Фармацевтична композиція пролонгованого вивільнення, що містить пасиреотид памоат в мікрочастинках

1. Фармацевтична композиція пролонгованого вивільнення, що включає мікрочастинки з полімерною матрицею, що містить лінійний та розгалужений полілактид-ко-гліколідний полімер та пасиреотид памоат як активний інгредієнт, одержаною шляхом суспендування пасиреотид памоату у розчині полімерів, де розчин полімерів включає метиленхлорид та суміш полімерів з лінійного та розгалуженого полілактид-ко-гліколідного полімеру, з концентрацією суміші полімерів у метиленхлориді від 14,2 до 17,5 % (маса полімеру на масу полімерного розчину). 2. Фармацевтична композиція за п. 1, що забезпечує вивільнення активного інгредієнту протягом періоду часу, рівного принаймні 4 тижням. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або п. 2, у якій полімерна матриця містить лінійний та розгалужений полілактид-ко-гліколідний полімер, що має середньомасову молекулярну масу, рівну від приблизно 47000 до приблизно 63000 Да. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 13, у якій відношення кількості лінійного до розгалуженого полілактид-ко-гліколідного полімеру становить приблизно від 60:40 до 40:60. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 14, у якій концентрація суміші полімерів у метиленхлориді становить приблизно 15,9 % (маса полімеру на масу полімерного розчину). 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 15, яка додатково включає поверхнево-активну речовину, агент, що впливає на пористість та/або 2 (19) 1 3 97396 4 16. Мікрочастинки за п. 15, які мають діаметр, рівний від 10 до 200 мкм. 17. Мікрочастинки за п. 15 або п. 16, які мають розподіл частинок за розміром ×10 < 15 мкм, ×50 < 40 мкм та ×90 < 70 мкм. 18. Мікрочастинки за будь-яким з пп. 15-17, які додатково включають поверхнево-активну речовину, агент, що впливає на пористість та/або основну сіль. 19. Фармацевтична композиція, що включає мікрочастинки за будь-яким з пп. 15-18 та розріджувач на водній основі. 20. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-6 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або порушення, етіологія якого включає надлишкову секрецію GH- та/або IGF-1 або пов'язана з нею. Даний винахід відноситься до поліпшених мікрочастинок, що містять аналог соматостатину, до способу приготування зазначених мікрочастинок і до фармацевтичних композицій, що їх містять. Кращий аналог соматостатину, запропонований у даному винаході, являє собою сполуку А формули ливий фармакокінетичний профіль вивільнення активного інгредієнта (лікарського засобу). Тривалість впливу іноді незадовільна, тобто недостатньо тривала. Однак відносно особливо значне початкове вивільнення лікарського засобу в перший день (дні) після введення (стрибок вивільнення лікарського засобу) може привести до утруднень, таким як, наприклад, небажані побічні ефекти, включаючи, наприклад, нудоту або тимчасове занадто високий вміст глюкози в крові. Цей стрибок вивільнення лікарського засобу в ще більшому ступені відноситься до повторюваного введення, коли вміст лікарського засобу в плазмі досягає стабільно високого значення. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що при збереженні незмінної загальної сполуки препарату, але зі зміною концентрації лікарського засобу в полімері під час приготування мікрочастинок, що містять сполуку А, виходять мікрочастинки, що мають поліпшені характеристики. Фармацевтичні композиції, що містять ці нові мікрочастинки, запропоновані в даному винаході, характеризуються меншим початковим вивільненням активного інгредієнта і/або більшою тривалістю впливу, і/або сприятливим фармакокінетичним профілем вивільнення, особливо при повторюваному введенні, у порівнянні з фармацевтичними композиціями, що містять мікрочастинки, описаними в WO05/046645. Поліпшені характеристики фармацевтичних композицій, запропонованих у даному винаході, можна, наприклад, документувати на підставі результатів, отриманих при клінічних дослідженнях на людях. На фіг. 1 зіставлені профілі вивільнення сполуки А у здорових добровольців після введення рівної 40 мг однієї дози сполуки А у мікрочастинках, що відповідає прикладу 1 або відповідає порівняльному прикладу (приклад 8 в WO05/046645). Мікрочастинки суспендували в розріджувачі D і вводили внутрішньом'язово (BM). Періодично відбирали проби крові й вміст у плазмі сполуки А визначали за допомогою радіоімунологічного аналізу (РІА). Отримані результати свідчать про значне зменшення стрибка вивільнення лікарського засобу на профілях вивільнення мікрочастинок, запропонованих у даному винаході, у порівнянні з фармакокінетичним профілем мікрочастинок, що відповідають порівняльному прикладу. також має назву цикло[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], або пасиреотид, а також його діастереоізомери й суміші у вільній формі, у формі солі або комплексу або у захищеній формі. Phg позначає -HN-CH(C6H5)-CO- і BzI позначає бензил. Кращими солями сполуки А є лактат, аспартат, бензоат, сукцинат і памоат, включаючи одно- і двозаміщені солі, більш краще - двозаміщений аспартат і однозаміщений памоат, найбільше краще - однозаміщений памоат. Сполуки, запропоновані у даному винаході, включаючи їх солі, можна одержати, використовуючи звичайні методики. Сполука А і її синтез докладно описані, наприклад, в публікації WO02/10192, зміст якої включений у даний винахід як посилання. В публікації WO05/046645, зміст якої включений у даний винахід як посилання, показано, що введення мікрочастинок, що містять аналог соматостатину, наприклад, сполуки А, наприклад, включеної в біологічно сумісний фармакологічно прийнятний полімер, суспендований у придатному розріджувачі, приводить до вивільнення всього або в основному всього активного засобу протягом тривалого періоду часу, наприклад, протягом від декількох тижнів до 6 місяців, краще - протягом не менш 4 тижнів. Однак препарати мікрочастинок сполуки А, описані в WO05/046645, іноді мають менш сприят 5 Поліпшені характеристики фармацевтичних композицій, запропонованих у даному винаході, також можна, наприклад, визначити за допомогою експериментів in vivo на кроликах. Результати, отримані на кроликах, можна легко й надійно перенести на відповідну ситуацію для людей, оскільки фармакологічні профілі сполуки А для кроликів і для людей дуже подібні. Профіль вивільнення фармацевтичних композицій, запропонованих у даному винаході, після однократного введення кроликам можна підсумувати у такий спосіб. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить мікрочастинки в полімерній матриці, що містить один або більшу кількість полімерів, що біологічно розкладаються, і памоат сполуки А як активний інгредієнт, у якій максимальна концентрація в плазмі (стрибок) активного інгредієнта в кроликів протягом перших 24 год. після введення 4 мг/кг становить менш 15, краще - 12 або 10 нг/мол. У кращому варіанті здійснення даного винаходу фармацевтичні композиції пролонгованого вивільнення, запропоновані у даному винаході, містять мікрочастинки в полімерній матриці, що містить один або більшу кількість полімерів, що біологічно розкладаються, і памоат сполуки А як активний інгредієнт. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить мікрочастинки в полімерній матриці, що містить один або більшу кількість полімерів, що біологічно розкладаються, і памоат сполуки А як активний інгредієнт, у той час як у кроликів відношення максимальної концентрації в плазмі (стрибка) активного інгредієнта протягом перших 24 год. після введення до мінімальної концентрації в плазмі активного інгредієнта між 2 і 10 днями після введення становить менше 5 або менше 4. Ще кращим є відношення максимальної концентрації в плазмі (стрибка) активного інгредієнта протягом перших 24 год. після введення до мінімальної концентрації в плазмі активного інгредієнта між 2 і 10 днями після введення, що становить менш 3,7 або, краще, менш 3,6. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить мікрочастинки в полімерній матриці, що містить один або більшу кількість полімерів, що біологічно розкладаються, і памоат сполуки А як активний інгредієнт, у той час як у кроликів максимальна концентрація в плазмі (tmax) сполуки А встановлюється не раніше 12 дня після введення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить мікрочастинки в полімерній матриці, що містить один або більшу кількість полімерів, що біологічно розкладаються, і памоат сполуки А як активний інгредієнт, у той час як у кроликів концентрація в плазмі сполуки А становить більше 2 нг/мол між 2 днем і 35 днем після введення. В іншому варіанті здійснення даний винахід ві 97396 6 дноситься до фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить мікрочастинки в полімерній матриці, що містить один або більшу кількість полімерів, що біологічно розкладаються, і памоат сполуки А як активний інгредієнт, у якій активний інгредієнт сполуки А вивільняється протягом не менш 4 тижнів. В іншому варіанті здійснення даний винахід також відноситься до фармацевтичного препарату-депо, що містить мікрочастинки, запропоновані у даному винаході. Стрибок вивільнення сполуки А альтернативно або додатково можна визначити за допомогою дослідження розчинення in vitro, наприклад, як описано в прикладі 4 у даній заявці. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що містить мікрочастинки в полімерній матриці, що містить один або більшу кількість полімерів, що біологічно розкладаються, і памоат сполуки А як активний інгредієнт, у якій стрибок, виміряний, як виражений в % вміст сполуки А через 24 год., становить менше 1,2%, менше 1,0%, менше 0,9% або менше 0,8%. Стрибок, виміряний, як виражений в % вміст сполуки А через 24 год., краще становить від 0,5 до 1,2% або від 0,6 до 1,0%. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування захворювання, що піддається лікуванню сполукою А у пацієнта, що потребує такого лікуванні, що включає введення пацієнтові дозованої форми, призначеної для парентерального введення памоата сполуки А, де зазначена дозована форма містить мікрочастинки, описані у даному винаході, де зазначена дозована форма вивільняє сполуку А у кроликів, так що максимальна концентрація в плазмі (стрибок) активного інгредієнта в кроликів протягом перших 24 год. після введення 4 мг/кг становить менше 15, краще - 12 або 10 нг/мол. В одному варіанті здійснення способу максимальна концентрація в плазмі (tmax) сполуки А у кроликів установлюється не раніше 12 дня після введення. В іншому варіанті здійснення концентрація в плазмі сполуки А у кроликів становить більше 2 нг/мол між днями 2 і 35. Альтернативно або додатково стрибок вивільнення вимірюють за методикою, описаної в прикладі 4, і він становить менше 1,2% або 1% вмісту сполуки А. Введення можна, наприклад, проводити щонайменше один раз в 2 тижні, або щонайменше один раз в 4 тижні (включаючи наприклад, один раз на місяць), або щонайменше один раз в 6 тижнів, або щонайменше один раз в 8 тижнів (або наприклад, один раз в 2 місяці). Захворювання, що піддається лікуванню сполукою А, включають захворювання або порушення, етнологія яких включає надлишкову секрецію GH- і/або IGF-1 або пов'язана з нею. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування препарату сполуки А, одержаного способом приготування мікрочастинок, описаним нижче в даному винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування порушень, етнологія яких включає надлишкову секрецію GH- і/або IGF-1 або пов'язана з 7 нею. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполуки А для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання, що піддається лікуванню сполукою А, у якому сполука А перебуває в дозованій формі, призначеної для парентерального введення, що містить мікрочастинки в полімерній матриці, що містить один або більшу кількість полімерів, що біологічно розкладаються, і памоат сполуки А як активний інгредієнт, що характеризується тим, що мікрочастинки вивільняють сполуку А у кроликів, так що максимальна концентрація в плазмі (стрибок) активного інгредієнта в кроликів протягом перших 24 год. після введення 4 мг/кг становить менш 15, краще - 12 або 10 нг/мол. В одному варіанті здійснення максимальна концентрація в плазмі (tmax) сполуки А у кроликів установлюється не раніше 12 дня після введення. В іншому варіанті здійснення концентрація в плазмі сполуки А у кроликів становить більше 2 нг/мол між 2 і 35 днями. Стрибок вивільнення альтернативно або додатково можна визначити за допомогою дослідження розчинення, описаного в прикладі 4, і він і становить менш 1,2% або 1 % вмісту сполуки А. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, що включає мікрочастинки в полімерній матриці, що містить один або більшу кількість полімерів, що біологічно розкладаються, наприклад, суміш лінійного співполімера лактиду із гликолідом і розгалуженого співполімера лактиду із гліколідом, і памоат сполуки А як активний інгредієнт, для якого мікрочастинки одержують способом приготування мікрочастинок, описаним нижче в даному винаході, що характеризується тим, що для розчинення полімерної суміші використовують метиленхлорид у концентрації від 14,24 до 17,45%, краще - від 15,0 до 16,5%, ще більш краще - приблизно 15,9% (мас/мас). Такі фармацевтичні композиції можна, наприклад, використовувати для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування акромегалії, ГЕП (гастроентеропанкреатичних) пухлин, синдрому Кушинга й таких пухлин, як, наприклад, гепато-целюлярна карцинома, рак молочної залози. Такі композиції характеризуються сприятливим профілем вивільнення сполуки А і, зокрема, зменшеним початковим стрибком, описаним у даній заявці. Сполука А (вільна основа) може утримуватися в кількості, що становить від приблизно 1 до приблизно 35%, краще - від приблизно 10 до приблизно 35%, ще більш краще - від приблизно 20% до приблизно 30 мас. % у перерахунку на кількість мікрочастинок у сухому стані. Краще, якщо сполука, запропонована в даному винаході, що використовується для приготування мікрочастинок, перебуває у формі аморфного порошку. Розмір частинок і/або розподіл по розмірах частинок сполуки, запропонованої в даному винаході, може впливати на профіль вивільнення лікарського засобу з мікрочастинок. 97396 8 Звичайно чим менше розмір частинок, тим менше стрибок і вивільнення відбувається на стадії дифузії, наприклад, протягом перших 20 днів. Краще, якщо частинки сполуки, запропонованої у даному винаході, що використовуються для приготування мікрочастинок, мають розмір, рівним від приблизно 0,1 до приблизно 15 мкм, краще - менше приблизно 5 мкм, ще більш краще - менш приблизно 3 мкм. Розподіл частинок по розмірах краще характеризується наступними показниками: 10 < 0,8 мкм, тобто 10% частинок мають розмір менше, ніж 0,8 мкм; 50 < 3,0 мкм, тобто. 50% частинок мають розмір менше, ніж 3,0 мкм; або 90 < 5,0 мкм, тобто 90% частинок мають розмір менше, ніж 5,0 мкм. Полімерна матриця мікрочастинок містить один або більшу кількість полімерів, що біологічно розкладаються. "Полімер" означає гомополімер або співполімер. У кращому варіанті здійснення полімерна матриця мікрочастинок містить один або більшу кількість полімерів, що біологічно розкладаються. Полімерна матриця приготовлена такий, щоб розкладатися в ступені, достатньому для виведення з ділянки введення протягом від 1 до 6 місяців після вивільнення всього або в основному всього активного засобу. Кращі полімери, запропоновані в даному винаході, являють собою лінійні складні поліефіри й розгалужені складні поліефіри (тобто складні поліефіри, які мають лінійні ланцюги, що йдуть від поліольного фрагмента, наприклад, глюкоза). Лінійні складні поліефіри можна одержати з (гідроксикарбонових кислот, наприклад, молочної кислоти і/або гліколевої кислоти шляхом конденсації димерів лактонів, див., наприклад, патент US 3773919, зміст якого включений у даний винахід як посилання. Кращі складні поліефірні ланцюги в лінійних або розгалужених (зіркоподібних) полімерах являють собою співполімери фрагментів (гідроксикарбонових кислот, молочної кислоти й гліколевої кислоти, або димерів лактонів. Молярне відношення лактид:гліколід співполімерів лактиду із гліколидом у лінійному або розгалуженому складному поліефірах краще становить приблизно від 75:25 до 25:75, наприклад, від 60:40 до 40:60, і відношення, що становить від 55:45 до 45:55, наприклад, від 52:48 до 48:52, є найкращим. Ще кращим є відношення, що становить приблизно 50:50. Лінійні складні поліефіри, лінійні співполімери лактиду із гліколидом (ПЛГ), що краще використовуються в контексті даного винаходу, мають середньомасову молекулярну масу (Mw), рівну від приблизно 10000 до приблизно 500000 Да, наприклад, від приблизно 47000 до приблизно 63000, наприклад, приблизно 50000 Да. Такі полімери мають показник полідисперсності Mw/Mn, наприклад, рівним від 1,2 до 2. Придатні приклади включають, наприклад, співполімер D, L-Лактиду із гліколидом, наприклад, що описується загальною формулою -[(C6H8O4)x(C4H4O4)y]n- (кожен з х, у і n має таке значення, що сума дає зазначені вище значення Mw), наприклад, наявні в продажі, на 9 приклад, Resomers®, що випускається фірмою Boehringer Ingelheim, зокрема, Resomers® RG, наприклад, Resomer® RG 502, 502Н, 503, 503Н, 504, 504Н. Розгалужені складні поліефіри, наприклад, розгалужені співполімери лактиду із гліколидом, що краще використовуються в контексті даного винаходу можна одержати з використанням полігідроксисполук, наприклад, поліолу, наприклад, глюкози або маніта як ініціатора. Ці складні ефіри поліолу відомі й описані, наприклад, в GB 2145422 В, зміст цього документа включений в даний винахід як посилання. Поліол містить щонайменше 3 гідроксигрупи й має молекулярну масу, рівну до 20000 Да, причому щонайменше 1, краще - щонайменше 2, наприклад, щонайменше 3 з гідроксигруп поліолу перебувають у складі складноефірних груп, які містять полілактидні або співполімерні лактидні ланцюги. Звичайно для ініціювання полімеризації використовують 0,2% глюкози. Розгалужені складні поліефіри (Glu-Плг) включають центральний глюкозний фрагмент, що містить радіальні лінійні полілактидні ланцюги, наприклад, вони мають зіркоподібну структуру. Розгалужені складні поліефіри, що включають центральний глюкозний фрагмент, що містять радіальні лінійні ланцюги, що є співполімерами лактиду із гліколідом (Glu-Плг), можна одержати реакцією поліолу з лактидом і краще також із гліколідом при підвищеній температурі в присутності каталізатора, що забезпечує протікання полімеризації з розкриттям циклу. Розгалужені складні поліефіри, що включають центральний глюкозний фрагмент, що містять радіальні лінійні ланцюги, що є співполімерами лактиду із гліколідом (Glu-Плг), краще мають середньомасову молекулярну масу Mw, що знаходиться в діапазоні приблизно від 10000 до 200000, краще - від 25000 до 100000, більш краще - від 35000 до 60000 або від 47000 до 63000, наприклад, приблизно 50000 Да, і показником полідисперсності, наприклад, рівним від 1,5 до 3,0, наприклад, від 1,7 до 2,5. Характеристичні в'язкості зіркоподібних полімерів, що мають Mw, рівну 35000, або Mw, рівну 60000, рівні від 0,20 дл/г до 0,70 дл/г, такі як, наприклад, 0,36 або 0,51 дл/г відповідно в ацетоні або хлороформі. Зіркоподібний полімер, що має Mw, рівну 53800, має в'язкість, рівну від 0,25 до 0,50 дл/г в ацетоні або хлороформі, таку як, наприклад, 0,34 дл/г в ацетоні при кімнатній температурі. Краще, якщо полімерна матриця містить лінійний і розгалужений співполімер лактиду із гліколідом. Краще, якщо полімерна матриця містить Resomer® RG, зіркоподібний співполімер лактиду із гліколідом, що має середньомасову молекулярну масу, рівну від приблизно 47000 до приблизно 63000, наприклад, приблизно 50000 Да. Відношення вмістів лінійних і розгалужених співполімерів лактиду із гліколідом краще становить від 50:50 до 25:75. Краще, якщо відношення становить приблизно 50:50. Полімерна матриця може міститись в повній кількості, що становить приблизно від 40 до 99 мас. % у перерахунку на масу мікрочастинок. 97396 10 В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу приготування мікрочастинок, запропонованих у даному винаході, що включає (і) приготування внутрішньої органічної фази, що включає (іа) розчинення полімерів у метиленхлориді при концентрації, рівній від 14,24 до 17,45%, краще - від 15,0 до 16,5%, ще краще - приблизно 15,9% (мас/мас.) і необов'язково - розчинення/диспергування агента, що впливає на пористість, у розчині, отриманому на стадії (іа), або - додавання основної солі до розчину, отриманому на стадії (іа), - додавання поверхнево-активної речовини до розчину, отриманому на стадії (іа); (ib) суспендування сполуки, запропонованої у даному винаході, у розчині полімеру, отриманому на стадії (іа), або розчинення сполуки, запропонованої у даному винаході, у розчиннику, що змішується з розчинником, що використовується на стадії (іа), і змішування зазначеного розчину з розчином полімеру, або безпосереднє розчинення сполуки, запропонованої у даному винаході, у розчині полімеру, або розчинення сполуки, запропонованої у даному винаході, у формі розчинної у воді солі у водній фазі й емульгування зазначеного водного розчину з розчином полімеру (іа); (ii) приготування зовнішньої водної фази, що включає (iia) приготування буфера для встановлення значення рН 7-7,5, наприклад, ацетатного або фосфатного буфера, наприклад, Na2НРO4 і КН2РО4, і (iib) розчинення стабілізатора у розчині, отриманому на стадії (ііа); (iii) змішування внутрішньої органічної фази із зовнішньою водною фазою, наприклад, за допомогою пристрою, що створює більші зсувні зусилля, наприклад, за допомогою турбінного змішувача або статичного змішувача, або шляхом обробки ультразвуком, або шляхом ультразвукової гомогенізації з одержанням емульсії; і (iv) тужавіння мікрочастинок шляхом випаровування розчинника або екстракції розчинником, промивання мікрочастинок, наприклад, водою, збір і сушіння мікрочастинок, наприклад, сушіння виморожуванням або сушіння у вакуумі. Органічні розчинники, що підходять для полімерів, включають галогеновані вуглеводні, наприклад, метиленхлорид, хлороформ або гексафторізопропанол або етилацетат. Кращим органічним розчинником є метиленхлорид. Концентрація полімерної суміші в метиленхлориді становить від 14,24 до 17,45% (маси полімеру в перерахунку на масу розчину полімеру), краще - від 15,0 до 16,5%, ще краще - приблизно 15,9% (мас/мас). Приклади стабілізатора, що підходить для стадії (iib), включають а) полівініловий спирт (ПВА), що краще має середньомасову молекулярну масу, рівну від приблизно 10000 до приблизно 150000 Да, наприклад, приблизно 30000 Да. Кращий полівініловий спирт має низьку в'язкість, динамічну в'язкість, рівну від приблизно 3 до прибли 11 зно 9 мПас при вимірюванні для 4% водного розчину при 20°C або у відповідності зі стандартом DIN 53015. Полівініловий спирт краще можна одержати шляхом гідролізу полівінілацетату. Краще, якщо вміст полівінілацетату становить від приблизно 10 до приблизно 90% у перерахунку на масу полівінілового спирту. Звичайно ступінь гідролізу становить від приблизно 85 до приблизно 89%. Звичайний вміст залишкових ацетильних груп становить приблизно від 10 до 12 %. Кращі торговельні марки включають Mowiol® 4-88, 8-88 і 18-88, що випускаються фірмою Clariant AG Switzerland. Краще, якщо полівініловий спирт міститься в кількості, що становить від приблизно 0,1 до приблизно 5%, наприклад, приблизно 0,5 мас. % у перерахунку на об'єм зовнішньої водної фази; b) гідроксиетилцелюлоза (ГЕЦ) і/або гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ), наприклад, отримані по реакції целюлози з етиленоксидом і пропіленоксидом відповідно. ГЕЦ і ГПЦ випускаються в широкому діапазоні типів в'язкості; краще, якщо в'язкість є середньою. Кращі торговельні марки включають Natrosol®, що випускається фірмою Hercules Inc., наприклад, Natrosol® 250MR, і Klucel®, що випускається фірмою Hercules Inc. Краще, якщо ГЕЦ і/або ГПЦ міститься в повній кількості, що становить від приблизно 0,01 до приблизно 5%, наприклад, приблизно 0,5 мас. % у перерахунку на об'єм зовнішньої водної фази; c) полівінілпіролідон, наприклад, що підходить такий, який має молекулярну масу, рівну приблизно від 2000 до 20000 Да. Придатні приклади включають загальновідомі, як повідон K12 F, що має середню молекулярну масу, рівну приблизно 2500 Да, повідон K15, що має середню молекулярну масу, рівну приблизно 8000 Да, або повідон K17, що має середню молекулярну масу, рівну приблизно 10000 Да. Краще, якщо полівінілпіролідон міститься у кількості, що становить від приблизно 0,1 до приблизно 50%, наприклад, 10 мас. % у перерахунку на об'єм зовнішньої водної фази; d) желатин, краще - свинячий або риб'ячий желатин. Краще, якщо желатин має в'язкість, рівну від приблизно 25 до приблизно 35 сп в 10% розчині при 20°C. Звичайно рН 10% розчину становить від приблизно 6 до приблизно 7. Придатна торговельна марка має високу молекулярну масу, наприклад, риб'ячий желатин Norland з високою молекулярною масою, що випускається фірмою Norland Products Inc, Cranbury New Jersey USA. Краще, якщо желатин міститься у кількості, що становить від приблизно 0,01 до приблизно 5%, наприклад, приблизно 0,5 мас. % у перерахунку на об'єм зовнішньої водної фази. Краще використовувати полівініловий спирт або желатин. Найкращим є полівініловий спирт, особливо ПВА 18-88. У кращому варіанті здійснення спосіб приготування мікрочастинок включає наступні стадії - розчинення суміші лінійного співполімера лактиду із гліколідом і розгалуженого співполімера лактиду із гліколідом у метиленхлориді, - додавання цього розчину полімеру до активного інгредієнта - памоату сполуки А, - приготування водного розчину фосфатів і по 97396 12 лівінілового спирту - змішування розчину полімер/активний інгредієнт із розчином полівінілового спирту/фосфату, - випаровування метиленхлориду та відфільтровування отриманих мікрочастинок, у якому концентрація суміші полімерів у метиленхлориді становить від 14,2 до 17,5 мас/мас. %. Ще кращою є концентрація полімерної суміші в метиленхлориді, рівна приблизно 15,9 мас./мас. %. Отримані мікрочастинки можуть мати діаметр, рівним від декількох частинок мікрометра до декількох міліметрів; наприклад, діаметрами не більш приблизно 250 мкм, наприклад, від 10 до 200 мкм, краще - від 10 до 130 мкм, краще - від 10 до 90 мкм, ще краще, якщо діаметр становить від 10 до 60 мкм, наприклад, для полегшення проходження крізь голку для ін'єкцій. Вузький розподіл частинок по розмірах є кращим. Наприклад, кращий розподіл частинок по розмірах описується параметрами 10 < 15 мкм, 50 < 40 мкм и 90 < 70 мкм. Однорідність мікрочастинок, що містяться, і разової дози є доброю. Можна приготувати разові дози, вміст у яких змінюється від приблизно 75 до приблизно 125%, наприклад, від приблизно 85 до приблизно 115%, наприклад, від приблизно 90 до приблизно 110%, або від приблизно 95 до приблизно 105% від теоретичної дози. Мікрочастинки в сухому стані можна, наприклад, змішати, наприклад, нанести покриття з перешкоджаючої агломерації агента, або наприклад, покрити шаром перешкоджаючої агломерації агента, наприклад, у попередньо заповненому шприці або флаконі. Придатні перешкоджаючі агломерації агенти включають, наприклад, маніт, глюкозу, декстрозу, сахарозу, хлорид натрію й розчинні у воді полімери, такі як полівінілпіролідон або поліетиленгліколь, наприклад, що мають описані вище характеристики. Краще, якщо перешкоджаючий агломерації агент міститься у кількості, що становить приблизно 0,1 до приблизно 10%, наприклад, приблизно 4 мас. % у перерахунку на масу мікрочастинок. Перед введенням, мікрочастинки суспендують у розріджувачі, придатному для ін'єкції. Відповідно до цим даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить мікрочастинки, запропоновані у даному винаході, у розріджувачі. Розріджувач необов'язково може додатково містити: а) один або більшу кількість змочувальних агентів; і/або b) один або більшу кількість агентів, що регулюють тонічність; і/або с) один або більшу кількість агентів, що збільшують в'язкість. Кращим є розріджувач на водній основі, наприклад, він може містити воду, наприклад, деіонізовану, і необов'язково буфер для встановлення рН, рівного 7-7,5, наприклад, фосфатний буфер, такий як суміш Na2HPO4 і КН2РО4, і один або більшу кількість агентів а), b) і/або с), зазначених вище. Однак при використанні води як розріджувача мікрочастинки, запропоновані в даному винаході, можуть не суспендуватись й можуть спливати на 13 поверхню водної фази. Для поліпшення здатності мікрочастинок, запропонованих у даному винаході, до суспендування у водному середовищі розріджувач краще включає змочувальний агент а). Змочувальний агент вибирають так, щоб він забезпечував швидке й належне суспендування мікрочастинок у розріджувачі. Краще, якщо мікрочастинки швидко змочуються розріджувачем і швидко утворюють у ньому суспензію. Змочувальні агенти, що підходять для суспендування мікрочастинок, запропонованих у даному винаході, у розріджувачі на водній основі, включають неіоногенні поверхнево-активні речовини, такі як полоксамери, або поліоксиетилен-сорбітанові ефіри жирної кислоти, характеристики яких описані вище. Можна використовувати суміш змочувальних агентів. Кращим змочувальним агентом є Pluronic F68, Tween 20 і/або Tween 80. Змочувальний агент або агенти можуть міститись в кількості, що становить від приблизно 0,01 до приблизно 1 мас. % у перерахунку на композицію, що вводиться, краще - від 0,01 до 0,5% і можуть утримуватися в розріджувачі в концентрації, рівній приблизно від 0,01 до 5 мг/мол, наприклад, приблизно 2 мг/мол. Краще, якщо розріджувач додатково включає агент, що регулює тонічність, b), такий як маніт, хлорид натрію, глюкозу, декстрозу, сахарозу або гліцерин. Кращим агентом, що регулює тонічність, є маніт. Кількість агента, що регулює тонічність, вибирають так, щоб забезпечити ізотонічність композиції, що вводиться. У випадку, якщо агент, що регулює тонічність, міститься в мікрочастинках, наприклад, для зменшення агломерації, як це зазначено вище, кількість агента, що регулює тонічність, варто розуміти, як рівну сумі обох агентів. Наприклад, маніт краще може міститись у кількості, що становить від приблизно 1% до приблизно 5 мас. % у перерахунку на композицію, що вводиться, краще - приблизно 4,5%. Краще, якщо розріджувач додатково включає агент, що збільшує в'язкість, с). Підходящі агенти, що збільшують в'язкість, включають натрієву сіль карбоксиметилцелюлози (КМЦ-Na), сорбіт, полівінілпіролідон і моностеарат алюмінію. З успіхом можна використовувати КМЦ-Na, що має низьку в'язкістю. Варіанти можуть бути такими, як описані вище. Звичайно використовують КМЦ-Na, що має низьку молекулярну масу. В'язкість може становити від приблизно 1 до приблизно 30 мПас, наприклад, від приблизно 10 до приблизно 15 мПас при вимірюванні для 1% (мас/об.) водного розчину при 25°C у віскозиметрі Brookfield LVT зі шпинделем № 1 при 60 об./хв, або в'язкість може становити від 1 до 15 мПас для розчину NaCMC 7LF (з низькою молекулярною масою) у вигляді від 0,1 до 1% водного розчину. Можна використовувати полівінілпіролідон, що має описані вище характеристики. Агент, що збільшує в'язкість, наприклад, КМЦNa, може міститись у кількості, що становить від приблизно 0,1 до приблизно 2%, наприклад, приблизно 0,7% або приблизно 1,75% у перерахунку на кількість розріджувача (по об'єму), наприклад, при 97396 14 концентрації, рівній від приблизно 1 до приблизно 30 мг/мол у розріджувачі, наприклад, приблизно 7 мг/мол або приблизно 17,5 мг/мол. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до набору, що містить мікрочастинки, запропоновані в даному винаході, і розріджувач, запропонований у даному винаході. Наприклад, набір може містити мікрочастинки, що містять точну кількість сполуки, що вводиться, запропонованого в даному винаході, наприклад, описаного вище, і приблизно 1 до приблизно 5 мол, наприклад, приблизно 2 мол розріджувачі, запропонованого в даному винаході. В одному варіанті здійснення сухі мікрочастинки, необов'язково в суміші з перешкоджаючої агломерації агентом можна помістити в контейнер, наприклад, флакон або шприц, і стерилізувати, наприклад, за допомогою (-випромінювання. Перед введенням мікрочастинки можна суспендувати у контейнері шляхом додавання придатного розріджувача, наприклад, розріджувача, описаного вище. Наприклад, мікрочастинки, необов'язково в суміші з перешкоджаючим агломерації агентом, агентом, що збільшує в'язкість, і/або агентом, що регулює тонічність і розріджувачем для суспендування можна тримати окремо у двокамерному шприці. Суміш мікрочастинок у суміші з перешкоджаючої агломерації агентом і/або агентом, що збільшує в'язкість, і/або агентом, що регулює тонічність, також входить в обсяг даного винаходу. В іншому варіанті здійснення при стерильних умовах сухі стерилізовані мікрочастинки, необов'язково в суміші з перешкоджаючої агломерації агентом, можна суспендувати у придатному розріджувачі, наприклад, розріджувачі, описаному вище, і помістити в контейнер, наприклад, флакон або шприц. Розчинник розріджувача, наприклад, воду, після цього можна видалити, наприклад, за допомогою висушування виморожуванням або випаровуванням у вакуумі й одержати суміш мікрочастинок і твердих компонентів розріджувача в контейнері. Перед введенням мікрочастинки й тверді компоненти розріджувача можна суспендувати у контейнері шляхом додавання придатного розріджувача, наприклад, води, наприклад, води для вливання, або, ще краще фосфатного буферного розчину з низькою молярною концентрацією. Наприклад, суміш мікрочастинок, необов'язково перешкоджаючого агломерації агента і твердих компонентів розріджувача й розріджувача для суспендування, наприклад, води, можна тримати окремо у двокамерному шприці. Мікрочастинки й композиції, запропоновані в даному винаході, можуть бути застосовані: а) для попередження або лікування порушень, етнологія яких включає надлишкову секрецію GHі/або IGF-1 або пов'язана з нею наприклад, для лікування акромегалії, а також для лікування цукрового діабету типу І або типу II, особливо його ускладнень, наприклад, ангіопатії, дрифтера проліферативноі ретинопатії, дрифтера макулярного набряку, нефропатії, невропатії й синдрому Дауна, і інших метаболічних порушень, пов'язаних з виробленням інсуліну або глюкагона, наприклад, ожиріння, наприклад, патологічного ожиріння або гіпо 15 таламічного або гіперінсулінемічного ожиріння, b) для лікування зовнішніх кишкових свищів і зовнішніх свищів підшлункової залози, синдрому роздратованої товстої кишки, запальних захворювань, наприклад, хвороби Грейвса, запальної хвороби кишечника, псоріазу або ревматоїдного артриту, полікістозного захворювання нирок, синдрому скидання, синдрому водянистого випорожнення, зв'язаної зі СНІДом (синдром набутого імунодефіциту) діареї, викликаною хіміотерапією діареї, гострого або хронічного панкреатиту й шлунково-кишкових пухлин, що виробляють гормони (наприклад, пухлин ГЕП, наприклад, віпом, глюкагоном, інсуліном, карциноїдних пухлин, тощо), лімфоцитарних злоякісних новотворень, наприклад, мікроманометрів або лейкозів, гепатоцелюлярної карциноми, а також шлунково-кишкової кровотечі, наприклад, варикозної глоткової кровотечі, c) для попередження або лікування ангіогенеза, запальних порушень, зазначених вище, включаючи запальні захворювання очей, макулярний набряк, наприклад, кістоїдний макулярний набряк, ідіопатичний кістоїдний макулярний набряк, ексудативну вікову дегенерацію жовтої плями, порушень, пов'язаних з хоріоїдальною неоваскуляризацією, і проліферативної ретинопатії, d) для попередження або лікування захворювань імплантованих судин, наприклад, васкулопатій ало- або ксенотрансплантатів, наприклад, атеросклерозу імплантованих судин, наприклад, при трансплантації органа, наприклад, серця, комбінації серця-легенів, печінки, нирок або підшлункової залози, або для попередження або лікування стенозу, рестенозу трансплантата вени і/або оклюзії судин після травми судин, наприклад, викликаної процедурами катетеризації або процедурами очищення судин, такими як трансдермальна транслюмінальна ангіопластика, лікування лазером або іншими інвазивними процедурами, які порушують цілісність інтими або ендотелія судин, e) для боротьби з пухлинами, які експресують або нагромаджують соматостатиновий рецептор, такими як пухлини гіпофіза, наприклад, хвороба або синдром Кушинга, гастроентеропанкреатичними, карциноїдними пухлинами, пухлинами центральної нервової системи, молочної залози, передміхурової залози (включаючи запушений стійкий до гормонів рак передміхурової залози), пухлинами яєчників або ободової кишки, дрібноклітинним раком легенів, злоякісною кишковою непрохідністю, парагангліомами, раком нирки, раком шкіри, нейробластомами, феохромоцитомами, медулярними карциномами щитовидної залози, мієломами, мікроманометрами, ходжкинськими й неходжкинськими мікроманометрами, пухлинами кісток і їх метастазів, а також аутоімуними або запальними порушеннями, наприклад, ревматоїдним артритом, хворобою Грейвса або іншими запальними захворюваннями очей. Мікрочастинки і композиції, запропоновані у даному винаході, краще застосовувати для лікування акромегалії та рака, наприклад, хвороби або 97396 16 синдрому Кушинга, карциноїдних пухлин. Характеристики мікрочастинок і композицій, запропонованих у даному винаході, можна вивчити за допомогою стандартних досліджень на тваринах або клінічних досліджень. Мікрочастинки й композиції, запропоновані в даному винаході, добре переносяться. Сполуки, запропоновані в даному винаході вивільняються з мікрочастинок, запропонованих у даному винаході, і з композицій, запропонованих у даному винаході, протягом декількох тижнів наприклад, від приблизно 4 до приблизно 8 тижнів, краще - від приблизно 4 до приблизно 6 тижнів. Зрозуміло, що придатне дозування композиції, запропонованої в даному винаході, буде мінятися, наприклад, залежно від патологічного стану, що піддається лікуванню, (наприклад, типу захворювання або характеру резистентності), лікарського засобу, що використовується, необхідного ефекту та режиму введення. Звичайно задовільні результати одержують при введенні, наприклад, парентеральному введенні, у дозах порядку від приблизно 0,2 до приблизно 100 мг, наприклад, від 0,2 до приблизно 35 мг, краще - від приблизно 3 до приблизно 100 мг сполуки А на одну ін'єкцію на місяць або приблизно 0,03 до приблизно 1,2 мг, наприклад, від 0,03 до 0,3 мг на 1 кг маси тіла на місяць. Таким чином, придатні місячні дози для пацієнтів становлять порядку від приблизно 0,3 до приблизно 100 мг сполуки А. Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу без накладення будь-яких обмежень: Приклад 1: Мікрочастинки Полімери розчиняють у метиленхлориді, у кількості, зазначеній в таблиці 1. Потім розчин полімеру додають до памоату сполуки А. Отриману суспензію обробляють за допомогою Ultra-Turrax протягом 1 хв. 2 л води нагрівають до 90°С. Під час нагрівання один за іншим додають фосфати в кількості, зазначеній у таблиці 1. При 90°C додають ПВА 1888 у кількості, зазначеній у таблиці 1. Потім отриманий розчин охолоджують до 20°C і об'єм доводять до необхідного значення шляхом додавання води. Суспензію полімер/лікарський засіб і розчин ПВА/фосфат змішують при постійних швидкостях подачі насосом, рівних 90 мол/хв. і 1800 мол/хв., при швидкості перемішування, яка становить 3300 об./хв, метиленхлорид випарюють у вакуумі з використанням програми регулювання температури, що забезпечує нагрівання зі швидкістю 2°С за 20 хв протягом 300 хв. Потім мікрочастинки відфільтровують, промивають водою (WBU) і сушать при зниженому тиску (0,1 мбар) при кімнатній температурі. Висушені мікрочастинки поміщають у флакони, відкачують і піддають термічній стерилізації. Термічну стерилізацію проводять за допомогою гамма-випромінювання при дозі, рівній від 27,7 до 34,1 кгр. Таблиця 1 (кількості наведені у грамах) 17 97396 18 Приклад 1 1,30 Приклад 2: Сполуки розріджувачів A-G КМЦ-Na, маніт і Pluronic F68 у кількостях, зазначених у таблиці 2, при енергійному перемішуванні магнітною мішалкою розчиняють приблизно 1,278 1,30 1,278 13,780 1,401 15,00 5,43 22,71 До 3,0 л Зіркоподібний полімер: співполімер D, L-Лактиду із гліколідом, що має Mw, рівну приблизно 50000 Да Молярне відношення лактид:гліколід 50:50 Resomer RG 502Н Молярне відношення лактид:гліколід 50:50 Метиленхлорид Памоат сполуки А Полівініловий спирт (ПВА) 18-88 KH2PO4 Безводний Na2HPO4 Вода (WBU) Порівняльний приклад (приклад 8 у WO05/046645) 16,926 1,445 15,00 5,43 22,71 До 3,0 л в 15 мол гарячої деіонізованої води при температурі приблизно 90°C. Отриманий прозорий розчин охолоджують до 20°C і доводять до 20,0 мол шляхом додавання деіонізованої води. Таблиця 2 (кількості наведені у грамах) А 0 0 0,04 КМЦ-Na Маніт Pluronic F68 В 0 1,04 0,04 C 0,05 0,99 0,04 Розріджувач D є кращим для використання з мікрочастинками у флаконах. Розріджувач E є кращим для використання у двокамерному шприці. Приклад 3: Вивільнення сполуки А з мікрочастинок Мікрочастинки прикладу 1 і порівняльного прикладу в кількості, що відповідає 4 мг сполуки А на 1 кг маси тіла кролика, суспендують 1 мол розріджувача сполуки D. Суспензію гомогенізують шляхом струшування протягом приблизно 30 с та за допомогою голки 19G шляхом ін'єкції вводять у D 0,14 0,90 0,04 E 0,28 0,76 0,04 F 0,35 0,74 0,04 G 0,40 0,68 0,04 лівий литковий м'яз кроликів (самки кроликів Chinchilla bastard у віці приблизно 7 місяців), масою приблизно 3 кг до початку дослідження. Проби крові (приблизно 1 мол) беруть протягом 55 днів. Вміст сполуки А у плазмі визначають за допомогою імуноферментного аналізу (ELISA). Середні концентрації сполуки А після введення наведені в таблиці 3. Середні ППК (площа під кривою) (0-55 дні) знайдені рівними 287 нг/мол/доба для прикладу 1 і 227 нг/мол/доба для порівняльного прикладу. Таблиця 3 (середні концентрації в нг/мол)Таблиця Час після введення [дні] Мікрочастинки прикладу 1 Мікрочастинки порівняльного прикладу Час після введення [дні] Мікрочастинки прикладу 1 Мікрочастинки порівняльного прикладу 0 0,021 0,042 0,083 0,167 0,25 1 2 3 6 9 0 2,20 3,64 6,66 8,33 8,04 3,69 2,87 2,34 3,83 6,46 0 12,40 11,51 17,61 17,13 13,09 5,73 4,58 4,58 13,32 9,15 13 16 20 23 27 30 34 37 41 44 49 8,30 8,95 12,50 10,31 7,46 7,76 6,45 3,20 1,03 1,01 0,53 4,82 4,93 6,89 6,22 7,71 3,30 1,39 0,88 0,47 0,0 0,0 Приклад 4: Стрибок вивільнення сполуки А з мікрочастинок Дослідження розчинення проводили у ванні -1 струшуючого пристрою при 37°С, 80 хв (n=3) протягом 24 ч. Зразки відважували в пакети зі склад ного поліефіру 44 див і герметизували. Пакети зі зразками поміщали у флакони Schott об'ємом 50 мол і додавали 50 мол попередньо нагрітого (37°С) середовища. Середовище готували шляхом розчинення на 19 приклад, 2,98 г дигідрату дигідрофосфату натрію, 8,0 г хлориду натрію, 0,19 г дигідрофосфату калію, 0,01 г бензалконійхлориду й 0,2 г Tween 80 в 1000 мол води та доведення значення рН до 7,4 за допомогою фосфорної кислоти. Через 24 год. середовище відсмоктували. Дані нормували на масу зразка в кожному пакеті. Стри 97396 20 бок можна було визначити, як виражене в % вміст лікарського засобу, що являє собою виражене в % відношення кількості лікарського засобу, що вивільнився, до кількості, визначеній раніше шляхом аналізу, тобто, якщо 100 мг MP містить 25 мг сполуки А і 0,25 мг сполуки А вивільняється через 24 год., це означає, що стрибок дорівнює 1%. Таблиця 4 (стрибок в % вмісту лікарського засобу) Стрибок Мікрочастинки прикладу 1 Мікрочастинки порівняльного прикладу Комп’ютерна верстка А. Крулевський 0 год 0% 0% Підписне 24 год 0,75% 1,59% Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601