Спосіб запобігання та/або лікування серцевих захворювань, фармацевтична композиція та спосіб запобігання та/або лікування серцевої недостатності та дисфункції шлуночків в організмі теплокровної тварини

1 Спосіб запобігання та/або лікування серцевих захворювань та шлуночкової дисфункції в організмі теплокровної тварини, який відрізняється тим, що передбачає введення теплокровній тварині, що потребує такого медичного втручання, терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ антагоніста ендотеліну формули (І) (0 або фармацевтично прийнятної його солі, де кожен з радикалів Аг1 та Аг2 незалежно являє собою фенільну групу, групу тієнілу, піридилову групу, індолільну групу, бензофуранільну групу або дипдробензофуранільну групу, де довільний атом(и) водню на ароматичному КІЛЬЦІ може заміщуватися групами, від 1 до 4, які вибираються з групи, яка містить атом галогену, гідроксильну групу, аміногрупу, карбоксильну групу, С-і-Сєалкоксикарбонільну групу, моно- чи ді- С-і-Сєалкіламшокарбонільну групу, карбамоільну групу, тетразол-5-ільну групу, групу метилендюкси, d Сє-алкокси групи, групу Сг-Сє-алкенілокси, моночи ді- Сі-Сб-алкіламіногрупу, Сі-Сє-алкільну групу, Сг-Сє-алкенільну групу та Сг-Сє-алкінільну групу (за умови, що група Сі-Сє-алкокси, група С-і-Сєалкенілокси, моно- чи ді- Сі-Сє-алкіламіногрупа, Сі-Сб-алкільна група, Сг-Сє-алкенільна група і СгСб-алкінільна група, можуть заміщуватись групами, від 1 до 3, які вибираються з групи, що складається з фенільної групи, піридилової групи, імідазолільної групи, гідроксильної групи, групи С-і-Сбалкокси, аміногрупи, моно- чи ді- С-і-Сєалкіламшогрупи, гідрокси Сі-Сє-ал кіл карбонільної групи, Сі-Сб-ацилокси-Сі-Сє-ал кіл карбонільної групи, карбокси-Сі-Сб-алкоксикарбонільної групи, карбокси-Сі-Сб-алкоксикарбоніл-Сі-Сб-алкоксикарбонільної групи, Сі-Сє-алкоксикарбонільної групи, моно- чи ді- Сі-Сб-алкіламшокарбонільної групи, карбамоільної групи, Сі-Сє-алкілсульфоніламінокарбонільної групи, тетразол-5їламшокарбонільної групи, карбоксильної групи, SO3H, PO3H2, тетразол-5-ільноі групи, 2-оксо-ЗН1,2,3,5-оксатіадіазол-4-ільноі групи та 5-оксо-4Н1,2,4-оксадіазол-З-ільноі групи (за умови, що, коли гідроксильна група та карбоксильна група вибираються як замісники, вони разом утворюють лактонове кільце), кожний з радикалів R1, R2 та R3 незалежно являє собою атом водню, гідроксильну групу або С-і-Сєалкільну групу, або R1 та R2, або R2 та R3 разом утворюють простий зв'язок, Y являє собою групу складових -CO-R4, де R4 являє собою гідроксильну групу, аміногрупу, групу Сі-Сє-алкокси, моно- чи ДІ-С-І-СЄалкіламшогрупу, Сі-Сє-алкілсульфоніламшогрупу, або арилсульфоніламшогрупу або арил-Сі-Сєалкілсульфоніламшогрупу, де довільний атом(и) водню на арильному КІЛЬЦІ може заміщуватися СіСє-алкільною групою, SO3H, РОзНаг, тетразол-5ільною групою, 2-оксо-ЗН-1,2,3,5-оксатіадіазол-4ільною групою або 5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-Зільною групою, і А являє собою групу, яка утворює разом із суміжним вуглець-вуглець подвійним зв'язком 5- або 6членне гетероароматичне кільце, яке включає від 1 до 4 гетероатомів, що їх вибирають з групи, яка складається з атома азоту, атома кисню та атома сірки (за умови, що ДОВІЛЬНІ 1 або 2 атоми водню на гетероароматичному КІЛЬЦІ можуть заміщуватися гідроксильною групою, аміногрупою, групою d О (О о ю 50761 Сє-алкокси, групою Сі-Сб-алкілтю, атомом галогену, групою ціано, групою нітро, моно- чи ді- Сг-Сєалкіламшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній складовій, Сз-Csциклоалкіламшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній або алкіленовій складовій, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Сбалкіламшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній або алкіленовій складовій, г\І-(Сі-Сб-алкіл)-г\І-(Сз-С8-ц;иклоалкіл)аміногрупою, яка заміщується гідроксильною групою в алкільній або алкіленовій складовій, Кі-(С-і-Сбалкіл)-І\І-(ароіл)аміногрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній складовій, С4-С7-ЦИКЛІЧНОЮ групою ІМІНО, яка заміщується гідроксильною групою в алкіленовій складовій, карбоксильною групою, С-і-Сєалкоксикарбонільною групою, формільною групою, Сг-Сє-алканоільною групою, ароільною групою або Сі-Сб-алкільною групою, Сз-Св-циклоалкільною групою, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Сб-алкільною групою, Сг-Сє-алкенільною групою або Сг-Сє-алкінільною групою, яка заміщується від 1 до 3 замісниками, які вибираються з групи, що складається з гідроксильної групи, аміногрупи, групи Сі-Сє-алкокси і моно- чи ді- Сі-Сб-алкіламшогрупи, і коли гетероароматичне кільце включає один чи декілька атомів азоту, атом(и) азоту може окислюватися з утворенням N-оксидноі групи), або їхні фармацевтично прийнятні солі 2 Спосіб по п 1, який відрізняється тим, що група, яка утворює разом із суміжним подвійним зв'язком типу вуглець-вуглець 5- або 6-членне азотовмісне ароматичне кільце або відповідне Моксидне кільце (за умови, що ДОВІЛЬНІ 1 чи 2 атоми водню на гетероароматичному КІЛЬЦІ можуть заміщуватися гідроксильною групою, аміногрупою, групою Сі-Сб-алкокси, групою Сі-Сб-алкілтю, моночи ді-Сі-Сб-алкіламіногрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній складовій, Сз-Св-циклоалкіламшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній або алкіленовій складовій, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Сбалкіламшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній або алкіленовій складовій, г\І-(Сі-Сб-алкіл)-г\І-(Сз-С8-циклоалкіл)аміногрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній або алкіленовій складовій, N(С-і-Сб- алкіл)-І\І-(ароіл) аміногрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній складовій, С4-С7-ЦИКЛІЧНОЮ групою ІМІНО, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкіленовій складовій або Сі-Сє-алкільною групою, Сз-Csциклоалкільною групою, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Сєалкільною групою, Сг-Сє-алкенільною групою або Сг-Сб-алкінільною групою, яка може заміщуватись групами, від 1 до 3, які вибираються з групи, до якої належать гідроксильна група, аміногрупа, група Сі-Сб-алкокси і моно- чи ді- С-і-Сєалкіламшогрупа) 3 Спосіб по п 1 , який відрізняється тим, що А являє собою групу, яка утворює разом із суміжним подвійним зв'язком типу вуглець-вуглець піридинове, піримідинове, піридазинове, піразинове або тіазольне кільце, кожний з радикалів Аг1 та Аг2 незалежно являє собою фенільну групу, тієнільну групу або дипдробензофуранільну групу, де довільний атом(и) водню на ароматичному КІЛЬЦІ можуть заміщуватися групами, від 1 до 4, що їх вибирають з групи, до якої належать атом галогену, гідроксильна група, аміногрупа, група метилендюкси, група Сі-Сб-алкокси, група Сг-Сє-алкенілокси, моно- чи ді- Сі-Сб-алкіламіногрупа, Сі-Сє-алкільна група, Сг-Сє-алкенільна група і Сг-Сє-алкінільна група (за умови, що згадана група Сі-Сє-алкокси, група Сг-Сє-алкенілокси, моно- чи ді- С-і-Сєалкіламшогрупа, Сі-Сє-алкільна група, Сг-Сєалкенільна група та Сг-Сє-алкінільна група можуть заміщуватись групами, від 1 до 3, які вибираються 3 групи, до якої належать фенільна група, піридильна група, імідазолільна група, гідроксильна група, група Сі-Сб-алкокси, аміногрупа, моно- чи діСі-Сб-алкіламшогрупа, гід рокси-Сі-Сє-ал кіл карбонільна групи, Сі-Сб-ацилоксиС-і-Сєалкілкарбонільна група, карбокси-Сі-Сєалкокси карбон і льна група, карбокси-Сі-Сєалкоксикарбоніл-Сі-Сб-алкоксикарбонільна група, Сі-Сє-алкоксикарбонільна група, моно- чи ді- d Сб-алкіламшокарбонільна група, карбамоільна група, Сі-Сб-алкілсульфоніламінокарбонільна група, тетразол-5-іламшокарбонільна група, карбоксильна група, тетразол-5-ільна група, 2-оксо-ЗН1,2,3,5-оксатіадіазол-4-ільна група і 5-оксо-4Н1,2,4-оксадіазол-З-ільна група (за умови, що, коли гідроксильна група та карбоксильна група вибираються як замісники, разом вони можуть утворювати лактонове кільце) 4 Спосіб по п 1 , який відрізняється тим, що А являє собою групу, яка утворює разом із суміжним подвійним зв'язком типу вуглець-вуглець піридинове кільце 5 Спосіб по п 1, який відрізняється тим, що антагоніст ендотеліну являє собою 6-етоксикарбоніл-5-(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)-циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-етоксикарбоніл-5,7-дифенілциклопентено-[1,2Ь]піридин, (5РЗ,63Р,73Р)-6-карбокси-5,7-дифенілциклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-етоксикарбоніл-5,7-ди(4-метоксифеніл)циклопетено[1,2-Ь]піридин, (5РЗ,63Р,73Р)-6-карбокси-5,7-ди(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-етоксикарбоніл-5,7-ди(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5,7-flH(3,4-Me™-ieHдюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-етоксикарбоніл-7-(3,4-метилендюксифеніл)-5-(4метоксифеніл)-7-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(3,4-MeTnneHflioKсифеніл)-5-(4-метоксифеніл)-циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-етоксикарбоніл-5-феніл-7-(4-метилоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5^eHin-7-(4-MeTOKсифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-етоксикарбоніл-7-феніл-5-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 50761 (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-4>eHin-5-(4-MeTOK сифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-етоксикарбоніл-5-феніл-7-(3,4-метилендюксифенілциклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-ieHin--7-(3,4-MeTHлендюксифеніл)-циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-етоксикарбоніл-7-феніл-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7^eHin-5-(3,4-MeTHлендюксифеніл)-циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(3,4-MeTHneHflioKсифеніл)-5-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2с]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-MeTHneHflioKсифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2с]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-nponoKCH-5-(3,4-MeTHлендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]-піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-Me™>5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопетено[1,2-Ь]-піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-6yrHn-6-Kap6oKCH-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-eTHnaMiHOMeTHn-5(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-MeTHneHflioKCHфеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин N-оксид, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6aM0in-5-(3,4-Me™-ieHдюксифеніл)-7-(4-метокси феніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-мeтaнcyльфoнlлaмlнoкapбoнlл-5(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-(4-lзoпpoпlлбeнзoлcyльфoнlламшокарбоніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-карбокси-5-пдрокси-5-(3,4-метиленд1оксифен1л)7-(4-метоксифеніл)циклопент-1,4-дієно[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeTOKCH4-метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(2-Kap6oKCHMeTOKCH4-метоксифеніл)-7-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-с]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-riflpoKCH-4метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-(2-riflpoKcieTOKCH)4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-MeTHnaMiноетокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)-циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-eTOKCHMeTHn-7-(4метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-кapбoкcи-7-(4-мeтoкcифeнlл)-5(3,4-метилендюксифеніл)-2-пропілциклопектено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-i3o6yTHn-7-(4-MeTOKсифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопенте но-[1,2-Ь]піридин, 6-карбокси-7-пдрокси-7-(4-метоксифеніл)-5-(3,4метилендюксифеніл)-циклопент-1,3-дієно[1,2-Ь]піридин, 6-карбокси-5-пдрокси-7-(4-метоксифеніл)-5-(3,4метилендюксифеніл)-2-пропілцикпопент-1,3-дієно[2,1-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-riflpoKCH-7-(4-MeTOKсифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопєтено[1,2-Ь]-піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-кapбoкcи-7-(4-гlдpoкcифeнlл)-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(4-(2-riflpoKcieTOKCH)феніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]-піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[4-(2-MeTHnaMiноетокси)феніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]-піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-кapбoкcи-7-(4-гlдpoкcимeтилфeніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-MeTHneHflioKCHфеніл)-7-(3-тієніл)-циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(4-мeтoкcифeнlл)-5-(3,4-мeтилендюксифеніл)-6-(2-оксо-ЗН-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-(5-OKCO-4H-1,2,4-OKcaflia3on-3-in)5-(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-(TeTpa3on-5-in)-5-(3,4-MeTHneHдюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопектено[1,2Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-[мeтилeндloкcифeнlл)-6-мeтоксикарбоніл-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-eTOKCHKap6oHinMeTOKCH-4-Meтоксифеніл)-6-карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(TeTpa3on-5-inaMiнокарбонілметокси)-4-метоксифеніл)-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Kap6aMoinMeTOKCH-4-MeTOKCHфеніл)-6-карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-MeTaHcyn^oHinамшокарбонілметокси-4-метоксифеніл}-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопектено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-(TeTpa3on5ілметокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-MeTOKCHKap6oнілпропокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-MeTOKCHKapбонілпропокси)-4-[метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKCHпропокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKCHnpoпокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1-eTOKCHKap6oHineTOKCH)-4метоксифеніл]-6-карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 50761 (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKcieTOKCH)4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKcieTOKCH)4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-[2-(2карбоксіетоксикарбоніл)етокси]-4-метоксифеніл]-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-[2-[2-(2-Kap6oKсіетоксикарбоніл)етоксикарбоніл]етокси]-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-6eH3HnoKCH-1метоксикарбонілетокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-MeTOKCHKapбонілетенілокси)-4-метоксифеніл]-5-[3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-riflpoKCH-1метоксикарбонілетокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4метилен-дюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKCH-2-riflроксіетокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKcieTeнілокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-riflpoKCHMeTHn-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-eTOKCHMe™>6-Kap6oKCH-7-(2карбоксиметокси-4-метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-eTHnaMiHOKap6oHinMeTOKCH-4метоксифеніл)-2-етиламшометил-6-карбокси-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-eTHnaMiHOMeTHn-6-Kap6oKCH-7-(2карбоксиметокси-4-метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeTOKCH4-метоксифеніл)-2-пропокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-eTHn-6-Kap6oKCH-5-(3,4-MeTHлендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопектено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-MHmonpomn-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-neHTHn-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-карбокси-5-пдрокси-2-(3-бутеніл)-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопент-1,3-дієно[2,1-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-(3-6yreHin)-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-nponinTio-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-nponinaMiHO-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 8 (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-mnepHflHHO-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeTOKCH4-метоксифеніл)-2-бутил-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeTOKCH4-метоксифеніл)-2-пропіламшо-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeTHламіно-4-метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,7SR)-6-eTOKCHKap6oHin-7-(2-Kap6oKCHMeTHламіно-4-метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-mpHflHn)-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-кapбoкcи-5-(3-фтopoфeнlл)-7-(4метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3-MeTOKC^eHin)-7(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(4^Topo4)eHin)-5(3,4-метилендюксифеніл)-циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(2-MeTOKC^eHin)-7(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(5-OKCO-4H-1,2,4-OKcaflia3on-3ілметокси)-4-метоксифеніл]-6-карбокси-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-карбокси-5-пдрокси-5-(3,4-метиленд1оксифен1л)7-(4-метоксифеніл)циклопент-1,3-дієно[2,1сі]піримідин, 6-карбокси-5-пдрокси-2-бутил-5-(3,4-метилендюксифеніл)-7-метоксифеніл)циклопент-1,3-дієно[2,1-с1]піримідин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKCHпентилокси)-4-метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-[(E)-2-Kap6oKсіетеніл]-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-MeTHneHдюксифеніл)-7-[2-(2-метоксикарбонілетил)-4метоксифеніл]циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCie™-|)-4метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-MeTHneHдюксифеніл)-7-[2-(2-метоксикарбонілпропіл)-4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHnponin)4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-MeTHneHflioKCHфеніл)-7-[2-(2-карбокси-2-пропеніл)-4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-(2-Kap6oKCH-2пропеніл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1,2-flHriflpoKCH-2метоксикарбонілетил)-4-метоксифеніл]-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH-1,2дипдроксіетил)-4-метоксифеніл]-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(3-riflpoKCH-1 50761 пропшіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-[(Z)-(3-riflpoKCH-1пропеніл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SRl7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-[(E)-(3-riflpoKCH-1пропеніл)]-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(3-riflpoKCHnponin)4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1,2-flHriflpoKCieтил)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1,3-flHriflpoKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2,3-flHriflpoKCHпропіл)-4-[метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1,2,3-TpHriflpoKсипропіл)-4-метоксифеніл-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1,2,3-TpHriflpoKсипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKCH-2пдроксіетокси)-4-метоксифеніл]-2-пропіламшо-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKcieTeнілокси)-4-метоксифеніл]-2-пропіламіно-5-(3,4-метиленоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-eTOKCHKap6oHinMeTOKCH-4метоксифеніл)-6-карбокси-2-(М-пропіл-М-метиламшо)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeTOKCH4-метоксифеніл)-2-(М-пропіл-М-метиламшо)-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeTOKCH4-метоксифеніл)-2-метиламшо)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeTOKCH4-метоксифеніл)-2-(М,М-диметиламшо)-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeTOKCH-5-трет-бутил-4-метоксифеніл)-2-метиламшо-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-aMiHO-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKсиметокси-4-метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeTOKCH4-метоксифеніл)-2-[(І\І-бензоіл)-3-пдроксипропіламшо]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeTOKCH4-метоксифеніл)-2-(3-пдроксипропіламшо)-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeTOKCH4-метоксифеніл)-2-(2-пдроксіетиламшо)-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,5-flHMeTOKCHфеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3-nponoKCH-5 10 метоксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопектено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-MeTHneHflioKCH-5метоксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопектено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3-6eH3HnoKCH-4метоксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3-riflpoKCH-4-Meтоксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-5-(4-iHflonin)-6-Kap6oKCH-7-(4метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(5-iHflonin)-6-Kap6oKCH-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(4-eTOKC^eHin)-6-Kap6oKCH-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(4-iMifla3oninMeTOKCH)-4метоксифеніл)-6-карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-oкco-4,5-дигlдpoфypилoкси)-4-метоксифеніл]-6-карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKCH-3пдроксипропокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-aL(eTOKCHMeTHnKap6oHinметокси-4-метоксифеніл-6-карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-i3onponinaMiHO-6-Kap6oKCH-5-(3,4метилендюксифеніл-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл-7-(4метоксифеніл)циклопент-1,2-дієно [1,2-Ь]піридин, 6-карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл-7-(4метоксифеніл)циклопент-1,2-дієно[2,1-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2,7-flHMeTHn-5-(3,4метилендюксифеніл-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-mponiflHHO-5-(3,4метилендюксифеніл-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2,3-flHriflpo-5бензофураніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-riflpoKcieTOKCH)4-[метоксифеніл]-2-(М-метил-3-пдроксипропіламшо)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-L(HmonponinaMiHO-5(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-(N-MeTHni3onpomламіно)-5-(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-(N-MeTHnMHmoпропіламіно)-5-(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-e™-iaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[2-(2карбоксіетил-4-метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH-2пропеніл)-4-метоксифеніл]-2-пропініламшо-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHnpomn) 50761 12 11 4-метоксифеніл]-2-пропіламіно-5-(3,4метоксикарбонілпропіл-4-метоксифеніл)цикпопентено[1,2-Ь]піридин, метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-MeTHneHflioK(5RS,6SR,7SR)-2-i3o6yrHn-6-Kap6oKCH-7-[2-(2сифеніл)-7-[2-(3-метоксипропіл)-4-метоксифеніл)карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-6yrHn-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-aMeTOKCHMeTHnKap6oHiбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюклетил)-4-метоксифеніл]-6-карбокси-5-(3,4-метисифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, лендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-(2-Kap6oKCH(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-riflpoKCHMe™> пропіл)-4-метоксифеніл]-2-циклопентил-5-(3,4-мекарбонілетил)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилентилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, дюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHnponin)(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(3-Kap6oKCHnponin)4-метоксифеніл]-2-[М-(метил)ізопропіламшо]-54-метоксифеніл]-5-(3,4-[метилендюксифе(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2ніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(3-Kap6oKCH-2пропілметил)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюк(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-(2-Kap6oKCHnропіл)-4-метоксифеніл]-2-[М-(етил)ізопропіламіно]сифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]пі(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-(2-Kap6oKCHридин, пропіл)-4-метоксифеніл]-2-ізопропіламшо-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Kap6oKCHnponu-|)-4-Meтоксифеніл]Т5-(3,4-метилендюксифеніл)-6-меток(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH-3сикарбонілциклопентено[1,2-Ь]піридин, пдроксипропіл)-4-метоксифеніл]-2-пропіламшо-5(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH-3(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]пірипдроксипропіл)-4-метоксифеніл]-2-пропіламшо-5дин, (3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піри(5RS,6SR,7SR)-2-eTHnaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[2-(2дин, карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH-3(5RS,6SR,7SR)-2-i3o6yrm-iaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[2-(2пдроксипропіл)-4-метоксифеніл]-2-[М-(метил)пропіламіно]-5-[3,4-метилендюксифеніл)циклопентекарбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метино[1,2-Ь]піридин, лендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь)піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHnponin)(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKcieTHn)-44-метоксифеніл]-2-циклопентиламіно-5-(3,4метоксифеніл]-2-(М-(метил)етиламшо-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-BTop-6yTHnaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHnponin)2-(2-карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,44-метоксифеніл]-2-[М-(метил)пропіламіно]-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(3-Kap6oKCH-2(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHnponin)метилпропіл)-4-метоксифеніл]-2-пропіламшо-54-метоксифеніл]-2-[М-(метил)ізопропіламшо]-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піри(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2дин, Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-(2-Kap6oKCH(5RS,6SR,7SR)-6-TpeT-6yroKCHKap6oHin-7-[2-(2метоксикарбоніл-2-пропеніл)-4-метоксифеніл]-5пропіл)-4-метоксифеніл]-2-[М-(метил)етиламшо]-5(3,4-метилендюксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифе(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піриніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, дин, (5RS,6SR,7SR)-2-(1-eTHnnpomnaMiHo)-6-Kap6oKCH(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH-27-2-(2-карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4пдроксипропіл)-4-метоксифеніл]-2-[Мметилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (метил)пропіламшо]-5-(3,4(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHnponu-|)метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 4-метоксифеніл]-2-трет-бутиламшо-5-(3,4(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKcieTHn)-4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, метоксифеніл]-2-(М,М-діетиламшо)-5-(3,4(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH-2метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, пропеніл)-4-метоксифеніл]-2-ізопропіламшо-5-(3,4(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-(2-Kap6oKcieTHn)-4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, метоксифеніл]-2-[М-(етил)пропіламшо]-5-(3,4(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHnponin)метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 4-метоксифеніл]-2-циклогексиламшо-5-(3,4(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-(2-Kap6oKCHметилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, пропіл)-4-метоксифеніл]-2-(М,М-діетиламшо)-5або його ізомерично чиста сполука чи фармацев(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піритичне прийнятна сіль дин, 6 Спосіб по п 1, який відрізняється тим, що анта(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHnponu-|)гоніст ендотеліну являє собою 4-метоксифеніл]-2-[Н-(етил)пропіламшо]-5-(3,4(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHnponur)метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 4-метоксифеніл]-2-бутил-5-(3,4-метилен(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHnponin)дюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин 4-метоксифеніл]-2-піролідино-5-(3,4-метилен(5RS,6SR,7SR)-2-i3onponinaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[2дюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (2-карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-мети(5RS,6SR,7SR)-2-(4-riflpoKCH6yrHnaMiHo)-5-(3,4лендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, або метилендюксифеніл)-6-метоксикарбоніл-7-[2-(2 50761 14 13 його ізомерично чисту сполуку недостатності та дисфункції шлуночків в організмі 7 Спосіб по п 1, який відрізняється тим, що антатеплокровної тварини, який відрізняється тим, гоніст ендотеліну являє собою що передбачає введення теплокровній тварині, що (5R,6S,7S)-2-6y™>6-Kap6oKCH-7-[(R)-2-(2-Kapпотребує такого втручання, терапевтично ефектибоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюквної КІЛЬКОСТІ антагоніста ендотеліну, який вибисифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, рають з групи, що включає (5R,6S,7S)-2-6y™>6-Kap6oKCH-7-[(S)-2-(2-Kap(5S,6R,7R)-2-6y™>6-Kap6oKCH-7-[(R)-2-(2-Kapбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюкбоксипропіл)-4-метоксифеніл)-5-(3,4сифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5S,6R,7R)-2-6yrHn-6-Kap6oKCH-7-[(R)-2-(2(5R,6S,7S)-2-6y™>6-Kap6oKCH-7-[(S)-2-(2карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метиленкарбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, дюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5S,6R,7R)-2-6yTHn-6-Kap6oKCH-7-[(S)-2-(2-Kap(5S,6R,7R)-2-6y™>6-Kap6oKCH-7-[(R)-2-(2-Kapбоксипропіл)-4-метоксифеніл-5-(3,4-метилендюкбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4сифеніл)циклопентено[1,2-Ь]-піридин, метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, і (5S,6R,7R)-2-i3onponinaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[(R)-2-(2(5S,6R,7R)-2-6y™>6-Kap6oKCH-7-[(S)-2-(2-Kapкарбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метибоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюклендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, сифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин (5R,6S,7S)-2-i3onponinaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[(S)-2-(210 Спосіб по п 9, який відрізняється тим, що секарбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метирцеве захворювання є застійною серцевою недолендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, статністю (5S,6R,7R)-2-i3onponinaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[(S)-2-(211 Спосіб по п 10, який відрізняється тим, що карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метитварина є ссавцем лендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин або 12 Спосіб по п 1 1 , який відрізняється тим, що (5S,6R,7R)-2-i3onponinaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[(S)-2-(2тварина є людиною карбоксипропіл)-4-метоксифеніл)-5-(3,4-мети13 Спосіб по п 12, який відрізняється тим, що лендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин серцева недостатність є застійною серцевою недостатністю 8 Фармацевтична композиція для запобігання та/або лікування серцевої недостатності, яка від14 Спосіб по п 13, який відрізняється тим, що різняється тим, що містить антагоніст ендотеліну тварина є ссавцем формули (І) по п 1 або фармацевтичне прийнятну 15 Спосіб по п 14, який відрізняється тим, що його сіль та носій-наповнювач тварина є людиною 9 Спосіб запобігання та/або лікування серцевої Цей винахід стосується запобігання та/або лікування серцевої недостатності сполуками, які є антагоністами ендотеліну Ендотелій являє собою пептид з 21-єі амінокислоти, який утворюється клітинами ендотелію Цей пептид виділяється не лише судинними (васкулярними) ендотеліальними клітинами, але й також трахеальними епітеліальними клітинами або клітинами нирок Ендотелій (ЕТ-1) справляє потужний судинозвужуючий ефект Ефект звужування судин зумовлений зв'язуванням ендотеліну з його рецептором на клітинах гладеньких м'язів судин 1 3 Ендотелій є одним з відкритих останнім часом судинозвужуючих пептидів, до яких належать також ендотелш-2 (ЕТ-2) та ендотелін-3 (ЕТ-3), ПОСЛІДОВНОСТІ яких відрізняються від ПОСЛІДОВНОСТІ ЕТ-1 на дві та на шість амінокислот, ВІДПОВІДНО 4 Зростання рівня ендотеліну у порівнянні з нормальним виявлено в крові людей, які страждають на гостру гіпертензію, гострий інфаркт міокарда, легеневу гіпертензію (або гіпертензію малого кола кровообігу), хворобу Рейно чи атеросклероз, або у мокротинні в дихальних шляхах хворих на астму5 Експериментальна модель спазму церебральних судин та друга модель гострої ниркової недостатності підштовхують до висновку, що ендотелій є одним з посередників, які спричиняють виникнення спазму церебральних судин, за яким слідує субарахноідальний крововилив та ниркова недостатність Було також виявлено, що ендотелій контролює вивільнювання багатьох фізіологічних речовин, таких як ренін, передсердієвий натрійсечовий пептид, розслаблюючий фактор, який одержують з ендотелію (EDRF), тромбоксан А2.14, простациклін, норепінефрин, анпотензин II та препарат р 11 16 , крім того, ендотелій спричинює стискання гладеньких м'язів шлунково-кишкового тракту та утроби 1 7 1 9 Було виявлено, що ендотелій також має властивість стимулювати ріст клітин гладеньких м'язів судин щурів, що підтверджує його можливу причетність до розвитку артеріальної гіпертрофії ° Рецептори ендотеліну присутні у високих концентраціях у периферійних тканинах, а також у центральній нервовій системі, а введення ендотеліну у спинний мозок призводило до змін у поведінці тварин, це є підтвердженням того, що ендотелін може відігравати значну роль в управлінні функціями нервових клітин 21 Виявлено, що ендотоксин стимулює вивільнювання ендотеліну Це відкриття підтвердило припущення про те, що ендотелій є важливим медіатором захворювань, які викликаються дією ендотоксину2 23 Дослідження показують, що циклоспорин, до 50761 16 15 даний до культури ниркових клітин, підвищує сексаних у Roussel-Uclaf в ЕР-498,723, 2) ряд М-(424 рецію ендотеліну Інше дослідження показало, піримідиніл)бензол-сульфонамідів з різними харащо введення циклоспорину в організм щурів приктеристиками заміщення, описаний у Hoffman-La зводить до зменшення інтенсивності гломерулярRoche в опублікованих ЕР-510,526, ЕР-526,708 та ноі фільтрації та до підвищення рівня циркулююЕР-601,386, 3) ряд нафталінсульфонамідів та бенчого ендотеліну Таку викликану циклоспорином золсульфонамідів, описаних Е R Squibb & Sons у ниркову недостатність можна подолати введенням ЕР-558,258 and ЕР-569,193, ВІДПОВІДНО, 4) ряд 25 антитіла, що протидіє ендотеліну Наведені досполук, представлених 3-(3-шдолілметил)-1,4слідження підтверджують припущення про те, що діаза-2,5-дюксобіцикло[4 3 0]нонан-9-карбоновою ендотелій у значній мірі відповідає за патогенез, кислотою від ImmunoPharmaceutics Inc у WO який супроводжує викликане циклоспорином за93/23404, 5) ряд злитих [1,2,4]тіадіазолів, заміщухворювання нирок ваних іміносульфоніловим замісником від Takeda Chemical Ind , описано у ЕР-562,599, і 6) ряд похіСучасні дослідження організму пацієнтів із дних індану та індену від SmithKlme Beecham хронічною серцевою недостатністю свідчать про Corp , описано у WO 93/08779, також ряд зв'язаних задовільну кореляцію між підвищеними рівнями 26 з ними фенілалкілових похідних від SmithKlme ендотеліну у плазмі та мірою тяжкості хвороби Beecham Corp , описано у WO 94/02474 Ендотелій є ендогенною речовиною, яка прямо ПОСИЛАННЯ чи непрямо (через контрольоване вивільнювання різних інших ендогенних речовин) викликає тривале стискування гладеньких м'язів судин та інших тканин Його надлишкове вироблення або виділення вважають одним з факторів, що відповідають за виникнення та розвиток гіпертензії, легеневої гіпертензії, хвороби Рейно, бронхіальної астми, гострої ниркової недостатності, інфаркту міокарду, стенокардії, артеріосклерозу, спазмів церебральних судин та інфаркту мозку Див А М Doherty, Endothehn A New Challenge J Med Chem , 35, 1493-1508(1992) Вважають, що речовини, які специфічним чином інгібують зв'язування ендотеліну з його рецепторами, блокують фізіологічний вплив ендотеліну і можуть використовуватись для лікування пацієнтів, які страждають на хвороби, пов'язані з дією ендотеліну Нові сполуки цього винаходу використовують як непептидні антагоністи ендотеліну, і вони не були описані в жодному виданому патенті чи опублікованій патентній заявці Серед опублікованих патентних заявок, в яких ЛІНІЙНІ ЧИ ЦИКЛІЧНІ пептидні сполуки описані як антагоністи ендотеліну, є такі Fujisawa у Європейській патентній заявці ЕР457,195 та міжнародна заявка згідно з Договором про патентну кооперацію (МПК) № WO 93/10144, Banyu у ЕР-436,189 та 460,679, Immunopharmaceutics Inc у WO 93/225580, Warner Lambert Co WO 92/20706 і Takeda Chemical Ind у EP-528,312, EP-543,425, EP-547,317 та WO 91/13089 Фудзисава (Fujisawa) також описав дві непептидні сполуки, які є антагоністами ендотеліну ПОХІДНІ антрахінону, які одержують внаслідок процесу ферментації з використанням Streptomyces sp No 89009, у ЕР-405,421 та патенті США № 5,187,195, похідну 4-феноксифенолу, які одержують за допомогою процесу ферментації з використанням Penicilhum citreomgrum F-12880 у британській патентній заявці GB 2259450 У Shionogi and Co Також описано такі непептидні антагоністи ендотеліну як сполуки тритерпену, що їх одержували за допомогою процесу ферментації з використанням Мупса cenfera у WO 92/12991 Серед сполук, які є непептидними антагоністами ендотеліну, відомими у патентній документації, є такі 1) ряд заміщуваних (1,4хінолшокси)метилбіфенілкарбонових кислот, опи 1 Nature 332,411-415 (1988) 2 FEBS Letters 231,440-444(1988) 3 Biochem Biophys Res Commun 154 868875(1988) 4 TiPS, 13 103-108, March 1992 5 Japan J Hypertension 12, 79 (1989) 6 J Vascular Medicine Biology, 2, 207 (1990) 7 J Am Mod Association, 264, 2868 (1990) 8 The Lancet, и, 207 (1990)and The Lancet, и, 747-748(1989) 9 Japan Soc Cereb Blood Flow & Metabol 1, 73(1989) 10 J d m Invest, 83,1762-1767(1989) 11 Biochem Biophys Res Comm 157, 11641168(1988) 12 Biochem Biophys Res Comm 155, 167-172 (1989) 13 ProcNatl Acad Sci USA, 85, 9797-9800 (1989) 14 J Cardiovasc Pharmacol, 13, 589-592 (1989) 15 Japan J Hypertension 12, 76 (1989) 16 Neuroscience Letters, 102 179-184 (1989) 17 FEBS Letters, 247 337-340(1989) 18 Eur J Pharmacol 154,227-228(1988) 19 Biochem Biophys Res Commun, 159 317323(1989) 20 Atherosclerosis, 78, 225-228 (1989) 21 Neuroscience Letters, 97, 276-279 (1989) 22 Biochem Biophys Res Commun 161,12201227(1989) 23 Acta Physiol Scand , 137,317-318 (1989) 24 Eur J Pharmacol , 180, 191-192 (1990) 25 Kidney Int 37, 1487-1491 (1990) 26 Mayo Clinic Proc , 67, 719-724 (1992) Цей винахід стосується запобігання та/або лікування серцевої недостатності та розладів у роботі серцевих шлуночків за допомогою антагоністів ендотеліну Стислий опис фігур Фіг 1 На цій фігурі відображено вимірювання dP/dt (LV), значення тиску у лівому передсерді, значення артеріального тиску та частоти серцевих скорочень у одних і тих самих здорових свиней до і після проявів серцевої недостатності, і через 60 хв після введення сполуки 1 (0,5мг/кг, внутрішньовенне) під час стадії розвитку серцевої недостатності Дані відображено у вигляді значення ±SE, a 50761 18 17 КІЛЬКІСТЬ досліджуваних тварин позначено у кругбез неї Значення виражені у відсотках від змін лих дужках відносно базових рівнів, за винятком артеріального тиску лівого передсердя, яке виражено у вигляді Фіг 2 зміни відносно базового рівня у мм рт ст Дані На цій фігурі відображено вимірювання серцеявляють собою значення ±SE, а КІЛЬКІСТЬ дослівого індексу, систолічного об'єму серця, загальноджених тварин показано у круглих дужках го периферійного опору судин та швидкості LV скорочення периферійних волокон (Vcf), проведені Фіг 8 в одних і тих самих здорових свиней до і після Модель хронічної серцевої недостатності, з проявів серцевої недостатності, а також через 60 підключенням ВІДПОВІДНИХ інструментів хв після введення сполуки 1 (0,5мг/кг, внутрішньоЦей винахід охоплює спосіб запобігання венне) під час стадії розвитку проявів гострої серта/або лікування серцевої недостатності і дисфунцевої недостатності Дані відображено у вигляді кції шлуночків ущойно розтятої тварини, який значення +SE, а КІЛЬКІСТЬ досліджуваних тварин включає введення до серцевого м'язу щойно розпозначено у круглих дужках тятої тварини, що її піддають такому лікуванню, терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ антагоністу Фіг З ендотеліну формули На цій фігурі відображено вплив сполуки 1 (0,5мг/кг, внутрішньовенне) на величину артеріального тиску, величину тиску крові у лівому передсерді, серцевий індекс та загальний периферійний опір судин після проходження стадії розвитку серцевої недостатності Величини виражено у вигляді відхилення від базового рівня у відсотках, за винятком величини тиску крові у лівому передсерді, яке виражено у вигляді відхилення від базового рівня у мм рт ст Дані відображено у вигляді значення +SE, а КІЛЬКІСТЬ досліджуваних тварин позначено у круглих дужках або його фармацевтичне прийнятної солі, де Фіг 4 кожен з радикалів Аг та Аг2 незалежно являє соВплив сполуки 1 (0,5мг/кг, внутрішньовенне) бою фенільну групу, тієнільну групу, піридилову на dP/dt (LV), швидкість LV скорочення периферійгрупу, індолілову групу, бензофуранілову групу них волокон (Vcf), фракційне скорочення та частоабо дипдробензофуранілову групу, довільний та серцевих скорочень у здорових свиней після атом(и) водню на ароматичному КІЛЬЦІ може замірозвитку серцевої недостатності Значення виращуватися групами, від 1 до 4, які вибираються з жені як відхилення від базових рівнів у відсотках групи, що складається з атому галогену, гідроксиДані являють собою значення ±SE, а КІЛЬКІСТЬ дольної групи, аміногрупи, карбоксильної групи, d сліджених тварин показано у круглих дужках Сє-алкоксикарбонільної групи, моно- чи ди- С-і-СєФіг 5 алкіламшокарбонілної групи, карбамоільної групи, Впливи сполуки 1 (0,5мг/кг, внутрішньовенне) тетразол-5-ільноі групи, групи метилендюкси, грута сполуки 2 (1мг/кгта 4мг/кг, внутрішньовенні)на пи Сі-Сб-алкокси, групи Сг-Сє-алкенілокси, монозагальний периферійний опір судин у здорових чи ди- Сі-Сб-алкіламіногрупи, Сі-Сє-алкільної грусвиней після розвитку серцевої недостатності пи, Сг-Сє-алкенільної групи та С2-С6-алкінільноі Значення виражені у відсотках від змін відносно групи (за умови, що група Сі-Сє-алкокси, група Сгбазових рівнів Дані являють собою значення ±SE, Сє-алкенілокси, моночи диС-і-Сєа КІЛЬКІСТЬ досліджених тварин показано у круглих алкіламшогрупа, Сі-Сє-алкільна група, Сг-Сєдужках алкенільна група та Сг-Сє-алкінільна група можуть Фіг 6 заміщуватись групами, від 1 до 3, які вибираються Порівняння реакцій середнього значення арз групи, що складається з фенільної групи, піридитеріального тиску (MAP), dP/dt (LV), хвилинного лової групи, імідазолільної групи, гідроксильної об'єму серця (СО) та загального периферійного групи, групи Сі-Сб-алкокси, аміногрупи, моно- чи опору судин (TPR) через 60 хвилин після введення диСі-Сб-алкіламіногрупи, пдрокси-С-і-Сбсполуки 1 (0,5мг/кг, внутрішньовенне)або сполуки алкілкарбонільної групи, Сі-Сб-ацилокси-Сі-Сє2 (1мг/кг та 4мг/кг, внутрішньовенне)в здорових алкілкарбонільної групи, карбокси-Сі-Сє-алкосвиней після розвитку серцевої недостатності ксикарбонільної групи, карбокси-Сі-Сє-алкоЗначення виражені у відсотках від змін відносно ксокарбоніл-Сі-Сб-алкоксикарбонільної групи, d базових рівнів, за винятком артеріального тиску Сє-алкоксикарбонільної групи, моно- чи ди- С-і-Сєлівого передсердя, яке виражено у вигляді зміни алкіламшокарбонільної групи, карбамоільної грувідносно базового рівня у мм рт ст Дані являють пи, Сі-Сб-алкілсульфоніламшокарбонільної групи, собою значення +SE, а КІЛЬКІСТЬ досліджених тватетразол-5-іламшо-карбонільноі групи, карбоксирин показано у круглих дужках льної групи, SO3H, PO3H2, тетразол-5-ільноі групи, 2-оксо-ЗН-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-ільноі групи та 5Фіг 7 оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3-ільноі групи (за умови, Впливи ендотелшу-1 (ЕТ-1, від 0,1до 0,5мкг/кг, що коли гідроксильна група та карбоксильна група внутрішньовенне) на середнє значення артеріальвибираються як замісники, разом вони можуть ного тиску в лівому передсерді, загальний периутворювати лактонове кільце)), ферійний опір та частота серцевих скорочень у здорових свиней після розвитку серцевої недостатності зі сполукою 1 (0,5мг/кг, внутрішньовенне) та R1, R2 та R3 незалежно являють собою атом 50761 20 19 водню, гідроксильну групу або Сі-Сє-алкільну гругрупи Сі-Сб-алкокси, групи Сг-Сє-алкенілокси, мопу, або R1 та R2, або R2 та R3 разом утворюють но- чи ди- Сі-Сб-алкіламіногрупи, Сі-Сє-алкільної простий зв'язок, групи, Сг-Сє-алкенільної групи та Сг-Сє-алкінільної групи (за умови, що група С1-С6-алкокси, група СгY являє собою групу -CO-R4 (де R4 є гідроксиСє-алкенілокси, моночи диС-і-Сєльною групою, аміногрупою, групою Сі-Сє-алкокси, алкіламшогрупа, Сі-Сє-алкільна група, Сг-Сємоно- чи ди- Сі-Сб-алкіламшогрупою, С-і-Сєалкенільна група та Сг-Сє-алкінільна група можуть алкілсульфоніламшогрупою, або арилсульфонілазаміщуватись групами, від 1 до 3, які вибираються міногрупою або арил-Сі-Сє алкілсульфоніламшогз групи, що складається з фенільної групи, піридирупою, де довільний атом(и)водню на арильному лової групи, імідазолільної групи, гідроксильної КІЛЬЦІ може заміщуватися Сі-Сє-алкільною гругрупи, групи Сі-Сб-алкокси, аміногрупи, моно- чи пою), SO3H, PO3H2, тетразол-5-ільну групу, 2-оксодиСі-Сб-алкіламіногрупи, пдрокси-С-і-СбЗН-1,2Д5-оксатіадіазол-4-ільну групу або 5-оксоалкілкарбонільної групи, Сі-Сб-ацилокси-Сі-Сє4Н-1,2,4-оксадіазол-З-ільну групу, алкілкарбонільної групи, карбокси-Сі-СєА являє собою групу, яка утворює разом із суалкоксикарбонільної групи, карбокси-Сі-Сєміжним подвійним зв'язком вуглець-вуглець 5- чи алкоксикарбоніл-Сі-Сб-алкоксикарбонільної групи, 6-членне гетероароматичне кільце, що включає Сі-Сє-алкоксикарбонільної групи, моно- чи ди- d від 1 до 4 гетероатомів, що їх вибирають з групи, Сб-алкіл-амшокарбонільної групи, карбамаїльної яка складається з атому азоту, атому кисню та групи, Сі-Сб-алкілсульфоніламшокарбонільної груатому сірки (за умови, що ДОВІЛЬНІ 1 чи 2 атоми пи, тетразол-5-іламшо-карбонільноі групи, карбокводню на гетероароматичному КІЛЬЦІ можуть засильної групи, SO3H, PO3H2, тетразол-5-ільноі груміщуватись гідроксильною групою, аміногрупою, пи, 2-оксо-ЗН-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-ільноі групи групою С-і-Сєалкокси, Сі-Сє-алкілтю, атомом галота 5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3-ільноі групи (за гену, групою ціано, групою нітро, моно-чи ди- d умови, що коли гідроксильна група та карбоксильСб-алкіламшогрупою, яка може заміщуватись гідна група вибираються як замісники, вони разом роксильною групою в алкільній складовій, Сз-Csутворюють лактонове кільце)) циклоалкіламшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній або алкіленовій складовій, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Сб-алкіламіногрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній або алкіленовій складовій, N(Сі-Сб-алкіл)-г\І-(Сз-С8-циіспоалкт)амшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній або алкіленовій складовій, г\І-(Сі-Сб-алкіл)-І\І(ароіл)амшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній складовій, С4-С7циклічною групою ІМІНО, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкіленовій складовій, карбоксильною групою, С-і-Сє алкоксикарбонільною групою, формільною групою, Сг-Сє-алканоільною групою, ароільною групою, або Сі-Сб-алкільною групою Сз-Св-циклоалкільною групою, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Сб-алкільною групою, Сг-Сє-алкенільною групою або Сг-Сє-алкінільною групою, яка може заміщуватись замісниками, від 1 до 3, які вибираються з групи, що складається з гідроксильної групи, аміногрупи, групи С-і-Сбалкокси та моно- чи ди- Сі-Сє-алкіламшогрупи, і коли гетероароматичне кільце включає один чи декілька атомів азоту, атом(и)азоту може окислюватися з утворенням N-оксидноі групи), або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки Далі цей винахід буде описано більш детально з посиланням на конкретні приклади, які відповідають різним символам, використаним у формулі О) Кожний з радикалів Аг1 та Аг2 незалежно являє собою фенільну групу, тієнільну групу, піридилову групу, індолільну групу, бензофуранільну групу або дипдробензофуранільну групу, де довільний атом(и)водню на ароматичному КІЛЬЦІ може заміщуватися групами, від 1 до 4, які вибирають з групи, яка складається з атому галогену, гідроксильної групи, аміногрупи, карбоксильної групи, С-і-Сєалкоксикарбонільної групи, моно- чи ди- С-і-Сєалкіламшокарбонільної групи, карбамоільної групи, тетразол-5-ільноі групи, групи метилендюкси, Атом галогену може бути атомом фтору, хлору, брому або йоду Сі-Сб-алкоксикарбонільна група - це алкоксикарбонільна група, яка має лінійну або розгалужену групу Сі-Сб-алкокси, таку як метокси карбон і льна, етоксикарбонільна, пропоксикарбонільна, ізопропоксикарбонільна, бутилоксикарбонільна, ізобутилоксикарбонільна, трет-бутилоксикарбонільна, пентилоксикарбонільна, ізопентилоксикарбонільна або гексилоксикарбонільна групи Моно- чи ди- Сі-Сб-алкіламінокарбонільна група - це алкіламшокарбонільна група, яка має 1- чи 2-ЛІНІЙНІ або розгалужені СгСб-алкільні групи у положенні атому азоту, такі як метиламшокарбонільна, етиламшокарбонільна, пропіламшокарбонільна, ізопропіламшокарбонільна, бутиламшокарбонільна, ізобутиламшокарбонільна, третбутиламшокарбонільна, пентиламшокарбонільна, ізопентиламшокарбонільна група, гексиламшокарбонільна, диметиламшокарбонільна групи, етилметиламшокарбонільна група, діетиламшокарбонільна, ізопропілметиламшокарбонільна, дипропіламшокарбонільна, етил ізопропіламшокарбонільна, дмзопропіламінокарбонільна, дибутиламшокарбонільна, дизобутиламінокарбонільна, ди-трет-бутиламшокарбонільна, дипентиламшокарбонільна, етилпентиламшокарбонільна, дизопентиламшокарбонільна або етилгексиламшокарбонільна група Група Сі-Сб-алкокси- це лінійна або розгалужена група алкілокси, яка має від 1 до 6 атомів вуглецю, така, як група метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси або гексилокси Група Сг-Сє-алкенілокси- це група алкенілокси, яка має лінійну або розгалужену Сг-Сє-алкенільну групу, таку як групу ВІНІЛОКСИ, алілокси, 1пропенілокси, ізопропенілокси, 2-бутенілокси,3бутенілокси, 2-пентенілокси,3метил-3-бутенілокси або 2-гексенілокси 50761 22 21 Моно- чи ди- Сі-Сб-алкіламшогрупа - це алкіце лінійна або розгалужена карбокси-Сі-Сєламшогрупа, яка має 1- чи 2-лшійні або розгалуалкоксикарбонільна група, яка має від 3 до 10 жені Сі-Сб-алкільні групи у положенні атому азоту, атомів вуглецю, така як карбоксиметоксикарбонітакі як групи трет-бутиламшо-, пентиламшо-, ізольна, 1-карбоксіетоксикарбонільна, 1-карбоксипропентиламшо-, гексиламшо-, диметиламшо-, етилпоксикарбонільна, 1-карбоксибутоксикарбонільна, метиламшо-, діетиламшо-, дипропіламіно-, пропі2-карбоксіетоксикарбонільна, 2-карбоксибутоклметиламшо-, етилпропіламшо-, дизопропіламшо-, сикарбонільна, 2-карбоксипентоксикарбоніл, 3дмзобутиламіно-, етилізобутиламшо-, ди-треткарбоксипропоксикарбонільна, 3-карбоксибутокбутиламшо-, дипентиламшо-, дизопентиламіно, сикарбонільна, 4-карбоксипентоксикарбонільна, 3ізопентилметиламшо або дигексиламшо карбоксигексилоксикарбонільна або 2-карбокси-2метилпропілоксикарбонільна групи Сі-Сб-алкільна група - це лінійна або розгалужена алкільна група, яка має від 1 до 6 атомів вугКарбокси-Сі-Сб-алкоксикарбоніл-Сі-Сблецю, така як метильна, етильна, пропільна, ізоалкоксикарбонільна група - це лінійна або розгапропільна, бутильна, ізобутильна, втор-бутильна, лужена карбокси-СгСб-алкоксикарбоніл-Сі-Сбтрет-бутильна, пентильна, ізопентильна, неопеналкоксикарбонільна група, яка має від 3 до 16 тильна, трет-пентильна, 1-метилбутильна, 2атомів вуглецю, така як карбоксиметоксикарбонілметилбутильна, 1,2-метилпропільна, 1-етилметоксикарбонільна, пропільна, гексильна, ізогексильна, 1-метил1-Карбоксіетоксикарбонілметоксикарбонільна, пентильна, 2-метил пентильна,3-метил пентильна, 1-Карбоксипропоксикарбонілметоксикарбоні1,1-диметилбутильна, 1,2-диметилбутильна, 2,2льна, диметилбутильна, 1-етилбутильна, 1,1,2-триме1-Карбоксибуоксикарбонілметоксикарбонітилпропільна, 1,2,2-триметилпропільна, 1-етил-2льна, метилпропільна або 1-етил-1-метилпропільна гру2-Карбоксіетоксикарбонілметоксикарбонільна, па 2-Карбоксибутоксикарбонілетоксикарбонільна, Сг-Сє-алкенільна група - це лінійна або розга2-Карбоксипентоксикарбонілетоксикарбонілужена алкенільна група, яка має від 2 до 6 атомів льна, вуглецю, така як вшільна, алільна, 2-пропенільна, З -Карбоксипропоксикарбонілетоксикарбоніізопропенільна 3-бутенільна, 2-бутенільна, 1льна, бутенільна, 1 -метил-2-пропенільна, 1 -метил-1 З -Карбоксибутоксикарбонілетоксикарбоніпропенільна, 1-етил-1-етенільна, 2-метил-2льна, пропенільна, 2-метил-1-пропенільна або 44-Карбоксипентоксикарбонілетоксикарбоніпентенільна група льна, Сг-Сб-алкінільна група - це лінійна або розгаЗ-Карбоксигексилоксикарбонілметоксикарбонілужена алкінільна група, яка має від 2 до 6 атомів льна або вуглецю, така як етинільна, 1-пропшільна, 22-Карбокси-2-метилпропілоксикарбонілметокпропшільна, 1 -бутинільна, 2-бутинільна 3-бутисикарбонільна група нільна, 1 -метил-2-пропшільна або 1 -пентинільна Сі-Сб-алкілсульфоніламінокарбонільна група група це алкілсульфоніламшокарбонільна група, яка має лінійну або розгалужену Сі-Сє-алкільну групу, таку Пдрокси-СІ-Сб-алкілкарбонільна група - це ліяк метилсульфоніламшокарбонільна, етилсульфонійна або розгалужена гідроксиалкілкарбонільна ніламінокарбонільна, пропілсульфоніламшокарбогрупа, яка має від 2 до 7 атомів вуглецю, така як нільна, ізопропілсульфоніламшокарбонільна, бугід роксиметил карбонільна, 1 -гід роксіетил карботилсульфоніламінокарбонільна, ізобутилсульфонільна, 1 -пдроксипропілкарбонільна, 1 -пдроксиніламінокарбонільна, трет-бутилсульфонілабутилкарбонільна, 1 - пдроксипентилкарбонільна, мінокарбонільна, пентилсульфоніламшокарбоні1 -гід роксигексил карбонільна, 2-гід роксіетилльна, ізопентилсульфоніламшокарбонільна оггекарбонільна,3-пдроксипропілкарбонільна, 2-пдрокксилсульфоніламінокарбонільна групи Оптисибутил карбонільна,4-пдроксипентил карбонільна, мально використовуваними сполуками цього 3-пд роксигексил карбонільна або 2-пдрокси-2винаходу є ті, в яких Аг1 та Аг2 незалежно є феніметилпропілкарбонільна групи льною групою, ТІЄНІЛЬНОЮ групою або дипдробенСі-Сб-ацилокси-Сі-Сб-алкілкарбонільна група зофуранільною групою, де довільний це ацилокси-Сі-Сє-ацетилоксиметил карбонільна, атом(и)водню на ароматичному КІЛЬЦІ може замі1-ацетилоксіетил карбонільна, 2-ацетилоксіетилщуватися групами, від 1 до 4, які вибираються з карбонільна, 1-ацетилоксипропілкарбонільна, 1групи, що складається з атому галогену, гідроксиацетилоксибутил карбонільна, 1 -ацетилоксипентльної групи, аміногрупи, групи метилендюкси, груільноікарбонільна, 1 -ацетилоксигексилкарпи Сі-Сб-алкокси, групи Сг-Сє-алкенілокси, монобонільна, 2-ацетилоксипропіл карбонільна, прочи ди- Сі-Сб-алкіл-аміногрупи, Сі-Сє-алкільної групюнілоксиметил карбонільна, 1 -пропюнілоксіепи, Сі-Сб-алкенільної групи та Сі-Сє-алкінільної тил карбонільна, бутилоксиметил карбонільна, групи (за умови, що згадана група Сі-Сє-алкокси, пентаноілоксиметилкарбонільна, гексаноілоксимегрупа Сі-Сє-алкенілокси, моно- чи ди- Сі-Сєтилкарбонільна, бензоілоксиметилкарбонільна, 1 алкіламшогрупа, Сі-Сє-алкільна група, Сг-Сєбензоілоксіетил карбонільна, 2-бензоілоксіетилалкенільна група та Сг-Сє-алкінільна група можуть карбонільна, тієнілкарбонілоксиметилкарбонільна, заміщуватись групами, від 1 до 3, які вибираються фурфурилоксиметилкарбонільна, піридилкарбоніз групи, що складається з фенільної групи, піридилоксиметилкарбонільна або імідазоілкарбонілокльної групи, імідазолільної групи, гідроксильної симетилкарбонільна група групи, групи Сі-Сб-алкокси, аміногрупи, моно- чи Карбокси-Сі-Сб-алкілоксикарбонільна група 23 50761 диСі-Сб-алкіламшогрупи, гідроксиС-і-Сєалкілкарбонільної групи, Сі-Сє-ацилокси- С-і-Сєалкілкарбонільної групи, карбокси-Сі-Сєалкоксикарбонільної групи, карбокси-Сі-Сєалкоксикарбоніл-Сі-Сб-алкоксикарбонільної групи, Сі-Сє-алкоксикарбонільної групи, моно- чи ди- d Сб-алкіламшокарбонільної групи, карбамоільної групи, Сі-Сб-алкілсульфоніламшокарбонільної групи, тетразол-5-ільноіамшокарбонільноі групи, карбоксильної групи, тетразол-5-ільноі групи, 2-оксоЗН-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-ільноі групи та 5-оксо4Н-і,2,4-оксадіазол-3-ільноі групи (за умови, що коли гідроксильна група та карбоксильна група вибираються як замісники, вони можуть разом утворювати лактонове кільце)) Кожний з радикалів R1, R та R3 незалежно являють собою атом водню, гідроксильну групу або Сі-Сб-алкільну групу, або R та R2, або R та R3 разом утворюють простий зв'язок Сі-Сб-алкільна група - це лінійна або розгалужена алкільна група, яка має від 1 до 6 атомів вуглецю, така як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2метил пентил,3-метил пентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-д и метил бутил, 1-етилбутил, 1,1,2-триметил пропіл, 1,2,2-триметил пропіл, 1 етил-2-метилпропіл або 1-етил-1-метилпропіл Коли R1 та R2, або R2 та R3 разом утворюють простий зв'язок, сполуки загальної формули (І)е сполуками загальної формули (Іа)або (Іь) U'] ще [« Аг1, Аг2, A, R1 та R3 є такими, як визначено ви Y являє собою групу складових -CO-R4 (де R4 являє собою гідроксильну групу, аміногрупу, групу Сі-Сб-алкокси, моно- чи ди- Сі-Сє-алкіламшогрупу, Сі-Сб-алкілсульфоніламіногрупу, або арилсульфоніламіногрупу або арил-Сі-Сє-алкілсульфоніламшогрупу, де довільний атом(и)водню на ариловому КІЛЬЦІ може заміщуватися Сі-Сє-алкільною групою), SO3H, PO3H2, тетразол-5-ільну групу, 2оксо-ЗН-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-ільну групу або 5ОКСО-4Н-1,2,4-оксадіазол-З-ільну групу Група Сі-Сб-алкокси- це лінійна або розгалужена група алкокси, яка має від 1 до 6 атомів вуглецю, така, як група метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси або гексилокси Моно - чи ди- Сі-Сб-алкіламшогрупа - це алкіламіногрупа, яка має 1- чи 2-лшійні або розгалужені Сі-Сб-алкільні групи у положенні атому азоту, така, як група метиламіне-, етиламіно-, пропіламшо-, ізопропіламіно-, бутиламшо-, ізобутиламшо-, третбутиламшо-, пентиламшо-, ізопентиламшо-, гекси 24 ламшо-, диметиламіне-, етилметиламшо-, діетиламшо-, дипропіламшо-, пропілметиламшо-, етилпропіламіно-, дизопропіламшо-, дмбутиламшо-, етилізобутиламшо-, ди - трет-бутиламшо-, дипентиламшо-, дмзопентиламшо-, ізопентилметиламіно або дигексиламшо Сі-Сб-алкілсульфоніламіногрупа - це алкілсульфоніламіногрупа, яка має лінійну або розгалужену Сі-Сб-алкільну групу, така група, як метилсульфоніламіно-, етилсульфоніламшо-, пропілсульфоніламшо-, ізопропілсульфоніламіно-, бутилсульфоніламшо-, ізобутилсульфоніламшо-, трет бутилсульфоніламшо-, пентилсульфоніламшо-, ізопентилсульфоніламшо або гексилсульфоніламшогрупа Арилсульфоніламшогрупа, де довільний атом(и)водню на арильному КІЛЬЦІ може заміщуватися Сі-Сб-алкільною групою, - це арилсульфоніламшогрупа, яка має Сє-Си-ароматичне вуглеводневодневе кільце або гетероароматичне кільце, яке включає від 1 до 4 гетероатомів, що їх вибирають з групи, яка складається з атому кисню, атому азоту та атому сірки, де довільний атом(и)водню на арильному КІЛЬЦІ може заміщуватися Сі-Сб-алкільною групою, такою як фенілсульфоніламіно-, нафтилсульфоніламшо-, тієнілсульфоніламіно-, піридилсульфоніламшо або фурилсульфоніламшо- група, або згадані групи, що мають Сі-Сб-алкільну групу на ароматичному КІЛЬЦІ Арил-Сі-Сб-алкілсульфоніламшо група, де довільний атом(и)водню на арильному КІЛЬЦІ може заміщуватися Сі-Сє-алкільною групою, - це арилалкілсульфоніламшогрупа, яка має, в алкільній складовій зазначеної вище С-і-Сєалкілсульфоніламшогрупи, Сє-Си-ароматичне вуглеводневе кільце або гетероароматичне кільце, яке включає від 1 до 4 гетероатомів, яке вибирається з групи, що складається з атому кисню, атому азоту та атому сірки, де довільний атом(и)водню на арильному КІЛЬЦІ може заміщуватися Сі-Сб-алкільною групою, така група, як бензилсульфоніламіно-, фенілетилсульфоніламшо-, феніл пропілсульфоніламшо-, 1-метил-2-фенілетилсульфоніламшо-, фенілбутилсульфоніламіно-, фенілпентилсульфоніламшо-, фенілгексилсульфоніламіно-, нафтилметилсульфоніламшо-, нафтилетилсульфоніламшо-, нафтил пропілсульфоніламшо-, тієнілметилсульфоніламшо-, піридилметилсульфоніламшо-, фурилметилсульфоніламіно-, тієнілетилсульфоніламшо-, піридилетилсульфоніламіно-, фурилетилсульфоніламіно-, тюнілпропілсульфоніламіно-, піридилбутилсульфоніламшо-, фурилпентилсульфоніламіно або тюнілгексилсульфоніламшогрупа, або згадані групи, які мають Сі-Сє-алкільну групу на ароматичному КІЛЬЦІ А являє собою групу, яка утворює разом із суміжним подвійним зв'язком вуглець-вуглець 5-або 6-членне гетероароматичне кільце, яке включає від 1 до 4 гетероатомів, що їх вибирають з групи, яка складається з атому азоту, атому кисню та атому сірки (за умови, що ДОВІЛЬНІ 1 чи 2 атоми водню на гетероароматичному КІЛЬЦІ можуть заміщуватись гідроксильною групою, аміногрупою, групою Сі-Сб-алкокси, групою Сі-Сє-алкілтю, ато 25 50761 мом галогену, групою ціано, групою нітро, моно-чи ди- Сі-Сб-алкіламшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільніи складовій, Сз-Св-циклоалкіламшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою у положенні алкільної або алкіленової складової, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Сєалкіламшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільніи або алкіленовій складовій, г\І-(Сі-Сб-алкіл)-г\І-(Сз-С8-ц;иклоалкіл)аміногрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільніи або алкіленовій складовій, N(Сі-Сб-алкіл)-І\І-(ароіл)аміногрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільніи складовій, С4-С7-ЦИКЛІЧНОЮ групою ІМІНО, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкіленовій складовій, карбоксильною групою, С-і-Сєалкоксикарбонільною групою, формільною групою, Сг-Сє-алканоільною групою, ароільною групою, або Сі-Сб-алкільною групою, Сз-Csциклоалкільною групою, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Сєалкільною групою, Сг-Сє-алкенільною групою або Сг-Сб-алкінільною групою, яка може заміщуватись замісниками, від 1 до 3, які вибираються з групи, що складається з гідроксильної групи, аміногрупи, групи Сі-Сб-алкокси та моно- чи ди-С-і-Сєалкіламшогрупи, і коли гетероароматичне кільце включає один чи декілька атомів азоту, атом(и)азоту може окислюватися з утворенням Nоксидної групи) Група Сі-Сб-алкокси- це лінійна або розгалужена група алкокси, яка має від 1 до 6 атомів вуглецю, така група, як метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси або гексилокси Група Сі-Сб-алкілтю - це лінійна або розгалужена група алкілтю, яка має від 1 до 6 атомів вуглецю, така група, як метилтю, етилтю, пропілтю, ізопропілтю, бутилтю, ізобутилтю, вторізобутилтю, трет-бутилтю, пентилтю або гексилтю група Атом галогену - це атом фтору, хлору, брому або йоду Моно- чи ди- алкіламшогрупа, де довільний атом(и)водню в алкільніи складовій може заміщуватися гідроксильною групою - це лінійна або розгалужена алкіламшогрупа, яка має - у положенні атому азоту - 1- чи 2-лшійні або розгалужені алкільні групи, які можуть заміщуватись гідроксильною групою, такою як метиламшо-, етиламшо-, пропіламіно-, ізопропіламіно-, бутиламшо-, ізобутиламіно-, трет-бутиламшо-, пентиламіно-, ізопентиламіно-, гексиламшо-, диметиламіне-, етилметиламшо, діетиламіне-, дипропіламшо-, пропіл метиламшо-, етилпропіламіно-, дмзопропіламшо-, дизобутиламіно-, етилізобутиламшо-, ди- трет-бутиламшо-, дипентиламшо-, дмзопентиламшо-, ізопентил метиламшо або дигексиламшо група Сз-Св-циклоалкіламшогрупа, де довільний атом(и)водню в алкільніи або алкіленовій складовій може заміщуватися гідроксильною групою, - це Сз-Св-циклоалкіламшогрупа, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільніи або алкіленовій складовій, така група, як циклопропіламшо-, циклобутиламшо-, циклопентиламшо-, циклогексиламіно-, циклооктиламшо-, 2-метил циклопропіламіно-, 1-метил циклобутиламшо-, 2 26 метилциклопентиламіно або 2,2-диметилциклогексиламіно Сз-Св-циклоалкіл- Сі-Сє-алкіламіногрупа, де довільний атом(и) водню в алкільніи або алкіленовій складовій може заміщуватися гідроксильною групою - це Сз-Сз-циклоалкіл-С-і-Сб-алкіламіногрупа яка має від 4 до 14 атомів вуглецю і може заміщуватись гідроксильною групою в алкільніи або алкіленовій складовій, така як циклопропілметиламшо-, циклобутилметиламшо-, циклопентилметиламшо-, циклогексил метиламшо-, циклогептил метиламшо-, циклооктил метиламшо-, 1циклопропілетиламшо-, 2- циклопропілетиламіно, 3-циклопропілпропіламіно, 2-ци клобути л етилам іно- або 2-циклопентилетиламшогрупа г\І-Сі-Сб-алкіл)-М-(Сз-С8-циклоалкіл)амшогрупа, де довільний атом(и)водню в алкільніи або алкіленовій складовій може заміщуватися гідроксильною групою - це г\І-(Сі-Сб-алкіл)-г\І-(Сз-С8-циклоалкіл) аміногрупа, яка має від 4 до 15 атомів вуглецю і може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній або алкіленовій складовій, такою як N-метилN-циклопропіламшо-, М-метил-г\І-циклобутиламшоN-метил-М-циклопентиламшо-, Ы-метил-Ыциклогексиламшо-, N-метил-М-циклооктиламшо-, N-етил-М-циклопропіламшо-, г\І-бутил-г\І-циклопропіламшо-, N-пентил-М-циклопропіламшо-, Nгексил-г\І-циклопропіламшо-, г\І-етил-г\І-циклобутиламшо-, N-етил-М-циклопентиламшо-, N-npomn-Nциклобутиламшо-, N-пентил-М-циклопентиламшогрупа М-(Сі-Сб-алкіл)-М-(ароіл)аміногрупа, де довільний атом(и)водню в алкільніи складовій може заміщуватися гідроксильною групою, - це ІЧ-(Сі-Сбалкіл)-І\І-(ароіл)амшогрупа, яка має від 6 до 12 атомів вуглецю і може заміщуватись гідроксильною групою в алкільніи складовій, такою як Nметил-ІЧ-бензоіламшо-, N-(1 -етил)-І\І-бензоіламшоN-(1 -пропіл)-І\І-бензоіламшо-, N-(1 -бутил)-г\Ібензоіламшо-, г\І-(1-пентил-г\І-бензоіламшо-, N-(2етил)-І\І-бензоіламшо-, г\І-(2-пропіл)-г\І-бензоілаМШ0-, г\І-(3-бутил-г\І-бензоіламшо-, І\І-(4-пентил)-г\Ібензоіламшо-, N-метил-М-нафтоіламшо-, N-метилN-тієнілкарбопіламшо-, N-метил-М-фуриламшо-, Nметил-ІЧ-піридиламіно-або N-метил-М-імідізоіламшогрупа С4-С7-циклічна група імшо, де довільний атом(и)водню може заміщуватися гідроксильною групою, - це циклічна група імшо, яка має від 4 до 7 атомів вуглецю і може заміщуватись гідроксильною групою в алкіленовій складовій, такою як 1піролідиніл, 2-метил пірол ід ино, 2,5-диметилпіролідино, піперидино, 2-метил піперид ино, 2,6диметилпіперидино, морфоліно, тюморфоліно, піперазине, 4-метілпіперазино або гексаметиленімшогрупа Сі-Сє-алкоксикарбонільна група - це алкоксикарбонільна група, яка має лінійну або розгалужену групу Сі-Сб-алкокси, таку як метокси карбон і льна, етоксикарбонільна, пропоксикарбонільна, ізопропоксикарбонільна, бутилоксикарбонільна, ізобутилоксикарбонільна, трет-бутилоксикарбонільна, пентилоксикарбонільна, ізопентилоксикарбонільна або гексилоксикарбонільна група Сг-Сє-алканоільна група - це лінійна або розгалужена алканоільна група, яка має від 2 до 6 27 50761 атомів вуглецю, така як ацетильна, пропаноільна, бутилільна, ізобутилільна, ізопропаноільна, ізобутилільна, пентаноільна або гексаноільна група Ароільна група - це ароільна група, яка має моно-, бі- або три- циклічне ароматичне вуглеводневе кільце або гетероароматичне кільце, яке включає від 1 до 4 гетероатомів, що їх вибирають з групи, яка складається з атому кисню, атому азоту та атому сірки, така як бензоільна, нафтоільна, піридилкарбонільна, тієнілкарбонільна, фурилкарбонільна, тіазоілкарбонільна, оксазолілкарбонільна, імідазолільноікарбонільна або хінолілкарбонільна групи Сі-Сб-алкільна група - це лінійна або розгалужена алкільна група, яка має від 1 до 6 атомів вуглецю, така як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1 -метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1-етилпентил, 2-метилпентил 3метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-дигоетил бутил, 2,2-д и метилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, і-етил-2метилпропіл або 1-етил-1-метилпропіл Сз-Св-циклоалкільна група - це циклоалкільна група, яка має від 3 до 8 атомів вуглецю, така група, як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил Сг-Сє-алкенільна група - це лінійна або розгалужена алкенільна група, яка має від 2 до 6 атомів вуглецю, така як ВІНІЛ, аліл, 2-пропеніл, ізопропеніл.З-бутеніл, 2-бутеніл, 1-бутеніл, і-метил-2пропеніл, 1-метил-1-пропеніл, 1-етил-І -етеніл, 2метил -2-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл або 4пентеніл група Сз-Св-циклоалкіл- Сі-Сє-алкільна групи - це d Сє-алкільна група, яка може заміщуватись Сз-Csциклоалкільною групою, така як циклопропілетил, 2-циклопропілетил, 2-циклопропіл пропіл,3-циклопропіл пропіл,4-циклопропілбутил, 5-циклопропілпеніл, 6-циклопропіл гексил, циклобутил метил, 1циклобутилетил, 2-циклобутил етил, циклопентил метил, циклогексил метил, циклогептил метил або циклооктил метил Сг-Сб-алкінільна група - це лінійна або розгалужена алкінільна група, яка має від 2 до 6 атомів вуглецю, така як етиніл, 1-пропшіл, 2-пропшіл, 1бутиніл, 2-бутиніл 3-бутиніл, 1-метил-2-пропшіл або 1-пентиніл А являє собою групу, яка утворює разом із суміжним вуглець-вуглець подвійним зв'язком 5-або 6-членне гетероароматичне кільце, яке включає від 1 до 4 гетероатомів, які вибираються з групи, що складається з атому азоту, атому кисню та атому сірки, і прикладами 5-або 6-членного гетероароматичного кільця є фуранове кільце, пірольне кільце, тюфенове кільце, діазольне кільце, тіазольне кільце, оксазольне кільце, піридинове кільце, діазинове кільце, тріазинове кільце тощо Оптимальними сполуками цього винаходу є ті сполуки, в яких А являє собою групу, котра утворює разом із суміжним подвійним зв'язком типу вуглець-вуглець 5-або 6-членне азотовмісне ароматичне кільце або відповідне N-оксидне кільце (за умови, що ДОВІЛЬНІ 1 або 2 атоми водню на гетероароматичному КІЛЬЦІ можуть заміщуватись 28 гідроксильною групою, аміногрупою, групою С-і-Сбалкокси, групою Сі-Сє-алкілтю, моно- чи ди- С-і-Сєалкіламшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній складовій, Сз-Csциклоалкіламшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній або алкіленовій складовій, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Сб-алкіламіногрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній або алкіленовій складовій, ІЧ-(Сі-Сбалкіл)-г\І-(Сз-С8-циклоалкіл)амшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній або алкіленовій складовій, г\І-(Сі-Сб-алкіл)-І\І(ароіл)амшогрупою, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкільній складовій, С4-С7циклічною групою ІМІНО, яка може заміщуватись гідроксильною групою в алкіленовій складовій, або Сі-Сб-алкільною групою, Сз-Св-циклоалкільною групою, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Сб-алкільною групою, Сг-Сє-алкенільною групою або Сг-Сє-алкінільною групою, яка може заміщуватись групами, від 1 до З, які вибираються з групи, що складається з гідроксильної групи, аміногрупи, група Сі-Сє-алкокси і моно- чи ди- Сі-Сб-алкіламшогрупа) До конкретних прикладів антагоністів ендотеліну згідно з цим винаходом належать 6-Етокарбоніл-5-(3,4-метилендюксифеніл)-7(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-Me™-ieHfliOKси-феніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-Етоксикарбоніл-5,7-дифенілциклопентено[1,2-Ь]піридин, лопентено[1,2-Ь]піридин, 6-Етоксикарбоніл-5,7-ди(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5,7-flH(4-MeTOKCHфеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин), 6-Етоксикарбоніл-1-5,7-ди(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5,7-flH(3,4-MeTHлендюксифеніл)циклопентено[1)2-Ь]піридин, 6-Етоксикарбоніл-7-(3,4-метилендюксифеніл)5-(4-метоксифеніл)-7-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5R5,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(3,4-MeTHneHflioксифеніл)-5-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-Етоксикарбоніл-5-феніл-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5^eHin-7-(4-MeTOKсифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-Етоксикарбоніл-7-феніл-5-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7^eHin-5-(4-MeTOKсифеніл)циклопентено[1,2-Ь] піридин, 6-Етоксикарбоніл-5-феніл-7-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5^eHin-7-(3,4-Meтилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-Етоксикарбоніл-7-феніл-5-(3)4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7^eHin-5-(3,4-Meтилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(3,4-MeTHneHдюксифеніл)-5-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2 29 с]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-Me™-ieHfliOKсифент)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-с]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-nponoKCH-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-MeTHn-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]-піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-6yrHn-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-eTHnaMiHOMeTHn5-(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-MeTHneHдюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2Ь]піридин, N-оксид, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6aMOin-5-(3,4-Me™-ieHдюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-MeTaHcyn^0HinaMiH0Kapбоніл-5-(3,4-метилендюксифеніл)7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-(4Ізопропілбензолсульфоніламшокарбоніл)-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, б-Карбокси-б-пдрокси-б^З^-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопент-1,4-дієно[1,2Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeтокси-4-метоксифент)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено-[ 1,2-Ь] піридин, (5RS,6SR,7RS)-6-Kap6oKCH-5-(2-Kap6oKCHMeтокси-4-метоксифеніл)-7-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено-[ 1,2-с] піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-riflpoKCH-4метоксифеніл)-5-(3)4-метилендюксифеніл)циклопентено-[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-riflpoKCieTOKси)-4-метоксифеніл]-5-(3)4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь] піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-MeTHnaMiHOетокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)-циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-eTOKCHMeTHn-7(4-метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kapбoкcи-7-(4-мeтoкcифeніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)-2-пропілциклопентено-[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-i3o6yTHn-7-(4-Meтоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено-[1,2-Ь]піридин, 6-Карбокси-7-пдрокси-7-(4-метоксифеніл)-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопент-1,3-дієно[1,2Ь]піридин, 6-Карбокси-5-пдрокси-7-(4-метоксифеніл)-5(3,4-метилендюксифеніл)-2-пропілциклопент-1,3дієно-[2, 1-Ь]піридин, (5RS,6SR,7RS)-6-Kap6oKCH-5-riflpoKCH-7-(4-Meтоксифент)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]-піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kapбoкcи-7-(4-гlдpoкcифeнт) 50761 ЗО 5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7RS)-6-Kap6oKCH-7-[4-(2-riflpoKCiетокси)-феніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]-піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[4-(2-MeTHnaMiHOетокси)феніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]-піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(4-riflpoKCHMeтилфеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено-[1,2-Ь] піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-Me™-ieHflioксифеніл)-7-(3-тієніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(4-Meтoкcифeнlл)-5-(3,4-мeтилендюксифеніл)-6-(2-оксо-ЗН-1,2,3,5-оксатіадіазол-4-іл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-(5-OKCO-4H-1,2,4-OKcaflia3on3-іл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-(TeTpa3on-5-in)-5-(3,4-MeTHлендюксифеніл)-7-(4 метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-мeтилeндloкcифeнlл)-6метоксикарбоніл-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-ETOKCHKap6oHinMeTOKCH-4метоксифеніл)-6-Карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено [1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(TeTpa3on-5іламшокарбонілметокси)-4-метоксифеніл)-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Kap6aM0inivieT0KCH-4метоксифеніл)-6-Карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kapбoкcи-7-(2-мeтaнcyльфoніламінокарбонілметокси-4-метоксифеніл)-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(TeTpa3on-5-inметокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-(1-MeTOKCHKapбонілпропокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]-піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-MeTOKCHKapбонілпропокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKCHпропокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1карбоксипропокси)-4-метоксифент]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1-eTOKCHKap6oHineTOKCH)4-метоксифеніл]-6-карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKcieтокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл[циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKciетокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл[циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-[2-(2-Kap6oKCHетоксикарбоніл)етокси]-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-[2-[2-(2-Kap6oксіетоксикарбоніл)етоксикарбоніл]етокси)-4-мето 50761 32 31 ксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопен(5RS,6SR,7SR)-6-ETOKCHKap6oHin-7-(2-Kap6oKтено[1,2-Ь]піридин, симетиламшо-4-метоксифеніл)-5(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-(2-6eH3HnoKCH(3,4-метилендюксифеніл)циклорпентено[1,21-метоксикарбонілетокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4Ь]піридин, метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-nipHflHn)-5(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-MeTOKCHKap(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]бонілетенілокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метиленпіридин, дюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь] піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kapбoкcи-5-(3-фтopoфeнlл)7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-riflpoKCH-1метоксикарбонілетокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4(5RS,6SR,7SR)-6-Kapбoкcи-5-(3-мeтoкcифeметилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, ніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKCH-2пдроксіетокси)-4-метоксифеніл] 5-(3,4-метилен(5RS,6SR,7SR)-6-Kapбoкcи-7-(4-фтopoфeнlл)дюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 5-(3,4-метилендюксифеніл)-циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKcieтенілокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюк(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(2-MeTOKC^eсифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, ніл)-7-(4-метоксифеніл)-циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-riflpoKCHMeTHn-5(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)цик(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(5-OKCO-4H-1,2,4-OKcafliлопентено[1,2-Ь]піридин, азол-3-ілметокси)-4-метоксифеніл]-6-Карбокси-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]пі(5RS,6SR,7SR)-2-ETOKCHMe™>6-Kap6oKCH-7ридин, (2-Карбоксиметокси-4-метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь] піридин, б-Карбокси-б-пдрокси-б^З^-метилендюкси(5RS,6SR,7SR)-7-(2-ETHnaMiHOKap6oHinMeфеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопент-1,3-дієно[2,1 токси-4-метоксифеніл)-2-етиламшометил-6с^піримідин, Карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопен6-Карбокси-5-пдрокси-2-бутил-5-(3,4-метилентено[1,2-Ь]піридин, дюксифеніл)-7-(метоксифеніл)циклопентено-1,3дієно[2,1-сі]піримідин, (5RS,6SR,7SR)-2-ETHnaMiHOMeTHn-6-Kap6oKCH7-(2-карбоксиметокси-4-метоксифеніл)-5-(3,4-ме(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKCHтилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, пентилокси)-4-метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHметокси-4-метоксифеніл)-2-пропокси-5-(3,4-мети(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-[(E)-2-Kap6oKлендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, сіетеніл]-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-E™>6-Kap6oKCH-5-(3,4-Meтилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопе(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4нтено[1,2-Ь]піридин, метилендюксифеніл)-7-[2-(2-метоксикарбонілетил)-4-метоксифеніл]циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-4HKnonponin-5(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)цик(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCieлопентено[1,2-Ь]піридин, тил)-4-метоксифеніл]-5-(3)4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь] піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-neHTHn-5-(3,4-Meтилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопен(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-MeTHneHfliOKтено[1,2-Ь]піридин, сифеніл)-7-[2-(2-метокси[карбонілпропіл)-4-метоксифеніл]циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-Карбокси-5-пдрокси-2-(3-бутеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопент(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH1,3-дієно[1,2-Ь]піридин), пропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3)4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-(3-6yreHin)-5(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)цик(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-MeTHneHfliOKлопентено[1,2-Ь]піридин, сифеніл)-7-[2-(2-карбокси-2-пропеніл)-4метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-npomnTio-5-(3,4метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопен(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH-2тено[1,2-Ь]піридин, пропеніл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-nponinaMiHO-5(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)цик(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1,2-flHriflpoKлопентено[1,2-Ь]піридин, си-2-метоксикарбонілетил)-4-метоксифеніл]-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-mnepHflHHO-5(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)цик(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHлопентено[1,2-Ь]піридин, 1,2-дипдроксіетил)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-6yrHn-6-Kap6oKCH-7-(2-Kapбоксиметокси-4-метоксифеніл)5-(3,4-метилен(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(3-riflpoKCH-1дюксифент)циклопентено[1,2-Ь]піридин, пропініл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeтокси-4-метоксифеніл)-2-пропіламшо-5-(3,4мети(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-[(Z)-(3-riflpoKлендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, си-1-пропеніл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендіоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeтиламіно-4-метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюкси(5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-[(E)-(3-riflpoKфеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, си-1-пропеніл)]-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилен 33 дюксифеніл)циклопентено[1, 2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(3-riflpoKCHnpoпіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1,2-flHriflpoсіетил)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1,3-flHriflроксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2,3-flHriflpoKсипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1,2,3-TpHriflроксипропіл)-4-метоксифеніл-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь] піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1,2)3-TpHriflроксипропіл)-4-метоксифеніл-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKCH-2пдроксіетокси)-4-метоксифеніл)-2-пропіламшо-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь)піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKcieтенілокси)-4-метоксифеніл]-2-пропіламшо-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-ETOKCHKap6oHinMeTOKCH-4метоксифеніл)-6-карбокси-2-(І\І-пропіл-І\І-метиламшо)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1)2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeтокси-4-метоксифеніл)-2-(М-пропіл-М-метиламшо)5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeтокси-4-метоксифеніл)-2-метиламшо)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин), (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeтокси-4-метоксифент)-2-(М)М-диметиламшо)-5(3,4-метилендюксифеніл]циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeTOкси-5-трет-бутил-4-метоксифеніл)-2-метиламшо-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин), (5RS,6SR,7SR)-2-AMiHO-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oкси-метокси-4-метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин), (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeTOкси-4-метоксифеніл)-2-[(М-бензоіл)-3-пдроксипропіламшо)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeтокси-4-метоксифеніл)-2-(3-пдроксипропіламшо)-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-Kap6oKCHMeтокси-4-метоксифеніл)-2-(2-пдроксіетиламіно]-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,5-flHMeTOKCHфеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3-nponoKCH-5метоксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь] піридин, 50761 34 (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-Me™-ieHдюкси-5-метоксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3-6eH3HnoKCH-4метоксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3-riflpoKCH-4-Meтоксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-5-(4-lHflonin)-6-Kap6oKCH-7-(4метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь] піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(5-lHflonin)-6-Kap6oKCH-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(4-Eтoкcифeнlл)-6-кapбoкcи5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-(4-iMifla3onu-iMeTOKCH)-4метоксифеніл)-6-карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-OKCO-4,5-flHriflpo^ypHлокси)-4-метоксифеніл]-6-карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(1-Kap6oKCH-3пдроксипропокси)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-AL(eTOKCHMeTHnKap6oHTMeтокси-4-метоксифеніл-6-карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-l3onpomnaMiHO-6-Kap6oKCH-5(3,4-метилендюксифеніл-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 6-Карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл-7-(4метоксифеніл)циклопент-1,2-дієно[1,2-Ь]піридин, 6-Карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл]-7-(4метоксифеніл)циклопент-1,2-дієно[2,1-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2,7-flHMeTHn-5-(3,4метилендюксиметуіенефеніл-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-mponiflHHO-5-(3,4метилендюксифеніл-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5Р8)63В178Р)-6-Карбокси-7-(2)3-дипдро-5-бензофураніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-riflpoKCieTOKси)-4-метоксифеніл]-2-(М-метил-3-пдроксипропіламшо)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-L(HmonponinaMiно-5-(3,4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-(N-Me™-|i3onpomламіно)-5-(3)4-метилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-2-(N-MeTHnMHmoпропіламіно)-5-(3,4-етилендюксифеніл)-7-(4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-ETHnaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[2(2-карбоксіетил-4-метоксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH-2пропент)-4-метоксифеніл]-2-пропіламшо-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-2-пропіламшо-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин), 35 (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-5-(3,4-Me™-ieHдюксифеніл)-7-[2-(3-метоксипропіл)-4-метоксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-AqeTOKCHMe™-iKap6oHiлетил)-4-метоксифеніл]-6-карбокси-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-riflpoKCHметилкарбонілетил)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5ВЗ,63Р)73В)-6-Карбокси-7-(2-(3-карбоксипропіл-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(3-Kap6oKCH-2пропілметил)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-2-ізопропіламшо-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH-3пдроксипропіл)-4-метоксифеніл]-2-пропіламшо-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-E™-iaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[2(2-карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-l3o6yrHnaMiHO-6-Kap6oKCH-7[2-(2-карбоксипропіл )-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-2-циклопентиламшо-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-(2-Kap6oKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-2-[М-(метил)проптамшо]5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-2-[М-(метил)ізопропіламшо]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-2-[М-(метил)етиламшо]-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH-2пдроксипропіл)-4-метоксифеніл]-2-[М-(метил)пропіламшо]-5-(3)4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCieтил)-4-метоксифеніл]-2-(М,М-діетиламшо)-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCieтил)-4-метоксифеніл]-2-[М-(етил)пропіламшо]-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-2-(М,М-діетиламшо)-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-2-[М-(метил)пропіламшо]5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-2-піролідино-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, 50761 36 (5RS,6SR,7SR)-2-(4-riflpoKCH6yrHnaMiHo)-5(3,4-метилендюксифеніл)-6-метоксикарбоніл-7-[2(2-метокси[карбонілпропіл-4-метоксифеніл]циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-l3o6yrHn-6-Kap6oKCH-7-[2-(2карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-ByrHn-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kapбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-2-циклопентил-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-2-[М-(метил)ізопропіламшо]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-(2-Kap6oKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-2-(М-(метил)ізопропіламіно]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Kap6oKCHnponin)-4-MeTOксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)-6-метоксикарбоніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH-3пдроксипропіл]-4-метоксифент1-2-пропіламіно-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH-3пдроксипропіл)-4-метоксифеніл]-2-[М-(метил)пропіламшо]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-(2-(2-Kap6oKCiетил)-4-метоксифент]-2-[М-(метил)етиламшо-5(3,4-метиленедюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-BTop-6yTHnaMiHO-6-Kap6oKCH7-(2-(2-карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(3-Kap6oKCH-2метилпропіл)-4-метоксифеніл]-2-пропіламшо-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-TpeT-6yroKCHKap6oHin-7-[2-(2метоксикарбоніл-2-пропеніл)-4-метоксифеніл]-5(3,4-метилендюксифеніл)-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-2-(1-ETHnnpomnaMiHo)-6-Kap6oкси-7-[2-(2-карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь] піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-2-трет-бутиламшо-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCH-2пропеніл)-4-метоксифеніл]-2-ізопропіламшо-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5RS,6SR,7SR)-6-Kap6oKCH-7-[2-(2-Kap6oKCHпропіл)-4-метоксифеніл]-2-циклогексиламшо-5(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, а також ізомерично чисті сполуки та їх фармацевтичне прийнятні солі Перевагу віддають (5RS,6SR-7-SR)-2-6y™>6Карбокси-7-[2-(2-карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридину, (5RS,6SR,7SR)-2-i3onponinaMiHO-6-Kap6oKCH-7 37 50761 [2-(2-карбоксипропил-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридину, а також ізомерично чистим їх сполукам Особливу перевагу віддають найпотужнішим антагоністичним ендотеліну ізомерам, що їх вибирають з групи, до якої належать (5R,6S,7S)-2-6y™>6-Kap6oKCH-7-[(R)-2-(2-Kapбоксипропіл-4-метоксифеніл]-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5R,6S,7S)-2-6y™>6-Kap6oKCH-7[(S)-2-(2-Kapбоксипропіл)-4-етоксифеніл]-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5S,6R,7R)-2-6yrHn-6-Kap6oKCH-7-[(R)-2-(2-Kapбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5S,6R,7R)-2-6y™>6-Kap6oKCH-7-[(S)-2-(2-Kapбоксипропіл)-4-метоксирфеніл]-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5R,6S,7S)-2-i3onpomnaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[(R)2-(2-карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5R,6S,7S)-2-i3onpomnaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[(S)2-(2-Карбоксипропіл)-4-метоксифеніл-5-(3,4-метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, (5S,6R,7R)-2-i3onpomnaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[(R)2-(2-карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4етилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин та (5S,6R,7R)-2-i3onpomnaMiHO-6-Kap6oKCH-7-[(S)2-(2-карбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин Описані вище сполуки утворюють солі з різноманітними неорганічними та органічними кислотами та основами, і ці солі також теж включено до об'єму цього винаходу До них належать солі амонію, солі лужних металів, таких як натрій та калій, солі лужноземельних металів, таких як магній та кальцій, солі, утворені органічними основами, наприклад, солі дициклогексиламшу, ІЧ-метил-Dглукамшу, солі, утворені амінокислотами, такими як аргінін, лізин тощо Можуть також приготовлятися солі, утворені органічними та неорганічними кислотами, наприклад, НСІ, HBr, H2SO4, H3PO3, метансульфоновою, толуолсульфоновою, маловою, фумаровою, камфорсульфоновою кислотами Наведені вище сполуки описано у W095/05374, розкриття їхньої суті включено у цьому описі через посилання у тексті, їх приготовляють за допомогою способів, описаних у цьому тексті Ізомерично чисті їх сполуки приготовляють з відповідної ізомеричної суміші, наприклад, за допомогою хроматографії з використанням хіральної колонки Описані вище сполуки-антагоністи ендотеліну Формули 1, включаючи їхні фармацевтичне прийнятні солі, використовують для запобігання та/або лікування серцевої недостатності (тобто застійної серцевої недостатності) та дисфункції шлуночків (симптоматичної та безсимптомної) Серед сполук Формули 1, придатних для лікування серцевої недостатності і дисфункції шлуночків, є ізомерична cyMiLu(5RS,6SR,7SR)-2-6yTHn-6-Kapбокси-7-[2-(2-карбоксипропіл)-4метоксифеніл]-5(3,4-метилендюксифеніл)-циклопентено[1,2-Ь]піридин Ізометричну суміш одержали з використанням 38 хіральної хроматографічної колонки, після чого ідентифікували та одержали найбільш активний ізомер (+) (5S*,6R*,7R*)-2-6y™>6-Kap6oKCH-7-[2-(2карбоксипропіл)-метоксифеніл-5-(3,4метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин, який тут і далі за текстом названо як Сполука 1, див Приклад 1 Цей винахід стосується способу запобігання та лікування серцевої недостатності та дисфункції шлуночків, включаючи застійні явища, у теплокровної живої тварини, який полягає у введенні хворій тварині терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки Формули 1, Крім того, введення антагоністу ендотеліну для лікування серцевої недостатності та дисфункції шлуночків а) сприяє послабленню серцевої недостатності та дисфункції шлуночків, б) сприяє запобіганню гістологічних/морфологічних змін у цільових органах, таких як серце, судинна система та нирки, пов'язаних із серцевою недостатністю та дисфункцією шлуночків і в) справляє вторинну дію на будь-який з таких хворобливих станів, як ниркова недостатність, тріпотіння передсердя, мерехтіння передсердя та аритмія шлуночків Цей винахід застосовують до свіжорозтятих тварин з гомеостатичним механізмом, які можуть бути ссавцями або птахами Зокрема, пацієнтами можуть бути самці тварин Згідно з цим винаходом терапевтичне ефективною КІЛЬКІСТЮ Є КІЛЬКІСТЬ, яка є ефективною для поліпшення серцевої функції та/або для зменшення гемодинамічного навантаження на серце та/або послаблення інших патофізіологічних проявів серцевої недостатності та дисфункції шлуночків Описані вище речовини-антагоністи ендотеліну використовують у вигляді лікувальних препаратів, придатних для парентерального, орального або зовнішнього введення за допомогою змішування їх з твердим або рідкими наповнюючими носіями, відомими у галузі Лікувальними препаратами бувають рідкі препарати, наприклад, препарат для введення, препарат для інгаляції, препарат у вигляді сиропу або емульсії, твердий препарат, наприклад, у вигляді таблеток, капсул або гранул, а також препарат зовнішнього застосування, наприклад, мазь або супозиторій Крім того, ці лікувальні препарати можуть містити традиційні добавки, наприклад, стимулятор, стабілізатор, зволожуючий агент, емульгатор, агент, що стимулює абсорбцію або сурфактант, якщо у цьому існує потреба Додаються також дистильована вода для ІН'ЄКЦІЙ, фізіологічний розчин, розчин Рингера, глюкоза, цукровий сироп, желатин, рослинна олія, какао-масло, етиленгліколь, пдроксипропілцелюлоза, лактоза, сахароза, зерновий крохмаль, стеарат магнію і тальк Дозування антагоністу ендотеліну змінюється залежно від способу введення, віку та ваги тіла пацієнта і стану хворого Однак слід зазначити, що типовим способом введення для дорослого пацієнта є оральне введення або парентеральне введення Дозування з розрахунку на добу для орального введення для дорослого пацієнта складає від 0,1 до 100мг/кг ваги тіла, а дозування з розрахунку на добу у випадку парентерального введення складає від 0,01 до 10мг/кг ваги тіла 39 50761 40 Наведені нижче приклади ілюструють цей виметр (Komgsberg Instruments Inc , Pasadena, Калінахід більш конкретно Зрозуміло, що винахід не форнія) імплантували в ліву шлуночкову (LV) обмежується зазначеними прикладами камеру з одержанням даних тиску у лівому (LV) шлуночку та швидкості зміни тиску LV (тобто велиПриклад 1 чини dP/dt (LV)) Зонд для вимірювання потоку (+)-(5S*,6R*,7R*)-2-6y™n-6-Kap6oKCH-7-(2-(2(Transonic System Inc , Ітака штат Нью-Йорк) розкарбоксипропіл)-4-метоксифеніл]-5-(3,4міщували навколо головної легеневої артерії, з метилендюксифеніл)циклопентено[1,2-Ь]піридин метою вимірювання кровотоку Одну пару п'єзоРозділення сполуки (+) та (-), яку одержували електричних ультразвукових кристалів імплантузгідно з Прикладом 186 патенту WO 95/05374, вивали на протилежних передній та задній ендокарконували за допомогою хроматографії (ВЕРХ) (хідіальних ділянках лівого шлуночка (LV) для ральне пакування AD (Daicel)), час утримання для вимірювання внутрішнього діаметру вздовж корот(+) 39 - 58хв кої осі Положення ендокардіальних кристалів буДані ВЕРХ хроматографічне хіральне пакуло належним чином врегульовано під час хірургічвання AD (Daicel), діаметр 50мм, довжина 500мм, ної імплантації - шляхом такого розміщення Розчинник гексан ізопропанол TFA кристалів, яке дозволило одержати сигнал з мак(90 10 0 1), симальною амплітудою та мінімальним часом прошвидкість потоку 100мл/хв, ходження Покрокове відведення ЕКГ (модель Інжекція 1,1г рацемату в ізопропа5069, Medtronic Inc , Міннеаполіс, Міннесота) принол і, єднували до вільної стінки правого шлуночка, і Виявлення УФ=260нм покрокові відведення ЕКГ з нержавіючої сталі приЗгадане вище розділення повторювали ВІСІМ єднували до відростка лівого передсердя Ліву разів, і фракції, що містили потрібну сполуку, об'циркумфлексну коронарну артерію відводили у бік, єднували та випарювали до сухості До залишку а два гідравлічні обтуратори, що їх було зроблено додавали AcOEt та воду Водну фазу коригували з трубок Тигона, імплантували проксимальне та до рН 4 за допомогою 3N NaOH Органічну фазу дистально в перше тупикове крайове відгалуженпромивали водою, розсолом та висушували на ня Дротики й катетери виводили між лопаток, розNa2SO4 Розчинник видаляли під зменшеним тистин закривали пошарово і повітря викачували з ком і залишок очищали за допомогою колонкової грудної порожнини (див фіг 8) хроматогафм на силікагелі (Wako Gel® C-300, елюент, гексан (2)/AcOEt(1)^AcOEt) з одержанням Стадія Б Експериментальні вимірювання склоподібної твердої речовини (2,91г) Тверду реГемодинамічні показники реєстрували з викочовину перетирали на порошок у воді з отриманристанням магнітного стрічкового реєстратора ням головної сполуки у вигляді аморфного порош(RD-130TE, ТЕАС, Монтебелло, Каліфорнія) та ку білого кольору (2,24г) багатоканального осцилографа (МТ95К2, Astro1 Med, West Warwick, Rl) Значення тиску в аорті та Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 ррт), лівому передсерді вимірювали з використанням 0,84 (ЗН, t, J=7,3I~4), 1,18-1,35 (2Н, m), 1,31 манометрів, що працюють за принципом вимірю(ЗН, d, J=6,3I~4), вання деформації (Statham Instruments, Окснард, 1,40-1,56(2Н, m), 2,55-2,72 (ЗН, m), 2,88-3 02 Каліфорнія), які калібрували in vitro з використан(1Н, m), 3,36 (1H,dd,J=5,6l~4, 13,1Гц), 3,60 (1H, t, ням ртутного манометра, підключеного до заповJ=9,7I~4), 3,75 (ЗН, S), 4,58 (1H, d, J=9,7l~4)m, 4,99 нених рідиною катетерів Твердотільний вимірю(1H, d, и=9,7Гц), 6,00 (2H, br s), 6,70 (1H, d, вач тиску у лівому шлуночку (LV) перехресне и=2,7Гц), 6,775 (1H, d, J=1,4I~4), 6,785 (1H, dd, калібрували , вимірюючи тиск у аорті та лівому и=2,7Гц, 8,6Гц), 6,81 (1H, dd, J=1,4I~4, 7,9Гц), 6,84 передсерді Значення dP/dt (LV) одержували за (1H, d, и=7,9Гц), 6,94 (1H, d, J=8,6I~4), 7,06 (1H, d, допомогою електронної диференціації сигналу и=7,9Гц), 7,33 (1H, d, и=7,9Гц) тиску у лівому шлуночку LV Кровотік вимірювали [a] D 20=+46,1°c=1, CH3OH за допомогою об'ємного витратоміру (Т208, TranЗначення Rf 0 40 (E Merck, Kieselgel 60 sonic System Inc , IthaKa, Нью-Йорк) Середнє значення артеріального тиску, значення тиску у пеІзомерично чиста сполука тут і надалі у цьому редсердях і кровотік у легеневій артерії (серцевий тексті називається Сполука 1 викид) вимірювали за допомогою амплітудного Приклад 2 фільтра Об'єм удару розраховували як співвідноСтадія А імплантація вимірювальних пристрошення серцевого викиду і частоти серцевих скороїв чень Серцевий викид нормували за вагою тіла з П'ятьох домашніх свиней різної статі та вагою одержанням серцевого індексу Розміри лівого від 34,5 ± 2,5кг заспокоювали за допомогою кеташлуночка (LV) вимірювали ультразвуковим приламшпдрохлориду (25мг/кг, внутрішньом'язово) та дом, що працює на базі реєстрації часу прохоксилазину (бмг/кг, внутрішньом'язово) Після традження сигналу (Модель 203, Triton Technology хеальної інтубаціиної анестезії загальну анестезію Inc , Сан-Дієго, штат Каліфорнія) Сумарний перипідтримували за допомогою ізофурану (1,5 ферійний опір розраховували як співвідношення 2,0об % у кисні) 3 використанням стерильної хірусереднього значення артеріального тиску та серргічної методики виконали ліву торакотомію в п'яцевого викиду Кінцево-діастольний розмір лівого тому міжреберному проміжку Катетери, що їх було шлуночка вздовж короткої осі (EDD) вимірювали у зроблено з трубок Тигона (Norton Performance початкові моменти висхідної фази сигналу dP/dt Plastics Co , Akron, OH), імплантували в низхідну лівого шлуночка (LV) Кінцево-систольний розмір аорту, ліве та праве передсердя з метою вимірюлівого шлуночка (ESD) вимірювали на момент мівання тисків Твердотільний мініатюрний мано 50761 42 41 німального dP/dt Скорочення внутрішнього діамеВсі дані зберігалися у пам'яті комп'ютера AST тра LV у відсотках розраховували як (EDD4/d Дані перед і після розвитку серцевої недостаESD)/EDD*100 Середню швидкість скорочення тності порівнювали з використанням t-тесту Ступериферійних волокон для LV (Vcf) розраховували дента для парних даних Контрольні дані і дані на підставі виміряних розмірів з використанням після ін'єкції тестової сполуки також порівнювали з 1 формули (EDD-ESD)/EDD/4ac викиду (сек ) Час використанням t-тесту Студента для парних даних викиду вимірювали як інтервал між максимальниз поправкою Бонферроні (Bonferrom correction) Усі ми та мінімальними значеннями dP/dt LV За довеличини виражені у вигляді значення ± S Е Стапомогою кардютахометра, що його ІНІЦІЮЮТЬ імпутистичну значимість було прийнято на рівні р < льси тиску в LV, проводили миттєву та тривалу 0,05 реєстрацію частоти серцевих скорочень Приклад З Стадія В Модель серцевої недостатності Протокол експериментів з використанням анЕксперименти розпочинали через 10-14 діб пітагоністу ендотеліну Сполука 1 сля хірургічної операції, коли здоров'я свиней було Стадія А Гемодинамічне дослідження зі споповністю відновлено Під час післяопераційного лукою 1 періоду свиней поступово підготовляли до досліду Гемодинамічні експерименти проводили після Серцеву недостатність створювали за допомогою 2 циклів тахікардійного регулювання при наявності прогресуючої ішемії міокарду, спровокованої зумовленого ішемією міокарду пошкодження, після оклюзіями двох коронарних артерій і подальшим того, як серцева недостатність тварин стабілізуваштермітуючим регулюванням темпу роботи шлулася Під час проведення експериментів свині буночків Коротко кажучи, після постхірурпчного гели не під наркозом, і їхні рухи повністю контролюмодинамічного контролю здійснювали моніторинг, валися Сполуку 1, розчинену в насиченому ліву коронарну артерію закривали за допомогою NaHCO3 (10% за об) та 0,9%-му розчині (90% за наповнення дистальне імплантованого гідравлічоб) при концентрації 2мг/мл, досліджували в чоного обтюратора Через приблизно 48год після тирьох дорослих свиней із серцевою недостатніспершої оклюзм наповнювали обтюратор прокситю Дозу 0,5мг/кг вводили внутрішньовенне протямальної коронарної артерії Через одну-дві доби гом періоду часу у 2 хв, і гемодинаміку після другого інфаркту міокарду частоту скорочень безперервно реєстрували перед і 90 хв після ін'єкправого шлуночка регулювали на рівні 190 - 210 ції Сполуки 1 у всіх чотирьох свиней У двох з цих уд /хв з використанням програмованого зовнішсвиней реєстрування продовжували до 3 годин нього стимулятора серця (модель EV4543, Pace після ін'єкції Сполуки 1 Носій досліджували в окMedical, Уолтхем, штат Міннесота) Регулювання ремі дні Вплив від 0,1 до 0,5мкг/кг кумулятивних частоти скорочень продовжували протягом 1 тижболюсних доз в дискретах по 0,1мкг/кг ендотелінуня, після чого припиняли його на три дні Цю про1 (Peptide Institute, Inc , Осака, Японія) також доцедуру повторювали протягом ще 1-2 циклів, доти, сліджували в окремі дні перед та 90 хв після ін'єкпоки серцева недостатність не ставала очевидції Сполуки 1 утрьох свиней під час розвитку серною, а гемодинамічний параметр не стабілізувавцевої недостатності, що дозволило оцінити ступінь ся блокування ендотеліну (ЕТ) Сполукою 1 ЕТ-1 розчиняли в 0,1 N NaHCO3 (95% за об) і 0,9%-ому Стадія Г Протоколи експерименту розчині (95% за об) при концентрації 20 мкг/мл З Гемодинамічні експерименти проводили після метою порівняння вплив внутрішньовенної ін'єкції 2 циклів тахікардійного регулювання при наявності Сполуки 2 (еналаприлат), при дозах 1 мг/кг та пошкодження внаслідок ішемії міокарду, після то4мг/кг, досліджували у різні дні утрьох свиней, що го, як у тварин встановилася стабільна серцева їх використовували для дослідження Сполуки 2, і недостатність Під час проведення експерименту ще у однієї свині Сполуку 2 розчиняли в 0,9%-ому свині були не під наркозом, і їхні рухи повністю розчині контролювалися Тестову сполуку розчиняли в насиченому ІЧаНСОз (10% за об) та 0,9%-ому розСтадія Б Базовий рівень гемодинаміки перед і чині (90% за об) при концентрації 2мг/мл та випісля розвитку серцевої недостатності вчали у трьох свиней із серцевою недостатністю В Таблицях 1 та 2 наведено підсумки досліДозу 0,5мг/кг вводили внутрішньовенно протягом дження базової (контрольної) функції LV динаміки періоду часу 2 хв, і гемодшаміку безперервно реу судинній системі перед (тобто післяопераційний єстрували до і 90 хв після ін'єкції тестової сполуки контроль) і після серцевої недостатності, викликау всіх чотирьох свиней У двох з цих свиней реєстної низкою інфарктів міокарду разом з штермітуюрування продовжували до 3 годин після ін'єкції чим тахікардійним стресом у дорослих свиней тестової сполуки Носій тестували в окремі дні Серцева недостатність, яка виникала внаслідок Вплив от 0,1 до 0,5мкг/кг кумулятивних болюсних принаймні 2 циклів тахікардійного регулювання доз с дискретом дозування 0,1мкг/кг ендотелшу-1 при наявності пошкодження міокарду, проявляла(Peptide Institute, Inc , Осака, Японія) також тестуся у значному збільшенні кінцево-діастольних діавали в окремі дні перед та 90 хв після ін'єкції тесметрів LV (+10,7 ± 10,4мм з 40,2 ± 13,6мм) і кінцетової сполуки у трьох свиней впродовж розвитку во-систольних діаметрів (14,6 ± 1,1мм з 31,2 ± серцевої недостатності, що дозволило оцінити 12,7мм), а також середнього тиску у лівому передступінь блокування ендотеліну тестовою сполусерді (+19 ± Змм рт ст з 4 ± 2мм рт ст І) Значенкою ЕТ-1 розчиняли в 0,1 N NaHCO3 (95% за об) ня dP/dt (LV), фракційного скорочення LV, Vcf і та 0,9%-ому розчині (95% за об) при концентрації серцевого індексу істотно зменшувалися на 45 ± 4, 20Мкг/мл 54 ± 6, 46 ± 1 та 29 + 8%, ВІДПОВІДНО Крім того, суттєво збільшувався периферійний тиск (+46 + Стадія Д, Аналіз даних 43 50761 14%), у той час як середнє значення артеріального тиску і частота серцевих скорочень були незмінними Крім цих гемодинамічних змін, відображених на фіг 1 та 2, серцева недостатність, зокрема на 44 стадіях розвитку процесу, відзначалися анорексією, набряком периферійних тканин та легенів та зниженою активністю Таблиця 1 Базовий рівень функції лівого шлуночка у свиней контрольної групи та у дорослих свиней із серцевою недостатністю Контрольна група Кінцево-діастольний діаметр LV (мм) Кінцево-систольний діаметр LV (мм) Фракційне скорочення LV (%) Vcf (сек) dP/dt в LV (мм рт ст /сек) 40,2 ±3,6 31,2 ±2,7 22,3 ±1,5 1,1 ±0,1 3012 ±153 Група з серцевою недостатністю 50 ± 3,5* 45,8 ± 3,6* 10,3 ±1,3* 0,6 ±0,0* 1681 + 184* * Істотно відрізняється від контрольної групи, р