Лікарський препарат, який містить бетаміметики та антихолінергічний засіб

частково виступає в циліндр корпуса помпи. На одному з кінців цього порожнистого поршня розташований клапанний елемент (58). Порожнистий поршень ущільнений ущільненням (59). Ведений фланець має упор (60), яким обмежується хід цього веденого фланця всередині верхньої корпусної деталі при розтиснутій пружині. Ведений фланець має також упор (61), що обмежує хід цього веденого фланця при стислій пружині. Після стискання й затискання пружини стопор (62) зміщується в проміжок між упором (61) і опорою (63) у верхній корпусній деталі. Зі стопором з'єднана спускова кнопка (64). Верхня корпусна деталь закінчується мундштуком (65) і закрита знімним захисним ковпачком (66), який надягають на неї. Корпусна деталь (67) разом з розміщеною в ній пружиною (68) стискання закріплена на верхній корпусній деталі за допомогою фіксаторів-защіпок (69) і змонтована в поворотній опорі з можливістю повороту відносно цієї верхньої корпусної деталі. На корпусну деталь для розміщення пружини насаджена нижня корпусна деталь (70). Всередині корпусної деталі для розміщення пружини розташована змінна видаткова ємкість (71) (змінний балончик), заповнена розпилювальною рідиною (72). Видаткова ємкість закрита пробкою (73), через яку проходить виступаючий у видаткову ємкість порожнистий поршень, занурений одним з його кінців у рідину (у розчин діючої речовини або діючих речовин). У бічну зовнішню стінку корпусної деталі для розміщення пружини вбудований шпиндель (74) механічного лічильника. На тому кінці цього шпинделя, який повернутий до верхньої корпусної деталі, розташована привідна шестірня (75). На шпинделі встановлений бігунок (76). Описаний вище інгалятор може використовуватися для розпилення запропонованих у винаході аерозольних складів у вигляді придатного для інгаляції аерозолю. При використанні для розпилення запропонованого у винаході препарату описаного вище пристрою (Respimat®) порція композиції, яка видається принаймні при 97%, переважно принаймні при 98%, всіх циклів приведення інгалятора в дію (ходів поршня), повинна відповідати деякій заданій кількості лікарського препарату при допустимому відхиленні від цієї кількості, що дорівнює максимум 25%, переважно 20%. При цьому така задана пор 30 ція препарату, яка видається за один хід поршня, переважно становить від 5 до 30мг, найбільш переважно від 5 до 20мг. Для розпилення запропонованого у винаході препарату можна, однак, використовувати не тільки описаний вище інгалятор, але й інгалятори інших типів, наприклад струминні інгалятори, або інші стаціонарні інгалятори. Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище розчинів або суспензій для інгаляції без пропеленту в сполученні із придатним для їх введення в організм пристроєм, переважно в сполученні з інгалятором тину Respimat®. Щодо цього в переважному варіанті в даному винаході пропонуються розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту, які відрізняються тим, що до їх складу входить запропонована у винаході комбінація діючих речовин 1 й 2 і що такі розчини призначені для їх розпилення за допомогою відомого за назвою Respimat® пристрою. Даний винахід стосується також описаних вище пристроїв для інгаляції, переважно пристрою тину Respimat®, які відрізняються тим, що вони містять описані вище запропоновані у винаході розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту. До переважних відповідно до винаходу належать розчини для інгаляції, які містять діючі речовини 1 й 2 в одній єдиній лікарській формі. Під такою єдиною лікарською формою маються на увазі також лікарські форми, у яких обидва компоненти 1 й 2 містяться у двокамерних змінних балончиках, [описаних, наприклад, у заявці WO 00/23037]. Ця заявка в повному об'ємі включена в даний опис як посилання. Запропоновані у винаході розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту крім розглянутих вище, передбачених для застосування в сполученні із пристроєм тину Respimat® розчинів або суспензій можуть бути також представлені у вигляді концентратів або стерильних, готови х до застосування розчинів, відповідно суспензій для інгаляції. З подібних концентратів додаванням до них, наприклад, розчинів кухонної солі, які надають ізотонічність, можна одержувати готові до застосування препарати. Для введення таких стерильних, готових до застосування препаратів можуть використовува тися працюючі від джерела енергії стаціонарні або мобільні розпилювачі, які створюють інгальовані аерозолі за допомогою ультразвуку або стисненого повітря на основі принципу Вентурі або іншого принципу. Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище розчинів або суспензій для інгаляції без пропеленту, які представлені у вигляді концентратів або стерильних, готови х до застосування препаратів, у сполученні із придатним для введення в організм таких розчинів або суспензій пристроєм, які відрізняються тим, що подібним пристроєм є працюючий від джерела енергії стаціонарний або мобільний розпилювач, який створює інгальовані аерозолі за допомогою ультразвуку або стисненого повітря на основі принципу Вентурі або іншого принципу. 31 80124 Представлені нижче приклади, які носять винятково ілюстративний характер, служать для більш докладного пояснення принципів, які лежать в основі даного винаходу, і не обмежують його обсяг описаними нижче конкретними варіантами його здійснення. У наступному описі спочатку розглянуте одержання використовуваних відповідно до даного винаходу сполук 1 й 2, якщо вони ще не відомі з рівня техніки. 1) Одержання сполук формули 1 1.а: Хлорангідрид 2,2-дифенілпропіонової кислоти До суспензії з 25,0г (0,11моля) 2,2дифенілпропіонової кислоти, 100мл дихлорметану й 4 краплі диметилформаміду при 20°С по краплях повільно додають 52,08г (0,33моля) оксалілхлориду. Далі суміш перемішують протягом 1 год при 20°С і протягом 0,5 год при 50°С. Після цього розчинник відганяють й отриманий залишок без додаткового очищення використають на наступній стадії. 1.б: Скопіновий ефір 2,2-дифенілпропіонової кислоти Отриманий на стадії 1.а залишок розчиняють в 100мл дихлорметану й при 40°С по краплях змішують із розчином 51,45г (0,33моля) скопіну в 200мл дихлорметану. Отриману суспензію перемішують протягом 24год. при 40°С, після чого утворений осад відокремлюють вакуумфільтрацією й фільтрат піддають кислотній екстракції спочатку водою, а потім водною соляною кислотою. Значення рН об'єднаних водних фаз встановлюють на лужне за допомогою водного розчину карбонату натрію, після чого екстрагують дихлорметаном, а потім органічну фазу сушать над Na2SO4, упарюють досуха й із залишку осаджують гідрохлорид. Продукт очищають перекристалізацією з ацетонітрилу. ТШХ: значення Rf: 0,24 (система розчинників: втор-бутанол/мурашина кислота/вода в співвідношенні 75:15:10). tпл: 203-204°С. 1. в: Метобромід скопінового ефіру 2,2дифенілпропіонової кислоти 11,98г (0,033моля) отриманого на стадії 1.6 продукту об'єднують при 20°С з 210мл ацетонітрилу, 70мл дихлорметану й 20,16г (0,1моля) 46,92%ного бромметану в ацетонітрилі й залишають стояти протягом 3 днів. Після цього розчин упарюють досуха й залишок перекристалізовують з ізопропанолу. Вихід: 11,34г (75% від теорії). tпл: 208-209°С. C24H28NO 3·Вr (458,4). Елементний розраховано:С(62,89)Η(6,16)Ν(3,06) аналіз: виявлено: С(62,85)Η(6,12)Ν(3,07) Аналогічно до стадії 1 .в можна також одержувати солі формули 1, у яких X- являє собою інший, відмінний від броміду однозарядний аніон. 2) Одержання сполук формули 2 2.1: 4-фенілцинаматна сіль салметеролу 2b 32 1,35г (6ммолів) 4-фенілкоричної кислоти при нагріванні із зворотним холодильником розчиняють в 75мл етилового ефіру оцтової кислоти. До цього розчину додають теплий розчин 2,5г (6ммолів) салметеролу в 25мл етилового ефіру оцтової кислоти. Далі розчину дають охолонути й перемішують його протягом 16 год при кімнатній температурі. Після цього суспензію фільтрують, осад промивають етиловим ефіром оцтової кислоти й трет-бутилметиловим ефіром і сушать у вакуумі при 25-30°С. Таким шляхом одержують 3,47г вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. tпл: 109°С. 2,2: 5-(2,4-дифторфеніл)саліцилатна сіль салметеролу 2с 30г салметеролу при нагріванні із зворотним холодильником розчиняють в 300мл етилового ефіру оцтової кислоти. До цього розчину додають 18,3г 5-(2,4-дифторфеніл)саліцилові кислоти (дифлунісалу). Далі розчину дають охолонути до кімнатної температури. Після цього суспензію фільтрують, осад промивають етиловим ефіром оцтової кислоти й сушать у вакуумі при 35°С. Таким шляхом одержують 46г вказаної в заголовку солі у вигляді безбарвної твердої речовини. tпл: 104°С. Представлені нижче приклади складів препаратів або лікарських форм, які можна одержувати аналогічно до відомих з рівня техніки методів, служать для більш докладного пояснення даного винаходу, обсяг якого, однак, не обмежений конкретно розглянутими в цих прикладах складами. Приклади складів препаратів або лікарських форм А) Порошки для інгаляції 1) Компоненти Кількість у мкг на капсулу 1'-бромід 200 дигідрат фумарату формотеролу 12 лактоза 24788 Всього 25000 33 80124 34 Всього 2) Компоненти 1'-бромід ксинафоат салметеролу лактоза Всього 3) Компоненти 1'-бромід ксинафоат салметеролу лактоза Всього 4) Компоненти 1'-бромід дигідрат фумарату формотеролу лактоза Всього 5) Компоненти 1'-бромід сполука 2b лактоза Всього 6) Компоненти 1'-бромід сполука 2с лактоза Кількість у мкг на капсулу 100 50 12350 12500 Кількість у мкг на капсулу 200 50 12250 12500 Кількість у мкг на капсулу 200 24 24776 25000 Кількість у мкг на капсулу 100 50 12350 12500 Кількість у мкг на капсулу 200 50 12250 12500 7) Компоненти 1'-бромід малеатна 2аа' лактоза Всього сіль 8) Компоненти Кількість у мкг на капсулу 100 сполуки 65 12335 12500 Кількість у мкг на капсулу 200 1'-бромід малеатна сіль сполуки 2аа' 65 лактоза 12235 Всього 12500 Б) Інгаляційні аерозолі із пропелентом 1) Суспензія для одержання аерозолю: Компоненти Кількість у мас.% 1'-бромід 0,020 ксинафоат салметеролу 0,066 соєвий лецитин 0,2 TG11/TG12 у співвідношенні 2:3 до 100 2) Суспензія для одержання аерозолю: Компоненти Кількість у мас.% 1'-бромід 0,039 ксинафоат салметеролу 0,033 етанол, абсолютний 0,5 ізопропілміристат 0,1 TG227 до 100 35 Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 80124 Підписне 36 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601