,0 Усі активні речовини разом гранульова- Усі активні речовини разом грануні за допомогою швидкохідної мішалки льовані ущільненням ПРИКЛАД 2 Приклади відповідних таблеткових композицій ентакапон/леводопа/карбідопа 200/100/25мг описані у таблиці 2. Таблетки виготовляли додаванням у композицію карбідопи окремо у формі гранул (композиція 3) і як такої, у формі порошку (композиція 4). Відповідно, для виготовлення композиції 3, ентакапон і леводопу гранулювали разом вологим способом з кукурудзяним крохмалем, манітом, натрій-кроскармелозою і повідоном у звичайній швидкохідній мішалці. Карбідопу гранулювали окремо вологим способом з кукурудзяним крохмалем, манітом, натрій-кроскармелозою і повідоном у швидкохідній мішалці. Сухі гранули ентакапон/леводопа, сухі гранули карбідопи, натрійкроскармелозу, маніт і стеарат магнію змішували разом і отриману масу пресували у таблетки овальної форми і покривали ГПМЦ-покриттям з кольоровим пігментом. Композицію 4 виготовляли аналогічним композиції 3 способом, за винятком того, що карбідопу додавали як таку, у формі порошку. Всмоктування композицій 3 і 4 вивчали на 15 здорових добровольцях після однократної пероральної дози. Стандартом служила таблетка ентакапону 200мг, COMTESS , що вводиться разом з таблеткою леводопа/карбідопа 100/25мг, SINEMET PLUS (дистриб'ютор у Сполученому Королівстві - компанія DuPont Pharmaceuticals Ltd.). Дослідження виконували відповідно до відкритої рандомізованої перехресної схеми. Концентрації ентакапону, леводопи і карбідопи у плазмі крові визначали двома окремими способами ВЕРХ із зверненою фазою, тобто концентрації ентакапону визначали одним способом, а концентрації леводопи і карбідопи - іншим способом. Згідно з результатами, показаними на фігурах 4-6, всмоктування двох вивчених композицій порівнянне зі стандартними композиціями, що є у продажу. Розчинені кількості ентакапону, леводопи і карбідопи складають щонайменше 50% за 30 хвилин, за вимірюванням на обладнанні для визначення розчинення згідно USP. 15 75047 16 ТАБЛИЦЯ 2 Композиції таблеток ентакапон/леводопа/карбідопа 200/100/25мг (у композиціях карбідопа окремо) Ентакапон Леводопа Карбідопа моногідрат Кукурудзяний крохмаль Маніт Натрій-кроскармелоза Повідон Стеарат магнію Теоретична вага ядра таблетки Покриття ГПМЦ, що містить кольорові тгменти Теоретична вага ядра таблетки у оболонці Виготовлення гранул Композиція 3 (мг) 200,0 100,0 27,0 85,0 86,1 23,7 39,7 8,5 570,0 Композиція 4 (мг) 200,0 100,0 27,0 75,0 44,0 20,0 36,0 8,0 510,0 17,0 15,0 587,0 525,0 Гранули ентакапон/леводопа були Гранули ентакапон/леводопа і виготовлені окремо за допомогою гранули карбідопи були виготовшвидкохідної мішалки. Карбідопу лені окремо за допомогою швиддодавали до гранул як таку разом з кохідної мішалки таблетуючими наповнювачами Овальні таблетки, пресовані з таблеткових сумішей, мали наступні розміри: композиція 3 (довжина 16,4мм; ширина 1,1мм і висота 5,7мм) і композиція 4 (довжина 16,4мм; ширина 7,7мм і висота 5,1мм) ПРИКЛАД 3 Наступні композиції 5 і 6, представлені у таблиці 3, були виготовлені відповідно до процедури, описаної для композиції 3, але з використанням ентакапону/леводопи/карбідопи у кількостях 200мг/50мг/12,5мг (композиція 5) і, відповідно, 200мг/150мг/37,5мг (композиція 6). Відповідно, таким же чином можна виготувати композицію ентакапон/леводопа/карбідопа у кількостях 200мг/100мг/10мг. Таблиця 3 Найменування інгредієнта Ентакапон Леводопа Карбідопа моногідрат Кукурудзяний крохмаль Маніт Натрій-кроскармелоза Повідом Стеарат магнію Вага ядра Композиція 5 (мг) 200,0 150.0 40,5 105,0 113,0 28,5 46,6 10,5 694 Ядра таблеток покривали кольоровим покриттям ГПМЦ із збільшенням ваги на 2-3%. Фахівцям буде зрозуміло, що, в той час як проілюстровані і описані конкретні варіанти здійснення даного винаходу, можуть бути здійснені різні модифікації і зміни без відступу від ідеї і об'єму даного винаходу. Інші варіанти здійснення даного винаходу бу Композиція 6 (мг) 200,0 50,0 13,5 65,0 59,5 17,7 31,9 6,5 444 дуть ясні для фахівця з урахуванням опису і практичного здійснення даного винаходу, описаного у даному документі. Опис і приклади призначені тільки для прикладу, при цьому об'єм і ідея даного винаходу позначені наступною формулою винаходу. Джерела, що обговорювалися, включені в цей документ як посилання. 17 Комп’ютерна верстка О.Воробєй 75047 Підписне 18 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601