Кристалічний цефдиторен півоксилу і способи його одержання

1 Кристалічна речовина Цефдиторен півоксил, а саме 7-[(2)-2-(2-амшотіазол-4-іл)-2метоксммшоацетамідо]-3-[(2)-2-(4-метилтіазол-5іл)етеніл]-3-цефем-4-карбоновоі кислоти півалоілоксиметиловий складний ефір, яка відрізняється тим, що зазначена кристалічна речовина Цефдиторен півоксил має орторомбічну форму і має точку плавлення з розкладанням при температурі в діапазоні від 206,2°С до 215,7°С, як визначено за піком термопоглинання на кривій теплового потоку, яку одержували для цієї кристалічної речовини за допомогою диференційного сканувального калориметра, що монокристал цієї кристалічної речовини має ЩІЛЬНІСТЬ 1,21 - 1,23г/см3 і містить 4 молекули Цефдиторен півоксилу в елементі кристалічної решітки монокристала, і тим, що названа кристалічна речовина має чистоту 97% - 98% щодо Цефдиторен півоксилового компонента, як це визначають за допомогою рідинної хроматографії із застосуванням силікагелевої колонки з оберненою фазою і детектування поглинання ультрафіолетових променів, та тим, що зазначена кристалічна речовина має більш високу термостабільність, ніж відома аморфна речовина Цефдиторен півоксил 2 Кристалічна речовина Цефдиторен півоксил за п 1, яка відрізняється тим, що дані рентгенівської порошкової дифракції цієї кристалічної речовини Цефдиторен півоксил мають піки при таких кутах дифракції приблизно 9,7 градуса, приблизно 10,8 градуса, приблизно 11,4 градуса, приблизно 12,1 градуса, приблизно 13,6 градуса, приблизно 15,6 градуса, приблизно 16,2 градуса, приблизно 17,4 градуса, приблизно 19,0 градуса, приблизно 19,5 градуса, приблизно 20,1 градуса, приблизно 20,8 градуса, приблизно 21,5 градуса, приблизно 25,2 градуса, приблизно 29,9 градуса і приблизно 33,0 градуса, і тим, що монокристал зазначеної кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу має, по суті, такі кристалографічні властивості кристалографічна система орторомбічна форма, сталі решітки а = 14,026А, Ь = 18,438А, с = 11,815А , а = 90°, р = 90°, у = 90° просторова група Р2і Р2і Р2і, КІЛЬКІСТЬ молекул в елементі кристалічної решітки 4, ємність кристалічної решітки 3055 А , ЩІЛЬНІСТЬ 1,22 г/см3 - середня, величина R 4 % 3 Кристалічна речовина Цефдиторен півоксил за п 1, що має чистоту 97,7 % чи більше щодо Цефдиторен півоксилового компонента 4 Спосіб одержання кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму, за п 1, при якому послідовно виконують такі етапи з першого по восьмий на першому етапі - розчинення аморфної речовини Цефдиторен півоксил у безводному першому органічному розчиннику, де Цефдиторен півоксил розчиняється значно краще, ніж у спирті, що має 1-5 атомів вуглецю, і який може змішуватись з зазначеним спиртом, щоб одержати розчин, який містить від 10 до 50 мг розчиненого Цефдиторен півоксилу на 1 мл одержаного розчину Цефдиторен півоксилу в першому органічному розчиннику, на другому етапі - змішування одержаного розчину Цефдиторен півоксилу у першому органічному розчиннику з безводним спиртом, який має 1-5 атомів вуглецю, як другим органічним розчинником, у такому їх співвідношенні, яке потрібне для того, щоб зменшити концентрацію Цефдиторен півоксилу, розчиненого в одержаній суміші названого розчину Цефдиторен півоксилу з другим органічним розчинником, до величини 5 - 40мг розчиненого Цефдиторен півоксилу на 1мл зазначеної одержаної суміші, на третьому етапі - концентрування одержаного на другому етапі розчину Цефдиторен півоксилу в О (О ю ю 55426 рюється) суміші першого і другого органічних розчинників 7 Спосіб за п 4, у якому шостий етап змішування при температурі від -5°С до 15°С шляхом випарюконцентрованого розчину, одержаного на п'ятому вання органічних розчинників з названого розчину етапі, з водою пропускають, а концентрований за пониженого тиску, щоб одержати концентроварозчин, одержаний на п'ятому етапі, негайно починий розчин, який містить від 50 мг/мл до 250мг/мл нають перемішувати при температурі від 0°С до розчиненого Цефдиторен півоксилу, 10°С протягом часу, достатнього для здійснення на четвертому етапі - змішування одержаного на повної кристалізації Цефдиторен півоксилу, і потім третьому етапі концентрованого розчину з додаткристали ВІДДІЛЯЮТЬ та збирають шляхом фільтруковим об'ємом спирту з 1-5 атомами вуглецю, що вання або центрифугування і висушують за понивикористовується як другий органічний розчинник, женого тиску у такому їх співвідношенні, яке потрібно для того, щоб зменшити концентрацію Цефдиторен півокси8 Спосіб одержання кристалічної речовини Цефлу, розчиненого в одержаній суміші зазначеного диторен півоксил, що має орторомбічну форму, за концентрованого розчину та додаткового об'єму п 1, при якому послідовно здійснюють етапи з (а) спирту, до величини 25 - 125мг розчиненого ЦефДо (з) диторен півоксилу на 1мл зазначеної одержаної (а) втілення способу за п 4, щоб одержати кристасуміші, лічну речовину Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму, на п'ятому етапі - концентрування одержаного розчину Цефдиторен півоксилу, розрідженого до(б) внесення одержаної у такий спосіб кристалічної датковим об'ємом спирту на четвертому етапі, при речовини Цефдиторен півоксил, як затравки, у температурі від -5°С до 15°С шляхом випарюванрозчин, що містить від 1 мг/мл до50мг/мл Цефдиня розчинників з названого розчину за пониженого торен півоксилу, який було приготовано шляхом тиску, з одержанням концентрованого розчину, що розведення аморфної речовини Цефдиторен півмістить від 50мг/мл до 250мг/мл Цефдиторен півоксил у безводному першому органічному розчиноксилу, розчиненого у розчиннику, який повністю нику, як його визначено у п 4, чи, по суті, повністю складається з зазначеного (в) інкубування розчину Цефдиторен півоксилу в спирту, першому органічному розчиннику, який також містить затравку-кристал Цефдиторен півоксилу, дона шостому етапі - змішування одержаного на п'ядану на етапі (б), при температурі від 0°С до 50°С тому етапі концентрованого розчину з водою у протягом періоду часу від 10 хвилин до 48 годин, об'ємі, що в 1-20 разів перевищує об'єм цього конбільш прийнятно, при температурі від 0°С до 20°С центрованого розчину, при температурі від 0°С до протягом періоду часу від 20 годин до 40 годин, 10°С, так щоб Цефдиторен півоксил почав випащоб кристалічна речовина Цефдиторен півоксил дати в осад у вигляді кристалів, почала випадати в осад з названого розчину, на сьомому етапі - перемішування одержаної на шостому етапі суміші зазначеного концентровано(г) концентрування розчину Цефдиторен півоксилу го розчину, води і кристалів, що випали в осад, при з затравкою, що його шкубували на етапі (в), при температурі від 0°С до 10°С впродовж часу, дотемпературі від -5°С до 15 °С шляхом випарюванстатнього для здійснення повної кристалізації Ценя з нього першого органічного розчинника за пофдиторен півоксилу, і ниженого тиску, щоб одержати концентрований розчин, який містить від 50 мг/мл до 250 мг/мл на восьмому етапі - відділення та збирання крисрозчиненого Цефдиторен півоксилу та кристалталічного Цефдиторен півоксилу з решти розчину затравку Цефдиторен півоксилу, який залишився, шляхом фільтрування або центрифугування з подальшим висушуванням одержаної кристалічної (д) змішування одержаного на етапі (г) концентроречовини Цефдиторен півоксил за пониженого ваного розчину Цефдиторен півоксилу, що містить тиску кристал-затравку, який залишився, з безводним спиртом, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, як дру5 Спосіб за п 4, де перший органічний розчинник, гим органічним розчинником, у такому їх співвідщо застосовують на першому етапі, вибирають зношенні, яке потрібно для зменшення концентрації поміж етиленгліколю, пропіленгліколю, ацетону, розчиненого Цефдиторен півоксилу до величини метилетилкетону, метилізобутилкетону, тетрапд25-125мг/мл Цефдиторен півоксилу, розчиненого в рофурану, діоксану, ацетонітрилу, нижчого алкілоодержаній суміші названого концентрованого розвого складного ефіру оцтової кислоти, зокрема, чину Цефдиторен півоксилу та спирту, яка ще місметилацетату, етилацетату і н-пропілацетату, метить кристал-затравку Цефдиторен півоксилу, що тиленхлориду та хлороформу, а також сумішей залишився, двох чи більше таких розчинників, та спирт, як другий органічний розчинник, що застосовують на (є) концентрування одержаної на етапі (д) суміші другому і четвертому етапах, вибирають з-поміж концентрованого розчину Цефдиторен півоксилу метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, нта спирту при температурі від -5°С до 15°С шлябутанолу, ізобутанолу, втор-бутанолу, третхом випарювання з неї першого органічного розбутанолу, н-амілового спирту, ізоамілового спирту, чинника та спирту за пониженого тиску з одержанвтор-амілового спирту та трет-амілового спирту, а ням концентрованого розчину, що містить також сумішей двох чи більше зазначених розчинрозведений Цефдиторен півоксил в концентрації ників 50 - 250мг/мл і кристал-затравку Цефдиторен півоксилу, що залишився, 6 Спосіб за п 4, де третій та п'ятий етапи концентрування розчину Цефдиторен півоксилу у розчин(є) змішування одержаного на етапі (є) концентронику (розчинниках) здійснюють при температурі від ваного розчину, що містить розчинений Цефдито0°С до 10°С за пониженого тиску 10-50 Тор (вимірен півоксил і кристал-затравку, з водою, об'єм 55426 якої в 1-20 разів перевищує об'єм названого концентрованого розчину Цефдиторен півоксилу, при температурі від 0°С до 10°С, щоб кристалічна речовина Цефдиторен півоксил почала випадати в осад з одержаної суміші названого концентрованого розчину Цефдиторен півоксилу і води, (ж) перемішування одержаної на етапі (є) водної суміші розчину, що містить розчинений Цефдиторен півоксил, воду та кристалічну речовину Цефдиторен півоксил в осаді, при температурі від 0°С до 10°С, протягом періоду часу від 20 годин до 40 годин, щоб здійснити повну кристалізацію Цефдиторен півоксилу, і (з) відділення та збирання одержаних на етапі (ж) кристалів з решти розчину з подальшим висушуванням зібраних кристалів за пониженого тиску 9 Спосіб за п 8, у якому розчин Цефдиторен півоксилу в безводному першому органічному розчиннику, у який додають затравку - кристал Цефдиторен півоксилу, на етапі (б), є таким розчином, що його приготовано шляхом розчинення аморфної речовини Цефдиторен півоксил в органічному розчиннику, який вибирають з-поміж етиленгліколю, пропіленгліколю, ацетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, тетрапдрофурану, діоксану, ацетонітрилу, нижчого алкілового складного ефіру оцтової кислоти, зокрема, метилацетату, етилацетату і н-пропілацетату, метиленхлориду та хлороформу, а також сумішей двох чи більше таких розчинників, та спирт, що застосовують на етапі (д), вибирають з-поміж метанолу, етанолу, нпропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, втор-бутанолу, трет-бутанолу, н-амілового спирту, ізоамілового спирту, втор-амілового спирту та трет-амілового спирту, а також сумішей двох чи більше зазначених розчинників 10 Спосіб за п 8, у якому етап (в) інкубування розчину Цефдиторен півоксилу, що містить кристалзатравку, і етапи (г) та (є) концентрування розчину Цефдиторен півоксилу проводять при температурі, Цей винахід стосується нової кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу і також нових способів одержання нової кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу Цефдиторен півоксил є проліками, що можуть вводитись перорально, які належать до антибактеріально активних антибіотиків цефалоспоринового типу, і сполуку часто називають 7-[(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксмміноацетамідо]-3-[(2)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл]-3-цефем-4-карбоновоі кислоти півалоілоксиметиловим складним ефіром Цефдиторен є цефемовою сполукою, яка описується поданою нижче формулою (А) С00Н і називається (+)-(6R,7R)-7-[(2)-2-(2-aMiHOTiaзол-4-іл)-2-мето-ксммшоацетамідо]-3-[(2)-2-(4-ме що не перевищує 10°С 11 Спосіб одержання кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму, за п 1, при якому послідовно виконують етапи з (і) ДО (IV) (і) етап здійснення способу за п 4, щоб одержати кристалічну речовину Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму, (м) етап внесення кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, яку одержано на етапі (і), як затравки, у розчин Цефдиторен півоксилу, що його приготовано шляхом розведення аморфної речовини Цефдиторен півоксил до концентрації 10 - 50мг/мл в безводному органічному розчиннику, який вибирають з-поміж етиленгліколю, пропіленгліколю, ацетону, метилетил кетону, метилізобутилкетону, тетрапдрофурану, діоксану, ацетонітрилу, нижчого алкілового складного ефіру оцтової кислоти, зокрема, метилацетату, етилацетату і нпропілацетату, метиленхлориду та хлороформу, а також сумішей двох чи більше таких розчинників, а також метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, втор-бутанолу, трет-бутанолу, н-амілового спирту, ізоамілового спирту, втор-амілового спирту та трет-амілового спирту, а також сумішей двох чи більше зазначених розчинників (їм) етап перемішування одержаної на етапі (м) суміші розчину Цефдиторен півоксилу в органічному розчиннику з затравкою - кристалом Цефдиторен півоксилу, при температурі, що не перевищує 10°С протягом періоду часу, достатнього для здійснення кристалізації Цефдиторен півоксилу у розчині, та (iv) відділення та збирання кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, що випала в осад, з решти розчину шляхом фільтрування або центрифугування, з подальшим висушуванням зібраних кристалів Цефдиторен півоксилу за пониженого тиску тилтіазол-5 -іл)-етеніл]-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло[4 2 0]окт-2-ен-2-карбоновою кислотою Ця цефемова сполука, що має родову назву "Цефдиторен" також визначається як 7-[2-метоксммшо-2-(2амшотіазол-4-іл)ацетамідо]-3-[2-(4-метилтіазол-5іл)вшіл]-3-цефем-4-карбонова кислота (син-ізомер, цис-ізомер) у патенті Японії №1698887 (Японська патентна публікація "Kokoku" №Hei-3-64503, опубліковано 7 жовтня 1991), патенті США №4,839,350 та Європейському патенті №0175610 Півалоілоксиметиловий складний ефір Цефдиторену, де 4-карбоксильну групу естерифіковано півалоілоксиметильною групою з метою покращання всмоктуваності цієї цефемової сполуки у шлунково-кишковому тракті після перорального її введення, є проліками, що ВІДОМІ ПІД родовою назвою "Цефдиторен півоксил", І ЙОГО представлено поданою далі формулою (В) 55426 8 рфна речовина Цефдиторен півоксил Також є потреба у новому процесі, що дав би змогу продукувати високочистий продукт Цефдиторен півоксил ефективно і в промисловому масштабі Ми, автори цього винаходу, провели широкі дослідження, щоб вирішити зазначені вище проблеми, і потім ми зробили таке припущення у разі, а ХІМІЧНОЮ назвою сполуки є "(-)-(6R/7R)-7-[(Z)якщо б вдалося одержати Цефдиторен півоксил у 2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксмміноацетамідо]-3кристалічній формі, він був би значно більш чис[(2)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл]-8-оксо-5-тіа-1тим і стабільним продуктом азабіцикло-[4 2 0]окт-2-ен-2-карбоновоі кислоти Таким чином, автори даного винаходу здійс2,2-диметилпропюніл-оксиметиловий складний нили подальші дослідження, прагнучи одержати ефір" Цефдиторен півоксил, як відомо, є блідокристалічну форму Цефдиторен півоксилу Як режовтою порошкоподібною речовиною з точкою зультат зазначених подальших досліджень, нам плавлення 127 - 129°С (див "Merck Index", 12-те вдалося виявили таке коли аморфну речовину видання, стор 317) Цефдиторен півоксил один раз розчиняють у безЦефдиторен має низьку токсичність щодо ссаводному першому органічному розчиннику, який вців, однак виявляє дуже широкий спектр антибакможе добре розчинити в собі аморфний Цефдитотеріальної дії проти грам-позитивних і грамрен півоксил, і одержаний розчин Цефдиторен негативних бактерій Цефідиторен півоксил, сам півоксилу в названому першому органічному розсобою, не має антибактеріальної активності, однак чиннику концентрують до зменшеного об'єму розвін корисний як проліки, що можуть вводитись печину при температурі, що не перевищує 15°С, рорально, і може перетворюватись на активний шляхом випарювання першого органічного розпроти бактерій Цефдиторен у шлунково - кишкочинника за пониженого тиску, та потім до одержавому тракті ссавців при відщепленні від нього півного концентрованого розчину додають об'єм безалоілоксиметилової групи, що утворює складний водного спирту, що містить від 1 до 5 атомів ефір Цефдиторен і Цефдиторен півоксил ВІДОМІ як вуглецю, як другий органічний розчинник, що може ВІДМІННІ терапевтичні засоби, які широко викорисзмішуватись з названим першим органічним розтовуються для терапевтичного і превентивного чинником, і після цього кілька разів повторюють лікування бактеріальних інфекцій, що викликаютьконцентрування розчину і змішування концентрося різноманітними грам-позитивними та грамваного розчину з додатковими кількостями спирту негативними бактеріями з 1 - 5 атомами вуглецю при температурі, що не Зазначені продукти Цефдиторен півоксилу, що перевищує 15°С, у такий особливий спосіб, що зараз виробляються і є комерційно доступними, як його буде докладно описано нижче, готують конправило і виключно мають форму аморфної і поцентрований розчин, який містить 50 - 250мг/мл рошкоподібної речовини Таку аморфну речовину Цефдиторен півоксилу, розчиненого, по суті, лише Цефдиторен півоксил як правило готують у спосіб, в другому органічному розчиннику, тобто спирті, і де реакційний розчин, що містить синтезований коли одержаний концентрований розчин, що місЦефдиторен півоксил, змішують з ізопропіловим тить від 50 до 250мг/мл Цефдиторен півоксилу у ефіром, щоб осадити аморфний порошок Цефдиспирті далі змішують з об'ємом води при температорен півоксилу, і цей аморфний порошок Цефдитурі, що не перевищує 10°С, Цефдиторен півоксил торен півоксилу розчиняють у метанолі, і де в одепочинає випадати у формі кристалічних частинок у ржаний розчин Цефдиторен півоксилу в метанолі зазначеному концентрованому розчині, і повної додають водний ізопропанол, щоб осадити аморкристалізації Цефдиторен півоксилу досягають фний порошок Цефдиторен півоксил, і потім цей шляхом перемішування водної суміші решти розаморфний порошок виділяють (див , наприклад, чину з кристалічними частинками, що випали в Приклад 2 у патенті США №4,839,350 та Європейосад, при температурі 10°С чи менше, та кристаліський патент №0175610) чну речовину Цефдиторен півоксилу ВІДДІЛЯЮТЬ і одержують з розчину, що залишився (рідка фаза), Таким чином, наскільки нам відомо, кристалічшляхом фільтрування або центрифугування на речовина чи форма Цефдиторен півоксилу досі не була ані відомою, ані одержаною Як зазначаТаким чином, автори цього винаходу досягли лось вище, відома аморфна речовина Цефдитоуспіху в одержанні такої кристалічної речовини рен півоксил широко застосовувалась як ВІДМІННИЙ Цефдиторен півоксилу, що має високу чистоту антибіотик, однак не була задовільними ліками, 97% - 98% щодо Цефдиторен півоксилового комоскільки не була достатньою мірою стабільною поненту і може виявляти значно більшу стабільпри зберіганні за підвищених температур і умов ність при зберіганні за підвищених температур підвищеної вологості Окрім того, при проведенні порівняно з відомою аморфною речовиною Цефаналізу за допомогою рідинної хроматографії на диторен ПІВОКСИЛ силікагелевій колонці з оберненою фазою з детектуванням поглинання ультрафіолетових променів Цю кристалічну речовину Цефдиторен півокбуло виявлено, що комерційно доступна зараз сил одержано тут в орторомбічній формі, як це аморфна речовина Цефдиторен півоксил часто вимірювалось за допомогою рентгенівського помає чистоту 94% - 95,5% щодо Цефдиторен півокрошкового дифрактометра і рентгенівського моносилового компоненту кристалічного дифрактометра, і названа кристалічна речовина Цефдиторен півоксил складається з ВІДПОВІДНО, існує незадовільнена ще потреба у монокристалів із ЩІЛЬНІСТЮ ВІД 1,21 до 1,23г/см3 новому продукті Цефдиторен півоксил, який був би Зазначена кристалічна речовина Цефдиторен півбільш чистим і більш стабільним, ніж відома амо 55426 10 оксил має точку плавлення 206,2°С - 215,7°С з приблизно 16,2 градусів, приблизно 17,4 грарозкладанням, це визначали за піком термопоглидусів, нання на кривій теплового потоку, яку одержували приблизно 19,0 градусів, приблизно 19,5 грапри випробуванні кристалічної речовини за доподусів, могою диференційного сканувального калориметприблизно 20,1 градусів, приблизно 20,8 грара Вважається, що названа кристалічна речовина дусів, Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форприблизно 21,5 градусів, приблизно 25,2 граму і зазначені вище фізико-хімічні властивості, є дусів, новою речовиною, оскільки досі не було відомо приблизно 29,9 градусів і приблизно 33,0 гражодного продукту чи речовини Цефдиторен півокдусів силу, що мали б названі вище конкретні фізико Слід додати, що відома аморфна речовина ХІМІЧНІ властивості Цефдиторен півоксил не виявляє жодного піку дифракції при тестуванні за допомогою рентгенівКрім того, автори цього винаходу виявили те, ського порошкового дифрактометра, як описуващо нова кристалічна речовина Цефдиторен півоклось вище сил, яку вдалося одержати, відчувається язиком як речовина без смаку, на протилежність ВІДОМІЙ Далі, як зразок кристалічного продукту Цефдиаморфній речовині Цефдиторен півоксил, яка відторен півоксилу, який приготували у Прикладі 1 чувається язиком при пероральному введенні як далі, взяли монокристал і проаналізували його за речовина з дуже неприємним гірким смаком (див допомогою рентгенівського монокристалічного міжнародну публікацію опису №WO 97/13516 заявдифрактометра (Модель, AFC-5R, виріб Rigakuки РСТ №PCT/JP 96/02967) Devaki Company, Ltd , Японія) В результаті було виявлено, що випробуваний монокристал ЦефдиЦей винахід було здійснено на основі назваторен півоксилу має, по суті, кристалографічні них вище ДОСЛІДІВ авторів даного винаходу властивості, що їх подано нижче в Таблиці 1 Отже, як перший аспект винаходу, пропонується нова речовина - кристалічна речовина Цеф•Рзблиця 1 диторен півоксил, а саме 7-[(2)-2-(2-амшотіазол-4іл)-2-метоксммшоацетамідо]-3-[(2)-2-(4графішіі дані ыоиакристаяу #е|дагорен швокеняу метилтіазол-5-іл)етеніл] - З-цефем-4-карбоновоі КристалографїЧііа система ОрторомЗічна Л орма кислоти півалоілоксиметил складний ефір, яка відрізняється тим, що зазначена кристалічна реі решітки а = 14 026, Ь- IS 43 с - 11 815 Д , sA човина Цефдиторен півоксил має орторомбічну а. = 30° р= 90= у = 0" форму і має точку плавлення з розкладанням при Просторова група Р2 Р2 F2 температурі в діапазоні від 206,2°С to 215,7°C, як Кхлькість молекул в елементі кристаліЧЕГО1 РЕ ЛІІТИИ і визначено за піком термопоглинання на кривій теплового потоку, яку одержували при випробуSMKJ.сть крисжаяічної решітки 3055 А ванні кристалічної речовини за допомогою дифеЦІЛЬНІСТЬ І 22 г'см сер дня ренційного сканувального калориметра, що моноВеличина Н 4% кристал цієї кристалічної речовини має ЩІЛЬНІСТЬ 1,21 - 1,23г/см3 і містить 4 молекули Цефдиторен півоксилу в елементі кристалічної решітки моноНаведені вище кристалографічні дані монокристалу, і тим, що названа кристалічна речовина кристалу Цефдиторен півоксилу показують, що має чистоту 97% - 98% щодо Цефдиторен півокодна молекула Цефдиторен півоксилу, присутня в силового компоненту, як це визначають за допоодному елементі кристалічної решітки кристалу могою рідинної хроматографії із застосуванням має конформацію, що м зображено на фігурі 1 у силікагелевої колонки з оберненою фазою і детексупутніх кресленнях 3 поданих вище даних також тування поглинання ультрафіолетових променів, видно, що стереохімія оксидної складової та стета тим, що зазначена кристалічна речовина має реохімія у 3-положенні сполуки Цефдиторен півокбільш високу термостабільність, ніж відома аморсил, що має кристалічну форму, очевидно, має Zфна речовина Цефдиторен півоксил конфігурацію, і, таким чином, має синконфігурацію, ВІДПОВІДНО, і це показує, що кристаБільш прийнятним є те, щоб кристалічна речолічна речовина Цефдиторен півоксил, яку одержавина Цефдиторен півоксил мала чистоту 97,7% чи ли ВІДПОВІДНО до цього винаходу, є кристалічним 7більше щодо Цефдиторен півоксилового компоне[(2)-2-(2-амшотіазол-4-іл)-2нту метоксммшоацетамідо]-3-[(2)-2-(4-метилтіазол-5Кілька зразків нової кристалічної речовини іл)етеніл]-3-цефем-4-карбонільноі кислоти півалоЦефдиторен півоксил, що м запропоновано згідно їлоксиметиловим складним ефіром з першим аспектом цього винаходу, відібрали й Як описано вище, нова кристалічна речовина проаналізували на рентгенівському порошковому Цефдиторен півоксил ВІДПОВІДНО до цього винаходифрактометрі та виявили, що випробувана крисду, має покращену стабільність при зберіганні поталічна речовина Цефдиторен півоксил виявляла рівняно з відомою аморфною формою Цефдитодифракційні піки при таких кутах дифракці і рен півоксилу приблизно 9,7 градусів, приблизно 10,8 градуЩоб протестувати термостабільність при збесів, ріганні нової кристалічної речовини Цефдиторен приблизно 11,4 градусів, приблизно 12,1 грапівоксил ВІДПОВІДНО до цього винаходу порівняно з дусів, відомою аморфною формою Цефдиторен півоксиприблизно 13,6 градусів, приблизно 15,6 гралу, використовували зразок кристалічного Цефдидусів, і/ : 3 4 12 11 55426 торен півоксилу, який було одержано у наведеноторен півоксил можна одержати у спосіб, який відму нижче Прикладі 1, а також зразок аморфного різняється тим, що він включає етап розчинення Цефдиторен півоксил, який одержали, змішуючи аморфної речовини Цефдиторен півоксил у безрозчин аморфного Цефдиторен півоксилу в метаводному першому органічному розчиннику, здатнолі з водним ізопропанолом, щоб осадити аморному розчинити в собі Цефдиторен півоксил крафний порошок цієї сполуки, і ВІДДІЛЯЮЧИ та висуще, ніж спирт з 1 - 5 атомами вуглецю, та етап шуючи цей порошок за пониженого тиску Ці подальшої заміни компонента першого органічного зразки окремо один від одного поклали в запечарозчинника в одержаному розчині етапами певнитані сухі контейнери, де зберігали впродовж 1 міми пропорціями безводного спирту, що має 1 - 5 сяця, 2 МІСЯЦІВ та 4 МІСЯЦІВ при 60°С та 40°С, ВІДатомів вуглецю, як другим органічним розчинниПОВІДНО По закінченні названих термінів зберіганком, у такий спосіб, що у первісно приготований ня зразки аналізували у спосіб рідинної хроматогрозчин Цефдиторен півоксил у першому органічрафії, і залишкову КІЛЬКІСТЬ Цефдиторен півоксилу ному розчиннику доливають певну КІЛЬКІСТЬ безво(у відсотках) у зразках, що зберігались, визначали дного спирту (другий органічний розчинник), одерза площею під пиком поглинання на одержаних жану суміш концентрують до зменшеного об'єму хроматограмах Припускалось, що первісний вміст шляхом випарювання з неї першого та другого Цефдиторен півоксилу у випробуваних зразках органічних розчинників за пониженого тиску, таким становила 100% на момент початку зберігання чином, утворюється концентрований розчин Цефдиторен півоксилу в суміші розчинників, що місОтримані результати випробувань подано в тить меншу пропорцію першого органічного розузагальненому вигляді нижче в Таблицях 2 і З чинника та більшу пропорцію спирту (другого органічного розчинника), у цей концентрований Таблиця 2 розчин знову доливають додаткову КІЛЬКІСТЬ спирту і потім знову концентрують шляхом випаровуЗалишкова КІЛЬКІСТЬ (%) Цефдитовання першого та другого органічних розчинників, рен півоксилу після зберігання при повторюючи кілька разів доливання у концентроВипробува60°С ваний розчин додаткових кількостей спирту і конний зразок Первісний вміст Після 1 Після 2 центрування розчину, розрідженого доданим спир(на день 0) МІСЯЦЯ МІСЯЦІВ том, так що утворюється розчин, який містить у Кристалічна концентрації 50 - 250мг/мл Цефдиторен півоксил, 100% 99% 99% речовина розчинений у розчиннику, який складається виАморфна ключно або по суті виключно з названого спирту, і 100% 93% 88% речовина цей спосіб ще відрізняється тим, що включає додатковий етап змішування останнього розчину Цефдиторен півоксилу у єдиному спиртовому розТаблиця З чиннику, що так утворився, з певною КІЛЬКІСТЮ ВОДИ при температурі, яка не перевищує 10°С, так Залишкова КІЛЬКІСТЬ (%) Цефдитощо починають випадати в осад у названому розрен півоксилу після зберігання при чині тверді частинки Цефдиторен півоксилу, і доВипробува40°С датковий етап інкубування при перемішуванні розний зразок Первісний Після 1 Після 2 Після 4 чину, що містить тверді частинки, які повипадали в вміст (на МІСЯЦЯ МІСЯЦІВ МІСЯЦІВ осад, при температурі від 0°С до 10°С впродовж день 0) періоду часу від 10 хвилин до 48 годин, так що всі Кристалічна тверді частинки осаду повністю кристалізуються у 100% 100% 100% 99% речовина кристалічну форму Цефдиторен півоксилу Аморфна 100% 99% 99% 96% речовина Більш конкретно, як другий аспект цього винаходу пропонується спосіб приготування кристалічЗ результатів, наведених у Таблицях 2 і 3 виної речовини Цефдиторен півоксил, що має ортоще, видно, що кристалічна речовина Цефдиторен ромбічну форму, який полягає у послідовному півоксил ВІДПОВІДНО до цього винаходу здатна мавиконанні таких етапів з першого по восьмий ти залишкову КІЛЬКІСТЬ Цефдиторен півоксилу на на першому етапі - розчинення аморфної рерівні 99% навіть після 4-місячного зберігання при човини Цефдиторен півоксил у безводному пер40°С і також після 2-місячного зберігання за підшому органічному розчиннику, де Цефдиторен вищеної температури аж до 60°С, а це свідчить півоксил розчиняється значно краще, ніж у спирті, про те, що залишкова КІЛЬКІСТЬ Цефдиторен півокщо має 1 - 5 атомів вуглецю, і який може змішувасил не зменшується значною мірою впродовж тритись з спиртом, що має 1 - 5 атомів вуглецю, щоб валого часу зберігання кристалічного Цефдиторен одержати розчин, який містить від 10 до 50мг розпівоксилу за нормальних умов при температурі чиненого Цефдиторен півоксилу на 1мл одержанодовкілля, і про те, що кристалічний Цефдиторен го розчину Цефдиторен півоксилу в першому орпівоксил ВІДПОВІДНО до цього винаходу має кращу ганічному розчиннику, термостабільність, ніж відомий аморфний Цефдина другому етапі - змішування одержаного торен півоксил розчину Цефдиторен півоксилу у першому органіДалі буде описано спосіб одержання кристалічному розчиннику з безводним спиртом, який має чної речовини Цефдиторен півоксил ВІДПОВІДНО до 1 - 5 атомів вуглецю, як другим органічним розчинцього винаходу ником, у такому їх співвідношенні, яке потрібне Коротко кажучи, кристалічну речовину Цефдидля того, щоб зменшити концентрацію Цефдито 14 13 55426 рен півоксилу, розчиненого в одержаній суміші бутанолу, н-амілового спирту, ізоамілового спирту, названого розчину Цефдиторен півоксилу з другим втор-амілового спирту та трет-амілового спирту, а органічним розчинником, до величини 5 - 40мг також сумішей двох чи більше зазначених розчинрозчиненого Цефдиторен півоксилу на 1мл зазнаників ченої одержаної суміші, У способі згідно з другим аспектом цього винаходу, більш прийнятно, третій та п'ятий етапи конна третьому етапі - концентрування одержаноцентрування розчину Цефдиторен півоксилу в го на другому етапі розчину Цефдиторен півоксилу розчиннику (розчинниках) здійснюють при темпев суміші першого і другого органічних розчинників ратурі від 0°С до 10°С за пониженого тиску, що при температурі від -5°С до 15°С шляхом випарюстановить 10 - 50 тор (вимірюється) вання органічних розчинників з названого розчину за пониженого тиску, щоб одержати концентроваУ цьому способі шостий етап, що полягає у ний розчин, який містить від 50мг/мл до 250мг/мл змішуванні концентрованого розчину, одержаного розчиненого Цефдиторен півоксилу, на п'ятому етапі, з водою, можна пропустити, але тоді одержаний на п'ятому етапі концентрований на четвертому етапі - змішування одержаного розчин слід негайно почати перемішувати при тена третьому етапі концентрованого розчину з домпературі від 0°С до 10°С протягом періоду часу, датковим об'ємом спирту з 1 - 5 атомами вуглецю, достатнього для завершення повної кристалізації що використовується як другий органічний розчинЦефдиторен півоксилу, після чого одержані крисник, у такому їх співвідношенні, яке потрібно для тали ВІДДІЛЯЮТЬ та збирають шляхом фільтрувантого, щоб зменшити концентрацію Цефдиторен ня або центрифугуванні і потім висушують за попівоксилу, розчиненого в одержаній суміші зазнаниженого тиску ченого концентрованого розчину та додаткового об'єму спирту, до величини 25 - 125мг розчиненого На сьомому етапі способу ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО Цефдиторен півоксилу на 1мл зазначеної одержавинаходу приготовану на шостому етапі суміш ної суміші, концентрованого розчину розчиненого Цефдиторен півоксилу, води та кристалів Цефдиторен півна п'ятому етапі - концентрування одержаного оксилу, що випали в осад, перемішують при темрозчину Цефдиторен півоксилу, розрідженого допературі від 0°С до 10°С впродовж часу, датковим об'ємом спирту на четвертому етапі, при достатнього для здійснення повної кристалізації температурі від -5°С до 15°С шляхом випарюванЦефдиторен півоксилу Перемішування може здійня розчинників з названого розчину за пониженого снюватись за допомогою механічної мішалки чи тиску, з одержанням концентрованого розчину, що опромінення ультразвуком Термін "здійснення містить від 50мг/мл до 250мг/мл Цефдиторен півповної кристалізації Цефдиторен півоксилу" ознаоксилу, розчиненого у розчиннику, який повністю чає, що аморфні тверді частинки Цефдиторен півчи, по суті, повністю складається з зазначеного оксил, які, можливо, випали в осад (якщо такі є), спирту, можуть перетворюватись на кристалічну форму на шостому етапі - поступове змішування одепри перемішуванні зазначеної суміші, так щоб заржаного на п'ятому етапі концентрованого розчину побігти забрудненню кінцевого продукту - кристаз водою у об'ємі, що в 1 - 20 разів перевищує об'єм лічного Цефдиторен півоксилу - слідовою КІЛЬКІСТЮ цього концентрованого розчину, при температурі аморфного Цефдиторен півоксилу, а також те, що від 0°С до 10°С, так щоб Цефдиторен півоксил розчинений Цефдиторен півоксил, присутній в почав випадати в осад у вигляді кристалів, розчині, повною мірою чи максимальною мірою, як на сьомому етапі - перемішування одержаної це можливо, випадає в осад на шостому етапі суміші зазначеного концентрованого розчину, води і кристалів, що випали в Після ТОГО, ЯК кристалічну речовину Цефдитоосад, при температурі від 0°С до 10°С впродовж рен півоксил успішно одержано у спосіб ВІДПОВІДНО часу, достатнього для здійснення повної кристалідо другого аспекту цього винаходу, кристалічну зації Цефдиторен півоксилу, і речовину Цефдиторен півоксил можна одержати у інший спосіб, де отриману кристалічну речовину на восьмому етапі - відділення та збирання Цефдиторен півоксил використовують як затравку, кристалічного Цефдиторен півоксилу з решти розі який включає деякі етапи способу ВІДПОВІДНО ДО чину шляхом фільтрування або центрифугування з другого аспекту цього винаходу подальшим висушуванням одержаної кристалічної речовини Цефдиторен півоксил за пониженого Отже, як третій аспект цього винаходу, пропотиску нується спосіб одержання кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форУ способі згідно з другим аспектом цього винаму, який полягає в послідовному здійсненні таких ходу перший органічний розчинник на першому етапів з (а) до (з) етапі, більш прийнятно, вибирають з-поміж етиленгліколю, пропіленгліколю, ацетону, метилетилке(а) втілення способу ВІДПОВІДНО ДО другого астону, метилізобутилкетону, тетрапдрофурану, діопекту цього винаходу, як його описано вище, щоб ксану, ацетонітрилу, нижчого алкілового складного одержати кристалічну речовину Цефдиторен півефіру оцтової кислоти, зокрема, метилацетату, оксил, що має орторомбічну форму, етилацетату і н-пропілацетату, метиленхлориду та (б) приміщення одержаної у такий спосіб крисхлороформу, а також сумішей двох чи більш таких талічної речовини Цефдиторен півоксил, як затрарозчинників, та спирт, як другий органічний розвки, у розчин, що містить від 10мг/мл до 50мг/мл чинник, що застосовується на другому і четвертоЦефдиторен півоксилу, який було приготовано му етапах, більш прийнятно, вибирають з-поміж шляхом розведення аморфної речовини Цефдиметанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, нторен півоксил у безводному першому органічному бутанолу, ізобутанолу, втор-бутанолу, третрозчиннику, як його визначено вище, 16 15 55426 (в) інкубування розчину Цефдиторен півоксилу чиннику, який вибирають з-поміж етиленгліколю, в першому органічному розчиннику, який також пропіленгліколю, ацетону, метилетилкетону, мемістить затравку - кристал Цефдиторен півокситил ізобутил кетону, тетрапдрофурану, діоксану, лу -, додану на етапі (б) , при температурі від 0°С ацетонітрилу, нижчого алкілового складного ефіру до 50°С протягом періоду часу від 10 хвилин до 48 оцтової кислоти, зокрема, метилацетату, етилацегодин, більш прийнятне, при температурі від 0°С тату і н-пропілацетату, метиленхлориду та хлородо 20°С протягом періоду часу від 20 годин до 40 форму, а також сумішей двох чи більше таких розгодин, щоб кристалічна речовина Цефдиторен чинників, та спирт, що застосовується на етапі (д), півоксил почала випадати в осад з названого розвибирають з-поміж метанолу, етанолу, нчину, пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, втор-бутанолу, трет-бутанолу, н-амілового спирту, (г) концентрування розчину Цефдиторен півізоамілового спирту, втор-амілового спирту та оксилу з затравкою, що його інкубували на етапі трет-амілового спирту, а також сумішей двох чи (в) вище, при температурі від -5°С до 15°С шляхом більше зазначених розчинників випарювання з нього першого органічного розчинника за пониженого тиску, щоб одержати концентУ цьому способі, також, більш прийнятно, етап рований розчин, який містить від 50мг/мл до (в) інкубування розчину Цефдиторен півоксилу, що 250мг/мл розчиненого Цефдиторен півоксилу та містить кристал-затравку, і етапи (г) та (є) конценкристал-затравку Цефдиторен півоксилу, який затрування розчину Цефдиторен півоксилу проволишився там, дять при температурі, що не перевищує 10°С (д) змішування одержаного на етапі (г) конценКристалічну речовину Цефдиторен півоксил трованого розчину Цефдиторен півоксилу, що місзгідно з першим аспектом цього винаходу можна тить кристал-затравку, який залишився там, з безтакож одержати у інший спосіб, який включає знаводним спиртом, що має від 1 до 5 атомів чно менше етапів порівняно з способами ВІДПОВІДвуглецю, як другим органічним розчинником, у таНО до другого та третього аспектів даного винахокому їх співвідношенні, яке потрібно для зменшенду, із застосуванням затравки - кристалічного ня концентрації розчиненого Цефдиторен півоксиЦефдиторен півоксилу, який одержано раніше лу до величини 25 - 125мг/мл Цефдиторен Як четвертий аспект цього винаходу пропонупівоксилу, розчиненого в одержаній суміші назвається спосіб одержання кристалічної речовини ного концентрованого розчину Цефдиторен півокЦефдиторен півоксил, що має орторомбічну форсилу та спирту, яка ще містить кристал-затравку му, який включає послідовне виконання таких етаЦефдиторен півоксилу, що залишився там, пів з (і) ДО (IV) (є) концентрування одержаної на етапі (д) су(І) етап здійснення способу першого аспекту міші концентрованого розчину Цефдиторен півоквинаходу, щоб одержати кристалічну речовину силу та спирту при температурі від -5°С до 15°С Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форшляхом випарювання з неї першого органічного му, розчинника та спирту за пониженого тиску з одер(м) етап приміщення кристалічної речовини жанням концентрованого розчину, що містить розЦефдиторен півоксил, яку одержано на етапі (і), як ведений Цефдиторен півоксил в концентрації 50 затравки, у розчин Цефдиторен півоксилу, що його 250мг/мл і кристал-затравку Цефдиторен півоксиприготовано шляхом розведення аморфної речолу, що залишився там, вини Цефдиторен півоксил до концентрації 10 50мг/мл в безводному органічному розчиннику, (є) змішування одержаного на етапі (є) концеякий вибирають з-поміж етиленгліколю, пропіленгнтрованого розчину, що містить розчинений Цефліколю, ацетону, метилетилкетону, метилізобутилдиторен півоксил і кристал-затравку, з водою, об'кетону, тетрапдрофурану, діоксану, ацетонітрилу, єм якої в 1 - 20 разів перевищує об'єм названого нижчого алкілового складного ефіру оцтової кисконцентрованого розчину Цефдиторен півоксилу, лоти, зокрема, метилацетату, етилацетату і нпри температурі від 0°С до 10°С, щоб кристалічна пропілацетату, метиленхлориду та хлороформу, а речовина Цефдиторен півоксил почала випадати в також сумішей двох чи більше таких розчинників, а осад з одержаної суміші названого концентрованотакож метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропаго розчину Цефдиторен півоксилу і води, нолу, н-бутанолу, ізобутанолу, втор-бутанолу, (ж) перемішування одержаної на етапі (є) водтрет-бутанолу, н-амілового спирту, ізоамілового ної суміші розчину, що містить розчинений Цефдиспирту, втор-амілового спирту та трет-амілового торен півоксил, воду та кристалічну речовину Цеспирту, а також сумішей двох чи більше зазначефдиторен півоксил в осаді, при температурі від них розчинників 0°С to 10°С, протягом періоду часу від 20 годин до 40 годин, щоб здійснити повну кристалізацію Цефдиторен півоксилу, і (з) відділення та збирання одержаних на етапі (ж) кристалів з решти розчину з подальшим висушуванням зібраних кристалів за пониженого тиску У способі згідно з третім аспектом цього винаходу, більш прийнятно, розчин Цефдиторен півоксилу в безводному першому органічному розчиннику, у який додають затравку - кристал Цефдиторен півоксилу, - на етапі (б), є таким розчином, що його приготовано шляхом розчинення аморфної речовини Цефдиторен півоксил в органічному роз (їм) етап перемішування одержаної на етапі (м) суміші розчину Цефдиторен півоксилу в органічному розчиннику з затравкою -кристалом Цефдиторен півоксилу -, при температурі, що не перевищує 50°С протягом періоду часу, достатнього для здійснення кристалізації Цефдиторен півоксилу у розчині, та (ІУ)ВІДДІЛЄННЯ та збирання кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, що випала в осад, з решти розчину шляхом фільтрування або центрифугування, з подальшим висушуванням зібраних кристалів Цефдиторен півоксилу за пониженого 18 17 55426 тиску далі Приклади з 1 по 9, якими цей винахід не обмежується Приклади 1 - 3 є ілюстративними приСТИСЛИЙ ОПИС СУПРОВІДНИХ КРЕСЛЕНЬ кладами здійснення способу згідно з другим аспекФігура 1 зображує таку конформацію молекули том даного винаходу Приклад 4 ілюструє втілення або просторову структуру кристалічного Цефдитоспособу ВІДПОВІДНО до третього аспекту цього вирен півоксилу ВІДПОВІДНО до цього винаходу, як и находу Приклади 5 - 9 є ілюстративними приклавизначено при аналізі кристалічної структури модами здійснення способу згідно з четвертим аспенокристалу за допомогою рентгенівського моноктом цього винаходу кристалічного дифрактометра На Фігурі 2 показано зразок даних рентгенівсьПриклад 1 кої порошкової дифракції для кристалічної речоАморфну речовину (10г) Цефдиторен півоквини Цефдиторен півоксил, яку одержано в навесил, а саме 7-[(2)-2-(2-амшотіазол-4-іл)-2-метоксіденому нижче Прикладі 1 згідно з цим винаходом імшоацетамідо]-3-[(2)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл]-3-цефем-4-карбоновоі кислоти півалоілокНа Фігурі 3 зображено криву теплового потоку симетиловий складний ефір, розчинили в етилаяк функцію температури (°С), яку одержали при цетаті (400мл) при кімнатній температурі (при аналізуванні кристалічної речовини Цефдиторен 10°С) Потім, одержаний розчин, що містить розпівоксил з Прикладу 1 за допомогою диференційчинений Цефдиторен півоксил у концентрації ного сканувального калориметра 25мг/мл етилацетату, змішали з безводним етаноНа Фігурі 4 показано зразок даних рентгенівсьлом (60м) при температурі від 5°С чи нижче, одекої порошкової дифракції для кристалічної речоржавши розчин, що містить 217мг/мл Цефдиторен вини Цефдиторен півоксил, яку одержано в Припівоксилу у суміші етилацетату та етанолу (разом кладі 4 згідно з цим винаходом 460мл) Цей розчин концентрували до об'єму 80мл На Фігурі 5 зображено криву теплового потоку шляхом випарювання етилацетату і етанолу за як функцію температури (°С), яку одержали при пониженого тиску 20 Тор (у вимірювальному прианалізуванні кристалічної речовини Цефдиторен строї), тримаючи температуру цього розчину нижпівоксил з Прикладу 4 за допомогою диференційчою від 10°С ного сканувального калориметра На Фігурі 6 показано зразок даних рентгенівсьОдержаний таким чином концентрований розкої порошкової дифракції для кристалічної речочин мав концентрацію 125мг/мл Цефдиторен піввини Цефдиторен півоксил, яку одержано в Приоксилу, розчиненого у суміші з більшою частиною кладі 6 згідно з цим винаходом етанолу та меншою частиною етилацетату Цей концентрований розчин змішали з додатковою На Фігурі 7 зображено криву теплового потоку КІЛЬКІСТЮ безводного етанолу (80мл) при темпераяк функцію температури (°С), яку одержали при турі нижче 10°С і одержали розчин, що містить аналізуванні кристалічної речовини Цефдиторен 62,5мг/мл Цефдиторен півоксилу, розчиненого в півоксил з Прикладу 6 за допомогою диференційсуміші розчинників, значно більшу частину якої ного сканувального калориметра складав етанол, а значно меншу - етилацетат Цей На Фігурі 8 показано зразок даних рентгенівсьназваний останнім розчин концентрували до об'кої порошкової дифракції для кристалічної речоєму 80мл шляхом випарювання розчинників за вини Цефдиторен півоксил, яку одержано в Припониженого тиску 20 Тор, тримаючи температуру кладі 1 згідно з цим винаходом розчину на рівні не вище 10°С Утакий спосіб було На Фігурі 9 зображено криву теплового потоку одержано концентрований розчин, що містить як функцію температури (°С), яку одержали при 125мг/мл Цефдиторен півоксилу в етанолі - по випробуванні кристалічної речовини Цефдиторен суті, єдиному розчиннику у зазначеному розчині півоксил з Прикладу 7 На Фігурі 10 показано зразок даних рентгенівВ отриманий утакий спосіб розчин, що містить ської порошкової дифракції для кристалічної речо125мг/мл Цефдиторен півоксилу в безводному вини Цефдиторен півоксил, яку одержано в навеетанолі, долили води (140мл) при температурі не деному далі Прикладі 8 згідно з цим винаходом вище 10°С, даючи змогу Цефдиторен півоксилу випасти у вигляді кристалічних частинок в осад у На Фігурі 11 зображено криву теплового потоодержаній суміші Одержану суміш з Цефдиторен ку як функцію температури (°С), яку одержали при півоксилом, який випав у осад, перемішували аналізуванні кристалічної речовини Цефдиторен впродовж ночі при тій самій температурі, що запівоксил з Прикладу 8 за допомогою диференційзначалась вище (а саме менше 10°С), так що Ценого сканувального калориметра фдиторен півоксил повністю кристалізується КриНа Фігурі 12 показано зразок даних рентгенівстали, що сформувались, ВІДДІЛЯЛИ ВІД решти ської порошкової дифракції для кристалічної речорозчину шляхом фільтрування і потім висушували вини Цефдиторен півоксил, яку одержано в Приза пониженого тиску, одержуючи блідо-жовті крискладі 9 згідно з цим винаходом тали (9,5г) Цефдиторен півоксилу при чистоті 98% На Фігурі 13 зображено криву теплового потоку як функцію температури (°С), яку одержали при На Фігурі 2 у супровідних кресленнях зображеаналізуванні кристалічної речовини Цефдиторен но зразок даних рентгенівської порошкової дифрапівоксил з Прикладу 9 за допомогою диференційкції, отриманих для зазначеного вище кристалічноного сканувального калориметра го продукту Цефдиторен півоксилу, який було одержано в Прикладі 1, при проведенні вимірюБІЛЬШ ПРИЙНЯТНИЙ СПОСІБ ВТІЛЕННЯ вань рентгенівським порошковим дифрактометром ЦЬОГО ВИНАХОДУ (Модель, Geiger-Flex 2027, апарат, який постачила Одержання кристалічного Цефдиторен півокRigaku-Denki Co , Ltd, Японія) пучком CuK-a при силу у способи ВІДПОВІДНО до цього винаходу буде напрузі 40кВ та електричному струмі ЗОмА Форма тепер проілюстровано із посиланням на наведені 20 19 55426 графіку на Фігурі 2 виявляє те, що продукт ЦефдиУ цих двох експериментах одержали блідоторен півоксилу у цьому Прикладі 1, має кристаліжовті кристали Цефдиторен півоксилу з виходом чну форму 7,6г та 7,8г, ВІДПОВІДНО Два одержані продукти кристалічного Цефдиторен півоксилу, як виявиФігура 3 у супровідних кресленнях показує лось, мали орторомбічну форму і мали чистоту криву залежності теплового потоку (у мВт) від те98% і 97%, ВІДПОВІДНО мператури (у °С) для названого вище продукту кристалічного Цефдиторен півоксилу з Прикладу Приклад 4 1, яку отримали за допомогою диференційного Аморфну речовину (10г) Цефдиторен півоксисканувального калориметру (пристрій виробництва лу розчинили в етилацетаті (400мл) при кімнатній Perkm-Elmer Co Ltd , США) при швидкості збільтемпературі (при 10°С) В одержаний розчин, що шення температури 10°С за хвилину Крива на містить розчинений Цефдиторен півоксил у концеФігурі 3 показує, що пік термопоглинання, який нтрації 25мг/мл в етилацетаті, додали 0,02г одерспостерігається при 214,835°С, свідчить проте, що жаної раніше в Прикладі 1 кристалічної речовини точка плавлення з розкладенням продукту кристаЦефдиторен півоксил, як затравку лічного Цефдиторен півоксилу з Прикладу 1 дорівРозчин Цефдиторен півоксилу в етилацетаті, нює 214,8°С що містить кристал-затравку, шкубували при 10°С протягом 40 годин з механічним перемішуванням Кути дифракції у даних рентгенівської порошПісля такого інкубування розчин концентрували до кової дифракції на Фігурі 2, при яких мають місце об'єму 40мл за пониженого тиску 20 Тор, тримаюпіки дифракції, а також ВІДНОСНІ інтенсивності цих чи температуру розчину нижчою від 10°С ОдерПІКІВ дифракції подано нижче у Таблиці 4 ВІДНОСНІ жаний концентрований розчин містив 250мг/мл інтенсивності дифракційних ПІКІВ оцінювали, прирозчиненого Цефдиторен півоксилу в етилацетаті, пускаючи, що значення інтенсивності найбільшого а також кристал-затравку піку дифракції становить 1000 Потім цей концентрований розчин в етилацетаті змішали з етанолом (60мл) , приготувавши Таблиця 4 розчин, що містить 100мг/мл Цефдиторен півоксилу в суміші етилацетату та етанолу, а також крисВеличини кутів дифракції, при яких спостерігатал-затравку Цей розчинзнову концентрували до ються піки дифракції, у даних рентгенівської пооб'єму 40мл за пониженого тиску 20 Тор, тримаюрошкової дифракції на Фігурі 2 та величини відночи температуру розчину нижчою від 10°С, і одерсних інтенсивностей цих ПІКІВ дифракції жали концентрований розчин, що містив 250мг/мл Цефдиторен півоксилу, розчиненого в етанолі - по Відносна Відносна Кут дифраКут дифрасуті єдиному розчиннику , і кристал-затравку інтенсивінтенсивкції 2© кції 2© В одержаний у такий спосіб концентрований ність піку ність піку (градусів) (градусів) розчин долили води (140мл) при температурі не дифракції дифракції вище 10°С, примусивши кристалічні тверді частин9,7 360 20,8 950 ки Цефдиторен півоксилу почати випадати в осад 10,8 670 21,5 450 у отриманій суміші Цю суміш перемішували впро11,4 690 23,0 230 довж ночі при температурі не вище 10°С, щоб кри12,1 780 23,8 230 сталічний Цефдиторен півоксил повністю випав у 13,6 320 24,5 300 осад Кристалічні частинки Цефдиторен півоксилу, 14,6 270 25,2 620 що повипадали в осад, ВІДДІЛИЛИ З решти розчину 15,4 240 25,7 370 (рідкої фази) шляхом фільтрування і потім вису15,6 330 27,2 230 шили за пониженого тиску, одержавши 9,5г Цеф16,2 490 27,6 230 диторен півоксилу у вигляді блідо-жовтих криста16,8 350 28,2 190 лів 17,4 710 29,9 340 На Фігурі 4 у супровідних кресленнях зображе19,0 600 31,1 190 но зразок даних рентгенівської порошкової дифра19,5 1000 33,0 300 кції, отриманих для кристалічного продукту Цеф20,1 670 диторен півоксилу, який було одержано у цьому Прикладі 4, при проведенні таких самих вимірюДалі, монокристали відібрали з кристалічного вань як в Прикладі 1 продукту Цефдиторен півоксил з даного Прикладу Фігура 5 у супровідних кресленнях показує 1, і кристалографічні показники монокристала докриву залежності теплового потоку (у мВт) від теслідили за допомогою рентгенівського монокрисмператури (у °С) для продукту кристалічного Цефталічного дифрактометра (Модель, AFC-5R, виродиторен півоксилу з Прикладу 4, яку отримали при бництва Rigaku-Denki Co Ltd , Японія) Монокрисаналізуванні цього продукту за допомогою дифетал мав орторомбічну форму, і ЩІЛЬНІСТЬ ЙОГО (яку ренційного сканувального калориметру у той савиміряли у традиційний спосіб) становила мий спосіб, як це робили в Прикладі 1 Крива на 1,22г/см3 Одержані результати вимірювань подаФігурі 5 показує, що пік термопоглинання спостеріно в узагальненому вигляді вище в Таблиці 1 гається при 212,482°С, і це свідчить про те, що Приклади 2 - З точка плавлення з розкладенням продукту кристаПорядок дій Прикладу 1, як описано вище, полічного Цефдиторен півоксилу з Прикладу 4 доріввторили, використовуючи метанол замість етанонює 212,4°С лу Кристалічний продукт Цефдиторен півоксил з Порядок дій Прикладу 1 знову повторили, вицього Прикладу 4 мав чистоту 98,0%, яку виміряли користовуючи ізопропанол замість етанолу 22 21 55426 при аналізуванні його за допомогою рідинної хровали за допомогою диференційного сканувального матографії на силікагелевій колонці із оберненою калориметру у той самий спосіб, що й в Прикладі фазою 1, і отриману криву залежності теплового потоку від температури подано на Фігурі 9 в супровідних Приклад 5 кресленнях Крива на Фігурі 9 показує, що продукт Аморфну речовину (10 ) Цефдиторен півоксикристалічного Цефдиторен півоксилу маж точку лу розчинили в етилацетаті (400мл), щоб приготуплавлення з розкладанням на рівні 206,2°С вати розчин, який містить 25мг/мл Цефдиторен півоксилу, розчиненого в етилацетаті До цього Приклад 8 розчину додали кристал-затравку (0,02г) ЦефдиПорядок дій Прикладу 5 повторили, використорен півоксил, який одержали раніше Отриманий товуючи метиленхлорид замість етилацетату розчин Цефдиторен півоксилу з кристалом - заКристалічну речовину Цефдиторен півоксилу одетравкою перемішували при кімнатній температурі ржали з виходом 6г, і вона мала чистоту 97% (при 10°С) з ультразвуковим опроміненням Під Дані рентгенівської порошкової дифракції цьочас цього перемішування йшло кристалізування го продукту кристалічного Цефдиторен півоксилу Цефдиторен півоксилу Кристали, що сформуваотримали так само як в Прикладі 1 і їх наведено на лися, ВІДДІЛИЛИ від рідкої фази розчину, що залиФігурі 10 в супровідних кресленнях Далі цей прошилась, фільтруванням та висушили їх за понидукт кристалічного Цефдиторен півоксилу тестуженого тиску, отримавши блідо-жовті кристали вали за допомогою диференційного сканувального Цефдиторен півоксилу з виходом 7г калориметру у той самий спосіб, що й в Прикладі 1, і отриману криву залежності теплового потоку Продукт кристалічного Цефдиторен півоксилу, від температури подано на Фігурі 11 в супровідних який одержали в цьому Прикладі, мав чистоту кресленнях Крива на Фігурі 11 показує, що про98%, що и визначили за допомогою рідинної хродукт кристалічного Цефдиторен півоксилу має точматографії ку плавлення з розкладанням на рівні 214,3°С Далі, цей продукт кристалічного Цефдиторен півоксилу виявив такі дані рентгенівської порошкоПриклад 9 вої дифракції та таку криву залежності теплового Порядок дій Прикладу 5 повторили, викориспотоку від температури (°С), які були такими сатовуючи ацетонітрил замість етилацетату Кристамими, як зображено на Фігурах 4 і 5, ВІДПОВІДНО, у лічну речовину Цефдиторен півоксилу одержали з супровідних кресленнях виходом 7г, і вона мала чистоту 97,5% Приклад 6 Дані рентгенівської порошкової дифракції цього продукту кристалічного Цефдиторен півоксилу Порядок дій Прикладу 5 повторили, викорисотримали так само як в Прикладі 1 і їх наведено на товуючи ацетон замість етилацетату Кристалічну Фігурі 12 в супровідних кресленнях Далі цей проречовину Цефдиторен півоксил одержали з виходукт кристалічного Цефдиторен півоксилу тестудом 6,5г та чистотою 97,8% вали за допомогою диференційного сканувального Дані рентгенівської порошкової дифракції цьокалориметру у той самий спосіб, що й в Прикладі го продукту кристалічного Цефдиторен півоксилу 1, і отриману криву залежності теплового потоку отримали так само як в Прикладі 1 і їх наведено на від температури подано на Фігурі 13 в супровідних Фігурі 6 в супровідних кресленнях Далі цей прокресленнях Крива на Фігурі 13 показує, що продукт кристалічного Цефдиторен півоксилу тестудукт кристалічного Цефдиторен півоксилу має точвали за допомогою диференційного сканувального ку плавлення з розкладанням на рівні 214,8°С калориметру у той самий спосіб, що й в Прикладі 1, і отриману криву залежності теплового потоку ПРОМИСЛОВЕ ЗАСТОСУВАННЯ від температури подано на Фігурі 7 в супровідних Як описувалось вище, завдяки цьому винаходу кресленнях Крива на Фігурі 7 показує, що продукт можливим стало одержання нової речовини - крикристалічного Цефдиторен півоксилу має точку сталічної речовини Цефдиторен півоксил, що має плавлення з розкладанням на рівні 215,6°С більшу чистоту і відмінну термостабільність при зберіганні, ніж відома аморфна речовина ЦефдиПриклад 7 торен півоксил Нова кристалічна речовина ЦефПорядок дій Прикладу 5 повторили, викорисдиторен півоксил, яку одержано згідно з цим винатовуючи метанол замість етилацетату Кристалічходом, має переваги у використанні и як сировини ну речовину Цефдиторен півоксилу одержали з для приготування антибіотичних ЛІКІВ, ЩО можуть виходом 8г, і вона мала чистоту 97,5% вводитись перорально, з широким антибактеріаДані рентгенівської порошкової дифракції цьольним спектром дії Крім того, запропоновано такі го продукту кристалічного Цефдиторен півоксилу нові способи приготування кристалічної речовини отримали так само як в Прикладі 1 і їх наведено на Цефдиторен півоксил, які можна ефективно втілюФігурі 8 в супровідних кресленнях Далі цей провати у промисловому масштабі дукт кристалічного Цефдиторен півоксилу тесту 24 55426 Швидкість переміщення діаграмного каперу Фіг.2 25 XI K2 197,600 =G Пік 214,835 °С Ллозца 65,0 243,095 215,800 °С 60.0- Ан МДЖ 43,178 Дж/г Зисота 55.0 26 55426 Початок 13,702 мВт 212,188°С so.o-/' 45.0 «.о 50.0 75.G 100.0 125.0 150.0 175.0 Температура {°С) 1 гоо.о т 225.0 Фіг.З 100 ЖВИЛК1СТ& переміщення діаграмного паперу ю 2б (градуси) Фіг.4 27 XI X 2 65 .0 " Пік Площа. 60 .0 - ш Висота 55 .0 Початок 28 55426 195,000- С 213,800- С 212,482°С 235,529 мДж 4, Q 3C 1 13,653 м В т 209,726°С 50 0 ~ Г 4S.0 40.0 50.0 75.0 100,0 125.0 Температура 150,0 {°С) Фіг.5 Швидкість перемащення діаграмного паперу гоо.о Г 225.0 55426 29 70.0 - XI ЗО 3 200,00Q' С X2 217,200і Є5.0 - ПІК Площа J ео.о ДН с 215,685і> 547,529 мДж 41,393 Дж/г Висота Початок 55 G 15,437 мВт 213,37?*с 50.0 \.Q 50,0 75 0 і 100.0 125.0 Температура [— І75.Е 150,0 (°С) Фіг.7 ШВИДКІСТЬ переміщення діаграмного паперу 20 ЗО 2Є (градуси) Фіг.8 200.0 31 54.0 XI X2 1 7 2 , 2 0 0 °С 2 0 3 , 6 0 0 °С Пік 2 0 6 , 2 3 2 °С Площа 5Є.0 1 8 5 , 7 2 4 мДж 2 7 , 6 ^ 9 Дж/г ДК Висота. 52.0 32 55426 Початок 4,391 мВт 200,571 "С 50.0 -J 48.0 46.0 44.0 SO.0 75.0 100.0 125.0 150.0 Температура (°С; Фіг.9 Фіг.Ю І75.0 200.0 225.0 55426 33 65,0 XI 34 2 0 1 , 0 0 0 °С Х2 2 1 5 , 8 0 0 °С Пік 2 1 4 , 2 7 8 -с 60,0 - Площа 2 2 8 , 5 2 0 ыДж З В , 5 3 6 Дж/г Дн 55.0 ~В и с о т а Початок 1 2 , 6 0 6 мВт 2 1 1 , 9 1 3 "С 50. ( 45.0 40 0 50 О 75.9 100.0 125.0 150.0 Температура 175.0 (°С) ФІГ.11 Швидкість переміщення д і аграмног о паперу 20 29 (градуси) Фіг.12 200.0 —г 225.0 35 55426 36 198,200°C 215,800*>C 214,771°C 241,825 65.0 60.0 38,324 Дж/г 55.0 12,712 мВт 50.0 45.0 40.0 60,0 75.0 ІОО.О 125,0 150.0 175.0 Температура (°С) Фіг.13 Підписано до друку 05 05 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24 гоо.о ггэ.о