Спосіб запобігання зловживанню лікарськими формами, що містять опіоїди

1 Спосіб запобігання можливості зловживання лікарською формою опюїдного анальгетика, призначеною для орального застосування, що включає поєднання анальгетично ефективної КІЛЬКОСТІ активного при оральному застосуванні опюїдного агоніста з опюїдним антагоністом в лікарську форму для орального застосування, причому дана комбінація опюїдного агоніста і опюїдного антагоніста вибрана таким чином, що опюїдний агоніст і опюїдний антагоніст можуть бути екстраговані з лікарської форми тільки спільно і для відділення опюїдного антагоніста від опюїдного агоніста потрібна, принаймні, двоступенева екстракція, і КІЛЬКІСТЬ включеного опюїдного антагоніста достатня, щоб протидіяти опюїдній дії при СПІЛЬНІЙ їх з опюїдним агоністом екстракції з оральної лікарської форми при парентеральному введенні 2 Спосіб за п 1, в якому вказана комбінація вказаного опюїдного агоніста і вказаного опюїдного антагоніста така, що з лікарської форми їх можна екстрагувати тільки спільно і в подальшому для розділення їх і відділення одного від іншого потрі Опюїди, ВІДОМІ також як ОПІОІДНІ агоністи, складають групу ЛІКІВ, ЯКІ ВИЯВЛЯЮТЬ опіум- або морфіноподібні властивості Опюїди застосовуються головним чином як помірно- і СИЛЬНОДІЮЧІ анальгетит, але також фармакологічно ефективні, наприклад, у відношенні пперсомнм (сонливість), пригноблення дихання, депресивних станів і затьмарення розуму, яке не веде до втрати СВІДОМОСТІ, Опюїди діють як агоністи, взаємодіючи зі сте бна окрема стадія екстракції 3 Спосіб за п 2, в якому і вказаний опюїдний агоніст, і вказаний опюїдний антагоніст розчинні в кислоті і для їх розділення потрібне використання високих значень рН розчину 4 Спосіб за п 3, в якому вказаний опюїдний агоніст - бітартрат гідрокодону, а вказаний опюїдний антагоніст - пдрохлорид налтрексону, причому і гідрокодон, і налтрексон розчиняються при рН нижче за 8 і близько 80% вказаного гідрокодону і близько 10% вказаного налтрексону можуть бути екстраговані при високому значенні рН 5 Спосіб за п 1, в якому опюїдний агоніст являє собою пдрохлорид пдроморфона, а опюїдний антагоніст являє собою пдрохлорид налтрексону 6 Спосіб за п 1, в якому опюїдний агоніст являє собою пдрохлорид оксикодону, а опюїдний антагоніст являє собою пдрохлорид налтрексону 7 Спосіб за п 1, в якому опюїдний агоніст являє собою сульфат морфіну, а опюїдний антагоніст являє собою пдрохлорид налтрексону 8 Спосіб за п 3, що додатково включає введення в лікарську форму ще одного інгредієнта, який ускладнює відділення опюїдного агоніста від опюїдного антагоніста 9 Спосіб за п 8, в якому вказаний додатковий інгредієнт вибраний з групи, що складається з желеутворюючих агентів, воску та їх сумішей 10 Спосіб за п 8, що додатково включає в процес отримання лікарської форми однієї або декількох стадій обробки, які згодом перешкоджають відділенню опюїдного агоніста від опюїдного антагоніста реоспецифічними і здатними до насичення зв'язуючими центрами в головному мозку і в інших тканинах Ендогенні опюідподібні пептиди присутні, в основному, в тих ділянках центральної нервової системи, які, як вважають, пов'язані з сприйняттям больових відчуттів, здатністю рухатися, з настроєм і поведінкою, а також регуляцією нейроендокринолопчних функцій Опіум містить більше О і со Ю 53774 за 20 окремих алкалоїдів Морфіни, кодеїни і папаверин також входять до цієї групи До середини дев'ятнадцятого століття в медицині почало розповсюджуватися використання чистих алкалоїдів, таких як -морфін, замість субстанцій, виділених з неочищеного опіуму Можливість парентерального застосування морфіну стала причиною використання більш сильного різновиду компульсивних лікарських засобів Проблема звикання до ОПІОІДІВ стимулювала пошук потенційних анальгетичних засобів, які не викликали б наркотичних пристрастей до них До 1967 року був зроблений висновок про те, що складні взаємодії між морфіноподібними ліками, антагоністами, і те, що було згодом, названо «змішаний агоніст - антагоніст» найкраще можна пояснити, якщо прийняти без доказів, що існує декілька типів рецепторів для ОПІОІДІВ і споріднених лікарських засобів 3 появою нових повністю синтетичних форм морфіноподібної дії термін «опіоїд», в основному, зберігся як родове поняття для всіх екзогенних речовин, які стереоспецифічно зв'язуються з будь-яким з декількох ПІДВИДІВ опюїдних рецепторів і діють як агоністи Можливість розвитку СТІЙКОСТІ І фізичної залежності при неодноразовому використанні ОПІОІДІВ Є характерноюрисою всіх опюїдних ЛІКІВ, І МОЖЛИВІСТЬ виникнення фізіологічної залежності (тобто звикання) є однією з головних проблем при використанні ОПІОІДІВ для полегшення страждань і болю, навіть незважаючи на те, що ятрогенне звикання є рідким Іншою важливою проблемою, пов'язаною із застосуванням ОПІОІДІВ, Є поширення або передача цих лікарських засобів від хворого (пацієнта) до іншої особи (непацієнта) з розважальними цілями, наприклад, наркоману Можливість неправильного використання (або зловживання) опюїдом не обумовлюється цілком тільки якимсь одним-єдиним чинником Навпаки, існує комплекс чинників, що включає здатність ЛІКІВ приводити до вироблення роду фізичної залежності, при якому скасування ЛІКІВ викликає сильний дистрес, спонукаючий до спроб розшуку цих ЛІКІВ, здатність (уміння) подавити симптоми скасування, пов'язані з цим скасуванням, за допомогою інших засобів, міра індукування ейфорії, подібна ефекту від морфіну і інших ОПІОІДІВ, характер токсичності, яка виявляється при передозуванні понад нормальний терапевтичний рівень, і фізичні характеристики лікарських засобів, наприклад, розчинність у воді За такими фізичними характеристиками можна судити про імовірність неправильного вживання ЛІКІВ парентеральним шляхом У Сполучених Штатах спроба контролювати осіб, що використовують компульсивні ліки, включає і зусилля регулювати доступність ЛІКІВ ШЛЯХОМ встановлення обмежень на використання ОПІОІДІВ при знеболенні особами, що використовують компульсивні ліки На практиці лікар часто стикається з необхідністю робити вибір, чи призначати СИЛЬНОДІЮЧІ ОПІОІДНІ анальгетики тим особам, які, оче видно, схильні до виникнення і розвитку фізіологічної залежності, тобто до звикання до ЛІКІВ подібного роду У зв'язку з цією проблемою було рекомендовано, що цим пацієнтам не треба призначати опюїди, якщо є ІНШІ ліки, цілком придатні і які не можуть бути неправильно вжиті, і, крім того, не треба допускати самостійного вживання цими пацієнтами таких ЛІКІВ парентеральним шляхом, для них потрібно забезпечити однократне постачання дози, яка відповідала б дозі на декілька днів Розрізнюють, принаймні, три основних типи використання ОПІОІДІВ І ОПІОІДНОІ залежності До першого типу відносяться особи, для яких вживання (наркотичних) лікарських засобів починається в зв'язку з лікуванням, і які отримують свої найперші дози, наприклад від лікарів Інший тип починає з експериментування або «розваги» (наркотичним) лікарським засобом і потім розширює його споживання До третього типу відносяться особи, що починають використовувати лікарські засоби по першому або другому з вищезгаданих способів, а потім переключаються на опюїди, які застосовуються оральним шляхом, наприклад, метадон, що отримуються по каналах організованого наркобізнесу Толерантність характеризується необхідністю збільшення час від часу дози опюїду для того, щоб досягнути того ж рівня знеболення або ейфорії, або спостереженням того факту, що неодноразове введення однієї і тієї ж дози приводить до зменшення знеболюючого, викликаючого ейфорію або інших опюїдних ефектів Було встановлено, що високий рівень толерантності розвивається при респіраторно-депресантному анальгетичному, седативному, блювотному і викликаючому ейфорію ефектах ОПІОІДІВ Однак, швидкість, з якою може розвиватися ця толерантність як у наркомана, так і у пацієнта, якому необхідно знеболення, залежить від схеми прийому опюїду При частому застосуванні опюїду може вимагатися збільшення дози Толерантність не розвивається в однаковій мірі або з однаковою швидкістю відносно всіх аспектів дії ОПІОІДІВ, і навіть у осіб, високотолерантних відносно респіраторно-депресантної дії, продовжує виявлятися мюз (звуження зіниць) І констипація Толерантність до ОПІОІДІВ значною мірою зникає по завершенні періоду абстиненції (синдрому скасування) Фізична залежність може розвинутися внаслідок доз, що неодноразово вводяться або передозування ОПІОІДІВ Фізична залежність виявляється поступово після припинення прийому ОПІОІДІВ або раптово (наприклад, протягом 20 хвилин) після введення антагоніста наркотика (що називається «прискореною абстиненцією»), В залежності від того, по відношенню до якого лікарського засобу встановлена залежність, тривалості вживання і величини дози, симптоми синдрому скасування розрізнюються КІЛЬКІСТЮ, силою, типом і тривалістю свого вияву Переважна КІЛЬКІСТЬ загальних симптомів, характерних для синдрому скасування, включають анорексію, втрату ваги, розширення зіниць, озноб, що переміжується з потовиділенням, спазми в животі, нудоту, блювоту, м'язові спазми, пперчутливість, сльозотечу, рясні виділення з носа, «гусячу шкіру» і збільшену частоту серцевих скорочень Абстинентний синдром звичайно виникає через 24-48 години після останньої дози і цей синдром досягає максимуму інтенсивності приблизно на третій день і може не знижува 53774 тися аж до третього тижня Опюїдна фізіологічна залежність (тобто наркоманія) характеризується спробами розшукати наркотик з метою досягнення стану ейфорії і уникнути, наприклад, заходів психосоцюекономічного осуду Наркоман буде продовжувати вживати наркотики (опюїди) з нелікувальною метою, незважаючи на шкоду, яка заподіюється самому собі З точки зору фармакології антагоністи ОПІОІДІВ звичайно блокують або роблять зворотним характер всіх ефектів опюїдних агоністів Один варіант використання опюїдних антагоністів по л Я гає в однократному протягом дня прийомі налтрексону, щоб блокувати ейфоричні ефекти, які можуть в іншому випадку розвинутися при введенні ОПІОІДІВ наркоманам Невеликі дози опюїдних антагоністів використовуються для визначення, чи є у людини фізична залежність від ОПІОІДІВ Найчастіше опюідні антагоністи застосовуються, щоб зробити зворотною дію ОПІОІДІВ в осіб, що отримали передозування лікарських засобів, які включають ОПІОІДНІ агоністи До даного моменту робилися спроби контролювати можливість неправильного вживання лікарських засобів на основі опюїдних анальгетиків Звичайно окрема доза опюїдного анальгетика є більш дієвою при парентеральному введенні в порівнянні з тією ж дозою, введеною орально Тому популярний спосіб зловживання медикаментами, призначеними для застосування оральним шляхом, включає екстракцію опюїду з лікарської форми з подальшою ІН'ЄКЦІЄЮ опюїду (з використанням будь-якого «придатного» для ін'єкції засобу) з метою досягнення «підйому» Тому спроби обмежити ці зловживання звичайно сконцентровані на включенні в лікарську форму для орального застосування опюїдного антагоніста, який орально неактивний, але який буде помітно блокувати анальгетичну дію опюїда, якщо хтось спробує розчинити опюїд і ввести його парентерально Наприклад, комбінація пентазоцина і налоксону була використана в таблетках, що продаються в Сполучених Штатах, під комерційною назвою Talwm® Nx від Sanofi-Winthrop Talwm® Nx містить пдрохлорид пентазоцина в КІЛЬКОСТІ, еквівалентній 50мг основи, і пдрохлорид налоксону в КІЛЬКОСТІ, еквівалентній 0,5мг основи Talwm® Nx показаний для ослаблення болю від помірного до сильного ступеня КІЛЬКІСТЬ налоксону, що міститься в цій композиції, не виявляє ніякої дм при прийомі оральним шляхом і не буде заважати вияву фармакологічного ефекту пентазоцина Однак, ця ж КІЛЬКІСТЬ налоксону, введеного у вигляді ін'єкції, виявила антагоністичний ефект по відношенню до наркотичних анальгетиків Так що включення налоксону має на меті обмежити зловживання пентазоцином, який застосовується орально, що має місце, коли дозовану форму розчиняють і вводять у вигляді ін'єкції Тому ці ліки зумовлюють менше можливостей для зловживання парентеральним шляхом в порівнянні з відомими раніше складами, що включають пентазоцин і що застосовуються орально Проте цей препарат ще залишається вразливим з точки зору зловживань і неправильного вживання оральним шляхом з боку пацієнтів, наприклад, пацієнта, який отримує багаторазову дозу одномоментно Sunshine, et al «Analgesic Efficacy of Pentazocme Versus a Pentazocme-Naloxone Combination Following Oral Administration», Clm J Pain, 1988 4 35-40, повідомили про вплив додавання 0,5мг налоксону на анальгетичну дію пентазоцина в КІЛЬКОСТІ 50мг Було встановлено, що ця комбінація значно менш ефективна, ніж пентазоцин, відносно сумарної різниці інтенсивності болю (SPID) і відносно залишкового болю і різниці інтенсивності болю (PID) на четверту годину Стосовно пацієнтів з помірним порогом больової чутливості ця комбінація забезпечувала значно менше ослаблення болю, ніж пентазоцин у відношенні SPID і відносно залишкового болю і PID на 3-й і 4-й годині Для пацієнтів з високим порогом чутливості (які страждають від більш жорстокого болю) особливої різниці між пентазоцином і комбінацією пентазоцина з налоксаном не спостерігалося Wang, et al «Crossover and Parallel Study of Oral Analgesics», J Clm Pharmacol 198J, 21 162-8 вивчали комбінацію налоксону 0,25мг і Percodan® (що складається з 4,5мг оксикодон-НСІ, 0,28мг терефталата оксикодону, 224мг аспірину, 160мг фенацетину і 32мг кофеїну) в порівнянні з Percodan® самим по собі і плацебо в перехресному ДОСЛІДІ з пацієнтами, які відчувають хронічні болі Ця комбінація мала більш низькі показники в порівнянні з одним Percodan® для більшої частини щогодинних вимірювань анальгетичної активності в більш ПІЗНІ часи випробування У той же час, що стосується підсумкових величин, комбінація не показала значної різниці в порівнянні з плацебо і з Percodan® Зв'язана композиція бупренорфіну і налоксону для знеболення була представлена в 1991 р в Новій Зеландії Temgesig® nx, ReckittS Colman) Лікування зв'язаною композицією, що містить тилідин (50мг) і налоксон (4мг), було перевірене в Німеччині для контролю за сильними болями, починаючи з 1978 р (Valoron®N, Goedecke) Раціональне значення композиції з цих ЛІКІВ полягає в ефективному знеболенні і запобіганні наркотичній залежності від тилідину завдяки індукованому налоксаном антагонізму з боку рецептора морфіна US патент № 3773 955 (Pachter, et al) описує оральні композиції анальгетичної дії, які при парентеральному застосуванні не спричиняють знеболення, ейфорії або фізичної залежності і запобігають тим самим парентеральному використанню (зловживанню) цими анальгетичними засобами Такі композиції містили від близько 0,1 мг до близько Юмг налоксону в одній знеболюючій оральний дозі У цьому посиланні не повідомляється про зловживання внаслідок орального прийому ОПІОІДІВ У патенті US 3493657 (Lewenstem, et al) описані композиції, що містять налоксон і морфін або оксиморфон, про які повідомлялося, що вони забезпечують сильний знеболюючий ефект, що не супроводжується побічними ефектами, такими як галюцинації У патенті US № 4457933 (Gordon, et al) описаний спосіб зменшення можливості неправильного вживання оральним або парентеральним шляхом 53774 сильнодіючих анальгетичних засобів, таких як оксикодон, пропоксифен і пентазоцин, поєднанням анальгетично дійової дози опюїду з налоксоном у визначеному, відносно вузькому інтервалі співвідношень Переважними були композиції оксикодону і налоксону з співвідношенням (по вазі) 2,5-5 1 і пентазоцина і налоксону з співвідношенням (по вазі) 16-50 1 Дозу налоксону, яку треба було поєднувати з опюїдом, встановлювали такою, яка практично виключала можливість як орального, так і парентерального зловживання, не впливаючи істотним чином на анальгетичну дію, що виявляється орально У US патенті 4582835 (Lewis) описаний спосіб знеболення шляхом введення під язик ефективної дози бупренорфіну з налоксоном Lewis приводить співвідношення налоксону до бупренорфіну в дозуванні як від 1 3 до 1 1 для парентерального введення і від 1 2 до 2 1 для під'язикового введення Все більше і більше визнають той факт, що ОПІОІДНІ склади, які застосовуються орально, можуть бути неправильно вжиті не лише парентеральним шляхом, але і також за допомогою і орального способу, коли пацієнт або наркоман самостійно приймають оральну дозу, яка перевищує призначену дозу в рамках якогось дозованого інтервалу Об'єкти і коротка суть винаходу Мета винаходу - забезпечити створення лікарської форми опюїдного анальгетика для орального застосування, яка призначена зменшити можливості зловживання, що мають місце при парентеральному способі введення, в порівнянні з лікарськими формами, що вже є в продажу Інша мета винаходу - забезпечити спосіб знеболення пацієнтів за допомогою оральної лікарської форми, що містить опюїдний анальгетик, яка застосовується зменшуючи при цьому можливості парентерального зловживання лікарською формою Ще одна мета винаходу - розробити спосіб виготовлення лікарської форми опюїдного анальгетика для орального застосування з тим, щоб вона була менш вразлива з точки зору парентерального і/або орального неправильного вживання Ці, а також ІНШІ ЦІЛІ винаходу досягаються використанням даного винаходу, який направлений частково на спосіб зменшення можливості неправильного вживання лікарської форми опюїдного анальгетика, який застосовується орально, що передбачає з'єднання анальгетично ефективної КІЛЬКОСТІ опюїдного агоніста з опюїдним антагоністом в лікарській формі для орального застосування, яка буде мати потребу, принаймні, в двоступеневому процесі екстракції для виділення опюїдного агоніста, причому введена КІЛЬКІСТЬ ОПІОІДНОГО антагоніста є практично такою, яка забезпечує придушення опюїдних ефектів при його спільному з опюїдним агоністом екстрагуванні і парентеральному введенні Переважно поєднання опюїдного агоніста і опюїдного антагоніста таке, що з лікарської форми їх можна екстрагувати тільки спільно, і для відділення їх один від одного потрібна окрема стадія екстракції Наприклад, і опюїдний агоніст, і опюїдний антагоніст можуть бути розчинні в кислоті і для їх розділення необхідно 8 використати розчин з високим значенням рН В одному переважному варіанті опюїдний агоніст бітартрат гідрокодону, а опюїдний антагоніст пдрохлорид налтрексону, причому обидва вони, і гідрокодон, і налтрексон розчиняються при рН менше за 8 і близько 80% вказаного гідрокодону і близько 10% вказаного налтрексону можуть бути екстраговані при високому рН, наприклад, значно вище, ніж рН 10, і переважно вище за рН В інших варіантах опюїдний агоніст - пдрохлорид пдроморфону, а опюїдний антагоніст - пдрохлорид налтрексону, або опюїдний антагоніст пдрохлорид оксикодону, а опюїдний антагоніст пдрохлорид налтрексону, або опюїдний агоніст сульфат морфіну, а опюїдний антагоніст - пдрохлорид налтрексону У наступних варіантах спосіб далі передбачає включення в лікарську форму ще одного інгредієнта, який робить відділення опюїдного агоніста від опюїдного антагоніста більш Спадним До таким інгредієнтів відносяться желюючі агенти, воски або ІНШІ фармацевтично придатні наповнювачі В інших варіантах винаходу спосіб додатково передбачає включення в процес приготування лікарського засобу додаткової обробки, що складається з однієї або декількох стадій, яка згодом повинна утруднити відділення опюїдного агоніста від опюїдного антагоніста В деяких переважних варіантах способу опюїд - гідрокодон, пдроморфон, оксикодон, морфін або їх фармацевтичне прийнятні солі У деяких переважних варіантах способу опюїдний агоніст і опюїдний антагоніст сполучені в співвідношенні опюїдного антагоніста до опюїдного агоніста (анальгетика), яке анальгетично ефективне при введенні композиції орально, але зате володіє властивістю спричиняти відразу в осіб з фізичною залежністю У цьому значенні композиційний продукт (антагоніст, агоніст) може бути по суті ліками для однієї групи осіб (страждаючих від болю пацієнтів), будучи при цьому неприйнятним (до відрази) для іншої групи осіб (наприклад, фізично залежних) при оральному способі введення однієї і тієї ж дози або при перевищенні в 2-3 рази дози опюїда, що звичайно призначається Таким чином, ця лікарська форма, призначена для орального введення, буде потенційно менш привабливою для зловживання як при оральному прийомі, так і при парентеральному введенні У тих варіантах, де опюїд -гідрокодон, а антагоніст налтрексон, відношення налтрексону до гідрокодону переважно складає від приблизно 0,03-0,27 1 по вазі і більш переважно від близько 0,05-0,20 1 по вазі У тих варіантах, де опюїдний антагоніст налтрексон, а опюїдний агоніст - пдроморфон, відношення налтрексону до пдроморфону переважно складає від близько 0,148 1 до близько 1,185 1, і більш переважно від близько 0,222 1 до близько 0,889 1 Утих варіантах, де опюїдний ацтагоніст - налтрексон, а опюїдний агоніст - морфін, відношення налтрексону до морфіну переважно складає від близько 0,018 1 до близько 0,1481, і більш переважно від близько 0,028 1 до близько 0,111 1 Утих варіантах, де опюїдний антагоніст налтрексон, а опюїдний агоніст - оксикодон, відношення налтрексону до оксикодону переважно 53774 складає від близько 0,037 1 до близько 0,2961, і більш переважно від близько 0,056 1 до близько 0,222 1 Лікарські форми даного винаходу можуть бути рідкими, таблетками, складами, що складаються з мультичасток, з використанням будь-яких бажаних фармацевтичне прийнятних наповнювачів, відомих фахівцеві в даній області Однак найкраще, щоб опюїдний агоніст і опюїдний антагоніст були включені в оральну лікарську форму, що приймається таким чином, який не дозволяв би легко розділити обидва з ЛІКІВ У деяких варіантах ці лікарські засоби даного винаходу являють собою склади, що безперервно виділяються Це може бути досягнуте, наприклад, включенням безперервно виділяючого носія, що містить опюїдний агоніст і опюїдний антагоніст, всередину матриці, або ж нанесення покриття з речовини, що безперервно виділяє опюїдний агоніст і опюїдний антагоніст, де безперервно виділяюче покриття складається, принаймні, з частини безперервно виділяючого носія, що входить до складу лікарського засобу У будь-якому випадку найкраще, щоб препарат, який безперервно виділяється, був приготований таким чином, при якому опюїдний агоніст і опюїдний антагоніст сполучені в матриці або дисперговані так, щоб наркоману треба було застосовувати методи екстракції при розділенні цих ЛІКІВ Даний винахід відноситься також до способу знеболення, що застосовується ятя людей, який до деякої міри обмежує імовірність орального зловживання опюїдними анальгетиками і який передбачає введення пацієнту - людині оральної лікарської форми на основі заявлених композицій опюїдного агоніста і опюїдного антагоніста, для екстракції яких необхідні, принаймні, дві окремі стадії екстракції У деяких варіантах опюїдний антагоніст включають в КІЛЬКОСТІ (і), яка не повинна спричиняти зменшення рівня знеболення, зумовленого даною лікарською формою при її оральному застосуванні до нетерапевтичного рівня, і (м), яка забезпечує, щонайменше, легке почуття відрази в осіб з фізичною залежністю (наприклад, блювотний абстинентний синдром), якщо хтось спробує прийняти, принаймні, подвоєну дозу за один раз (і часто дозу, що перевищує звичайну в 2-3 рази або більше) в порівнянні з порівнянною дозою опюїда за відсутності опюїдного антагоніста У деяких переважних варіантах КІЛЬКІСТЬ налтрексону, що включається в лікарську форму для орального застосування, є менш позитивно зміцнюючим (наприклад, менш «улюбленим») для наркомана з нефізичною опюідною залежністю, ніж аналогічна оральна лікарська форма без включення антагоніста Переважно технологія приготування лікарського засобу забезпечує ефективне знеболення при оральному застосуванні У деяких переважних варіантах спосіб також передбачає включення опюїдного агоніста і опюїдного антагоніста в лікарську форму, яка містить безперервно виділяючий носій, або включений в матрицю, або - як безперервно виділяюче покриття, так що оральна лікарська форма може вводитися один або два рази на день 10 Фармацевтичні композиції для орального використання, які використовуються в способах даного винаходу, можуть бути в формі таблеток, коржиків, льодяників, водних або масляних суспензій, дисперсних порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів, або еліксирів, мікрочасток (наприклад, мікрокапсул, мікросфер і т п ), защічних таблеток і т д Термін «парентерально» в даному тут значенні включає підшкірні ін'єкції, методи внутрішньовенного, внутрішньом'язового, внутригрудинного ін'єкування або інфузування Термін «ефективне знеболення» для цілей даного винаходу визначається як задовільне зменшення або усунення болю нарівні з прийнятним рівнем побічних ефектів при визначенні цього пацієнтом-людиною Визнають, що співвідношення опюїдного антагоніста і опюїдного агоніста, включені в деякі варіанти винаходу (наприклад, де опюїдний агоніст включається в КІЛЬКОСТІ (І), яка не спричиняє зменшення рівня знеболення, що обумовлюється лікарською формою при її оральному застосуванні до нетерапевтичного рівня, і (м), яке забезпечує, принаймні, легке почуття відрази в осіб з фізичною залежністю, якщо прийнята велика КІЛЬКІСТЬ опюїду, наприклад в 2-3 рази перевищуюча звичайну дозу і введена оральним способом особою з фізичною залежністю) може зменшувати анальгезію до деякої міри, якщо лікарська форма введена орально, що визначається при безпосередній ОЦІНЦІ пацієнтів або використанням одного або декількох критеріїв заміщення ОПІОІДНОІ анальгетичної ДІЄВОСТІ відносно людських істот, таких як Visual Analogue Scale (VAS) на «лікарську дію» Пацієнт, страждає від болю, може помітити або може не помітити відчутної різниці між складом, що вводиться згідно з таким варіантом винаходу, і аналогічним складом, який включає ту ж саму дозу опюїдного агоніста без опюїдного антагоніста, але буде отримувати полегшення болю від такої комбінації Показники заміщення ОПІОІДНОІ ДІЄВОСТІ (знеболення) включають седативний ефект, частоту дихання і/або розмір зіниць (за допомогою попілометрії) і аналогову шкалу («VAS») для «дії ЛІКІВ» У таких варіантах такі показники заміщення змінені через знижений опюїдний ефект в порівнянні з такою ж дозою опюїду без супутньої дози опюїдного антагоніста Фармакодинамічний ефект (анальгезія) складів, введених ВІДПОВІДНО ДО винаходу, може бути описаний за допомогою заміток, взятих з відповідей, з анкет пацієнтів, що відображають ефект знеболення, зроблених по мірі плину часу після введення лікарської форми Сумарні оцінки знеболення включають суму різниці інтенсивності болю (SPID) і повне зникнення болю (ТОТ PAR) Термін «безперервне виділення» означає для цілей даного винаходу виділення ЛІКІВ (опюїдного анальгетика) з трансдермального складу при такій швидкості, коли його концентрація (рівень) в крові (наприклад, в плазмі) зберігаються на терапевтичному рівні (вище за мінімум ефективної знеболюючої концентрації або «МЕАС»), але нижче токсичних рівнів протягом періоду часу, характерного для складу, що застосовується ДВІЧІ або один раз на день 12 11 53774 Для цілей даного винаходу термін «опюїдний п'ятдесята їх частина є такою ж сильнодіючою, як і агоніст» рівнозначний терміну «опюїд» або «опюїпри парентеральному введенні Повідомляється, дний анальгетик» і сюди ж потрібно включати опющо оральна доза менш, ніж 1г, майже повністю ід як основу, його фармацевтично прийнятні солі, метаболізується менш, ніж через 24 години його стереоізомери, його простий і складний ефір, Інші ОПІОІДНІ антагоністи, наприклад циклазозмішані агоніст-антагоністи і часткові агоністи цин і налтрексон, обидва мають циклопропілметильні заступники в атома азоту, зберігають свою Для цілей даного винаходу під терміном «опюефективність при оральному прийомі і тривалість їдний антагоніст» потрібно мати на увазі основу, її їх дії набагато більша і досягає 24 годин після фармацевтично прийнятні солі, її стереоізомери, орального вживання доз Найбільш прийнятний ефір і їх суміші опюїдний антагоніст - налтрексон Однак рівно Прийнято вважати, що існує, принаймні, три антагоністичні оральні дози інших опюїдних антапідвиди опюїдних рецепторів, позначених «мю», гоністів, включаючи (але без обмеження ними) «каппа» і «дельта» У рамках цієї системи вважаналоксон, налмефен, циклазоцин і левалорфан, ють, що мю-рецептор бере участь в процесах суможуть використовуватися згідно з даним винахоперспінального знеболення, пригноблення дихандом Співвідношення таких інших антагоністів до ня, ейфорії і фізичної залежності Каппа-рецептор, часткового опюїдного агоністу може бути легко як вважають, бере участь в процесах спінального визначене без будь-якого експериментування знеболення, мюзу і седативного ефекту Активація будь-яким фахівцем в даній області, хто бажає гамма-рецепторів викликає дисфорію і галюцинавикористати не налтрексон, а інший який-небудь ції, а також ефекти респіраторного і вазомоторноопюїдний антагоніст, співвідношення якого до опюго стимулювання Рецептор, ВІДМІННИЙ ВІД «МЮїдних антагоністів показане тут у вигляді прикладів рецептора» і позначений «гамма», в vas deferens і обговорюється детально Фахівці в даній області миші був описаний в (Lord, et al Nature, 1977, 267, можуть визначити такі співвідношення інших анта495-99) Вважають, що ОПІОІДНІ агоністи виявляють гоністів до опюїдних агоністів, наприклад, провесвої агоністні дії спочатку відносно мю-рецептора і денням таких же або подібних КЛІНІЧНИХ дослів меншій мірі відносно каппа-рецептора З'явилися джень, відображених в доданих прикладах Таким декілька ЛІКІВ, що діють як часткові агоністи відночином, вважається, що поєднання опюїдних антасно одного типу рецептора або іншого Такі ліки гоністів, опюїдних агоністів, які вводять орально в виявляють максимальний ефект Такі ліки вклюспіввідношеннях, еквівалентних співвідношенню, чають налорфін, пропірам і бупренорфін Однак наприклад, налтрексону до гідрокодону, викладені ІНШІ ліки діють як конкуруючі антагоністи на мютут, відповідають об'єму даного винаходу і об'єму рецептор і гальмують дію морфіноподібних ЛІКІВ, формули винаходу Наприклад, в деяких варіантах ДІЮЧИ як агоністи на каппа- і омега-рецептори Тевинаходу налоксон використовується як опюїдний рмін "агоніст - антагоніст" виник з метою опису антагоніст, КІЛЬКІСТЬ налоксону, що включається в таких механізмів дії Вважається, що концепція лікарську форму, повинна бути досить велика для антагонізму стосовно до дій, що проводяться опюзабезпечення рівноантагоністичного ефекту, так ідами, носить складний характер ніби налтрексон був включений до складу Було встановлено, що при введенні опюїдних агоністів - антагоністів і часткових агоністів розвиПри лікуванні пацієнтів, що зловживали до товається толерантність до дії агоністів, але не до дії го опюїдами, налтрексон призначають орально у антагоністів в ліках Навіть після тривалого ввевеликих дозах (понад ЮОмг), щоб запобігти виклидення високих доз переривання введення налоккаючій ейфорію дії опюїдних агоністів Повідомлясону не характеризується яким-небудь помітним ється, що налтрексон виявляє сильний блокуючий синдромом скасування, а скасування налтрексону, ефект переважно у відношенні мю-сайтів в порівіншого відносно чистого опюїдного антагоніста нянні з дельта-сайтами Налтрексон відомий як приводить до цих самих ознак і симптомів Проте, синтетичний представник того ж ряду, що і оксипісля тривалого прийому високих доз різке скасуморфон, що не володіє властивостями опюїдного вання опюїдних агоністів - антагоністів налорфіну агоніста, але ВІДМІННИЙ ПО структурі від оксиморабо циклазоцину викликає характерний синдром фону заміною метальної групи в атома азоту окскасування, як у випадку обох цих ЛІКІВ симорфона на циклопропілметильну групу Солянокисла сіль налтрексону розчинна у воді майже Налоксон - опюїдний антагоніст, який майже до 100мг/см3 Фармакологічні і фармакокшетичні не виявляє агоністичну дію Підшкірні дози аж до властивості налтрексону вивчалися на різних тва12мг налоксону викликають непомітні суб'єктивні ринах і в КЛІНІЦІ Див наприклад, Gonzalez JP, et al ефекти, а 24мг налоксону викликають тільки невеNaltrexone A review of its Pharmacodynamic and лику сонливість Маленькі дози (0,4-0,8мг) налокPharmacokmetic Properties and Therapeutic Efficacy сону, введені внутрішньом'язово або внутрішньоin the Management of Opioic Dependence Drugs венно людині, запобігають або швидко роблять 1988, 35 192-213, включену тут як посилання Пісзворотною дію морфіноподібного опюїдного агоніля орального введення налтрексон швидко вбираста Повідомляється, ЩО 1МГ налоксону, введеного ється (протягом 1 години) і є орально бюдоступвнутрішньовенно, абсолютно блокує ефект від ним, варіюючи від 5-40% Процент зв'язування 25мг героїну Ефект від налоксону виявляється налтрексону білками становить приблизно 21%, а відразу ж після внутрішньовенного введення Ліки об'єм розподілу після введення однієї дози станоабсорбуються після орального введення, але невить 16,1л/кг має повідомлень про їх швидкий перехід в неактивну форму при першому проходженні через печінНалтрексон продається в формі таблеток (Reку, так що повідомлялося, що тільки одна via®, DuPont) для лікування алкогольної залежное 14 13 53774 ті і для блокади екзогенне введених ОПІОІДІВ Див , дон, пдроморфон, пдроксипетидин, ізометадон, наприклад, Revia® (таблетки солянокислого налткетобемідон, леворфанол, левофенапілморфан, рексону) Physician's Desk Reference 51 st ed , лофентаніл, меперидин, мептазинол, метазоцин, Montvale, NJ, Medical Economics 1997, 51 957-959 метадон, метопон, морфін, мірофін, нарцеїн, нікоДоза 50мг Revia® блокує фармакологічні ефекти морфін, норлеворфанол норметадон, налорфін, 25мг в/в введеного героїну протягом часу, що не налбуфен, норморфін, норпіпанон, опіум, оксикоперевищує 24 годин дон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, фенопериВідомо, ЩО при спільному введенні морфіну, дин, пимінодин, піритрамид, профептазин, героїну або інших ОПІОІДІВ на основі хронічного промедол, проперидин, пропоксифен, суфентаніл, стану налтрексон блокує розвиток фізичної залежтилідин, трамадон, суміші будь-яких з вище переності від ОПІОІДІВ Вважають, що спосіб блокування рахованих речовин, їх солі і т п У деяких переваналтрексоном дії героїну полягає в конкурентному жних варіантах опюїдний агоніст або анальгетик скріпленні опюїдних рецепторів Налтрексон виковибирається з групи, що включає гідрокодон, морристовують для лікування наркотичної залежності фін, пдроморфон, оксикодон, кодеїн, леворфанол, шляхом повної блокади опюїдних рецепторів меперидин, метадон або їх солі, або їх суміші У Встановлено, що найбільш успішне застосування певних переважних варіантах опюїдний агоніст налтрексону відносно наркоманії це сприятливий гідрокодон Еквіанальгетичні дози цих ОПІОІДІВ В прогноз для наркоманів як частина всебічної пропорівнянні з 15 мг дозою гідрокодону приведені в фесійної або реабілітаційної програми, що вклюнижченаведеній таблиці 1 чає контроль за поведінкою і ІНШІ методи, що підвищує міру дотримання режиму споживання лікарських засобів Для лікування наркотичної заТаблиця 1 лежності налтрексоном бажано, щоб пацієнт не приймав опюїди протягом, принаймні, 7-10 днів Еквіанальгетичні дози ОПІОІДІВ Початкова доза налтрексону для таких цілей звичайно складає близько 25мг, і, якщо немає ознак Опюїд Обчислена доза (мг) синдрому скасування, доза може бути збільшена Оксикодон 13,5 до 50мг/день Вважають, що денна доза в 50мг Кодеїн 90,0 забезпечує адекватну клінічну блокаду дії паренГідрокодон 15,0 терально введених ОПІОІДІВ Налтрексон застосоГідроморфон 3,375 вується також для лікування алкоголізму як допоЛеворфанол 1,8 міжний засіб разом з методами соціальної і психотерапії МепередмН 135,0 Метадон 9,0 У лікарських формах і способах винаходу КІЛЬМорфін 27,0 КІСТЬ включеного налтрексону значно менше, ніж в комерційно доступних на сьогодні лікарських форВиходячи з переважного співвідношення налтмах Частково це тому, що використання налтрекрексону в КІЛЬКОСТІ від близько 0, 5 до близько 4мг сону в даному винаході інше задача не в тому, на 15мг гідрокодону, відповідне співвідношення щоб блокувати дію ОПІОІДІВ, а швидше втому, щоб налтрексону на 1мг кожного опюїда приведено в забезпечити негативний, викликаючий відразу дотабл 2 свід, коли велика КІЛЬКІСТЬ КОМПОЗИЦІЙНОГО продукту, наприклад, що майже в 2-3 рази перевищує Таблиця 2 звичайну дозу, приймається або вводиться особі із сформованою фізичною залежністю Вагове співвідношення налтрексону до дози Таким чином, наприклад, в складах даного виопюїда находу, в яких опюїд представлений 15мг бітартрату гідрокодону, КІЛЬКІСТЬ СОЛЯНОКИСЛОГО налтрекОпюїд Вагове відношення налтрексону сону, що включається в склад, складає від близько на 1мг опюїда 0,5мг до близько 4мг, переважно від близько Оксикодон 0,037 - 0,296 0,75мг до близько Змг налтрексону на 15мг гідроКодеїн 0,005 - 0,044 кодону Гідрокодон 0,033 - 0,267 ОПІОІДНІ анальгетики, які використовуються в Гідроморфон 0,148-1,185 даному винаході, включають всі ОПІОІДНІ агоністи Леворфанол 0,278 - 2,222 або змішані агоніст-антагоністи, часткові агоністи, Мепередин 0,0037-0,0296 а саме (але без обмеження) альфентаніл, алілпМетадон 0,056 - 0,444 родин, альфапродин, анилеридин, бензилморфін, безитрамкд, бупренорфін, буторфанол, клонітаМорфін 0,018-0, 148 зен, кодеїн, дезоморфін, декстроморамід, дезоцин, діампромід, діаморфон, дипдрокодеш, дипдромоВиходячи з найбільш переважного співвіднорфш, дименоксадол, димефептанол, диметилтіашення близько 0,75мг до близько Змг налтрексону мбутен, бутират дюксафетилу, дипіпанон, ептазона 15мг гідрокодону, відповідне співвідношення цин, етогептазин, етилметилхпамбутен, налтрексону до 1мг кожного опюїда приводиться в етилморфін, етонітазен, фентаніл, героїн, пдрокотабл З 53774 15 Таблиця З Вагові співвідношення налтрексону і дози опюїда Опюїд Оксикодон Кодеїн Гідрокодон Гідроморфон Леворфанол Мепередин Метадон Морфін Вагове відношення налтрексону 0,056 - 0,222 0,0083 - 0,033 0,050 - 0,200 0,222 - 0,889 0,417-1,667 0,0056 - 0,022 0,083 - 0,333 0,028-0,111 Хоча гідрокодон ефективно перемагає біль, має місце підвищення зловживання ним з боку осіб з фізичною залежністю від ОПІОІДІВ або тих, хто зловживає опюїдами в нетерапевтичних цілях Попередня практика з іншими опюїдами показала, що є можливість зменшення їх використання не за призначенням, якщо вводити опюїди в поєднанні з антагоністом наркотика, особливо пацієнтам, які є колишніми наркоманами Weinhold LL, et al Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992, 30 263274, Mendelson J , etal , Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clm Pharm Ther 1996,60 105-114 приведені тут як посилання Гідрокодон являє собою напівсинтетичний наркотик із знеболюючим і протикашлевим ефектом, який спричиняє множинні ефекти на центральну нервову систему і шлунковокишечний тракт ХІМІЧНО гідрокодон являє собою 4,5-епокси-З-метокси17-метилморфшан-6-он і відомий, крім того, як дипдрокодешон Подібно іншим опюїдам, гідрокодон може мати властивість формувати і може викликати лікарську залежність морфінового типу При надмірних дозах гідрокодон, як і ІНШІ опіати, буде пригноблювати дихання Гідрокодон для орального застосування доступний також в Європі (Бельгії, Німеччині, Греції, Італії, Люксембурзі, Норвегії і Швейцари) як протикашлевий засіб Склад для парентерального застосування є також в Німеччині як протикашлевий засіб Для використання як анальгетик бітартрат гідрокодону продається в Сполучених Штатах тільки у вигляді зв'язаної композиції з неопіатними ліками (тобто ібупрофен, ацетамшофен, аспірин і т д ) для полегшення середнього або помірно сильного болю Звичайна лікарська форма гідрокодону являє собою комбінацію з ацетамшофеном і вона продається, наприклад, як Lortab® в US від UCB Pharma, Inc як таблетки 2,5,500мг 5,500мг, 7,5,500мг і 10,500мг гідрокодону і ацетамшофену Доступні також таблетки при співвідношенні 7,5мг бітартрату гідрокодону і 650мг ацетамшофену і 7,5мг бітартрату гідрокодону і 750мг ацетамшофену Гідрокодон в поєднанні з аспірином призначають орально дорослим, в основному, в дозі 1-2 таблетки кожні 4-6 годин, якщо потрібно пом'якшити біль Таблетка містить 5мг бітартрату гідроко 16 дону і 224мг аспірину разом з 32мг кофеїну або 5мг бітартрату гідрокодону і 500мг аспірину Відносно новий склад включає бітартрат гідрокодону і ібупрофен Вікопрофен®, комерційне доступний в US від Knoll Laboratories, являє собою таблетку, що містить 7,5мг бітартрату гідрокодону і 200мг ібупрофену Даний винахід потрібно розцінювати як такий, що охоплює всі такі склади, в які включений оральний активний опюїдний антагоніст в межах заявлених кількостей, вказаних нижче Можливість неправильного вживання опюїдних анальгетиків, наприклад, гідрокодону, дивно скорочується за рахунок композицій, що пропонуються згідно з даним винаходом Зокрема, встановлено, що можна з'єднати в окрему оральну лікарську форму опюїдний анальгетик разом з невеликою КІЛЬКІСТЮ опюїдного антагоніста, щоб отримати продукт, який не тільки забезпечить знедолення, але і який значно знизить можливість того, що людина з фізичною залежністю буде продовжувати зловживання ліками, приймаючи більше однієї таблетки за 1 раз, наприклад в 2-3 рази більше дози, що звичайно призначається Оральні лікарські форми винаходу включають орально терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ опюїдного агоніста з опюїдним антагоністом, таким як налтрексон, в КІЛЬКОСТІ (І), яка не спричиняє зменшення рівня знеболення, що виявляється лікарською формою при оральному введенні нетерапевтичного рівня, і (м) яке забезпечує принаймні неприємне почуття відрази в осіб з фізичною залежністю, наприклад фізично залежних наркоманів (наприклад, з виразним синдромом абстиненції) при вживанні за один раз дози, що перевищує призначену дозу Переважна КІЛЬКІСТЬ антагоніста, включена в оральну лікарську форму, є (їм) менш рішуче використовуваною, тобто менш «привабливою» з боку осіб з фізичною залежністю, наприклад, наркоманом, що вживає опіати, ніж аналогічна оральна лікарська форма, в яку антагоніст не включений КІЛЬКІСТЬ антагоніста, яку використовують для виконання умов (і) - (їм), приведених в попередньому абзаці, можна визначити, принаймні, частково, за допомогою «заміняючих» тестів, таких як VAS шкала (коли суб'єкт СПІВВІДНОСИТЬ ПО шкалі своє відчуття від дії ЛІКІВ) і/або шляхом вимірювання, наприклад, розміру ЗІНИЦІ (ЩО вимірюється з допомогою пйпілометрії) Такі вимірювання дозволяють фахівцеві в даній області визначити дозу антагоніста відносно дози агоніста, яка спричиняє зменшення опіатних ефектів агоніста Згодом фахівець може визначити рівень опюїдного антагоніста, який викликає ефект відрази в осіб з фізичною залежністю, а також рівень опюїдного антагоніста, який мінімізує "оцінки пристрасті" або підтримуючі властивості опюїда у наркоманів без фізичної залежності Якщо ці рівні опюїдного антагоніста один раз визначені, стає можливим визначити діапазон дозування антагоніста навколо або нижче того рівня, який потрібно підтримувати для виконання умов (і)-(ім), вказаних раніше в попередньому абзаці Комбінації опюїдного агоніста і опюїдного антагоніста можуть використовуватися в сумішах із 18 17 53774 загальноприйнятими наповнювачами, тобто фарчена комбінація двох опюїдних анальгетиків в домацевтичне прийнятними речовинами - носіями повнення до опюїдного антагоніста Наприклад, органічної або неорганічної природи, придатними лікарська форма може включати два опюїдних для використання орально, відомими в даній обанальгетика з різними властивостями, наприклад, ласті ВІДПОВІДНІ фармацевтично придатні носи період напіввиведення, розчинність, активність, і включають (але не обмежуються ними) воду, сокомбінацію з вищенаведених речовин В інших же льові розчини, спирти, каміді, рослинні масла, беваріантах включений один або декілька опюїдних нзилові спирти, поліетиленгліколі, желатин, вуглеанальгетиков і також в доповнення до опюїдного води, такі як лактоза, амілоза або крохмаль, антагоніста включено ще ІНШІ НЄОПЮІДНІ ліки Такі стеарат магнію, тальк, кременеву кислоту, в'язкий неопюїдні ліки переважно повинні забезпечувати парафін, ароматизоване масло, моногліцериди і додаткову анальгезію, це, наприклад, аспірин, дигліцериди жирних кислот, ефір пентаеритритолу ацетамшофен нестероідні протизапалювальні і жирних кислот, пдроксицелюлозу, полівшілпіроліки («NSAIDS»), наприклад, ібупрофен, кетопролідон і т д Фармацевтичні препарати можуть бути фен і т д , N-метил-В-аспартатні (NMDA) рецептопростерилізовані і, при бажанні, змішані з допомірні антагоністи, наприклад, морфінан, такий як жними засобами, наприклад, лубрикантами, кондекстрометорфан або декстрорфан або кетамін, сервантами і стабілізуючими добавками, зволожуінгібітори циклооксигенази - П (« СОХ інгібітори»), вачами, емульгаторами, солями для впливу на і/або ГЛІЦИНОВІ рецепторні антагоністи осмотичний тиск буферів, речовинами, які поліпУ деяких переважних варіантах даного винашують колір, смак і/або запах, і т п Вони можуть ходу передбачається використання більш низьких бути також скомбіновані при бажанні з іншими акдоз опюїдного анальгетика завдяки включенню тивними речовинами, наприклад іншими анальгедодаткового неопюїдного анальгетика, такого як тиками Для орального застосування придатні, NSAID або СОХ-2 інгібітор При використанні зокрема, таблетки,драже, розчини, краплі, супозименших кількостей кожного або обох лікарських торії або капсули, таблетки з покриттям і жельовазасобів побічні ефекти, пов'язані з ефективним ні ПІЛЮЛІ Композиції, призначені для орального контролем болю у людей, знижуються застосування, можуть бути отримані будь-яким ВІДПОВІДНІ нестероідні протизапальні засоби методом, відомим в даній області, і такі композиції включають ібупрофен, диклофенак, напроксен, можуть містити один або декілька агентів, вибрабеноксапрофен, флурбіпрофен, фенопрофен, них з групи, що складається з інертних фармацевфлубуфен, кетопрофен, індопрофен, піропрофен, тичне нетоксичних наповнювачів, які придатні для карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропровиготовлення таблеток Такі наповнювачі включафен, триоксапрофен, супрофен, амінопрофен, ють, наприклад, інертний розріджувач, такий як тіапрофенову кислоту, флупрофен, буклоксинову лактоза, гранулюючі і дезштегруючі агенти, наприкислоту, індометацин, сулиндак, толметин, зомепіклад, кукурудзяний крохмаль, зв'язуючі агенти, рак, тюпінак, зидометацин, ацеметацин, фентіанаприклад, крохмаль, засоби для змащування, зак, кліданак, оксипінак, мефенамшову кислоту, наприклад, стеарат магнію Таблетки можуть бути меклофенамшову кислоту, флуфенамшову кислобез покриття або з покриттям, нанесеним для приту, нифлумінову кислоту, толфенамшову кислоту, дания вишуканого вигляду або для зменшення дифлуризал, флуфенізал, піроксикам, судоксикам вивільнення активних інгредієнтів Склади для або ізоксикам і т п Прийнятні дози цих ЛІКІВ добре орального використання можуть також являти соВІДОМІ фахівцям в даній області бою тверді желатинові капсули, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним розріджувачем Антагоністи рецепторів на основі N-метиловоі солі D-аспарапновоі кислоти (NMDA) добре ВІДОМІ в даній області і охоплюють морфінани, наприВодні суспензії містять вище/визначену комбіклад, декстрометорфан або декстрорфан, кетамін, націю ЛІКІВ і ця суміш містить один або декілька d-метадон або їх фармацевтичне прийнятні солі наповнювачів, придатних як - суспендуючі агенти , Для цілей даного винаходу вважають, що термін наприклад фармацевтичне прийнятні синтетичні «NMDA-антагоніст» охоплює ліки, які блокують смоли, такі як пдроксипропілметилцелюлоза або головну внутрішньоклітинну ПОСЛІДОВНІСТЬ активаприродні смоли (каміді) Масляні суспензії також ції NMDA-рецепторів, наприклад, ганглюзид, такий можуть бути складені шляхом суспендування вияк GTI або GMIb фенотіазин, наприклад, трифлуощезазначеної комбінації ЛІКІВ в рослинному або перазин або нафталінсульфонамід, такий як М-(6мінеральному маслі Масляні суспензії можуть амшотексил)-5-хлор-1-нафталшсульфонамід містити загущуючий агент, наприклад, бджолиний Встановлено, що ці ліки інгібують розвиток толевіск або цетиловий спирт Сироп, еліксир або щось рантності і/або залежності до наркотичних речоподібне може використовуватися тоді, коли потрівин, наприклад наркотичних анальгетиків, таких як бен підсолоджучий носій Суспензії для ІН'ЄКЦІЙ морфін, кодеїн і т д (US патент №№ 5321012 і також можуть бути виготовлені, в цьому випадку 5556838 - Mayer et al, обидва) і полегшують хронівикористовуються ВІДПОВІДНІ рідкі носи, суспендучні болі (US патент № 5502058 - Mayer et al) (паючі агенти і т п тенти згадані тут як посилання) NMDA антагоніст Спосіб лікування і фармацевтичні композиції може бути включений як сам по собі, так і в поєдданого винаходу можуть далі включати один або нанні з місцевим анестезуючим засобом, напридекілька лікувальних способів в доповнення до клад, лідокаїном, як описано в цих патентах Mayer опюїдного анальгетика і опюїдного антагоніста, et al причому доповнюючі ліки можуть бути або можуть не бути до того ж синергічно діючими Таким чиЛікування хронічного болю застосуванням гліном, в деяких варіантах в склад може бути вклюцинових рецепторних антагоністів і ідентифікація 19 53774 подібних лікарських засобів описані в US патенті № 5514680 (Weber et al), наведеному тут як посилання Повідомлялося про те, що відомо, що СОХ-2 інгібітори і ІНШІ ХІМІЧНІ структури викликають інгібування циклооксигенази-2 СОХ-2 інгібітори описані, наприклад, в U S патентах 5616601, 5604260, 5593994, 5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422,5510368, 5436265, 5409944 і 5130311, кожний з яких згаданий тут як посилання Деякі переважні СОХ-2 інгібітори включають целекоксиб (SC-58635), DUP-697, флосулід (CGP-28238), мелоксикам, 6-метокси-2нафтилоцтову кислоту (6-MNA), МК-966, набуметон (попередник 6- MNA), німесулід, NS-398, SC5766, SC-58215, Т-614 або їх комбінації РІВНІ дозування СОХ-2 інгібітора порядку від близько 0,005мг до близько 140мг на кг ваги пацієнта на день є терапевтичне ефективними в поєднанні з опюїдним анальгетиком Або ж близько 0,25мг до приблизно 7г на пацієнта в день СОХ-2 інгібітора вводять в поєднанні з опюїдним анальгетиком В інших варіантах в склад можуть включатися неопюїдні ліки, що забезпечують не знеболення, а інший ефект, наприклад протикашлеві, відхаркувальні, протинабрякові, антигистамінні ліки, анестетики місцевої дії і т п Лікарська форма для орального застосування згідно з винаходом може являти собою гранули, кульки, зернятка, драже (об'єднані тут під найменуванням «мул ьти частки») Деяку КІЛЬКІСТЬ мультичасток, яка необхідна, щоб забезпечити бажану дозу опюїда протягом якогось періоду часу, можна вмістити в капсулу або включити в будьяку іншу відповідну оральну тверду форму Або ж лікарська форма для орального застосування може бути в формі таблетки Контрольоване виділення ЛІКІВ З лікарської форми Композиція З ОПІОІДНОГО агоніста і опюїдного антагоніста може бути виготовлена як склад для орального застосування з контрольованим або безперервним виділенням у вигляді відповідної таблетки, таблетки з покриттям або сукупності мультичасток, відомої фахівцеві в даній області Лікарська форма, що безперервно виділяється, може необов'язково включати носій, що забезпечує безперервне виділення, який включений в матрицю разом з опюїдним агоністом і опюїдним антагоністом, або ж може бути застосоване покриття з безперервним виділенням У варіантах, в яких опюїдний анальгетик представлений гідрокодоном, лікарські форми для орального використання з безперервним виділенням можуть включати дози анальгетика від близько 8мг до близько 50мг гідрокодону на одиницю дозування У лікарських оральних формах з безперервним виділенням, де терапевтично активний опюїд -пдроморфон, включається від близько 2мг до близько 64мг солянокислого пдроморфону В іншому варіанті опюїдний анальгетик включає морфін і лікарські оральні форми з безперервним виділенням включають від близько 2,5мгдо близько 800мг морфіну по вазі У ще одному варіанті опюїдний анальгетик включає оксикодон і оральні лікарські форми з безперервним виділенням 20 включають від близько 2,5мг до близько 800мг оксикодону Опюїдний анальгетик може включати трамадол і оральні лікарські форми з безперервним виділенням можуть включати від близько 20мг до 800мгтрамадолу на одиницю дозування Лікарська форма може містити більше за один опюїдний анальгетик, щоб забезпечити в значній мірі еквівалентній терапевтичний ефект Або ж лікарська форма може містити молярні еквівалентні КІЛЬКОСТІ інших солей ОПІОІДІВ, що застосовуються в даному винаході В одному переважному варіанті даного винаходу лікарський засіб з безперервним виділенням включає такі частки, що містять або передбачають активний інгредієнт, причому частки мають діаметр від близько 0,1мм до близько 2,5мм, переважно від близько 0,5мм до близько 2мм Частки переважно покривають плівкою з матеріалу, який допускає вихід комбінації опюїдного агоніста-антагоніста з постійною швидкістю виділення у водну середу Плівкове покриття вибирають таким чином, щоб досягнути в комбінації з іншими встановленими властивостями бажаної швидкості вивільнення in vitro Склади покриття, що допускає безперервне виділення, повинні бути здатні забезпечувати міцну суцільну плівку, яка є однорідною і якісною, здатною втримувати підфарбовуючі речовини і ІНШІ добавки, бути нетоксичною, інертною і нелипкою У деяких варіантах частки передбачають матриці, які забезпечують середнє виділення, що містять опюїдний анальгетик з опюїдним антагоністом Покриття Лікарські форми даного винаходу можуть необов'язково мати покриття з одного або декількох матеріалів, придатних для регулювання виходу або для захисту складу В одному варіанті покриття передбачаються для того, щоб забезпечити або рН-залежне, або рН-незалежне виділення, наприклад, при витриманні в гастроштестинальному середовищі рН-залежне покриття служить, щоб забезпечити виділення опюїда в потрібних ділянках шлунково-кишкового тракту (GI), наприклад, в роті або тонкій кишці, так, що, згідно з профілем абсорбції, воно здатне забезпечити знеболення у пацієнта протягом принаймні близько 8 годин і переважно близько 12 годин і аж до близько 24 годин Коли потрібне рН-незалежне покриття, покриття створюється таким, щоб забезпечити оптимальне виділення незалежно від змін рН в навколишній рідині, наприклад, Gl-тракті Можливе також складання комбінацій, які виділяють порцію дози в одній потрібній ДІЛЬНИЦІ Gl-тракту, наприклад, в роті, виділення дози, яка залишилася в ІНШІЙ ДІЛЬНИЦІ Gl-тракту, наприклад, в тонкій кишці Склади, згідно з винаходом, в яких використані рН-залежні покриття, можуть також обумовлювати ефект повторної дм, при тому що незахищені ліки покривають покриттям для тонкого кишечнику і воно виділяється в шлунку, тоді як залишок, будучи захищеним покриттям для тонкого кишечнику, виділяється далі в шлунково-кишковому тракті Покриття, які можуть використовуватися згідно з винаходом, включають шелак, ацетатфталат целюлози (CAP), полівшілацетатфталат (PVAP), 22 21 53774 фталат пдроксипропілметил-целюлози і сополімеполіакрилову кислоту, поліметакрилову кислоту, ри ефіру метакрилової кислоти, зеїн і т п співполімер метакрилової кислоти і алкіламіду, В деяких переважних варіантах субстрат (тобполіметилметакрилат, поліметакрилат, співполіто зерно серцевини таблетки, частки матриці), що мер поліметилметакрилату, поліакриламід, співмістить ощоїдний анальгетик (з або без СОХ-2 полімер аміноалкілметакрилату, ангідрид полімешпбітора), покривають гідрофобним матеріалом, такрилової кислоти і співполімери вибраним з (і) алкілцелюлози, (м) акрилового полігліцидилметакрилату меру, або (їм) їх сумішей Покриття може бути наУ деяких переважних варіантах акриловий понесене у вигляді органічного або водного розчину лімер включає один або декілька сополімерів амоабо дисперсії Покриття може застосовуватися для нійметакрилату Співполімери амонійметакрилату збільшення ваги від близько 2 до близько 20% добре ВІДОМІ в даній області і описуються в NF субстрата для того, щоб отримати бажану криву ХУІІІ як повністю полімеризовані співполімери безперервного виділення Покриття, отримані на ефіру акрилової і метакрилової кислот з низьким основі водних дисперсій, описані, наприклад, девмістом груп четвертинного амонію тально в US патентах 5273760 і 5286493, поданих Для того, щоб отримати бажану криву розчизаявником даного винаходу і згаданих тут як посинення, може бути необхідним включити два або лання декілька амонійметакрилатних співполімерів, що мають різні фізичні властивості, наприклад, різні Інші приклади складів і покриттів, що забезпемолярні співвідношення між групами четвертинночують безперервне виділення, які можуть викорисго амонію і нейтральним метакриловими ефіром товуватися ВІДПОВІДНО до даного винаходу, розкривають US патенти 5324351, 5356467 і 5472712 Деякі полімери типу ефіру метакрилових кисзаявника, включені тут цілком у вигляді посилання лот використовуються для отримання рНзалежних покриттів, які можуть використовуватися Алкілцелюлозні полімери ВІДПОВІДНО до даного винаходу Наприклад, існує Целюлозні матеріали і полімери, що включародина співполімерів, синтезованих з діетиламшоють алкілцелюлози, що являють собою гідрофобні етилметакрилата і інших нейтральних метакриломатеріали, дуже підходять для покриття крупинок, вих ефірів, відомих також як співполімери метазгідно з винаходом Просто як приклад - один пекрилової кислоти і полімерні метакрилати, реважний алкіл/целюлозний полімер - етилцелюкомерційно доступні як Eudragit® від Rohm Tech, лоза, хоча будь-який фахівець помітить, що і ІНШІ Inc Існує декілька різних типів Eudragit® Наприцелюлозні і/або алкілцелюлозні полімери можна клад, Eudragit® E являє собою співполімер металегко використати поодинці або в будь-якому покрилової кислоти, який набухає і розчиняється в єднанні як основу або частину гідрофобного покислих середовищах криття згідно з винаходом Одна »комерційно доступна водна дисперсія Eudragit" L є співполімером метакрилової кисетилцелюлози Aguacoat® (FMC Corp, лоти, який не набухає при рН приблизно менше за Philadelphia, Pennsylvania U S A ) Aguacoat® готу5,7 і розчинний при рН приблизно більше за 6 ється розчиненням етилцелюлози в органічному Eudragit® S не набухає при рН приблизно менше розчиннику, що не змішується з водою і емульгуза 6,5 і розчинний при рН приблизно більше за 7 ванням її у воду в присутності поверх невоактивної Eudragit" RL і Eudragit" RS набухають у воді, а речовини і стабілізатора Після гомогенізації з КІЛЬКІСТЬ води, поглиненої цими двома полімераотриманням краплинок субмікронного розміру орми, залежить від рН, проте лікарські форми з поR ганічний розчинник випаровують під вакуумом і криттям з Eudragit RL і RS є рН-незалежними отримують псевдолатекс Пластифікатор не ввоУ деяких переважних варіантах акрилове подиться в псевдолатекс під час виробництва Так криття містить суміш двох полімерних лаків на що раніше, ніж використати його як покриття, неоснові акрилатів, що поставляються Rohm Pharma обхідно ретельно перемісити Aguacoat® з ВІДПОВІпід торговими марками Eudragn RL 30D і Eudragit ДНИМ пластифікатором перед використанням RS 30D ВІДПОВІДНО Eudragit® RL 30D і Eudragit® RS 30D єспівполімерами ефіру акрилової і метакриІнша водна дисперсія етилцелюлози комерцілової кислот з низьким вмістом груп четвертинного но доступна як Surelease® (Colorcon, Inc , West амонію і з молярним співвідношенням груп амонію Point, Pennsylvania, U S A ) Цей продукт готується до залишків нейтральних метакрилових ефірних при введенні пластифікатора в дисперсію під час груп як 1 20 в Eudragit® RL 30D і 1 40 в Eudragit® процесу виробництва Гарячий розплав полімеру, RS 30D Молекулярна вага близько 150000 Кодопластифікатор (дибутиловий ефір себацинової ве позначення RL (висока проникність) і RS (низькислоти) і стабілізатор (олеїнова кислота) готують ка проникність) відносяться до характеристик прояк гомогенної суміші, яку потім розбавляють лужникності цих засобів Суміші Eudragit® RL/RS ним розчином з отриманням водної дисперсії, яку нерозчинні у воді і в рідинах шлунково-кишкового використовують безпосередньо в контакті з матетракту Однак створені на їх основі покриття волоріалом, що не покривається діють здатністю до набрякання і проникнення у Акрилові полімери водних розчинах і рідинах шлунково-кишкового В інших переважних варіантах даного винахотракту ду гідрофобний матеріал, що передбачає покриття з контрольованою мірою виділення, являє собою прийнятний акриловий полімер, включаючи (але не обмежуючись), співполімери акрилової і метакрилової кислот, співполімери метилметакрилату, етоксиетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, Дисперсії Eudragit® RL/RS даного винаходу можуть бути змішані між собою в будь-якому співвідношенні для того, щоб зрештою отримати склад, який безперервно виділяється з бажаною кривою розчинення Бажані склади, що безперер 23 53774 вно виділяються, можуть бути отримані, наприклад, на основі покриття з ефектом затримки- , отриманого з 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL і 50% Eudragit® RS і 10% Eudragit® RL Eudragit® 90% RS Звичайно, будь-який фахівець в даній області зможе визначити, що ІНШІ полімери можуть бути також використані, такі як, наприклад, Eudragit® L Пластифікатори При здійсненні даного винаходу, коли покриття містить водну дисперсію гідрофобної речовини, включення ефективної КІЛЬКОСТІ пластифікатору у водну дисперсію гідрофобної речовини буде ще більш поліпшувати фізичні властивості покриття, яке забезпечує безперервне виділення Наприклад, оскільки етилцелюлоза має відносно високу температуру скловання і не утворює еластичних плівок при звичайних умовах створення покриттів, варто в матеріал покриття з етилцелюлози для безперервного виділення перед використанням його з цією метою вводити пластифікатор Загалом КІЛЬКІСТЬ пластифікатору, що вводиться в розчинений матеріал покриття, залежить від концентрації плівкоутворюючого матеріалу, наприклад, частіше за все - від близько 1 до близько 50% ваг від плівкоутворюючого матеріалу Концентрація пластифікатору, однак, може бути правильно визначена лише після копіткого експериментування з розчином конкретного матеріалу, утворюючого покриття, і способом використання Приклади ВІДПОВІДНИХ пластифікаторів для етилцелюлози включають водонерозчинні пластифікатори, такі як дибутиловий ефір себацинової кислоти, діетилфталат, триетилцитрат, трибутилцитрат і триацетин, хоч можливо, що ІНШІ водонерозчинні пластифікатори (як, наприклад, ацетильовані моногліцериди, фталатний ефір, касторова олія і т д ) можуть використовуватися Триетилцитрат є особливо прийнятим пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози даного винаходу Приклади ВІДПОВІДНИХ пластифікаторів для акрилових полімерів даного винаходу включають (але не обмежуються ними) ефір лимонної кислоти, такий як триетилцитрат NF ХУ1, трибутилцитрат, дибутилфталат і, можливо, 1,2пропіленгліколь Інші пластифікатори, які без сумніву придатні для збільшення еластичності плівок, утворених акрилатами, такими як розчини лакуючих Eudragit® RL, RS, включають поліетиленгліколі, пропіленгліколь, діетилфталат, касторову олію і триацетин, Триетилцитрат є особливо прийнятим пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози даного винаходу Було також ще встановлено, що додавання невеликої КІЛЬКОСТІ тальку зменшує можливість злипання водної дисперсії в процесі обробки і діє як поліруючий засіб Способи виробництва гранул з покриттям При використанні гідрофобного матеріалу для створення покриття інертних фармацевтичних гранул, наприклад, nu panel 18/20 гранул, більшість отриманих в результаті твердих гранул з контрольованою мірою виділення можна потім вмістити в желатинову капсулу в КІЛЬКОСТІ, достатній для забезпечення ефективної дози, що виділяється, яка контролюється при ковтанні і контакті з 24 навколишньою рідиною, наприклад, шлунковим соком або середовищем розчинення Гранульовані склади даного винаходу з контрольованим виділенням повільно виділяють терапевтично активну речовину, наприклад при прийомі всередину (проковтуванні) і витримані в шлунковому соку, а потім у ВМІСТІ кишкового тракту Крива контрольованого виділення складів даного винаходу може змінюватися, наприклад, при ЗМІНІ КІЛЬКОСТІ гідрофобного матеріалу, використаного для покриття, при ЗМІНІ способу введення пластифікатора в гідрофобний матеріал, при ЗМІНІ КІЛЬКОСТІ пластифікатора в порівнянні з КІЛЬКІСТЮ гідрофобного матеріалу, при введенні додаткових інгредієнтів або наповнювачів, при ЗМІНІ способу виробництва і т д Крива розчинення конкретного продукту також може змінюватися, якщо збільшена або зменшена товщина затримуючого покриття Кульки або гранули з терапевтично активного агента готують, наприклад, розчиненням терапевтично активного агента у воді і подальшим розпиленням розчину на субстрат, наприклад, nu panel 18/20 гранул, використовуючи вставку Wuster Додаткові інгредієнти необов'язково можуть додаватися перед нанесенням покриття на гранули, щоб сприяти зв'язуванню опюїда з гранулами і/або, наприклад, підфарбовувати розчин і т д Наприклад, продукт, який включає пдроксипропілметилцелюлозу і т д з барвником чи без нього (наприклад, Opadry", що поставляється Colorcon, Іпс) можна додавати до розчину, розчин перемішують (наприклад, біля І години) до нанесення його на гранули Отриманий субстрат з нанесеним покриттям, в цьому прикладі - гранули, може потім бути покритий розділяючим, створюючим бар'єр покриттям для того, щоб розділити терапевтично активний агент від гідрофобного покриття, що забезпечує контрольоване виділення Прикладом ВІДПОВІДНОГО бар'єрного засобу є такий агент, який містить пдроксипропілметилцелюлозу Однак можна використати будь-яку речовину, що утворює плівку, відому в даній області Найкраще, щоб агент, що створює бар'єр, не діяв на швидкість розчинення кінцевого продукту На гранули можна потім нанести покриття обробкою водною дисперсією гідрофобного матеріалу Водна дисперсія гідрофобного матеріалу переважно включає ще ефективну КІЛЬКІСТЬ пластифікатору, наприклад, триетилцитрату Можуть використовуватися також і заздалегідь приготовані водні дисперсії етилцелюлози, такі як Aquacoat® або Surelease® Якщо використовується Surelease®, немає необхідності спеціально додавати пластифікатор Або ж можна використати заздалегідь приготовані водні дисперсії акрилових полімерів, такі як Eudragit® Розчини, що наносяться для створення покриттів, ВІДПОВІДНІ даному винаходу, в доповнення до плівкоутворювачу, пластифікатору і системі розчинників (тобто воді) переважно містять підфарбовуючий засіб для поліпшення зовнішнього вигляду і відрізнення продукту Барвник може додаватися до розчину терапевтично активного агента замість або в доповнення до водної дисперсії гідрофобного матеріалу Наприклад, барвник може бути доданий до Aquacoat® внаслідок використай 25 ня фарбувальних дисперсій на основі спирту або пропіленгліколя, меленого алюмінієвого краплаку і затемнювачів, таких як двоокис титану, при додаванні барвника до розчину водорозчинного полімеру з одночасним їх змішенням і при подальшому низькошвидкісному змішенні з пластифікуванням Aquacoat® Альтернативно може використовуватися будь-який ВІДПОВІДНИЙ спосіб підфарбовування складів даного винаходу Придатними інгредієнтами для надання кольору складу, коли використовується водна дисперсія акрилового полімеру, є двоокис титана і кольорові пігменти, наприклад, пігменти оксиду заліза Включення пігментів може, однак, збільшувати затримуючий ефект покриття Пластифікований гідрофобний матеріал може бути нанесений на субстрат, що містить терапевтично активний агент, шляхом розпилення за допомогою будь-якого ВІДПОВІДНОГО розпилюючого пристрою, відомого в даній області У переважному варіанті способу використовують псевдозріджуючу систему Wuster, в якій струмінь повітря, який інжектується знизу, підтримує у зваженому стан частки сипучого матералу і підсушує акриловий полімер, що розпилюється на них у вигляді покриття Щоб забезпечити заздалегідь визначену контрольовану міру виділення вказаного терапевтично активного агента при витриманні субстрату з нанесеним покриттям у водних розчинах, наприклад, шлунковому соку, основну КІЛЬКІСТЬ гідрофобного матеріалу наносять, враховуючи фізичні властивості терапевтично активного агента, способу введення пластифікатору і т д Після нанесення покриття з гідрофобного матеріалу наступний шар покриття з утворенням на гранулах плівки, наприклад з Opadry®, може і не застосовуватися Таке покриття, якщо воно є, забезпечує істотне зменшення злипання часток Виділення терапевтично активного агента з складу з контрольованою мірою виділення, ВІДПОВІДНОГО даному винаходу, може також залежати, тобто регулюватися в бажаній мірі ви доданням одного або декількох засобів, що зумовлюють зміну виділення, або шляхом одно або багаторазового виділення через покриття Відношення гідрофобного матеріалу до водорозчинного матеріалу визначається, крім інших чинників, необхідною швидкістю виділення і параметрами розчинності вибраних речовин Засоби, що обумовлюють зміну виділення, які грають роль пороутворювачів, можуть бути органічної або неорганічної природи і включають речовини, які можуть бути нерозчинними, екстрагованими і вилугувуваними в середовищі використання Пороутоворювачі можуть включати один або декілька гідрофільних матеріалів, таких як пдроксипропілметилцелюлоза Покриття, що забезпечують безперервне виділення, згідно з винаходом, можуть також включати засоби, що сприяють розпушенню (ерозії), такі як крохмаль і каміді Покриття, що забезпечують безперервне виділення, згідно з винаходом, можуть також включати матеріали, придатні для створення в середовищі оточення мікропористих тонкошарових пластинок, такі як полікарбонати, що містять в собі ЛІНІЙНІ поліефіри карбонових кислот, в яких карбонатні гру 53774 26 пи з'являються знову в полімерному ланцюжку Засіб, що обумовлює зміну виділення, може також містити напівпроникний полімер У деяких переважних варіантах засіб, що обумовлює зміну виділення, вибирають з пдроксипропіл метил целюлози, лактози, стеаратів металів і сумішей вищезазначених сполук Покриття, що забезпечують безперервне виділення, згідно з винаходом, можуть також включати засоби для виділення, що включають принаймні один канал для протоку або отвір або т п Канал може бути створений такими способами, як ті, що описані в US патентах 3845770, 3916889, 4063064 і 4088864 (всі приведені тут як посилання) Канал може мати будь-який профіль, такий як коло, трикутник, квадрат, еліпс, неправильної форми і т д Склади матриці гранул В інших варіантах втілення даного винаходу склад з контрольованим виділенням створюється за допомогою матриці, яка має покриття, що забезпечує контрольоване виділення, як це викладене вище У даному винаході може також використовуватися матриця з контрольованим виділенням, яка забезпечує швидкість розчинення опюїда in vitro в межах діапазону переважних значень і яка виділяє опюїд незалежно або в залежності від значень рН Матеріали, придатні для включення в матрицю з контрольованим виділенням, будуть залежати від методу, що використовується для створення матриці Наприклад, матриця в доповнення до опюїдного анальгетику і (необов'язково) СОХ-2 може включати гідрофільні і/або гідрофобні матеріали, такі як каміді, ефір целюлози, акрилові смоли, матеріали білкової природи, перелік не є вичерпним, і будь-який фармацевтично прийнятний гідрофобний матеріал або гідрофільний матеріал, якому можна додати властивість безперервно виділяти активний агент і який плавиться (або пом'якшується до тієї межі, яка необхідна, щоб його піддати екструзії), може використовуватися ВІДПОВІДНО до даного винаходу Довголанцюгові (Cs-Cso, особливо С12-С40) заміщені або незаміщені вуглеводні, що перетравлюються, такі як жирні кислоти, жирні спирти, ефір гліцерину і жирних кислот, мінеральні і рослинні масла, і воски, і стеариловий спирт, поліалкіленгл і кол і З цих полімерів найприйнятніші акрилові полімери, особливо Eudragit® RSPO - целюлозний ефір, особливо пдроксиалкілцелюлози і карбоксиалкілцелюлози Лікарська форма, що застосовується орально, може містити принаймні один гідрофільний або гідрофобний матеріал в КІЛЬКОСТІ ВІД 1% до 80% (по вазі) Якщо гідрофобним матеріалом є вуглеводень, він переважно має точку плавлення між 25°С і 90°С Довголанцюгові вуглеводні, жирні (аліфатичні) спирти є переважними Лікарська форма, що застосовується орально, може містити до 60% (по вазі) принаймні одного довголанцюгового вуглеводня, що перетравлюється Переважно лікарська форма, що застосовується орально, містить до 60% (по вазі), принаймні, одного поліалкіленгліколя Гідрофобний матеріал переважно вибирають з 27 53774 групи, що складається з алкілцелюлоз, полімерів і співполімерів акрилової і метакрилової кислот, шелаку, зеїну, пдрогенованої касторової олії, пдрогенізованого рослинного масла або їх сумішей, В деяких прийнятних варіантах втілення даного винаходу гідрофобний матеріал являє собою фармацевтичне прийнятний акриловий полімер, включаючи (але без обмеження)співполімери акрилової і метакрилової кислот, метилметакрилат, співполімери метилметакрилату, етоксиетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, співполімер аміноалкілметакрилату, поліакрилову, кислоту, поліметакрилову кислоту, співполімер алкіламшу метакрилової кислоти, поліметилметакрилат, ангідрид поліметакрилової кислоти, поліметакрилат, поліакриламід, поліанпдрид метакрилової кислоти і співполімери гліцидилметакрилату В Інших варіаиіач гідрофобний матеріал вибирають з таких матеріалів, як пдроксиалкілцелюлози, наприклад, пдроксипропілметилцелюлоза, і їх суміші Переважні гідрофобні матеріали є водонерозчинними з більш або менш вираженими гідрофільними і/або гідрофобними тенденціями Переважно гідрофобні матеріали, що використовуються у винаході, мають точку плавлення від близько 30° до близько 200°С, переважно від близько 45°С до близько 90°С Зокрема, гідрофобний матеріал може містити натуральні або синтетичні воски, жирні спирти (такі як лауриловий, міристиловий, стеариловий, цетиловий або переважно цетостеариловий спирт), жирні кислоти, включаючи (без обмеження) ефір жирних кислот, гліцериди жирних кислот (моно-, ди- і тригліцериди), пдрогенізовані жири, вуглеводні, звичайні воски, стеариновий допоміжний засіб, стеариловий спирт і гідрофобні і гідрофільні матеріали з вуглеводневим ланцюжком ВІДПОВІДНІ ВОСКИ включають, наприклад, бджолиний віск, ГЛІКОВІСК, касторовий віск і карнаубський віск Для цотреа даного винаходу воскоподібна субстанція має на увазі будь-який матеріал, який звичайно є твердим при кімнатній температурі і має точку плавлення від близько 30° до близько 100°С Придатні гідрофобні матеріали, які можна використати ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу, включають довголанцюжкові (Cs-Cso, особливо С12-С40) - заміщені або незаміщені вуглеводні, що перетравлюються, такі як жирні кислоти, жирні спирти, ефір гліцерину і жирних кислот, мінеральні і рослинні масла і природні і синтетичні воски Прийнятні вуглеводні з точкою плавлення між 25° і 90°С 3 довголанцюжкових вуглеводнів в деяких варіантах прийнятні жирні (аліфатичні) спирти Лікарська форма, що застосовується орально, може містити до 60% (по вазі) принаймні одного довголанцюжкового вуглеводня, що перетравлюється Переважно в склад матриці включають два або більше гідрофобних матеріалів, які переважно вибирають з натуральних або синтетичних восків, жирних кислот, жирних спиртів і їх сумішей Прикладами є бджолиний віск, стеаринова кислота і стеариновий спирт Цей перелік не є вичерпним Конкретна придатна матриця містить принаймні одну водорозчинну гід роксиал кіл целюлозу, принаймні, один С12-С36 переважно С14-С22 аліфатичний спирт і необов'язково, принаймні один по 28 ліалкіленгліколь Принаймні одна пдроксиалкілцелюлоза являє собою переважно гідрокси (С-і-Сє) алкілцелюлозу, наприклад, пдроксипропілцелюлозу, пдроксипропілметилцелюлозу і особливо пдроксиетилцелюлозу КІЛЬКІСТЬ щонайменше однієї пдроксиалкілцелюлози в даній оральнии лікарській формі буде визначатися, між іншим, певною необхідною швидкістю виділення опюїда Принаймні, один аліфатичний спирт може бути, наприклад, лауриловим, міристиловим або стеариловим спиртом В особливо прийнятних варіантах конкретної оральної лікарської форми, однак, принаймні один аліфатичний спирт являє собою цетиловий спирт або цетостеариловий спирт КІЛЬКІСТЬ, принаймні, одного аліфатичного спирту в конкретній оральнии лікарській формі буде визначатися, як вказано вище, певною необхідною швидкістю виділення опюїда Вона буде також залежати від того, присутній або відсутній в оральнии лікарській формі, по меншій мірі, один поліалкіленгліколь За відсутності, принаймні, одного поліалкіленгліколя оральна лікарська форма переважно містить від 20% до 50% (по вазі), принаймні, одного аліфатичного спирту Якщо, принаймні, один поліалкіленгліколь міститься в оральній лікарській формі, тоді загальна вага принаймні одного аліфатичного спирту і принаймні одного поліалкіленгліколя переважно складає від 20% до 50% (по вазі) від всієї лікарської форми В одному варіанті відношення, наприклад, принаймні, однієї пдроксиалкілцелюлози або акрилової смоли до суміші принаймні одного аліфатичного спирту і поліалкіленглікояя значною мірою визначає швидкість виділення опюїда з лікарської форми Відношення, принаймні, однієї пдроксиалкілцелюлози до суміші принаймні одного аліфатичного спирту і поліалкіленгліколя переважно 1 2 до 1 4, причому особливо переважно від 1 3 до 1 4 Принаймні, один поліалкіленгліколь можливо, наприклад, полі пропілен гліколем або, що найкраще, поліетиленгліколем Середня молекулярна маса, принаймні, одного поліалкіленгліколя складає переважно від 1000 до 15000, особливо - від 1500 до 12000 Інша прийнятна матриця, що забезпечує контрольоване виділення, повинна містити алкілцелюлозу (особливо етилцелюлозу), С12-С36 аліфатичний спирт і, необов'язково, поліалкіленгліколь У іншому прийнятному варіанті матриця включає фармацевтичне прийнятну комбінацію з, принаймні, двох гідрофобних матеріалів У доповнення до вище наведених інгредієнтів матриця з регульованим виділенням може також містити ВІДПОВІДНІ КІЛЬКОСТІ інших речовин, наприклад, розріджувачів, лубрикантів, зв'язуючих, добавок для гранулювання, барвників, віддушок, глідантів, відомих в фармацевтичній галузі Способи отримання вв'язаних з матрицею гранул Для того, щоб полегшити отримання твердої застосовної орально лікарської форми з контрольованим виділенням, згідно з даним винаходом, може використовуватися будь-який спосіб виробництва складів, пов'язаних з матрицею, відомий фахівцям в даній області Наприклад, включення в матрицю може бути здійснене шляхом а) утво 29 53774 рення гранул, що містять принаймні одну водорозчинну пдроксиалкілцелюлозу і опюїд або сіль опюіда, Ь) змішування гранул, що містять пдроксиалкілцелюлозу з принаймні одним С12-С36 аліфатичним спиртом, і с) необов'язково - пресування і формування гранул Переважно гранули формують вологим гранулюванням суміші пдроксиалкілцелюлози і опюїда з водою В особливо переважному варіанті цього способу КІЛЬКІСТЬ ВОДИ, що додається в процесі стадії вологого гранулювання, є найкраще- 1,5-5-кратним, особливо 1,75-3,5-кратним по відношенню до сухої ваги опюіда В інших альтернативних варіантах обливаючий агент для придания гранулам округленої форми може бути підданий облиттю разом з активним інгредієнтом Найприйнятніша мікрокристалічна целюлоза ВІДПОВІДНОЮ мікрокристалічною целюлозою є, наприклад, матеріал, що продається як Avicel РН 101 (Trade Mark, FMC Corporation) У таких варіантах в доповнення до активного інгредієнту і обливаючому агенту сфероїди можуть також включати зв'язуюче ВІДПОВІДНІ зв'язуючі, наприклад водорозчинні полімери з низькою в'язкістю, добре ВІДОМІ фахівцям - фармацевтам Однак найприйнятніша є водорозчинна пдроксинижча алкілцелюлоза, така як пдроксипропілцелюлоза Додатково (або альтернативно) сфероїди можуть містити водонерозчинний полімер, особливо - акриловий полімер, акриловий співполімер, наприклад, співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату або етилцелюлозу У таких варіантах покриття, що забезпечує безперервне виділення, повинне взагалі включати гідрофобний матеріал, такий як (а) віск, або сам по собі, або в суміші з жирним спиртом, або Ь) шелак або зеїн Матриця, отримана екструзією з розплаву Матриці, що забезпечують безперервне виділення, можуть бути також виготовлені методами грануляції розплаву або екструзії розплаву Загалом, методи грануляції розплаву включають розплавлення твердого в нормальних умовах гідрофобного матеріалу, наприклад воску, і включення в нього порошкоподібних ЛІКІВ Щоб отримати лікарську форму з безперервним виділенням, може бути необхідним включення додатково ще однієї гідрофобної речовини, наприклад, етилцелюлози або водонерозчинного акрилового, полімеру в розплавлений восковий гідрофобний матеріал Приклади складів з безперервним виділенням отриманих методами гранулювання розплаву, містяться в US патенті № 4861598, поданому заявником і включеному тут як посилання Додатковий гідрофобний матеріал може включати одну або декілька водонерозчинних воскоподібних термопластичних субстанцій, можливо змішаних з однією або декількома воскоподібними термопластичними субстанціями, менш гідрофобними, ніж згадані одна або декілька водонерозчинних воскоподібних субстанцій Щоб досягти безперервного виділення, індивідуальні воскоподібні субстанції в складі повинні бути , значною мірою недеградованими і нерозчинними в гастроінтестинальних рідинах під час початкових фаз виділення Корисними тут водонерозчинними воскоподібними речовинами можуть бути такі, и яких ЗО розчинність у воді менша за 1 5000 (вага, вага) У доповнення до вищеперелічених інгредієнтів матриця з безперервним виділенням може також, містити прийнятні КІЛЬКОСТІ інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, лубрикантів, зв'язуючих, добавок для гранулювання, барвників, віддушок і глідантів, які ВІДОМІ фармацевтам КІЛЬКОСТІ ЦИХ додаткових матеріалів повинні бути достатніми, щоб забезпечити бажаний ефект у вибраному складі У доповнення до вищеперелічених інгредієнтів матриця з безперервним виділенням, що включає мультичастки, отримані екструзією розплаву, може також містити прийнятні КІЛЬКОСТІ ІНШИХ матеріалів, наприклад розріджувачів, лубрикантів, зв'язуючих, добавок для гранулювання, барвників, віддушок і глідантів, які є загальновідомими для фармацевтів, в кількостях, за бажанням,до 50% ваг від ваги часток Спеціальні приклади фармацевтичне прийнятних носив і наповнювачів, які можуть використовуватися для складання композицій застосовних орально лікарських форм, описуються в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), включеної тут як посилання Частки, отримані екструзією розплаву Отримання придатної екструдованої з розплаву матриці, ВІДПОВІДНО до даного винаходу, може, наприклад, включати стадії змішування опюїдного анальгетика разом з принаймні одним гідрофобним матеріалом і переважно з ще одним гідрофобним матеріалом до отримання гомогенної суміші Гомогенну суміш потім нагрівають до температури, достатньої для того, щоб, принаймні, зробити суміш досить м'якою, щоб піддати її екструзії Гомогенну суміш, що вийшла, потім екструдують з отриманням тяжів Екструдат переважно охолоджують і ріжуть за допомогою будь-яких відомих засобів з отриманням мультичасток Тяжі охолоджують і ріжуть, отримуючи мультичастки Мультичастки потім, розділяють на одиничні дози Екструдат переважно має діаметр від близько 0,1 до близько 5мм і забезпечує безперервне виділення терапевтично активного агента протягом часу від близько 8 до близько 24 годин Довільний процес екструзії з розплавів по даному винаходу включає безпосередньо вимірювання всередині екструдера кількостей гідрофобного матеріалу, терапевтично активного агента і зв'язуючого, яке є необов'язковим компонентом, нагрів гомогенної суміші, екструдування гомогенної суміші з утворенням тяжів, охолоджування тяжів, що містять гомогенну суміш, різання тяжів на частки, що мають розмір від близько 0,1 мм до близько 12мм, і розділення вказаних часток на одиничне дозування У цьому аспекті винаходу відображена відносно тривала процедура виробництва Діаметр отвору екструдера або вихідного отвору може бути також відрегульований, щоб варіювати товщину екструдованих тяжів До того ж випускний отвір екструдера може не бути круглим, він може бути подовженим, прямокутним і т д Тяжі, що виходять, можна зменшити до часток за допомогою гарячих кусачок, гільйотини і т д 32 31 53774 Система з мультичасток, отриманих при екстжуть також включати якусь КІЛЬКІСТЬ відразу ж акрузії розплаву, може бути, наприклад, в формі тивного агента, що виділяється для здійснення гранул, сфероїдів або пілюль, в залежності від негайної терапевтичної дії Терапевтично активний конфігурації випускного отвору екструдера Для агент, що негайно виділяється може бути включецілей даного винаходу терміни «мультичастка (ний, наприклад, як окрема частка всередину желаки), отримані екструзією розплаву» і «система (-й) тинової капсули або може бути нанесений у вимультичасток, отримана екструзією розплаву» і гляді покриття на поверхню мультичасток по «частки, отримані екструзією розплаву» будуть завершенні процесу виготовлення лікарських відноситися до сукупності часток, що переважно форм (наприклад, покриття з контрольованим вимають приблизно однакові розміри і/або форму і діленням або пов'язане з матрицею) Одиничні що містять один або декілька активних агентів і лікарські форми даного винаходу можуть також один або декілька наповнювачів, що переважно містити комбінацію гранул з контрольованим видівключають гідрофобний матеріал, згідно з описаленням і матриці для мультичасток для досягненним тут У цьому плані мультичастки, отримані ня бажаного ефекту екструзією розплаву, будуть мати розміри від блиСклади даного винаходу з безперервним видізько 0,1 до близько 12мм в довжину і діаметр від ленням переважно забезпечують повільне видіблизько 0,1 до близько 5мм Крім того, потрібно лення терапевтично активного агента, наприклад, розуміти, що мультичастки, отримані екструдуванпри проковтуванні і витримці в шлунковому соку, а ням розплаву, можуть мати будь-яку геометричну потім в штестинальних рідинах Крива безперервформу разом з вказаними розмірами Альтернаного виділення складів даного винаходу, отримативно, екструдат можна просто нарізати на шматки них екструзією розплаву, може бути різною в забажаної довжини і розділити на одиничні дози тележності від КІЛЬКОСТІ затримуючого агента, рапевтично активного агента без необхідності наприклад, гідрофобного матеріалу, в залежності проведення стадії скочування від зміни КІЛЬКОСТІ пластифікатора в порівнянні з КІЛЬКІСТЮ гідрофобного матеріалу, в залежності від В одному переважному варіанті оральні лікарвключення додаткових інгредієнтів або наповнюські форми готують таким чином, щоб включити вачів, при ЗМІНІ способу виробництва і т д ефективну КІЛЬКІСТЬ мультичасток, отриманих екструзією розплаву, всередину капсули Наприклад, В іншому варіанті винаходу екструдований з сукупність таких мультичасток може бути вміщена розплаву матеріал готують, не включаючи терапев желатинову капсулу в КІЛЬКОСТІ, достатній для втично активного агента, який додають потім до забезпечення ефективної дози, що безперервно екструдату У таких складах звичайно терапевтичвиділяється при проковтуванні їх і контактуванні з но активний агент змішаний з матеріалом екструшлунковим соком дованої матриці, потім суміш слід таблетувати з отриманням складу з повільним виділенням Такі В іншому переважному варіанті потрібну КІЛЬсклади добрі, наприклад, коли терапевтично актиКІСТЬ екструдата мультичасток таблетують відовний агент, включений в склад, чутливий до теммим способом за допомогою таблетуючого приператур, що вимагаються для розм'якшення гідстрою, що звичайно застосовується Способи і рофобного матеріалу і/або матеріалу, що композиції для виготовлення таблеток (таблетузатримують виділення вання і формування), капсул (твердих і м'яких желатинових) і пілюль описані також ц Remington's Докладний опис переважних варіантів Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553Наступні приклади ілюструють різні аспекти 1593 (1980), включеної тут як посилання даного винаходу, їх не треба розглядати як такі, що обмежують яким-небудь чином об'єм винаходу Ще в одному прийнятному варіанті екструдату може надаватися форма таблеток, як вказано в Приклад 1 US патенті №-4957681 (Khmesch, et al), що детаПеревіряють відщеплюваність пдрохлориду льно описане вище і включене тут як посилання налтрексону від бітартрату гідрокодону шляхом екстракції, наслідуючи тому, як це робить особа, Необов'язково на систему мультичасток, що зловживає ліками Перевірка структур і оцінка отриманих екструзією розплаву, з безперервним значень рКа дозволяють передбачити, що обидві виділенням або на таблетки може бути нанесене сполуки будуть розчинні в кислоті Однак, налтрепокриття, або желатинова капсула може потім буксон повинен бути також більш розчинним при ти забезпечена покриттям з безперервним видібільш високих рН з мінімумом розчинності між рН ленням, наприклад, покриттям з безперервним 8,4 і 10,3 Хотіли перевірити гіпотезу про те, що виділенням, описаним вище Такі покриття переобидві сполуки можна екстрагувати з таблетки в важно включають достатню КІЛЬКІСТЬ гідрофобного кислоті і потім осадити гідрокодон підвищенням матеріалу, щоб отримати збільшення ваги від блирН зько 2 до близько 30%, хоч матеріал для покриття може більше залежати від фізичних властивостей Оскільки таблетки з контрольованим виділенконкретної сполуки опюїдного анальгетика, що ням гідрокодону (HYCR) і таблетки налтрексону використовується, і бажаної швидкості виділення, непридатні для цього дослідження, були приготокрім всього іншого вані «підробні» зразки доданням відомих кількостей лікарських субстанцій бітартрату гідрокодону і Одиничні лікарські форми даного винаходу, пдрохлориду налтрексону до HYCR AcroContm отримані екструдуванням, можуть також включати 15мг таблеток плацебо («AcroContm»- запатентокомбінації мультичасток з екструдованого розплавана основа, що забезпечує контрольоване видіву, що містять один або більше описаних вище лення, що складається з аммонійметакрилатного терапевтичне активних агентів перед шкапсулюполімеру разом з вищим аліфатичним спиртом, як ванням Крім того, одиничні лікарські форми мо 33 53774 описано в прикладі US патенту 4861598, згаданого тут як посилання) РІЗНІ розчинники, що міняють значення рН, використовувалися для екстракції бітартрату гідрокодону і/або солянокислого налтрексону при концентраціях 4 таблетки, 25мл (розділ 2 1) і 5 таблеток, 5мл (розділ 2 2) розчинника Виділені продукти визначалися з допомогою ВЕРХ 2 1 Екстракція при концентрації 4 таблетки на 25мл розчинника 2 11 Близько 60мг бітартрату гідрокодону, 25мг пдрохлориду налтрексону і 400 мг HYCR 15мг AcroContm таблеток плацебо (еквівалентних 4 таблеткам) додали в 25мл мірну колбу Додали близько 15мл води в мірну колбу і розчин озвучували протягом Юхв Розчин довели до об'єму водою і добре перемішали Це був основний розчин для досліду Таким чином приготували 13 зразків основних розчинів 2 1 2 Регулювали рН розчинів або крижаною оцтовою кислотою, або 0,2 н NaOH до значень рН 2,0, 4,0, 5,1, 6,0, 6,5, 7,0, 7,4, 8,0, 8,5, 9,0, 9,4 і 10,0 Однак, при отриманні розчину з рН 1,1 використали соляну кислоту Потім слідувала стадія 2 1 4 2 1 3 Повторювали стадію 2 1 1 , щоб замість води приготувати основні випробувані розчини в етанолі, метанолі і ацетоні 2 1 4 Кожний розчин фільтрували, використовуючи 5мл шприц з 0,45мкм фільтрувальним блоком Millex-HV 1,0мл чистого фільтрату відбирали піпеткою в 25мл мірну колбу, доводили до об'єму водою і добре збовтували Випробувані розчини наносили на колонку ВЕРХ, результати показані в таблиці 1 2 2 Екстракція при концентраціях 5 таблеток на 5мл розчинника 2 2 1 Близько 75мг бітартрату гідрокодону і 32мг пдрохлориду налтрексону додали в ецинтиляційну ємність, яка містила 475мг HYCR 15мг AcroContm таблеток плацебо (еквівалентних 5 таблеткам) У сцинтиляційну ємність додали 5,0мл води і розчин озвучували протягом 10 хвилин Це був основний розчин досвіду 2 2 2 рН розчинів довели з допомогою 50% ваг/ваг NaOH до 7,1 Після того, як розчини відстоялися протягом 1 години, весь розчин пропустили через 5мл шприц, що є в розпорядженні, 0,45мкм фільтрувальним елементом Millex-HV 1,0мл чистого розчину було відміряно піпеткою в 25мл мірну колбу, вміст довели водою до об'єму і добре перемішали Вийшов основний розчин для досвіду з рН 7,1 2 2 3 Стадії 2 2 1 і 2 2 2 повторили для отримання дослідних розчинів з рН 8,0, 9,0, 10,0, 11,0, 12,0 і 12,7 Зразки розчинів потім вводили в систему ВЕРХ, результати показані в таблиці 2 3 Результати Результати представлені в таблицях 1 і 2 В таблиці 2 зазначається, що і гідрокодон, і налтрексон повністю розчинні у всіх розчинниках, крім ацетону У таблиці 2 зазначається, що КІЛЬКІСТЬ налтрексону залишалася в розчині зменшеною при рН 8 і збільшеною при рН 10,0, а КІЛЬКІСТЬ нал трексону залишалася в розчині зменшеною при більш високих значеннях рН 34 Таблиця 1 "Підробка" екстрагованість пдрохлориду налтрексону з таблеток CR, 15мг AcroContm, що містятьбітартрат гідрокодону при концентрації 4 таблетки на 25мл розчинника Зразок 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Розріджувач рНІ 1 РНЗО рН4 0 рН5 1 РН6 0 рН6 5 рН7 0 рН7 4 рН8 0 рН8 5 рН9 0 рН9 4 рНЮО Етанол Метанол Ацетон % виділення налтрексон гідрокодон 101 101 102 101 100 100 102 100 102 100 99 99 100 100 100 101 102 99 99 100 99 99 100 100 97 99 116 89 106 102 35 21 Таблиця 2 «Підробка» екстрагованість пдрохлориду налтрексону з таблеток CR 15мг AcroContm, що містять бітартрат гідрокодону при концентрації 5 таблеток на 5мл розчинника % виділення % осадженоЗразок Розріджувач Налтрексон Гідрокодон го гідрокодону 1 рН7,1 92 92 8 2 рН8,0 84 88 12 3 рН9,0 46 73 27 4 рН10,0 49 72 28 5 рН11,0 70 79 21 6 рН12,0 88 17 83 7 рН12,7 87 19 81 4 Висновки У таблиці 1 показано, що концентрації гідрокодону і налтрексону були дуже низькими в 25мл розчинників і вони майже повністю розчиняються при різних рН як в етанолі, так і в метанолі В ацетоні гідрокодон і налтрексон менш розчинні і виходять невеликі осади У таблиці 2 результати можна пояснити оцінкою величин рКа лікарських субстанцій Величини рКа для пдрохлориду налтрексону, які отримані в PRC, Yonkers, становлять 8,4 (при функціональній аміногрупі) і 10,3 (при функціональній фенольній групі), а величина рКа бітартрату гідрокодону (при аміногрупі) становить 9,2 Для пдрохлориду налтрексону оскільки рН досягає 8,4, налтрексон перетворюється у вільну основу і починає осідати з розчину, і коли рН досягає 10,3, фенольна ОН- функціональна група деюнізується і сполука знов розчиняється, переходячи в розчин Для бітартрату гідрокодону гідрокодон стає вільною основою при рН вище за 9,2 і починає осідати з розчину У таблиці 1 показано, що 80% бітартрату гідрокодону і 10% солянокислого налтрексону можуть екстрагуватися з таблетки при більш високих 35 53774 значеннях рН Цю процедуру нелегко здійснити на вулиці Потрібні і сильна кислота, і сильна основа плюс стадії розмелювання і фільтрування Крім того, виділений гідрокодон змочують сильним лугом, будь-яка спроба відмити каустик приведе до деякої втрати гідрокодону Однак, важливо зазначити, що в цьому ДОСЛІДІ по вологому виділенню жодні ліки не були включені в матрицю таблеток в процесі виробництва (гарячий віск) Найбільш вірогідним є те, що виділення з даної таблетки могло бути гіршим того, додання желюючого агента або інших наповнювачів могло зробити його навіть ще більш важким Приклад 2 Вивчали відділення гідрохлориду налтрексону (1,5мг) від гідрохлориду гідроморфону (15мг) екстракцією при концентрації 5 таблеток/5 мл розчинників за допомогою методів, описаних в прикладі 1 Результати наведені в таблиці 3 нижче Таблиця З % осадженого % виділення Зразок Розріджувач Налтрексон Пдроморфон пдроморф она 1 рН7,2 95 95 5 2 РН7,9 88 91 9 3 рН9,0 79 90 10 4 рН9,9 79 90 10 5 79 89 11 рН11,0 6 84 88 12 рН11,9 36 7 8 9 10 рН12,9 Метанол Етанол ІРА 69 96 97 90 73 66 32 1 27 34 68 99 Приклад З Вивчалося відділення гідрохлориду налтрексону (1,5мг) від гідрохлориду оксикодону (15мг) екстракцією при концентрації 5 таблеток/ 5мл розчинників за допомогою способів, описаних в прикладі 1 Результати наведені в таблиці 4 нижче Таблиця 4 % виділення % осадженої Зразок Розріджувач Налтрексон Оксикодон о оксикодона 1 рН6,9 101 94 6 2 рН8,1 80 13 87 3 рН9,4 62 2 98 4 рН10,2 58 2 98 5 рН11,0 78 2 98 6 рН11,9 68 2 98 7 рН12,8 76 2 98 8 Метанол 78 87 13 9 Етанол 74 87 13 10 ІРА 70 14 86 Хоча винахід описаний і проілюстрований з акцентом на деякі переважні варіанти, фахівцеві в даній області буде зрозуміло, що можуть бути зроблені очевидні модифікації без спотворення ідеї і об'єму винаходу Такі зміни розглядаються як підпадаючи під формулу винаходу ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24