Суспензійний препарат з пропелентом hfa, який містить антихолінергічний засіб – моногідрат тіотропійброміду

Даний винахід стосується композицій із пропелентом для дозованих аерозолів, які містять суспензії на основі кристалічного моногідрату (1a,2b,4b,5a,7b)-7-[(гідроксиди-2-тієнілацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.02,4]нонанброміду, способу його одержання і його застосування для одержання відповідного лікарського засобу, насамперед для одержання лікарського засобу з антихолінергічною дією. Передумови створення винаходу Сполука (1a,2b,4b,5a,7b)-7-[(гідроксиди-2-тієнілацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.02,4]нонанбромід відома з заявки ЕР 418716 А1 і має наступну хімічну структуру: Ця сполука має цінні фармакологічні властивості і відома під найменуванням тіотропійбромід (ВА679). Тіотропійбромід являє собою високоефективний антихолінергічний засіб і тому може виявляти ефективну терапевтичну дію при лікуванні астми або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Тіотропійбромід вводять в організм переважно шляхом інгаляції. Враховуючи вищевикладене в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати дозовані аерозолі з пропелентом HFA, які містять тіотропійбромід як єдину діючу речовину в суспендованому вигляді. При створенні винаходу було встановлено, що тіотропійбромід залежно від вибору умов, які можна використовувати для очищення отриманого в промисловому масштабі сирого продукту, утворюється в різних кристалічних модифікаціях. Далі було встановлено, що можливість цілеспрямованого одержання подібних різних модифікацій значною мірою визначається вибором використовуваних для кристалізації розчинників, а також вибором технологічних умов проведення процесу кристалізації. Для одержання запропонованих у винаході композицій найбільш придатним зарекомендував себе кристалічний моногідрат тіотропійброміду. Відповідно до цього даний винахід стосується суспензій на основі вказаного кристалічного моногідрату тіотропійброміду, які містить пропеленти HFA 227 і/або HFA 134а, необов'язково в суміші з ще одним або декількома іншими пропелентами, переважно вибраними з групи, яка включає пропан, бутан, пентан, диметиловий ефір, CHCІF2, CH2F2, CF3CH3, ізобутан, ізопентан і неопентан. Відповідно до винаходу переважними є такі суспензії, які як пропелент містять тільки HFA 227, суміш з HFA 227 і HFA 134а або тільки HFA 134а. При використанні в запропонованих відповідно до винаходу суспензійних препаратах суміші пропелентів HFA 227 і HFA 134а співвідношення за масою між цими обома компонентами може змінюватися довільно. При використанні в запропонованих відповідно до винаходу суспензійних препаратах поряд із пропелентами HFA 227 і/або HFA 134а ще одного або декількох інших пропелентів, вибраних із групи, яка включає пропан, бутан, пентан, диметиловий ефір, CHCІF2, CH2F2, CF3CH3, ізобутан, ізопентан і неопентан, на частку цих інших компонентів припадає переважно менше 50%, більш переважно менше 40% і особливо переважно менше 30 %. Запропоновані у винаході суспензії містять переважно від 0,001 до 0,8% тіотропію. Переважними відповідно до винаходу є суспензії, які містять 0,08-0,5%, особливо переважно 0,2-0,4% тіотропію. Під тіотропієм мається на увазі вільний катіон амонію. Запропоновані у винаході суспензії з пропелентами відрізняються тим, що вони містять тіотропійбромід у вигляді його кристалічного моногідрату, який має винятково ефективну здатність до застосування саме в такій якості. Відповідно до цього даний винахід стосується переважно суспензій, які містять кристалічний моногідрат тіотропійброміду в кількості від 0,0012 до 1%. Особливий інтерес відповідно до винаходу представляють суспензії, які містять кристалічний моногідрат тіотропійброміду в кількості від 0,1 до 0,62, особливо переважно від 0,25 до 0,5%. Виражені в контексті даного опису у відсотках дані є у всіх випадках масовими відсотками. При вказівці масової частки тіотропію в масових відсотках відповідні значення для його кристалічного моногідрату, який переважно використовують відповідно до винаходу, одержують множенням на коефіцієнт перерахунку, який дорівнює 1,2495. У ряді випадків у контексті даного опису замість поняття "суспензія" використовується також поняття "суспензійний препарат". Обидва поняття відповідно до винаходу є рівнозначними. До складу запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів, які містять пропеленти, відповідно суспензійних препаратів можуть входити, крім вищезгаданих, і інші компоненти, такі як різні поверхневоактивні речовини (ПАР), ад'юванти, антиоксиданти або смакові добавки. Якщо в суспензіях відповідно до винаходу передбачається використання поверхнево-активних речовин, то такі ПАР переважно вибирати з групи, яка включає полісорбат 20, полісорбат 80, мівацет (Myvacet) 9-45, мівацет 9-08, ізопропілміристат, олеїнову кислоту, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, бридж (Brij), етил олеат, гліцерилтріолеат, гліцерилмонолаурат, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилмонорицинолеат, цетиловий спирт, стериловий спирт, цетилпіридинійхлорид, блокполімери, природне масло, етанол і ізопропанол. З переліку вищезгаданих допоміжних речовин переважно використовувати полісорбат 20, полісорбат 80, мівацет 9-45, мівацет 9-08 або ізопропілміристат, найбільш переважний з яких у свою чергу мівацет 9-45 або ізопропілміристат. При наявності в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях поверхнево-активних речовин їх вміст переважно повинен становити від 0,0005 до 1%, особливо переважно від 0,005 до 0,5%. Якщо в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях передбачається використання ад'ювантів, то їх переважно вибирати з групи, яка включає аланін, альбумін, аскорбінову кислоту, аспартам, бетаїн, цистеїн, фосфорну кислоту, азотну кислоту, соляну кислоту, сірчану кислоту і лимонну кислоту. Особливо переважно при цьому використовувати аскорбінову кислоту, фосфорну кислоту, соляну кислоту або лимонну кислоту, більш переважна з них соляна кислота або лимонна кислота. При наявності в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях ад'ювантів на їх частку повинно припадати переважно 0,0001-1,0%, більш переважно 0,0005-0,1% і особливо переважно 0,001-0,01%, при цьому найбільш переважна відповідно до винаходу їх частка порядку 0,001-0,005%. Якщо в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях передбачається використання антиоксидантів, то їх переважно вибирати з групи, яка включає аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, едетат натрію, едитинову кислоту, токофероли, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол і аскорбілпальмітат, при цьому найбільш переважно використовувати токофероли, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол або аскорбілпальмітат. Якщо в запропонованих відповідно до винаходу суспензіях передбачається використання смакових добавок, то їх переважно вибирати з групи, яка включає м'яту перцеву, сахарин, Dentomint®, аспартам і ефірні олії (наприклад корицю, аніс, ментол, камфору), при цьому особливо переважно використовувати м'яту перцеву або Dentomint®. Враховуючи цільове застосування суспензійних препаратів шляхом інгаляції, необхідно, щоб діюча речовина була представлена в тонкодисперсній формі. З цією метою, як докладно пояснюється в експериментальній частині опису, одержуваний кристалічний моногідрат тіотропійброміду або розмелюють (мікронізують), або за допомогою інших технологічних, у принципі відомих з рівня техніки методів (таких, наприклад, як осадження або розпилювальне сушіння) безпосередньо одержують у тонкодисперсній формі. Методи мікронізації діючих речовин відомі з рівня техніки. Переважно середній розмір частинок діючої речовини після мікронізації становить від 0,5 до 10мкм, більш переважно від 1 до 6мкм, особливо переважно від 1,5 до 5мкм. Переважно принаймні 50%, більш переважно принаймні 60% і особливо переважно принаймні 70% частинок діючої речовини мають розмір у вказаному діапазоні величини. Особливо переважно принаймні 80%, найбільш переважно принаймні 90% частинок діючої речовини мають розмір у вказаному вище діапазоні величини. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що можна одержувати також суспензії, які разом з названими пропелентами містять тільки діючу речовину і ніякі інші добавки. Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є суспензії, які містять тільки діючу речовину без яких-небудь інших добавок. Для одержання запропонованих у винаході суспензій можуть використовуватися методи, відомі з рівня техніки. З їх допомогою компоненти суспензії змішують із пропелентом або пропелентуми (у разі потреби при низьких температурах) і потім розфасовують у відповідні ємкості. Для введення запропонованих у винаході суспензій, які містять пропеленти, можна використовувати відомі з рівня техніки напірні інгалятори (інгалятори, які видають мірну дозу препарату). Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище суспензій у сполученні з одним або декількома придатними для введення в організм таких суспензій інгаляторами. Винахід стосується також інгаляторів, які відрізняються тим, що вони містять описані вище, запропоновані суспензії з пропелентами. Даний винахід стосується, крім того, оснащених клапаном ємкостей (змінних балончиків), які можуть застосовуватися у відповідному інгаляторі й у який містяться описані вище запропоновані у винаході суспензії з пропелентами. Подібні ємкості (змінні балончики), так само як і методи заповнення цих змінних балончиків суспензіями, які містять пропеленти, відповідно до винаходу відомі з рівня техніки. З урахуванням фармацевтичної ефективності тіотропію даний винахід стосується також застосування запропонованих у ньому суспензій для одержання призначеного для інгаляційного або назального введення відповідного лікарського засобу, переважно для одержання лікарського засобу, призначеного для інгаляційного або назального лікування захворювань, при яких антихолінергічні засоби дозволяють досягти необхідного терапевтичного ефекту. Особливо переважним об'єктом даного винаходу є застосування запропонованих у ньому суспензій для одержання лікарського засобу, призначеного для інгаляційного лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед астми і хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Нижче винахід більш докладний пояснюється на прикладах, які носять винятково ілюстративний характер і не обмежують його обсяг. Вихідні матеріали Кристалічний моногідрат тіотропійброміду Для одержання кристалічного моногідрату тіотропійброміду можна використовувати тіотропійбромід, який одержують згідно із ЕР 418716 А1. Цю сполуку піддають далі переробці за описаною нижче технологією. У відповідну реакційну посудину заливають 25,7кг води і додають 15,0кг тіотропійброміду. Суміш нагрівають до 80-90°С і перемішують при цій температурі до утворення прозорого розчину. У 4,4кг води суспендують зволожене водою активоване вугілля (0,8кг), цю суміш додають до розчину, який містить тіотропійбромід, і додатково промивають 4,3кг води. Отриману таким шляхом суміш перемішують принаймні протягом 15хв при 80-90°С і потім подають через фільтр, що обігрівається, в апарат із оболонкою, попередньо нагрітою до температури 70°С. Фільтр додатково промивають 8,6кг води. Потім вміст апарата охолоджують зі швидкістю 3-5°С/20хв до температури 20-25°С. Далі апарат охолоджують до 10-15°С за допомогою холодної води і завершують кристалізацію шляхом наступного перемішування принаймні протягом однієї години. Кристалізат відокремлюють пропусканням через сушарку з нутч-фільтром і потім відділену суспензію кристалів промивають 9л холодної води (10-15°С) і холодним ацетоном (10-15°С). Отримані кристали сушать при 25°С впродовж 2 год в потоці азоту. Вихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду (86% від теорії). Отриманий описаним вище способом кристалічний моногідрат тіотропійброміду досліджували за допомогою ДСК (диференціальна сканувальна калориметрія). На отриманій ДСК-діаграмі є два характерні сигнали. Перший з них, порівняно широкий ендотермічний сигнал, який лежить у діапазоні від 50 до 120°С, зумовлений зневоднюванням моногідрату тіотропійброміду до безводної форми. Другий, порівняно вузький ендотермічний пік, який припадає на температуру 230±5°С, зв'язаний з розплавлюванням аналізованої речовини. Ці дані були отримані за допомогою приладу Mettler DSC 821, а для обробки використовували пакет програм STAR фірми Mettler. Дані одержували при швидкості нагрівання 10К/хв. Характеристики кристалічного моногідрату тіотропійброміду визначали за допомогою ІЧ-спектроскопії. Експериментальні дані одержували за допомогою ІЧ-спектрометра з фур'є-перетворенням (ІЧФПспектрометра) фірми Nicolet і обробляли з використанням розробленого фірмою Nicolet пакета програм OMNIC, версія 3.1. Вимірювання проводили з використанням 2,5 мкмолів моногідрату тіотропійброміду в 300мг КВr. Дані для деяких з основних смуг отриманого ІЧ-спектра наведені нижче в таблиці. Хвильове число (см-1) 3570,3410 3105 1730 1260 1035 720 Приналежність ОН арил С-Н С=О епоксид С-0 складний ефір С-ОС тіофен Тип коливань валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку позаплощинне коливання циклу Згідно із даними рентгеноструктурного аналізу монокристалів отриманий описаним вище способом кристалічний моногідрат тіотропійброміду має просту моноклінну комірку наступних розмірів: а = 18,0774 Å, b = 11,9711 Å, с = 9,9321 Å, b = 102,691°, V = 2096,96 Å3. Ці дані були отримані за допомогою 4-кругового дифрактометра типу AFC7R (Rigaku) з використанням монохроматичного Кa-випромінювання міді. Для уточнення структурних особливостей і деталізації кристалічної структури використовували прямі методи (програма SHELXS86) і FMLQ-деталізацію (програма TeXsan). Для одержання запропонованих у винаході суспензій одержуваний описаним вище способом кристалічний моногідрат тіотропійброміду за відомими з рівня техніки методами мікронізують в умовах, які виключають доступ вологи, що забезпечує потрібну наявність діючої речовини у вигляді частинок, середня величина яких відповідає характеристикам, які передбачаються у винаході. Нижче розглянута методика, за допомогою якої може визначатися середня величина частинок діючої речовини. Визначення гранулометричного складу мікронізованого моногідрату тіотропійброміду Вимірювальна апаратура і настроювальні параметри З апаратурою працюють відповідно до розробленої виробником інструкцією з експлуатації. Вимірювальний прилад: спектрометр типу HELPS для визначення гранулометричного складу за дифракцією лазерного випромінювання (фірма SympaTec) спектрометр типу HELOS для визначення гранулометричного складу за дифракцією лазерного випромінювання (фірма SympaTec) диспергатор типу RODOS для сухого диспергування з нутч-фільтром Диспергатор: (фірма SympaTec) Маса зразка: 50-400мг Подача продукту: віброжолоб типу Vibri (фірма SympaTec) Частота вібрацій віброжолоба із зростанням від 40 до 100% Тривалість подачі зразка: 15-25с (при масі зразка 200мг) Фокусна відстань: 100мм (діапазон вимірювань від 0,9 до 175мкм) Тривалість вимірювань: приблизно 15с (при масі зразка 200мг) Тривалість циклу: 20мс Пуск/зупинка при: 1% на каналі 28 Диспергувальний газ: стиснене повітря Тиск: 3 бари Розрідження: максимальне Режим обробки: HRLD Вимірювальний прилад: Підготовка зразків/подача продукту Приблизно 200мг аналізованої речовини насипають на гральну карту. Ребром іншої гральної карти подрібнюють усі порівняно великі агломерати. Потім порошок рівномірним тонким шаром розподіляють по передній половині віброжолоба (починаючи з відстані приблизно 1см від переднього краю). Після початку вимірювань частоту вібрацій віброжолоба змінюють від приблизно 40% до 100% (до кінця процесу вимірювання). Подача зразка повинна бути по можливості безперервною. При цьому маса продукту не повинна бути занадто великою для досягнення необхідного ступеня диспергування. Тривалість подачі всього зразка при його масі 200мг становить, наприклад, приблизно 15-25с. Приклади суспензій Суспензії, які містять разом з діючою речовиною і пропелентом інші компоненти: а) тіотропій* 0,02% полісорбат 20 0,20% HFA 227 99,78% б) тіотропій* 0,02% ізопропілміристат 1,00% HFA 227 98,98% в) тіотропій* 0,02% мівацет 9-45 0,3% HFA 227 99,68% г) тіотропій* 0,04% мівацет 9-08 1,00% HFA 227 98,96% д) тіотропій* 0,04% полісорбат 80 0,04% HFA 227 99,92% є) тіотропій* 0,04% олеїнова кислота 0,005% HFA 227 99,955% є) тіотропій* 0,02% мівацет 9-45 0,1% HFA 227 60,00% HFA 134а 39,88% ж) тіотропій* 0,02% ізопропілміристат 0,30% HFA 227 20,00% HFA 134а 79,68% з) тіотропій* 0,02% олеїнова кислота 0,01% HFA 227 60,00% HFA 134а 39,97% Примітка: *застосування у вигляді моногідрату тіотропійброміду (коефіцієнт перерахунку 1,2495). Суспензії, які містять тільки діючу речовину і пропелент: и) тіотропій* 0,02% HFA 227 99,98% і) тіотропій* 0,02% HFA134a 99,98% ї) тіотропій* 0,04% HFA 227 99,96% й) тіотропій* 0,04% HFA134a 99,96% к) тіотропій* 0,02% HFA 227 20,00% HFA 134a 79,98% л) тіотропій* 0,02% HFA 227 60,00% HFA 134a 39,98% м) тіотропій* 0,04% HFA 227 40,00% HFA 134a 59,96% н) тіотропій* 0,04% HFA 227 80,00% HFA 134a 19,96% Примітка: *застосування у вигляді моногідрату тіотропійброміду (коефіцієнт перерахунку 1,2495).