Похідне хіноліну, спосіб одержання його, фармацевтична композиція, спосіб запобігання дії лейкотрієну та спосіб лікування або запобігання захворюванням

1 Похідне хіноліну формули .со2н со 2 н CO OR он де R означає нижчий алкіл, з диметилсульфоксидом і електрофілом з одержанням сполуки формули 2 COOR Ь) взаємодію сполуки формули 2 з нітратом срібла і основою з одержанням сполуки за п 1 7 Спосіб одержання індивідуальних діастереомерів сполуки за п 1, що включає а) поділ діастереомерної суміші сполуки формули 7 О і та його індивідуальні оптичні ізомери або його фармацевтично прийнятні ПОХІДНІ 2 Виділена і очищена сполука за п 1 , по суті, вільна від інших продуктів метаболізму монтелукасту натрію 3 Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 1 і фармацевтично прийнятний носій 4 Спосіб запобігання дії лейкотрієну у ссавця, який включає введення вищезазначеному ссавцю, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1 5 Спосіб лікування або запобігання ядусі, алергії або запаленню у ссавця, який включає введення вищезазначеному ссавцю, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1 6 Спосіб одержання сполуки за п 1, що включає а) взаємодію сполуки формули 1 де *R означає 8-фенілментил, b) взаємодію індивідуального діастереомеру з метансульфонілхлоридом з одержанням ВІДПОВІДНОГО мезилату, c) взаємодію мезилату з стадії Ь) з діанюном 1меркаптометилциклопропаноцтовою кислотою, з одержанням сполуки формули 8 соогі d) вилучення 8-фенілментильноі групи з одержанням сполуки за п 1 со 1^ сч Ю 52737 Патент США №5565473 описує сполуку формули (а) CO 2 Na ОН (а) відому, в основному, як монтелукаст натрію Монтелукаст натрію є антагоністом лейкотрієнів і нині проходить КЛІНІЧНІ випробування для лікування хронічної ядухи В опублікованій 19 грудня 1996р міжнародній заявці РСТ WO 96/40638 описуються сполуки формул (Ь) і (с) та їх індивідуальні оптичні ізомери, які є метаболітами монтелукасту натрію і являють собою антагоністи лейкотрієнів соон (Ь) НО2С (с) Стисле викладення суті винаходу Даний винахід стосується похідних ХІНОЛІНОВИХ дикислот, що мають активність антагоністів лейкотрієнів, способів їх одержання, і способів та фармацевтичних препаратів для використання цих сполук у ссавців (особливо для людини) Завдяки їх активності як антагоністів лейкотрієнів, сполуки даного винаходу використовуються в якості протиастматичних, протиалерпчних, протизапальних і цитозахисних (які захищають клітини) агентів Вони також використовуються при лікуванні ангіни, мозкового спазму, гломерулярного нефриту, гепатиту, при наявності в крові ендотоксинів, увеїту і при відторгненні алотрансплантату Даний винахід стосується сполук формули І он СО.Н (І) та індивідуальних оптичних ізомерів цих сполук, або їх фармацевтичне прийнятних похідних В одному варіанті цей винахід стосується сполуки формули І, яку виділено й очищено, тобто сполуки формули І, що є, по суті, вільною від інших продуктів метаболізму монтелукасту натрію В іншому аспекті цей винахід стосується способу запобігання дії лейкотрієнів у ссавців, що включає введення зазначеному вище ссавцю терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули І В ще одному аспекті цей винахід стосується способу запобігання і лікування ядухи, алергії і запалення у ссавця, який включає введення вищезазначеному ссавцю терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули І Ще в іншому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І і фармацевтичне прийнятний носій Ще один аспект даного винаходу стосується способів одержання сполуки формули І Наведені в даному описі сполуки містять два асиметричні центри і таким чином можуть давати діастереомери і оптичні ізомери Цей винахід передбачає включити подібні можливі діастереомери індивідуально або у вигляді суміші діастереомерів, а також їх рацемічні і поділені, енантюмерно чисті форми та їх фармацевтичне прийнятні ПОХІДНІ Фармацевтичні композиції даного винаходу містять сполуку формули І в якості активного інгредієнта або фармацевтичне прийнятну и похідну та можуть також містити фармацевтичне прийнятний носій і необов'язково ІНШІ терапевтичні інгредієнти Термін "композиція", ЯК В фармацевтичній композиції, передбачає включення продукту, що містить активний інгредієнт (інгредієнти) та інертний інгредієнт (інгредієнти), який являє собою носій, а також будь-який продукт, що є, прямо або непрямо, результатом комбінування, комплексоутворення чи агрегації будь-яких двох або більше інгредієнтів, або результатом дисоціації одного чи більше інгредієнтів, або результатом інших типів реакції чи взаємодії одного або більше інгредієнтів Таким чином, фармацевтичні композиції цього винаходу включають будь-яку композицію, приготовану шляхом змішування сполуки даного винаходу і фармацевтичне прийнятного носія Термін "фармацевтично прийнятна похідна" стосується будь-якої фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, простого ефіру, аміду або макромолекулярних проліків чи їх комбінацій Винахід також включає будь-які ІНШІ сполуки, які при введенні реципієнту сприяють доставці (прямо або непрямо) сполуки цього винаходу Фармацевтично прийнятні солі, включають солі, одержані з фармацевтично прийнятних нетоксичних неорганічних і органічних основ Солі, одержані з неорганічних основ, включають алюмінієві, амонієві, кальцієві, МІДНІ СОЛІ, СОЛІ тривалентного і двовалентного заліза, ЛІТІЄВІ, магнієві солі, солі тривалентного і двовалентного марганцю, калієві, натрієві, цинкові солі і подібні Особливо прийнятними є амонієві, кальцієві, магнієві, калієві та натрієві солі Солі, одержані з фармацевтично при 52737 инятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінон, які включають заміщені аміни, що зустрічаються в природі, циклічних амінів, і основних іонообмінних смол, таких як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, г\І,г\Г-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламшоетанол, 2диметиламшоетанол, етаноламш, етилендіамін, Nетилморфолін, N-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, пдрабамш, ізопропіламш, лізин, метил глюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, дициклогексиламш, поліамшові смоли, прокат, пурини, теобромін, триетиламш, триметиламін, трипропіламш, трометамш і таке інше Фармацевтичне прийнятні складні ефіри включають такі, що утворюються з гідроксильних груп сполуки формули І і органічної кислоти (або и ацилувального еквівалента), такі як ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентапропюнат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, глюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, гептаноат, гексаноат, 2пдроксіетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталшсульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектинат, пікрат, півалат, сукцинат, тартрат, тозилат, імідазол-1-карбоксилат, фенілпропюнат, фе но кс і ацетат, пальмітат, лаурат, адамантоат, стеарат, октаноат, циклоалкіл- карбоксилат, деканоат, меристилат, фталат, гексаноат, карбамат, аденозин-5'-карбоксилат, півалоілоксиметилат, в заміщених або незаміщених формах тощо, або такі, що утворюються з карбоксильної групи сполуки формули І і спирту, такого як С1-С4 алканол або інших спиртів, загальновідомих фахівцям для одержання ефірних проліків Фармацевтичне прийнятні складні ефіри також включають такі, що утворюються з сполуки формули І з неорганічними кислотами, такі як, але не обмежуються цими прикладами, сульфати, фосфати, карбонати або кон'югати сполуки формули І з глютатіоном, глюкуроновою кислотою, цукрами (подібно до глюкози) і жовчними кислотами (подібно до таурину) тощо Фармацевтичне прийнятні прості ефіри являють собою такі, що добре ВІДОМІ фахівцю у цій галузі, і включають, наприклад, від метилового до пентилового ефірів, циклоалкіловий, метоксиметиловий, З'-пдроксипропіловий, бензиловий, аліловий, анізиліденовий, етоксіетиледеновий, тетрапдропіраніловий, силіловий ефіри Фармацевтичне прийнятні аміди являють собою такі, які добре ВІДОМІ фахівцю у цій галузі, та включають, наприклад, С1-С4 аміди Сполуки формули 1 можуть також використовувати в якості макромолекулярних проліків, що включають сполуку формули І, зв'язану ковалентне чи оборотне з моно - або політональними антитілами, чи з іншими макромолекулами, такими як ПОЛІВІНІЛ, поліакрил, полісахарид і полі-(а - амінокислота) та декстран, розчинний крохмаль або з основаними на гід роксіал кіл крохмалі ефірними проліками, й інсуліном Слід розуміти, що в обговоренні способів лікування, що має місце, відсилання до сполук формули І також включають фармацевтичне прийнятні ПОХІДНІ Здатність сполук формули І протидіяти лейкотрієнам робить їх корисними для попередження або усунення симптомів, викликаних лейкотрієнами у людини Цей антагонізм до дії лейкотрієнів вказує на те, що сполуки та їх фармацевтичні композиції використовуються для лікування, запобігання або зменшення інтенсивності симптомів захворювання у ссавців і особливо у людини 1) легеневі порушення, що включають такі захворювання, як ядуха, хронічний бронхіт іподібні обструкції дихальних шляхів, 2) алергія й алергічні реакції, такі як алергічний риніт, контактний дерматит, алергічний кон'юнктивіт І таке інше, 3) запалення, таке як артрит чи запальне кишкове захворювання, 4) біль, 5) шкірні порушення, такі як атопічна екзема тощо, 6) серцево-судинні розлади, такі як стенокардія, ішемія міокарда, гіпертонія, агрегація тромбоцитів, і таке інше, 7) ниркова недостатність, що є наслідком ішемії, яка має імунологічну або хімічну (циклоспорин) етіологію, 8) мігрень або "пстамшовий" головний біль, 9) стани очей, такі як увеїт, 10) гепатит, що є результатом ХІМІЧНИХ, імунологічних або інфекційних стимулів, 11) травма або шокові стани, такі як ОПІКОВІ пошкодження, наявність в крові ендотоксинів тощо, 12) відторгнення алотрансплантату, 13) запобігання побічним ефектам, пов'язаним з терапевтичним введенням ЦИТОКІНІВ, таких як штерлейкін II і фактор некрозу пухлин, 14) хронічні легеневі захворювання, такі як муковісцидоз, бронхіт та ІНШІ захворювання верхніх і нижніх дихальних шляхів, та 15) холецистит Таким чином, сполуки даного винаходу можуть також використовуватися для лікування або запобігання болісним станам у ссавців (особливо у людини), таким як ерозивний гастрит, ерозивний езофапт, діарея, мозковий спазм, передчасні пологи, спонтанний аборт, дисменорея, ішемія, викликані агентом згубні ураження або некроз тканин печінки, підшлункової залози, нирок або міокарда, ураження паренхіми печінки, викликане гепатотоксичними агентами, такими як ССІЗ і Dгалактозамш, ішемічна ниркова недостатність, викликане захворюванням ураження печінки, ураження підшлункової залози або шлунку, викликане жовчною сіллю, спричинене травмою або стресом клітинне порушення, і викликана гліцерином ниркова недостатність Сполуки також справляють цитозахисну дію Цитозахисну активність сполуки можна спостерігати як у тварин, так і у людини з допомогою поміченої підвищеної резистентності слизової оболонки шлунково-кишкового тракту до шкідливого впливу сильних подразників, наприклад, дії аспірину та індометацину, які спричинюють виразку На доповнення до зниження дії нестероідних протизапальних засобів на шлунково-кишковий тракт, дослідження на тваринах показують, що цитозахисні сполуки запобігають пошкодженням шлунку, викликаним оральним введенням сильних кислот, сильних основ, етанолу, гіпертонічних сольових розчинів тощо Використовують два аналізи для вимірювання цитозахисного ефекту Цими аналізом є, (А) дослідження порушення, викликаного етанолом і (В) 52737 дослідження виразки, викликаної індометацином, і вони описані в Європейському патенті ЕР 140684 Величина профілактичної або терапевтичної дози сполуки формули І буде, звичайно, змінюватися залежно від природи тяжкості стану, що його піддають лікуванню, від індивідуальної сполуки формули І та від способу її введення Вона також буде змінюватися залежно від віку, ваги і ВІДПОВІДІ індивідуального хворого Як правило добовий діапазон доз при використанні як протиастматичних, протиалерпчних і протизапальних засобів, відмінному від використання як цитозахисних засобів, лежить в межах діапазону від близько 0,001 мг до близько 100мг на кг ваги тіла ссавця, більш прийнятне від 0,01мг до близько Юмг на кг, і найбільш прийнятне від 0,1 до 1мг на кг, у вигляді одиничної або поділеної доз 3 іншого боку, в деяких випадках може бути необхідним використання дозувань, що виходять за межі При використанні композиції для внутрішньовенного введення підхожий діапазон доз для справляння протиастматичної, протизапальної або протиалерпчної дії становить від близько 0,001 мг до близько 25мг (більш прийнятне від 0,01мг до близько 1мг) сполуки формули 1 на кг ваги тіла на день і для цитозахисного застосування від близько 0,1мг до близько ЮОмг [більш прийнятне від близько 1мг до близько ЮОмг і ще більш прийнятне від близько 1мг до близько Юмг) сполуки формули 1 на кг ваги тіла на день У випадку застосування оральної композиції для проти-астматичної, протизапальної або протиалерпчної дії підхожий діапазон доз становить від близько 0,01мг до ЮОмг сполуки формули І на кг ваги тіла на день, більш прийнятне від близько 0,1мг до близько Юмг на кг і для цитозахисної дії від 0,1мг до близько ЮОмг (більш прийнятне від близько 1мг до близько ЮОмг і ще більш прийнятне від близько Юмг до близько ЮОмг) сполуки формули 1 на кг ваги тіла на день При лікування захворювань ока можуть використовуватись очні препарати для введення в око, що містять 0,001-1% за вагою розчини або суспензії сполук формули І в ПІДХОЖІЙ очній композиції Точна КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І, що використовується як цитозахисний агент, залежатиме, між іншим, від того, чи вводиться вона для загоєння пошкоджених клітин або для запобігання майбутньому порушенню, від природи пошкоджених клітин (наприклад, шлунково-кишкові виразки порівняно з нефротичним некрозом) і від природи викликаючого хворобу агента Прикладом використання сполуки формули І для запобігання майбутньому порушенню має бути спільне введення сполуки формули І з NSAID, що може в противному випадку викликати подібне порушення (наприклад, індомегацин) При такому використанні сполука формули І вводиться від ЗО хвилин раніше від введення NSAID аж до ЗО хвилин після введення NSAID Більш прийнятне вона вводиться раніше або водночас з NSAID (наприклад, у комбінованій дозовій формі) Будь-який підхожий спосіб введення може застосовуватись для забезпечення ссавця особливо людини, ефективною дозою сполуки цього винаходу Наприклад, можна використовувати ораль 8 нии, ректальний, місцевий, парентеральний, очний, легеневий, носовий способи введення тощо Лікарські форми включають таблетки, пастилки, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, креми, мазі, аерозоль, шкірні пластирі (пов'язки), системи, що сприяють секреції, і таке інше Фармацевтичні композиції цього винаходу містять сполуку формули І в якості активного інгредієнта або фармацевтичне прийнятну її похідну, та можуть також містити фармацевтичне прийнятний носій і необов'язково ІНШІ терапевтичні інгредієнти Композиції включають композиції, придатні для орального, ректального, місцевого, парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове і внутрішньовенне) або носове введення, хоча найбільш підхожий шлях введення у будь-якому даному випадку залежатиме від природи і тяжкості станів, що піддаються лікуванню, і від природи активного інгредієнта Вони можуть подаватись у підхожий спосіб в стандартній лікарській формі і бути приготовані у будь-який з способів, добре відомих у галузі фармації Для введення шляхом інгаляції сполуки даного винаходу підхожим чином доставляються у формі розприскувального аерозолю з герметичних упаковок, що перебувають підтиском, або інгаляторів Сполуки можуть також доставленятись у вигляді порошків, які можуть подаватись композицією, і порошкову композицію можна вдихати за допомогою вдування через порошковий інгалятор Більш прийнятна система доставки при інгаляції являє собою виміряну інгаляційну дозу (MDI) аерозолю, який може бути подано у вигляді суспензії чи розчину сполуки формули 1 в підхожих метальних засобах (пропелантах), таких як фторвуглеці і вуглеводні ПІДХОЖІ місцеві композиції сполуки формули і включають трансдермальні пристрої, аерозоль, креми, мазі, лосьйони, присипальні порошки і таке інше На практиці сполуки формули і можуть бути скомбіновані як активний інгредієнт в однорідній суміші з фармацевтичним носієм ВІДПОВІДНО ДО звичайної фармацевтичної техніки приготування лікарських засобів Носій може представлятись широкою різноманітністю форм залежно від форми препарату, яка потрібна для введення, наприклад оральної або парентеральної (включаючи внутрішньовенну) При приготуванні композицій для оральної дозованої форми може використовуватись будь-яке з звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, ГЛІКОЛІ, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники і таке інше у випадку оральних рідких препаратів, таких як, наприклад, суспензій, еліксирів і розчинів, або носи, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулювальні агенти, змащувальні речовини, зв'язувальні речовини, дезинтегрувальні агенти і таке інше у випадку оральних твердих препаратів, таких як, наприклад, порошки, капсули і таблетки, причому тверді оральні препарати є більш прийнятними порівняно з рідкими препаратами Внаслідок легкості їх введення таблетки і капсули являють собою, найбільш сприятливу оральну дозовану одиничну форму, у випадку якої використовуються тверді 52737 Приклади характерних фармацевтичних лікарських форм для сполук формули І наведені нижче Суспензія, що ін'єктується мг/мл (ЇМ) Сполука формули І 10 Метилцелюлоза 5,0 Твін 80 0,5 Бензиловий спирт 9,0 Бензалконійхлорид 1,0 Вода для ІН'ЄКЦІЙ ДО загального об'єму 1 мл Таблетка мг на таблетку Сполука формули І Мікрокристалічна целюлоза Повідон Попередньо желатинований крохмаль 25 415 14,0 43,5 10 Стеарат магнію Капсула Сполука формули І Лактозний порошок Стеарат магнію 2,5 500 мг на капсулу 25 573,5 "ел фармацевтичні носи Якщо бажано, таблетки можуть бути покриті оболонкою з використанням стандартного водного і неводного методу Окрім звичайних, названих вище дозованих форм, сполуки формули І можуть вводитись за допомогою пристроїв, що контролюють введення доз і/або пристроїв доставки, таких як описані в патентах США № 3845770, 3916899, 3536809, 3598123, 3630200 і 4008719, розкриття яких подане в даному описі в якості посилань Фармацевтичні композиції даного винаходу, придатні для орального введення, можуть бути подані у вигляді поділених одиниць, таких як капсули, крохмальні облатки або таблетки, кожна з яких містить наперед визначену КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнта, у вигляді порошку чи гранул або у вигляді розчину чи суспензії у водній рідині, неводній рідині, емульсії масла у воді або емульсії води в ОЛІЙНІЙ рідині Подібні композиції можуть бути одержані у будь-який з способів ц фармацевтичній галузі, але всі способи включають стадію введення в комбінацію активного інгредієнта з носієм, що складає один або більше необхідних інгредієнтів Як правило композиції готують шляхом рівномірного і однорідного змішування активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко роздробленими твердими носіями або з обома і потім, якщо необхідно, продукту надають форми у бажаному вигляді Наприклад, таблетка може бути приготована шляхом пресування або формування, необов'язково з одним чи більше додатковими інгредієнтами Пресовані таблетки можуть бути приготовані шляхом компресії у відповідному апараті активного інгредієнта у формі, що не пилить, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаного із зв'язувальною речовиною, змащувальною речовиною, інертним розріджувачем, поверхневоактивним або диспергувальним агентом Сформовані таблетки можуть бути приготовані шляхом формування в відповідному апараті, суміш порошкоподібної сполуки зволожують інертним рідким розріджувачем Бажано, коли кожна таблетка містить від близько 1мг до близько 500мг активного інгредієнта і кожна крохмальна облатка або капсула містить від близько 1 до близько 500мг активного інгредієнта 600 Аерозоль Сполука формули І Лецитин, NF рідкий концентрат Трихлорметан, NF Дихлордифторметан, NF на каністру 24мг 1,2мг 4,025г 12,15г Комбінації з іншими лікарськими препаратами Окрім сполук формули І фармацевтичні композиції цього винаходу можуть також містити ІНШІ активні інгредієнти, такі як інгібітори циклооксигенази, нестероідні протизапальні засоби (NSAIDs), периферійні анальгезувальні агенти, такі як зомепірак, дифлунізал і таке інше Вагове відношення сполуки формули І до другого активного інгредієнту може змінюватися і залежати від ефективної дози кожного інгредієнта Як правило використовується ефективна доза кожного інгредієнта Таким чином, наприклад, коли сполуку формули І комбінують з NSAID, вагове відношення сполуки формули І до NSAID зазвичай знаходиться в області від близько 1000 1 до близько 1 1000, більш прийнятне від близько 200 1 до близько 1 200 Комбінації сполуки формули І та інших активних інгредієнтів як правило знаходяться також в межах зазначеної вище області, але в кожному випадку повинна використовуватись ефективна доза кожного активного інгредієнта NSAIDs можна поділити на п'ять груп (1) ПОХІДНІ пропюнової кислоти, (2) ПОХІДНІ ОЦТОВОЇ КИСЛОТИ, (3) ПОХІДНІ фенамової кислоти, (4) оксиками, і (5) ПОХІДНІ біфенілкарбонової кислоти, або фармацевтично прийнятні їх солі ПОХІДНІ пропюнової кислоти, що можуть використовуватись, включають алмінопрофен, беноксапрофен, буклоксову кислоту (З-хлор-4циклогексил- а -оксобензолбутанова к-та), карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбінрофен, ібупрофен, індопрофен, кетопрофен, міропрофен, напроксен, оксапрозин, пірпрофен, пранопрофен, супрофен, тіапрофенова кислота і тюксапрофен Структурно споріднені ПОХІДНІ пропюнової кислоти, що мають подібні анальгезувальні і протизапальні властивості, також передбачається включити в цю групу Таким чином, "ПОХІДНІ пропюнової кислоти" як визначено в описі, є ненаркотичними анальгезувальними/нестероідними протизапальними засобами, які мають вільну СН(СНз)СООН або СН2СН2СООН групу (що необов'язково може бути у формі фармацевтично прийнятної солі, наприклад -СН (CH3)COONa+ або -СН2СН2СОО Na+, у типовий спосіб приєднану прямо або через карбонільну функцію до кільця, більш прийнятне до 11 52737 12 ароматичного кільця ОН О ПОХІДНІ оцтової кислоти, що можуть використовуватись, включають індометацин, який є більш прийнятним NSAID, ацеметацин, алклофенак, кліданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозанову кислоту, фентіазак, фурофенак, ібуфенак, ізокседе R являє собою арильне або гетероарильне пак, окспінак, суліндак, тюпінак, толметин, зидомекільце тацин і зомепірак Структурно споріднені ПОХІДНІ Названі далі NSAIDs також можна використооцтової кислоти, що мають подібні анальгезувальвувати амфенак натрію, амінопрофен, анітразані та протизапальні властивості, також передбачафен, антрафенін, ауранофін, бендазак лізинат, ється включити до цієї групи бензиданш, бепрозин, броперамол, буфезолак, Таким чином, "ПОХІДНІ оцтової кислоти", як викшметацин, кіпроквазон, клоксимат, дазидамш, значено в описі, є ненаркотичними анальгезувадебоксамет, делметацин, детомідин, дексиндопльними/нестероідними протизапальними засобарофен, діацереш, дифісаламш, дифенпірамід, ми, що мають вільну групу (яка необов'язково еморфазон, енфенамову етофенамат, фанетизол може бути у формі групи фармацевтично прийнятмезилат, фенклорак, фендозал, фенфлумізол, + ної солі, наприклад -СН2СОО Na , у типовий спофепразон, флоктафенш, флуніксин, флуноксапсіб приєднану прямо до кільця, більш прийнятне рофен, флупроквазон, фопіртолін, фосфосал, фудо ароматичного або гетероароматичного кільця рклопрофен, глюкаметацин, гуаімесал, ібупрокПОХІДНІ фенамової кислоти, які можуть викосам, ізофезолак, ІЗОНІКСИМ, ізопрофен, ізоксикам, ристовуватись, включають флуфенамову кислоту, лефетамш солянокислий, лефлуномід, лофемізол, меклофенамову кислоту, мефенамову кислоту, лоназолак кальцію, лотифазол, локсопрофен, лініфлумову кислоту і толфенамову кислоту Струкзин клоніксинат, меклофенамат натрію, месеклатурно споріднені ПОХІДНІ фенамової кислоти, які зон, набуметон, ніктиндол, німесулід, орпаноксин, мають подібні анальгезувальні та протизапальні оксаметацин, оксападол, перисоксал цитрат, пімевластивості, також передбачається включити в цю профен, піметацин, піпроксен, піразолак, пірфенігрупу дон, проглюметацин малеат, проквазон, піридокТаким чином, "ПОХІДНІ фенамової кислоти", як сипрофен, судоксикам, талметацин, талніфлумат, визначено в описі, є ненаркотичними анальгезуватеноксикам, тіазолінобутазон, тієлавін В, тіарамід льними/нестероідними протизапальними засобасолянокислий, тифламізол, тимегадин, толпадол, ми, що містять основну структуру триптамід і уфенамат СООН яка може мати множину замісників і в якій вільна -СООН група може бути в формі фармацевтичне прийнятної солі, наприклад -COO Na+ ПОХІДНІ біфенілкарбонової кислоти, які можуть використовуватись, включають дифлунізал і флуфенізал Структурно споріднені ПОХІДНІ біфенілкарбонової кислоти, що мають подібні анальгезувальні і протизапальні властивості, також передбачається включити до цієї групи Таким чином, "ПОХІДНІ біфенілкарбонової кислоти", як визначено в описі, є ненаркотичними анальгезувальними/нестероідними протизапальними засобами, що містять основну структуру СООН яка може мати множину замісників і в якій вільна -СООН група може бути у формі фармацевтичне прийнятної солі, наприклад -COO Na+ Оксиками, які можуть використовуватись у цьому винаході, включають ізоксикам, піроксикам, судоксикам і теноксикам Структурно споріднені оксиками, що мають подібні анальгезувальні і протизапальні властивості, також передбачається включити до цієї групи Таким чином, "оксиками", як визначено в описі, є ненаркотичними анальгезувальними/нестероідними протизапальними засобами, що мають загальну формулу Подані далі NSAIDs, позначені кодовими номерами компаній (див наприклад, Pharmaprojects), можуть також використовуватись 480156S, АА861, AD1590, AFP802, AFP860, АІ77В, АР504, AU8001, ВРРС, BW540C, CHINOIN 127, CN100, ЕВ382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTE16090, КМЕ4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ON03144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, ТА60, ТАІ-901 (4-бензоіл-1інданкарбонова кислота), TVX2706, U60257, UR2301 IWY41770 Нарешті, NSAIDs, які можуть використовуватись, включають саліцилати, особливо ацетилсаліцилову кислоту і фенілбутазони та їх фармацевтичне прийнятні солі Окрім індометацину іншими більш прийнятними NSAIDs є ацетилсаліцилова кислота, диклофенак, фенбуфен, фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, кетопрофен, напроксен, фенілбутазон, піроксикам, суліндак і толметин Фармацевтичні композиції, що включають сполуки формули І, також можуть містити інгібітори біосинтезу лейкотрієнів, такі, які описані в Європейському патенті ЕР 138481 (24 квітня 1985р), ЕР 115394 (8 серпня 1984р), ЕР 136893 (10 квітня 1985р ) і ЕР 140709 (8 травня 1985р ), на які посилаються в даному описі Сполуки формули І можуть також використовуватись у комбінації з антагоністами лейкотрієнів, такими, які описані у Європейському патенті ЕР 106565 (25 квітня 1984р) і ЕР 104885 (4 квітня 1984р ), на які посилаються в даному описі, та ІНШІ ВІДОМІ у цій галузі, такі, що описані в заявці на Єв 14 13 52737 ропейський патент № 56172 (21 липня 1982р) і 61800 (10 червня 1982р), і в описі патенту Великобританії №2058785 (15 квітня 1981 р), на які поGO OR силаються в даному описі ОН Фармацевтичні композиції, що включають сполуки формули І, також містять в якості другого активного інгредієнта антагоністи простагландинів, такі, які описані в Європейському патенті ЕР 11067 (28 травня 1980р) або антагоністи тромбоксану, такі, що описані в патенті США 4237160 Вони також можуть містити інгібітори гістидин декарбоксилази, такі як а -фторметилпстидин, описаний в COOR патенті США 4325961 Сполуки формули І також можна успішно комбінувати з антагоністом Ні - або ЬЬ-рецептора, таким як, наприклад, ацетамазол, R = Ci-G а л к і л амінотіадіазоли, описані в Європейському патенті ЕР 40696 (2 грудня 1981 р ), бенадрил, циметидин, фамотидин, фрамамш, пстадил, фенерган, ранітидин, терфенадин, лоратадин і подібні сполуки, що описані в патентах США №4283408, 4362736 і 4394508 Фармацевтичні композиції також можуть містити інгібітор К+/Н+ АТФази, наприклад, омепракон зол, описаний в патенті США 4255431 тощо Сполуки формули І також можна сприятливо комбінувати з агентами, що стабілізують тучні клітини, такими як 1,3-біс (2-карбоксихромон-5-ілокси)-2соон пдроксипропан і спорідненими сполуками, описаними в описах патентів Великобританії 1144905 і 1144906 Інша фармацевтична композиція містить сполуки формули 1 в комбінації з антагоністами серотоніну, такими як метисерпн, антагоністами серотоніну, описаними в Nature, 316, 126-131 В схемі 1 дюловий ефір окислюють до ВІДПОВІ11985), і таке інше Кожне з посилань, зазначене у ДНОГО альдегіду 2, використовуючи окислювач, цьому розділі, включено в даний опис наприклад, диметилсульфоксид і електрофіл, таІнші фармацевтичні композиції включають кий як оксалілхлорид Реакцію проводять в інертсполуки формули І в комбінації з антихолінерпчному органічному розчиннику, такому як метиленними реагентами, такими як іпратропій бромід, хлорид, і при температурі нижче 0°С, наприклад, бронходиляторами, такими як бета агоніст сальбупри близько -60°С Дюл 1 є відомою сполукою і тамол, метапротеренол, тербуталін, фенотерол і може бути одержаний ВІДПОВІДНО ДО способу, опитаке інше, та протиастматичними засобами теофісаному в J Org Chem , 1996, 61 8518-8525 ліном, теофілінатом холіну і енпрофіліном, антагоПодальше окислення альдегіду 2 до дикислоністами кальцію ніфедипіном, дилтіаземом, нітрети І виконують з нітратом срібла і основою, такою ндипіном, верацамілом, НІМОДИПІНОМ, фелодипіном як пдроокись калію Окислення проводять при кімтощо та кортикостероїдами гідрокортизоном, менатній температурі в етанолі тил преднізолоном, бетаметазоном, дексаметазоном, беклометазоном і таке інше Сполуки формули І є жовчними метаболітами монтелукасту натрію Тому вони можуть бути виділені і очищені з жовчі індивідуумів, які приймають монтелукаст натрію, з використанням методів, що добре ВІДОМІ у цій галузі, таких як хроматографія Порівняно з цим сполуки даного винаходу можуть бути одержані згідно з такими ХІМІЧНИМИ способами, описаними в схемах 1 і 2 6 15 Схема 2 52737 R* = фені именролат PG = закисе для пдроксигругш Схевш 2 (продовження) о н с Поділені головний та т. чоргай ізомери 1 MsCI . nBuli В схемі 2 захищений пдроксикетон 3 окислюють дюксидом селену з одержанням ВІДПОВІДНОГО а-кетоальдепду 4 Захистом для гідроксильної групи може бути, наприклад, третбутилдиметилсилільна група Гідроксикетон 3 може бути одержаний згідно з способом, описаним в J Org Chem , 1993, 58 3731-3735 16 а-Кетоальдепд 4 окислюють до відповідної акетокарбонової кислоти 5, з якої потім одержують и похідну 8-фенілментоловий ефір 6 Обробка 6 бромметилмагнієм з подальшим зняттям захисту веде до дюлового ефіру 7 як діастереомерної суміші За допомогою хроматографії суміш поділяють на індивідуальні діастереомери Кожний діастереомер використовують окремо, щоб одержати індивідуальні діастереомери формули І Таким чином, вторинну гідроксильну групу 7 мезилюють і одержують похідну, яка потім взаємодіє з діанюном 1меркаптометилциклопропаноцтовою кислотою, що реагує in situ з н-бутиллітієм, з одержанням ефіру 8 Гідроліз 8 основою, такою як гідроокис ЛІТІЮ, веде до бажаної двоосновної кислоти формули І Властивості сполук даного винаходу як антагоністів лейкотрієнів оцінюють з використанням таких методів 1 [3H]LTD4 рецептор зв'язувальний аналіз у DMSO-диференційованих U937 клітинах (моноцитарна ЛІНІЯ клітин людини), 2 [3H]LTD4 рецепторне зв'язування на легеневих мембранах морської свинки, 3 [3H]LTD4 рецепторне зв'язування на легеневих мембранах людини, 4 In vitro трахея морської свинки, і 5 In vivo аналіз в наркотизованих морських свинках Вищезазначені методи описані Т R Jones et al , Can J Physiol Phamacol 1991,69,1847-1854 Щурів одержують з інбредної лінії щурів з ядухою Використовують як самиць (190-250г), так і самців (260-400г) Яєчний альбумін (ЕА), степінь чистоти grade V, кристалічний і люфілізований, одержують від Sigma Chemical Co , St Louis Гідроокис алюмінію одержують від Regis Chemical Company, Chicago Метисерпд бімалеат наданий Sandoz Ltd , Basel Провокацію і подальші реєстрації дихання виконують в прозорому пластиковому боксі з внутрішніми розмірами 10x6x4 дюйму Кришка боксу є знімною, при використанні її міцно утримують на МІСЦІ за допомогою чотирьох затискачів, а повітронепроникний затвор підтримують за допомогою м'якоі-гумової прокладки Через центр кожного краю камери DeVilbiss вводять розпилювач (№ 40) за допомогою повітронепроникного затвора і кожний край боксу також має випускний отвір Пневмотахограф Fleisch №0000 вводять в один край боксу і з'єднують з Grass датчиком об'ємного тиску (РТ5-А), який потім з'єднують з підсилювачем Вихсо Electronics (Вихсо Electronics Inc, Sharon, Conn) Підсилювач з'єднують з динографом Beckman Type R та з комп'ютером Вихсо, що складається з хвильового аналізатора Data Acquisition Logger, зі спеціальною слабкою хвилею Під час впорскування антигену випускні отвори відкривають, і пневмотахограф ізолюють з камери Випускні отвори закривають, і пневмотахограф та камеру з'єднують під час реєстрації картини дихання Для провокації 2мл 3%-ного розчину антигену в сольовому розчині приміщують в кожний розпилювач і аерозоль продукується з повітрям з маленького мембранного насосу Potter, що діє при 10 псі та швидкості 8 літрів на хвилину 18 17 52737 Щурів сенсибілізують за допомогою ін'єкції мою чутливістю до специфічного антигену (Ascaris (підшкірно) 1мл суспензії, що містить 1мг ЕА і suum) реагує на інгаляційну провокацію гострою і 200мг гідроокису алюмінію в сольовому розчині, їх уповільненою реакцією бронхів Час протікання як використовують між 12 і 24 днями після сенсибілігострої, так і уповільненої реакції бронхів наблизації Для того, щоб виключити серотоншовий комжається до часу протякання, що спостерігається у понент ВІДПОВІДІ, щурам заздалегідь вводять внутастматиків, і фармакологічна модифікація обох рішньовенне за 5 хвилин до аерозольної реакцій є подібною до тієї, що виявлена у людини провокації Змг/мл метисерпду, щурів потім витриДію антигену у цих овець значною мірою спостерімують в атмосфері аерозолю з 3% ЕА в сольовому гають у верхніх шляхах і її зручно вимірювати як розчині протягом 1 хвилини точно, потім профілі їх зміну легеневої резистентності або специфічної дихання записують протягом подальших ЗО хвилегеневої резистентності лин Тривалість постійної задишки вимірюють за В Методи Тваринний матеріал Використовудопомогою комп'ютера Вихсо ють дорослих овець із середньою вагою 35кг (діапазон від 18 до 50кг) Всі тварини, яких використоСполуки як правило вводять або орально за 2вують, відповідають 2 критеріям а) вони мають 4 години до провокації або внутрішньовенне за 2 природну шкірну реакцію при розведенні 1 1000 хвилини до провокації, їх або розчиняють в сольоабо 1 10000 екстракту Ascaris suum (Greer Diagвому розчині або в 1%-ному метоцелі чи суспенnostics, Lenois, NC), і b) вони раніше реагували на дують в 1%-ному метоцелі Об'єм, що вводиться, інгаляційну провокацію з Ascaris suum як гострим становить 1мл/кг (внутрішньовенне) або 10мл/кг бронхостенозом, так і уповільненою бронхіальною (орально) До оральної обробки щурів не годують непрохідністю (W М Abraham et al , Am Rev Resp протягом ночі Активність сполук визначають, виDis, 128,839-44(1983)) ходячи з їх здатності знижувати тривалість викликаної антигеном задишки порівняно з контрольною Вимірювання функціонування дихальних шлягрупою, обробленою носієм Як правило сполуки хів Овець, на яких не вплинули седативними заоцінюють при використанні серії доз і визначають собами, утримують в розпластаному положенні з ED50 - Активність виражається як доза (мг/кг), що нерухомими головами Після місцевої анестезії інгібує тривалість симптомів на 50% носових проходів 2%-ним розчином лізокашу балонний катетер просувають вперед через одну Процедура випробування включає приміщення ніздрю в нижній ВІДДІЛ стравоходу Потім тваринам навчених білячих мавп на СТІЛЬЦІ В камери, які обчерез іншу ніздрю вводять ендотрахеальну трубку, робляють аерозолем Для контрольних тестів оцівикористовуючи гнучкий волоконно-оптичний бронку функціонування легень шляхом вимірювання нхоскоп в якості зонда Визначають плевральний дихальних параметрів здійснюють протягом перітиск за допомогою стравоходного балонного катеоду, що становить близько ЗО хвилин, щоб встанотера (заповненого 1мл повітря), який розташовувити для кожної мавпи нормальні контрольні веють так, що в результаті вдихання спостерігають личини протягом цього дня Для орального зубець (зміщення) негативного тиску з чітко помітвведення сполуки розчиняють або суспендують в ними кардюгенними коливаннями Латеральний 1%-ному розчині метоцелу (метилцелюлози, тиск в трахеї вимірюють за допомогою катетера з 65HG, 400 cps) і дають в об'ємі 1мл/кг ваги тіла боковим отвором (внутрішній розмір 2,5мм), який Для аерозольного введення сполук використовупросувають вперед і який розташовується периють ультразвуковий розпилювач DeVilbiss Періферійно до верхівки (наконечнику) носотрахеальоди попередньої обробки варіюють від 5 хвилин до ноі трубки Загальний легеневий тиск, різниця між 4 годин до того, як мавп провокують аерозольними трахеальним тиском і плевральним тиском, вимідозами або лейкотрієну D4 (LTD4), або антигену рюють за допомогою диференційного датчика тисAscaris suum, розведення 1 25 ку (DP45, Vahdyne Corp , Northndge, CA) Для виміПісля провокації кожна хвилина веде до інфорювання легеневої резистентності (R|_) рмації, яку прораховують за допомогою комп'ютемаксимальний кінець носотрахеальної трубки ра як відсоток відхилення від контрольних величин з'єднують з пневмотахографом (Fleisch, Dyna Sciдля кожного дихального параметру, включаючи ences, Blue Bell, PA) Сигнали потоку і загального резистентність дихальних шляхів (R|_) і динамічну легеневого тиску реєструють на осцилоскопі розслабленість (Cdyn) Результати від кожної ви(Model DR-12, Electronics for Medicine, White Plains, пробовуваної сполуки одержують послідовно проNY), який зв'язаний з комп'ютером PDP-11 Digital тягом мінімального періоду 60 хвилин після прово(Digital Equipment Corp , Maynard, MA) для розракації, які потім порівнюють з раніше одержаними хунку на ЛІНІЙНІЙ ДІЛЯНЦІ R_ виходячи з загального | контрольними величинами для цієї мавпи Крім легеневого тиску, дихального об'єму, одержаного того, повні величини протягом 60 хвилин після шляхом інтеграції, і потоку Аналіз 10-15 ВІДДИХІВ провокацій для кожної мавпи (величини базової застосовують для визначення R_ Грудний об'єм | лінії і одержані в результаті випробувань) усередгазу (Vtg) вимірюють в плетизмографі для реєстранюють окремо і використовують для розрахунку ції змін об'єму всього тіла, щоб одержати специфіповного, відсотка інгібування реакції від LTD4 або чну легеневу резистентність (SR|_ = Ri_ Vtg) антигену Ascaris suum за допомогою випробовуваних сполук Для статистики використовують спаАерозольна система доставки Аерозоль з екрений (подвійний) t-тест (Посилання McFarlane, стракту Ascaris suum (1 20) одержують, використоC S et al, Prostaglandms, 28, 173-182 (1984) and вуючи наявний медичний розпилювач (Raindrop®, McFarlane, С S et al , Agents Actions, 22, 63-68 Puritan Bennett), що продукує аерозоль із середнім (1987) аеродинамічним діаметром більшою частиною А Пояснення Певна вівця з алергією з відо 6,2мМ (геометричне стандартне відхилення, 2,1), 19 як визначають за допомогою аналізатора електричних величин (Model 3030, Thermal Systems, St Paul, MN) Продукт з розпилювача спрямовують на пластикову t-ділянку, один кінець якої прикріпляють до носотрахеальної трубки, а інший кінець якої з'єднують з дихальною частиною респіратора Harvard Аерозоль доставляють при приливновідливному об'ємі 500мл при швидкості 20 на хвилину Таким чином, кожна вівця одержує еквівалентну дозу антигену як в плацебо, так і в лікарській пробі Протокол експерименту До вимірювання базової лінії SP|_, після антигенної провокації вливання випробовуваної сполуки починають за 1 годину до провокації, вимірювання SR|_ повторюють і потім вівцю піддають інгаляційній провокації з антигеном Ascans suum Вимірювання SR|_ здійснюють одражу після антигенної провокації і при 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5 і 8 годинах після антигенної провокації Плацебо і лікарські тести розділяють, принаймні, 14 днів При подальшому вивченні ВІВЦІ дають дозу випробовуваної сполуки в харчовій грудці з подальшим вливанням випробовуваної сполуки за 0,5-1 години до Ascans провокації і протягом 8 годин після Ascans, як описано вище Статистичний аналіз Використовують KruskalMalhs односпрямований ANOVA тест, щоб порівняти гостру негайну реакцію до антигену і максимум уповільненої реакції у контрольних і приймаючих ліки тварин Винахід тепер ілюструють наведеними далі необмежувальними прикладами, в яких якщо не застережено особливо (і) ВСІ операції виконують при кімнатній температурі або при температурі довкілля, тобто при температурі в області 18-25°С, (м) упарювання розчинника виконують з використанням роторного випарника за пониженого тиску (600-4000 паскалів, 4,5-ЗОмм Hq) з температурою в бані до 60°С, (їм) за перебігом реакції стежать за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ) і час реакції подається лише для ілюстрації, (iv) точки плавлення не скореговані і 'd' означає розклад, дані точки плавлення одержані для матеріалів, приготованих як описано, поліморфізм може приводити до виділення матеріалів з різними точками плавлення в деяких препаратах, (v) структуру і чистоту всіх кінцевих продуктів підтверджують, принаймні, одним з таких методів ТШХ, масспектрометрією, спектрометрією ядерного магнітного резонансу (ЯМР) або мікроаналітічними даними, (vi) виходи подані лише для ілюстрації, (VII) коли вказані, дані ЯМР знаходяться в формі дельта (d) величин для головних діагностичних протонів, подані в частинах на мільйон (ррт) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього стандарту, визначених при 300 мегагерц або 400 мегагерц, використовуючи зазначений розчинник, прийнята абревіатура, що використовується для форми сигналу, така s синглет, d дублет, t триплет, m мультиплет, br широкий, тощо, на доповнення "Аг" означає ароматичний сигнал, (VIM) ХІМІЧНІ СИМВОЛИ мають їх звичайні позначки, наведена далі абревіатура також використову 52737 20 ється об (об'єм), ваг (вага), т к (точка кипіння), т пл (точка плавлення), л (літр (и)), мл (мілілітри), г (грам (и)), мг (міліграм(и)), мол (молі), ммол (міЛІМОЛІ), екв (еквівалент (й)) Приклад 1 (R, R або 3)-1-[((1-[3'(2-(7-злор-2-хінолшіл)-(Е)етеніл) феніл]-3-(2-(2-пдрокси-2-пропюнова кислота) феніл)- пропіл) тю) метил] циклопропаноцтова кислота Діастереомерна суміш Стадія 1 Метил (R, R або S)-1 [ ((1- [3- (2- (7хлор-2-хінолшіл) - (Е) - етеніл) феніл] -3 (2- (2пдрокси-2-пропі-ональдвпд) феніл) пропіл) тю) метил] циклопропанацетат До суміші оксалілхлориду (0,45ммоль, 4,3мл) в СН2СІ2, (200мл) при -60°С додають DMSO (0,097ммоль, 7мл) краплями і перемішують протягом 5 хвилин Потім MeTnn(R,R або S)-1 [((1-[3-(2(7-хлор-2-хшолшіл)-(Е)-етеніл) феніл] -3 (2-(1,2дипдрокси-1-метилетил)-феніл) пропіл) тю) метил] циклопропанацетат (J Org Chem , 1996, 61, 851885251 (0,041 моль, 25мг) в СН2СІ2 (50мл) повільно додають при -60°С Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин і реакцію зупиняють доданням EtsN (0,2ммоль, 28мл) Температуру підвищують до 25°С і додають воду (2мл), реакційну суміш екстрагують ЕЮАс (2мл) Органічні екстракти висушують над Na2SO4 і упарюють досуха Залишок під високим вакуумом доводять до постійної ваги і одержують 20мг сполуки, названої в заголовку, яку використовують як таку в наступній стадії 1 Н ЯМР (CD3COCD3) Д 0,38-0,53 (м, 4Н), 1,51 (с, ЗН), 2,05-2,30 (м, 2Н), 2,39 (д, 1Н), 2,46 (д, 1Н), 2,55 (с, 2Н), 2,60-2,80 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,58 (с, ЗН), 4,05 (т, 1Н), 7,15-7,30 (м, ЗН), 7,397,55 (м, 5Н), 7,62 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,9 (м, 2Н), 8,0 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 9,62 (с, 1Н) Стадія 2 (R, R або S)-1-[((1-[3-(2-(7-xnop-2хінолшіл)-(Е)-етеніл)феніл]-3-(2-(2-пдрокси-2пропюнова кислота)феніл)-пропіл)тю)метил] циклопропаноцтова кислота До розчину альдегіду з стадії 1 (20мг, 0,032ммоль) в ЕЮН (500мл) і AgN03 (13мг, 0,76ммоль) (заздалегідь розчиняють в ЗОмл води) додають розчин КОН (0,16ммоль, 0,16мл) краплями Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі Реакційну суміш підкислюють оцтовою кислотою, (Юмл) і розбавляють насиченим розчином NH4CI (2мл) та екстрагують ЕЮАс (2мл) Органічні екстракти висушують над Na2SO4 і упарюють Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографм на силікагелі, використовуючи суміш розчинників МеОН/СНСІз/г\ІНз = 4 8 1 і одержують 5 мг речовини, яку далі очищають за допомогою ВЕРХ в колонці з силікагелем Novapak, використовуючи суміш для елюції МеОН/НаО/АсОН (80-20-0,1%) і контролюючи елюйовані фракції при 350нм, та одержують 2,8мг сполуки, названої в заголовку 1 Н ЯМР (CD3COCD3) Д 0,35-0,68 (м, 4Н), 1,75 (с, ЗН), 2,10-2,25 (м, 2Н), 2,45 (д, 2Н), 2,50-2,70 (м, ЗН), 3,0 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 7,05-7,20 (м, ЗН), 7,35-7,55 (м, 5Н), 7,6 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 7,85-8,0 (м, ЗН), 8,02 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н) ВРМС (FAB) m/z розраховано для C35H34CINO5S 616,192448, знайдено 616,19269 22 21 52737 Приклад 2 2-ХІНОЛІЛ)-(Е) -етеніл) феніл] -3-трет- бутилдиметилсилілоксипропіл) бензоїл формат (R, R або 8)-1-[((1-[3-(2-(7-хлор-2-хінолшіл)-{Е}етеніл)фенілЗ-3-(2-(2-пдрокси-2-пропюнова кислоДо кетокислоти з стадії 3 (5,0г, 8,5ммоль) в та)феніл)-пропіл)тю)метил]циклопропаноцтова СН2СІ2 (40мл) при 0°С додають ДМР (ЮОмл), а кислота потім оксалілхлорид (1,12мл, 12,8ммоль) краплями Реакційну суміш перемішують протягом 1 гоСтадія 1 (8)-2-(3-[3-(2-(7-хлор-2-хінолшіл)-(Е)дини Потім реакційну суміш упарюють досуха і етеніл) феніл] -3 третзалишок залишають під високим вакуумом протябутилдиметилсилілоксипропіл) етанон гом 1 години та одержаний продукт використовуДо [ [S-(E)-1 -[2-[3-[3-[2-(7-хлор-2ють як такий в наступній стадії хінолшіл)етеніл]феніл]-3-пдроксипропіл]феніл] етанону (J Org Chem , 1993, 58, 3731-3735) (13,4г, До 8-фенілментолу (2,0г, 8,6ммоль) в толуолі 30,35ммоль) в СН2СІ2, (67мл) додають 2,6 лутиди(40мл) і піридині (0,7мл, 8,5ммоль) додають нену (5,32мл, 45,52ммоль) Суміш охолоджують до очищений хлорангідрид з попередньої стадії в то78°С, потім TBDMSO Tf (7,0мл, 30,35ммоль) долуолі (Юмл) при кімнатній температурі Суміш педають краплями Реакційну суміш перемішують ремішують протягом ночі Реакцію зупиняють протягом 1 години Реакцію зупиняють шляхом шляхом додання насиченого розчину HN4CI і НСІ 1 додання 25% розчину ІЧЬЦОАс (50мл) і екстрагуN 1 1 (50мл) та екстрагують ЕЮАс ДВІЧІ (50МЛ) ють з ЕЮАс (ЮОмл) Органічний екстракт висуОрганічні екстракти висушують над Na2SO4 і упашують над Na2SO4 і упарюють до залишку Сирий рюють досуха Залишок очищають за допомогою продукт очищають за допомогою флешфлеш-хроматографм, в якості елюенту використохроматографм на силікагелі, використовуючи в вують суміш толуолу з ЕЮАс у відношенні 99 1 і якості елюенту суміш гексану і ЕЮАс у відношенні одержують 5,0г сполуки, названої в заголовку 1 95 5 і одержують 14,4 33г сполуки, названої в заН ЯМР (CD3COCD3) Д 0,18 (с, 6Н), 0,8-0,9 (м, головку 4Н), 0,95 (с, 9Н), 1,02-1,20 (м, 2Н), 1,3 (д, 6Н), 1,451 1,60 (м, ЗН), 1,95-2,15 (м, 4Н), 2,92-3,15 (м, 2Н), Н ЯМР (CD3COCD3) Д 0,15 (с, 6Н), 0,95 (с, 4,95 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,1-7,18 (м, 4Н), 7,4-7,55 9Н), 2,0 (м, 2Н), 2,81-3,02 (м, 2Н), 4,95 (т, 1Н), 7,25 (м, 6Н), 7,57-7,75 (м, 4Н), 7,8-7,85 (м, 1Н), 7,9-7,98 (т, 2Н), 7,36-7,55 (м, 5Н), 7,72 (д, 1Н), 7,75 (с, 2Н), (д, д, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н) 7,82 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 8,0 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н) Стадія 2 (3)-2-(3-[3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)- (Е)Стадія 5 (S, R або S) 8-фенілментил-2- (3-[3етеніл) феніл] -3-ятрет(2- (7-хлор-2-хшоліл) - (Е) -етеніл) феніл] -3-третбутилдиметилсилілоксипропіл)-2-пдрокси-2бутилдиметилсилілоксипропіл) бензоілформальфвнілпропюнат депд До заздалегідь розчиненого SeCb (2,95г, До кетоефіру з стадії 4 (1,0г, 1,25ммоль) в 26,57ммоль) в суміші діоксану з водою (ЮОмл ефірі (25мл) додають при -78°С MeMgBr ЗМ 0,48мл) при 60°С додають кетон з стадії 1 (14,4г, (0,83мл, 2,5ммоль) Реакційну суміш перемішують 26ммоль) в розчині з діоксаном (70мл) Реакційну протягом 1,5 годин Реакцію зупиняють шляхом суміш нагрівають при 100°С протягом ночі Потім додання 0,4мл АсОН безпосередньо в суміш, а реакційну суміш охолоджують до кімнатної темпепотім додають насичений розчин NH4CI (Юмл) і ратури і фільтрують через прокладку з целіту та екстрагують ЕЮАс (20мл) Органічні екстракти промивають діоксаном (20мл) Після упарювання висушують над Na2SO4 і упарюють досуха Залидосуха одержують названу в заголовку сполуку, шок очищають флешхроматографією, використояку використовують як таку в наступній стадії (Сивуючи суміш гексану та ЕЮАс в відношенні 90 10, і ра вага 14г) одержують 0,8г сполуки, названої в заголовку 1 Стадія 3 (3)-2-(3-[3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)-(Е)Н ЯМР (CD3COCD3) Д 0,2 (с, 6Н), 0,62-1,2 (м, етеніл) феніл] -3-трет23Н), 1,35 (м, 2Н), 1,72 (т, 1Н), 1,80 (с, ЗН) , 2,70 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 7,05-7,25 бутилдиметилсилілоксипропіл) бензоїл мурашина (м, 8Н), 7,35-7,55 (м, 5Н), 7,65 (с, 1Н), 7,75-8,05 (м, кислота 5Н), 8,35 (д, 1Н) До розчину альдегіду з стадії 2 (14г, 24,6ммоль) в ЕЮН (118мл) додають розчин АдІЧОз Стадія 6 (S, R або S) 8-фенілментил-2- (З- [3(10г, 59ммоль), заздалегідь розчиненого у воді (2- (7-хлор-2-хшоліл)-(Е)-етеніл)феніл]-3-пдрокси)(23мл), а потім додають розчин КОН (118мл, 2-пдроксид - фенілпропюнат 118ммоль 1М) краплями Суміш перемішують при До ефірокарбінолу з стадії 5 (0,8г, 0,98 моль) в кімнатній температурі протягом ночі Об'єм ЕЮН ТГФ додають розчин TBAF (1мл, 0,98ммоль) при вилучають упарюванням, водний розчин підкискімнатній температурі протягом ночі Реакцію зулюють 1 N НСІ (118мл) і екстрагують ЕЮАс ДВІЧІ пиняють доданням насиченого розчину NH4CI та (100мл) Органічні екстракти висушують над екстрагують з ЕЮАс (2x1 Омл) Органічні екстракти Na2SO4 і упарюють Залишок очищають за доповисушують над Na2SCA і упарюють досуха Залимогою флеш-хроматографм, спочатку в якості шок очищають флеш-хроматографією, елююючи елюенту використовують чистий ЕЮАс, а потім сумішшю СнзСО4 і ацетону у відношенні 95 5, та суміш ЕЮАс АсОН - 95 5 і одержують 5,0г сполуки, одержують 0,39г головного ізомеру та 0,10г мінорназваної в заголовку ного ізомеру 1 Н ЯМР (CD3COCD3) Д 0,15 (с, 6Н), 0,95 (с, Головний 1Н ЯМР (CD3COCD3) д 0,65-1,00 (м, 9Н), 2,0 (м, 2Н), 2,95-3,18 (м, 2Н), 4,95 (т, 1Н), 7,359Н), 1,05 (с, ЗН), 1,18 (м, 1Н), 1,40 (м, 2Н), 1,75 (м, 7,65 (м, 8Н), 7,75-7,97 (м, 5Н), 8,0 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 1,80 (с, ЗН), 2,00 (м, 2Н), 2,28 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н) 1Н), 3,02 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 7,087,25 (м, 8Н), 7,4-7,55 (м, 5Н), 7,62 (м, 1Н), 7,82-8,02 Стадія 4 8-фенілментил (S)-2-(3-[3-(2-(7-xnop 23 52737 24 (м, 5Н), 8,35 (д, 1Н) 2/1/0,25 і одержують 65мг сполуки, названої в заголовку, яку далі очищають за допомогою ВЕРХ на Мінорний -0,060-1,00 (м, 6Н), 1,2 (м, 7Н), 1,3колонці Novapak, контролюючи при 350нм, викори1,45 (м, 2Н), 1,68 (с, ЗН), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,04 (м, стовуючи елюент МеОН-вода-АсОН = 80 20 0,1%, і 1Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,92-3,0 (м, одержують 11 мг сполуки, названої в заголовку 1Н), 4,78-4,90 (м, 2Н), 7,09-7,3 (м, 8Н), 7,4-7,65 (м, 1 5Н), 7,75-8,05 (м, 6Н), 8,35 (д, 1Н) Н ЯМР (CD3COCD3) Д 0,3-0,7 (м, 4Н), 1,78 (д, ЗН), 2,16-2,72 (м, 7Н), 3,05 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), Стадія 7 (S, R або S) 8-фенілментил-2- (З- [37,02-7,20 (м, ЗН), 7,25-7,35 (м, 1Н), 7,38-7,58 (М, (2(7-хлор-2-хшоліл)-(Е)-етеніл)феніл]-34Н), 7,62 (т, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,80-7,98 (м, ЗН), метансульфонат)-2-пдрокси-2-фенілпропюнат 8,01 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н) До головного ізомеру спиртокарбінолоефіру з 13 стадії 6 (0,3г, 3,41ммоль) в суміші 1 1 толуолу з С ЯМР (CD 3 COCD 3 ) Д 12,3, 12,3, 17,1, 27,5, CH3CN (2,5мл) додають основу Humg (75мл, 31,8, 39,2, 39,5, 39,6, 50,4, 76,0, 120,7, 125,8, 126,3, 0,43ммоль) Реакційну суміш охолоджують до 126,2, 126,7, 127,1, 127,5, 128,1, 128,2, 129,0, 40°С і додають метансульфонілхлорид (ЗЗмл, 129,2, 129,2, 130,0, 131,2, 135,3, 135,8, 137,0, 0,43ммоль) краплями Температуру поступово 137,5, 140,9, 141,7, 144,5, 149,1, 157,7, 173,1, піднімають до -30°С протягом 1 години Реакцію 177,4 зупиняють шляхом додання насиченого розчину ВРМС (FAB, m/z розраховано для МаНСОз (Змл) і екстрагують з ЕЮАс (Змл) ОргаC35H34CINO5S 616,192448, знайдено 616,19269 нічні екстракти висушують над Na2S04 і упарюють Приклад З досуха Одержану названу в заголовку сполуку (R, R або 3)-1-[((1-[3-(2-(7-хлор-2-хінолініл)-{Е}використовують як таку в наступній стадії етеніл)феніл]-3-(2-(2-пдрокси-2-пропюнова кисло1 та)феніл)-пропіл) тю) метил] циклопропаноцтова Н ЯМР (CD3COCD3) Д 0,65-0,98 (м, 9Н), 1,0 (с, кислота ЗН), 1,25-1,45 (м, 2Н), 1,75 (м, 4Н), 1,9 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,42-2,55 (м, 1Н), 2,7-2,85 (м, 2Н), 2,95-3,05 Мінорний ізомер (м, 4Н), 4,65-4,75 (м, Н), 5,80 (т, 1Н), 7,05-7,25 (м, Стадія 1 (S, R або S) 8-фенілмвнтил-2-(3-[3-(28Н), 7,45-7,60 (м, 5Н), 7,75-7,82 (д, 1Н), 7,83-8,05 (7-хлор-2-хшоліл)-{Е}-етеніл)феніл]-3(м, 5Н), 8,35 (д, 1Н) метансульфонат)-2-пдрокси-2-фенілпропюнат До дегазованого ТГФ (1мл) під N2 додають 1До мінорного ізомеру спиртокарбінолоефіру з (меркаптометил)-і-циклопропаноцтову кислоту прикладу 2, стадії 6 (0,5г, 0,68ммоль) в суміші то(Bioorgamc Med Letters, 1995, 5(3), 283-288) (60мг, луолу з CH3CN у відношенні 1 1 (4,0мл) додають 0,41ммоль) До цього розчину, охолодженого до основу Humg (125мл, 0,68ммоль) Реакційну суміш 15°С, додають бутил ЛІТІЙ (339МЛ, 0,82ММОЛЬ) охолоджують до -40°С Потім додають краплями Температуру піднімають до -8°С протягом ЗО хвиметансульфонілхлорид (55мл, 0,71ммоль) Темпелин Потім неочищений мезилат з попередньої ратуру поступово піднімають до -30°С протягом 1 стадії (0,33г, 0,41ммоль), розчинений в дегазовагодини Реакцію зупиняють шляхом додання насиному ТГФ (1мл), додають до реакційної суміші ченого розчину ЫаНСОз (Змл) і екстрагують з краплями Суміш перемішують при 0°С протягом ЕЮАс (Змл) Органічні екстракти висушують над ночі Реакцію зупиняють насиченим розчином Na2S04 і упарюють досуха з одержанням сполуки, NH4CI (2мл) і екстрагують з ЕЮАс (2мл) Органічні названої в заголовку, яку використовують як таку в екстракти висушують над Na2S04 і упарюють досунаступній стадії 1 ха Залишок очищають флеш-хроматографією, Н ЯМР (CD3COCD3) Д 0,65-0,98 (м, 9Н), 1,0 (с, використовуючи суміш для елюції гексану з ЕЮАс ЗН), 1,25-1,45 (м, 2Н), 1,75 (м, 4Н), 1,9 (м, 1Н), 2,28 у відношенні 1 1 з доданням 1% АсОН та одержу(м, 1Н), 2,42-2,55 (м, 1Н), 2,7-2,85 (м, 2Н), 2,95-3,05 ють 138мг сполуки, названої в заголовку (м, 4Н), 4,65-4,75 (м, Н), 5,80 (т, 1Н), 7,05-7,25 (м, 1 Н ЯМР (CD3COCD3) Д 0,3-0,58 (м, 4Н), 0,60,96 (м, 5Н), 1,10-1,25 (м, 7Н), 1,28-1,45 (м, 1Н), 1,62 (с, ЗН) , 1,75-1,90 (м, 1Н), 2,09-2,20 (м, 1Н), 2,25-2,36 (м, 1Н), 2,40-2,52 (м, 2Н), 2,60 (с, 2Н), 2,65-2,84 (м, 2Н), 4,02 (т, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 7,09 (м, 11Н), 7,35-7,55 (ЗН), 7,62 (М, 1Н), 7,75-8,05 (м, 4Н), 8,35 (д, 1Н) Стадія 8 (R, R або S)-1-[((1-[3-(2-(7-xnop-2хінолініл)-{Е}-етеніл)феніл]-3-(2-(2-пдрокси-2пропюнова кислота)феніл)-пропіл) тю) метил] циклопропаноцтова кислота До карбінолоефіру з стадії 7 (138мг, 0,16ммоль) в ЕЮН (500мл) додають розчин 1 N LiOH (480мл, 0,48ммоль) Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3-х днів, реакцію зупиняють доданням насиченого розчину NH4CI (2мл) і оцтової кислоти (ЗОмл) та екстрагують з ЕЮАс (2мл) Органічні екстракти висушують над Na2SO4 і упарюють досуха Залишок очищають флеш-хроматографією, використовуючи в якості елюенту суміш СНСІз і МеОН у відношенні 2 1, потім суміш CHCI3/MeOH/NH4OH = 8Н), 7,45-7,60 (м, 5Н), 7,75-7,82 (д, 1Н), 7,83-8,05 (м, 5Н), 8,35 (д, 1Н) До дегазованого ТГФ (1мл) під N2 додають 1(меркептометил)-і-циклопропаноцтову кислоту (Bioorgamc Med Letters, 1995, 5 (3), 283-288) (99мг, 0,68ммоль) До атому розчину, охолодженого до 15°С, додають бутиллітій (542мл, 1,36ммоль) Температуру піднімають до -8°С протягом ЗО хвилин Потім неочищений мезилат з попередньої стадії (0,55г, 0,68ммоль), розчинений в дегазованому THG (1,6мл), додають до реакційної суміші краплями Суміш перемішують при 0°С протягом ночі Реакцію зупиняють насиченим розчином NH4CI (2мл) і екстрагують з ЕЮАс (2мл) Органічні екстракти висушують над Na2SO4 і упарюють досуха Залишок очищають флеш-хроматографією, використовуючи суміш для елюції гексану з ЕЮАс у відношенні 1 Із доданням 1% АсОН і одержують 200мг сполуки, названої в заголовку 1 Н ЯМР (CD3COCD3) Д 0,3-0,58 (м, 4Н), 0,60,96 (м, 5Н), 1,10-1,25 (м, 7Н), 1,28-1,45 (м, 1Н), 1,62 (с, ЗН), 1,75-1,90 (м, 1Н), 2,09-2,20 (м, 1Н), 25 52737 2,25-2,36 (м, 1Н), 2,40-2,52 (м, 2Н), 2,60 (с, 2Н), 2,65-2,84 (М, 2Н), 4,02 (т, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 7,09 (м, 11Н), 7,35-7,55 (ЗН), 7,62 (м, 1Н), 7,75-8,05 (м, 4Н), 8,35 (д, 1Н) Стадія 2 (R, R або S)-1-[((1-[3-(2-(7-xnop-2ХІНОЛІНІЛ)-{Е} -етеніл) феніл] -3- (2- (2-пдрокси-2пропюнова кислота) феніл)-пропіл)тю)метил] циклопропаноцтова кислота До карбінолоефіру з стадії 7 (200мг, 0,23ммоль) в ЕЮН (500мл) додають розчин 1 N LiOH (700мл, 0,70ммоль) Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником 3 дні, реакцію зупиняють доданням насиченого розчину ІЧЬЦСІ (2мл) і оцтової кислоти (ЗОмл) та екстрагують з ЕЮАс (2мл) Органічні екстракти висушують над Na2S04 і упарюють досуха Залишок очищають флеш-хроматографією, використовуючи в якості елюенту спочатку суміш СНСІз/МеОН у відношенні 2 1, а потім суміш СНСІ 3 /МеОН/МН 4 ОН у відношенні 2 1 0,25, та одержують 80мг сполуки, названої в заголовку, яку далі очищають за допомогою ВЕРХ на колонці Novapak, контролюючи при 350нм, використовуючи суміш для елюції МеОНвода-АсОН у відношенні 80 20 0 , 1 % та одержують 13мг сполуки, названої в заголовку 1 Н ЯМР (CD 3 COCD 3 ) Д 0,3-0,7 (м, 4Н), 1,78, (д, ЗН), 2,16-2,72 (м, 8Н), 3,05 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 7,02-7,20 (м ЗН), 7,25-7,35 (м, 1Н), 7,38-7,58 (м, 4Н), 7,62 (т, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,80-7,98 (м, ЗН), 8,01 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н) ВРМС (FAB) m/z розраховано для C35H34CINO5 616,192448, знайдено 616,19269 Приклад 4 Виділення 1 -[((1 -[3-(2-(7-хлор-2-хшоліюл)-(Е)етеніл)феніл]-3-(2-(2-пдрокси-2-пропюнова кислота)феніл-пропіл)тю) метил] циклопропаноцтової КИСЛОТИ З ЖОВЧІ ЛЮДИНИ 26 дозу, яка складається з 50мг монтелукасту натрію, після голодування протягом ночі (3 суб'єкти) або через 5 годин після дієти з вмістом жиру (3 суб'єкти) Жовч збирають за допомогою гастродуоденальної трубки, що и встановлюють через рот біля печінково-шлункової ампули, від 2 до 8 годин або від 8 до 12 годин після прийняття дози За 2 години до кінця процедури збору внутрішньовенно вводять холецистокіншовий С-кінцевий октапептид, щоб стимулювати скорочення жовчного міхура і таким чином збільшити ВІДТІК ЖОВЧІ Суб'єкти голодують протягом всієї процедури збору Всі зразки зберігаються при -70°С в темряві до аналізу, і всі аналізи виконують в умовах жовтого світла Зразки жовчі аналізують безпосередньо після центрифугування, використовуючи колонку CIS Deckman (4,6 х 250мм), елююючи зі швидкістю 1мл/хвилину з ЛІНІЙНИМИ градієнтами від 35% до 45% ацетонітрилу в 1мМ ацетаті амонію, рН 3,5 протягом 5 хвилин, від 45% до 55% ацетонітрилу протягом 35 хвилин, від 55% до 87% ацетонітрилу протягом 20 хвилин, від 87% до 95% ацетонітрилу протягом 0,3 хвилин За цих умов ВЕРХ зазначена в заголовку сполука елююється при близько 53 хвилинах у вигляді діастереомерної суміші Одержану таким чином названу в заголовку сполуку знов піддають очищенню, використовуючи колонку Zorbax-XUB Eclipse C8 (4,6 х 250мм) та елююючи 15 хвилин за допомогою ЛІНІЙНОГО градієнта від 28% ацетонітрилу та 28% метанолу в воді до 47% ацетонітрилу і 47% метанолу в воді Час утримування названої в заголовку сполуки у цих умовах становить 15 хвилин ЯМР і мас-спектри повторно очищеної сполуки відповідають тим спектрам, що одержані для аутентичного зразка названої в заголовку сполуки Здоровим суб'єктам вводять разову оральну ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24