Трансдермальна система доставки гестодену

1. Композиція для трансдермальної доставки, що включає шар, який містить лікарський засіб, що включає гестоден або його естер і носій, вибраний з групи, що складається з поліізобутиленів, полібутенів, поліізопренів, полістиренів, блокспівполімерів стирену ізопрену стирену, блокспівполімерів стирену бутадієну стирену та їх сумішей, причому шар, який містить лікарський засіб, має розчинну здатність для вказаного гестодену не більше, ніж 3 % від ваги шару, який містить лікарський засіб, а гестоден або його естер присутній в кількості, що знаходиться в інтервалі від 0,5 до 3 % від ваги шару, який містить лікарський засіб, та носій присутній в кількості, що знаходиться в інтервалі від 15 до 99 % від ваги шару, який містить лікарський засіб. 2. Композиція відповідно до пункту 1, в якій шар, який містить лікарський засіб, додатково включає речовину для підвищення клейкості, вибрану з групи, що складається з вуглеводневих смол, смол на каніфольній основі та терпенових смол. 3. Композиція відповідно до пункту 2, в якій речовини для підвищення клейкості являють собою смоляний естер. 4. Композиція відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, в якій гестоден або його естер є повніс 2 (19) 1 3 89766 4 16. Трансдермальна терапевтична система відповідно до пункту 15, в якій гестоден або його естер присутній у дозі від 1,5 до 2,5 мг. 17. Трансдермальна терапевтична система відповідно до будь-якого з пунктів 14-16, що додатково включає естроген, де масове співвідношення вказаного гестодену або його естеру до вказаного естрогену знаходиться в інтервалі від 4 до 0,5. 18. Трансдермальна терапевтична система відповідно до будь-якого з пунктів 14-17, в якій гестоден або його естер являє собою гестоден. 19. Трансдермальна терапевтична система відповідно до пункту 17 або 18, в якій естроген являє собою етинілестрадіол. 20. Трансдермальна терапевтична система відповідно до пункту 19, що містить дозу гестодену 1,9 мг, дозу етинілестрадіолу 0,9 мг та 97,2 мг поліізобутилену в комбінації з речовиною для підвищення клейкості. 21. Трансдермальна терапевтична система відповідно до пункту 19, що містить дозу гестодену 1,9 мг, дозу етинілестрадіолу 0,6 мг та 97,2 мг поліізобутилену в комбінації з речовиною для підвищення клейкості. 22. Трансдермальна терапевтична система відповідно до пункту 19, що містить 1,9 % від ваги гестодену та 0,9 % від ваги етинілестрадіолу і де носієм є поліізобутилен. Даний винахід стосується галузі технології фармацевтичних композицій. Винахід забезпечує фармацевтичну композицію низького дозування для трансдермальної доставки, принаймні, одного гормону, переважно прогестину, такого, як гестоден, та необов'язково естрогену, для того, щоб досягти профілів концентрації в плазмі крові, ефективних для інгібування овуляції у жінки. Трансдермальна доставка естрогенів і прогестинів для забезпечення контрацепції є відомим напрямком (Sitruk-Ware, Transdermal application of steroid hormones for contraception, J Steroid Biochem Molecul Biol, Volume 53, р.247-251). Проте естрогени та прогестини в загальному випадку слабко проникають у шкіру, у зв'язку з чим є загальноприйнятим вводити в трансдермальні системи агенти, що мають ефект посилення проникнення в шкіру. Наступні документи описують ряд трансдермальних систем з прогестином та естрогеном, присутніми в адгезивному шарі, де необхідності використання агентів, які посилюють проникнення, приділяється особлива увага. WO 92/07590 описує композиції з агентами, що посилюють проникнення, для трансдермальної доставки гестодену та естрогену так, щоб досягти максимальних рівнів гестодену в плазмі крові приблизно 0,9нг/мл. WO 97/397443 стосується трансдермальної системи, яка містить від 30 до 60% агентів, що підсилюють проникнення, для того, щоб забезпечити доставку контрацептивно ефективної кількості естрогену та прогестину. WO 01/37770 стосується трансдермальних систем, які містять від 10 до 60% агентів, що посилюють проникнення, для доставки етинілестрадіолу та левоноргестрелу в контрацептивно ефективних кількостях. US 5,512,292 спрямований на композиції, які містять контрацептивно ефективні кількості гестодену та естрогену, такого, як етинілестрадіол, разом із прийнятним агентом, що посилює проникнення. Кількість естрогену, що сумісно доставляється, підтримується при постійній та контрацептивно ефективній швидкості, у той час як кількість гестогену, який сумісно доставляється, варіює в залежності від фази менструального циклу. В US 5,376,377 показані порівняльні дослідження, проведені між трансдермальними системами, які містять агенти, що посилюють проникнення, і системами, що не містять таких. Досліджувані системи включають адгезивний шар, виготовлений з етиленвінілакрилату, а також гестодену та естрогену (етинілестрадіолу) як активного інгредієнту. Результати дослідження показують необхідність введення агентів, що посилюють проникнення, в адгезивний шар для того, щоб досягти контрацептивно ефективних кількостей. Досягаються максимальні рівні в плазмі крові, які становлять приблизно 0,8нг/мл. На завершення, WO 90/04397 також розкриває приклади композицій для трансдермальної доставки гестодену, необов'язково в комбінації з естрогеном, таким, як етинілестрадіол, де композиція додатково може включати агент, що посилює проникнення, такий, як 1,2-пропандіол або ізопропілміристат. Як адгезивний шар згадується ряд різних полімерів. Зокрема, розкриті приклади полярних полімерів (поліакрилати та силікони) у комбінації з агентом, що посилює проникнення. Отримані рівні гестодену в плазмі крові в умовах стійкого стану становили приблизно від 250 до 337пг/мл. У доповнення до агентів, які посилюють проникнення, до шару, який містить лікарський засіб, також пропонується додавати солюбілізуючі агенти або подібні їм для того, щоб підвищити кількість розчиненого лікарського засобу, або для того, щоб додавати агенти, які інгібують кристалізацію лікарського засобу в цьому шарі. Наприклад, в US 6,521,250 розкривається адгезивний шар, який включає суміш блокспівполімерів стирену-ізопрену та гідрогенізованої смоляної кислоти або її похідних, при цьому кількість смоли становить 55-92%. Такий адгезивний шар виявився прийнятним для трансдермальної доставки естрадіолу в комбінації із прогестином, оскільки такі системи мають власний адгезивний контакт зі шкірою протягом довгострокового застосування та запобігають кристалізації гормонів. US 5,904,931 стосується TTS систем, що містять у шарі, який включає лікарський засіб, стероїд 5 (такий, як гестоден) і диметилізосорбід. Останній посилює розчинність стероїду в шарі, що включає лікарський засіб. Концентрація гестодену в шарі, що включає лікарський засіб, може варіювати від 1 до 40% від ваги шару, а шар, який включає лікарський засіб, може складатися з адгезивів, таких, як поліакрилати, силікони, співполімери стиренубутадієну та поліізобутилени. Зокрема, полярні полімери, такі, як поліакрилати, є прийнятними. DE 199 06 152 стосується трансдермальної системи доставки лікарського засобу, в якій гестоден введений у полярний полімер, такий, як полівінілпіролідон, метилцелюлоза, етилцелюлоза та гідроксипропілцелюлоза, що попередньо додається до адгезивного полімеру, такого, як поліізобутилен. Таким чином, ця трансдермальна система доставки лікарського засобу є двофазною системою, а шар, який містить лікарський засіб, є непрозорим через наявність полярних полімерів, які при впливі води будуть приводити до присутності молочно-білих плям. Кількість гестодену в шарі, який містить лікарський засіб, становить 5,1% від ваги шару, який містить лікарський засіб. У WO 02/45701 підкреслюється, що додання смоляних кислот у кількості до 25ваг.% до адгезивного шару може в значній мірі інгібувати утворення кристалів активних агентів, таких, як, наприклад, гормони. Адгезивний шар може включати всі відомі нетоксичні природні та синтетичні полімери, які є прийнятними для застосування в трансдермальних системах, наприклад, поліакрилати, полісилоксани, поліізобутилени, блок-співполімери старену та подібні їм. Зокрема, поліакрилати є кращими. TTS система є прийнятною для стероїдів (гестоден), які можуть бути введені в адгезивний шар у кількості, істотно рівній або близькій, або навіть більш високій, ніж насичення відносно їх концентрації в композиції носія, що є більш сприятливим, ніж істотно на рівні субнасичення. Бажано, коли кількість стероїду становить від приблизно 0,1% до приблизно 6% від ваги на основі сухої ваги загальної композиції носія. На жаль, агенти, які посилюють проникнення, можуть впливати на шкіру, викликаючи, наприклад, подразнення шкіри, що до деякої міри робить трансдермальні системи неприйнятними для користувача. У доповнення до цього є загальновідомим, що агенти, які посилюють проникнення, можуть негативно впливати на стабільність активних речовин, що робить їх довгострокове зберігання проблематичним. Крім того, також вважається, що в'язкість знижується при введенні агентів, які посилюють проникнення, що приводить до ризику утворення темних кілець уздовж крайки пластиру. Таким чином, існує потреба в трансдермальних системах, які не мають вказаних вище недоліків, таких, як трансдермальні системи, що не вимагають додання агентів, які посилюють проникнення, для досягнення терапевтично ефективних кількостей стероїдного гормону, такого, як гестоден. Гестоден є відомим як активний синтетичний прогестин з профілем активності, подібним прогестерону (див. US 4,081,537). Він використовується 89766 6 як оральний контрацептив у комбінації з певними естрогенами. Даний винахід стосується композицій, прийнятним чином рецептованим для трансдермальної доставки гормонів, так, що контрацептивно ефективні рівні досягаються без необхідності введення агентів, які посилюють проникнення, в адгезивний шар, який містить гормон. Такі гормони переважно являють собою стероїдні гормони, такі, як прогестини, такі, як гестоден, що необов'язково може використовуватися в комбінації з естрогеном. На відміну від загальних знань, що існують у рівні техніки, винахідники даного винаходу пропонують трансдермальні системи, що включають обмежену кількість інгредієнтів. Наприклад, агенти, які сприяють всмоктуванню, та агенти, які посилюють проникнення, не потрібні для того, щоб досягти високого ступеня вивільнення та терапевтично ефективних рівнів у плазмі крові. Винахідники даного винаходу виявили, що вибір шару, який містить лікарський засіб, що має розчинну здатність для стероїдного гормону (наприклад, гестодену), є критичним для успішного досягнення терапевтично ефективних рівнів гормону в крові. Приклад 2 у даній заявці представляє порівняння двох шарів, які містять гестоден, відносно швидкості вивільнення гестодену. Ясно показано, що шар полярного полімеру (поліакрилат), який містить лікарський засіб, вимагає концентрації гестодену 3,9% від ваги цього шару для досягнення бажаної високої швидкості вивільнення. Несподівано та на противагу до того, що було відомо раніше, було виявлено, що подібна висока швидкість вивільнення може досягатися при концентрації гестодену 1,9% від ваги в шарі, який включає лікарський засіб, що містить полярний полімер, такий, як поліізобутилен, навіть без застосування агента, який посилює проникнення. Дослідження in vivo виявили, що шари, які містять лікарський засіб, та які включають більш неполярний тип полімеру, такий, як поліізобутилен, є більш бажаними, ніж такі, що містять поліакрилати, відносно досягнення високих AUC у плазмі крові (Приклад 4). Таким чином, винахідники виявили, що на відміну від того, що можна було очікувати, застосування шарів, які включають лікарський засіб, що переважно містять неполярний полімер, такий, як поліізобутилени, і характеризуються наявністю обмеженої розчинної здатності у відношенні гестодену в кількості не більше, ніж 3% від ваги, мають високу швидкість вивільнення гестодену, незважаючи на те, що реальна кількість гестодену в шарі, який містить лікарський засіб, є низькою. Це являє собою очевидну перевагу в порівнянні з відомими TTS системами щодо зниження ризику подразнення шкіри, зниження впливу гормону на користувача та навколишнє середовище. Ще одна перевага полягає в тому, що шар, який містить лікарський засіб, являє собою монофазну систему та містить лікарський засіб, рівномірно розподілений в шарі. Іншими словами, шар, який містить лікарський засіб, є гомогенним. При відсутності полярних полімерів або інших допоміжних речовин з тенденцією абсорбувати воду або 7 утримувати воду, шар, який містить лікарський засіб, є прозорим. Таким чином, прозора композиція, при використанні якої шкіра може візуально піддаватися спостереженню через систему доставки, забезпечується за допомогою даного винаходу. Прозорість трансдермальної системи доставки лікарського засобу є очевидною перевагою для користувача, оскільки непрозорі системи є видимими, і таким чином, вказують на наявність захворювання, що не є метою контрацептивного пластиру. У відповідності зі своїм першим аспектом винахід стосується композицій для трансдермальної доставки стероїдного гормону, переважно прогестину, такого, як гестоден або його похідна (його естер), і необов'язково естрогену. Композиція включає шар, який містить лікарський засіб, що включає вказаний гормон та один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв, при цьому шар, який містить лікарський засіб, має розчинну здатність відносно вказаних гормонів (таких, як гестоден) не більше, ніж 3% від ваги шару, який містить лікарський засіб. У своєму особливому аспекті винахід стосується композиції, що включає прогестин, такий, як гестоден або його похідна, і полімер у кількості від приблизно 15 до 99% відваги шару, який містить лікарський засіб, при цьому полімер є вибраним з групи, що складається з вуглеводневих полімерів, полісилоксанів, поліакрилатів та їх сумішей, які утворюють шар, який містить лікарський засіб, що має розчинну здатність для гестодену не більше, ніж 3% від ваги шару, який містить лікарський засіб. В іншому своєму окремому аспекті винахід стосується композицій, що включають шар, який містить лікарський засіб, що істотно складається із прогестину такого, як гестоден або його похідна, полімеру в кількості від приблизно 15 до 99% від ваги шару, який містить лікарський засіб, речовини для підвищення клейкості, такої, як смоляний естер в кількості до 85% від ваги, такій, як кількість в інтервалі 1-85% від ваги шару, який містить лікарський засіб, і необов'язково естрогену. Ще в одному окремому аспекті винахід стосується композиції для трансдермальної доставки, що включає шар, який містить лікарський засіб, що включає: і) прогестин, переважно гестоден або його похідну, таку, як його естер; і іі) полімер, вибраний з групи, що складається з поліізобутиленів, полібутенів, поліізопренів, полістиренів, блок-співполімерів старену ізопрену стирену, блок-співполімерів стирену бутадієну стирену та їх сумішей. Ще один аспект винаходу стосується прозорої композиції для трансдермальної доставки. Композиція включає шар, який містить лікарський засіб, що включає прогестин, переважно гестоден або його похідну (таку, як його естер), при цьому шар, який містить лікарський засіб, має розчинну здатність для гестодену не більше, ніж 3% від ваги шару, який містить лікарський засіб. Несподівано було встановлено, що відносно високі рівні гестодену в плазмі крові можуть підт 89766 8 римуватися протягом тривалого періоду часу шляхом введення гестодену, рецептованого в композицію відповідно до винаходу. Профіль у плазмі та рівні гестодену в плазмі, отримані при введенні гестодену, та необов'язково естрогену, є ефективними для інгібування овуляції у жінки. Отже, композиції відповідно до винаходу можуть використовуватися для інгібування овуляції або, альтернативно, для лікування ендометріозу, передменструального синдрому, клімактеричних розладів, запобігання остеопорозу, регуляції менструального циклу або стабілізації менструального циклу. Таким чином, у додаткових аспектах винахід стосується застосування композиції, як описано в даній заявці, необов'язково в комбінації з естрогеном, для інгібування овуляції в особин жіночої статі. Коли композиція вводиться самостійно, то крива залежності концентрації гестодену в плазмі крові від часу характеризується наявністю рівнів концентрації гестодену в плазмі, принаймні, 1,0нг/мл, як визначено в умовах стійкого стану. У зв'язку з цим, винахід стосується способу інгібування овуляції в особин жіночої статі, таких, як жінка. Спосіб передбачає локальне введення через шкіру або слизову оболонку ефективної кількості гестодену або його похідної, необов'язково в комбінації з естрогеном, так, що при самостійному введенні вказаного гестодену крива залежності концентрації гестодену в плазмі крові від часу характеризується наявністю рівнів концентрації гестодену в плазмі, принаймні, 1,0нг/мл, як визначено в умовах стійкого стану. На завершення, винахід стосується набору, що включає 1-11 одиничних доз, наприклад, 9 або 3 одиничних доз, залежно від тривалості періоду лікування, рецептованих у вигляді форми для трансдермальної доставки гестодену або його похідної, такої, як форма композиції, описана в даній заявці. Дозована форма містить шар, який включає лікарський засіб, що містить гестоден, а також один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв, при цьому шар, який містить лікарський засіб, має розчинну здатність у відношенні гестодену не більше, ніж 3% від ваги шару, який містить лікарський засіб. Винахід забезпечує композиції для трансдермальної доставки гормонів (трансдермальна терапевтична система), що при місцевому застосуванні до шкіри або слизової оболонки приводять до терапевтично ефективних кількостей, таких, як контрацептивно ефективні кількості гормонів, незважаючи на те, що немає необхідності вводити в шар, який містить лікарський засіб, агенти, що посилюють проникнення. Як використовується в даній заявці, термін «місцевий» або «місцево» означає безпосередній контакт композиції з певною площею поверхні, включаючи шкіру та слизову оболонку. Термін «слизова оболонка» означає поверхневу оболонку ссавця, що не є шкірою, таку, як поверхня, що є присутньою у ротовій порожнині, піхві, прямій кишці, носі або очах. Таким чином, слизова оболонка може бути букальною, вагінальною, ректальною або очною слизовою оболонкою. 9 Композиції відповідно до винаходу можуть бути створені в різних формах застосування так, що композиція включає шар, який містить лікарський засіб, що пристосований для розміщення поблизу або в безпосередньому контакті зі шкірою або слизовою оболонкою при місцевому введенні композиції. Таким чином, у своїй кращій формі застосування композиція, наприклад, трансдермальна терапевтична система, істотно складається з: а) шару підкладки; b) принаймні, одного шару, який містить лікарський засіб, що включає вказаний гормон або суміш вказаних гормонів та один або більше фармацевтично прийнятних інгредієнтів; і c) необов'язково покривної плівки, що видаляється, або захисного шару. Бажано, коли шар підкладки, шар, який містить лікарський засіб, і покривна плівка, що видаляється (або захисний шар) є прозорими, що означає, що шкіра є видимою. У випадку, коли шар, який містить лікарський засіб, у недостатній мірі демонструє властивість приклеювання до шкіри або слизової оболонки, він може забезпечуватися додатковим адгезивним шаром, що склеюється при натисканні, або адгезивною крайкою або кільцем, що склеюються при натисканні, так, щоб забезпечити прилипання композиції до шкіри протягом усього періоду застосування. Адгезивний шар, що приклеюється при натисканні, може розміщуватися між шаром, який містить лікарський засіб, і шкірою, а адгезивне кільце може розташовуватися навколо або по краю шару, який містить лікарський засіб. Необов'язково, композиція може також додатково включати одну або більше оболонок або адгезивних шарів. Наприклад, оболонка для контролю вивільнення гормонів може розташовуватися між шаром, який містить лікарський засіб, і шаром, що склеюється при натисканні, або між шаром, що містить лікарський засіб, і шкірою. Розмір шару, який містить лікарський засіб, є вибраним з множини прийнятних розмірів. Як використовується в даній заявці, прийнятний розмір 2 означає площу поверхні приблизно від 5 до 20см , 2 переважно від приблизно 7 до 15см , найбільш переважно від приблизно 8 до 12см2, таку, як 2 10см . Слід зазначити, що площа поверхні являє собою поверхню, що перебуває в контакті з або перебуває в безпосередній близькості до шкіри або слизової оболонки. Відповідно до винаходу було виявлено, що шар, який містить лікарський засіб, що має мінімізовану розчинну здатність для гормону, забезпечує достатнє проникнення в шкіру стероїдного гормону. У даному винаході шар, який містить лікарський засіб, характеризується визначальною розчинною здатністю для гестодену. Визначним є те, що швидкість проникнення в шкіру є достатньою без необхідності введення агента, що посилює проникнення в шкіру. Наприклад, було несподівано виявлено, що проникнення в шкіру стероїдного гормону відповідно до винаходу приводить до терапевтично ефективної кількості сте 89766 10 роїдного гормону в системі кровообігу, такої, як контрацептивно ефективні кількості гормону. Відповідно, винахід стосується в першому аспекті композиції для трансдермальної доставки стероїдного гормону, такого, як прогестин, наприклад, гестоден або його похідна. Композиція включає шар, який містить лікарський засіб та один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв, при цьому шар, який містить лікарський засіб, має розчинну здатність для гестодену не більше, ніж 3% від ваги шару, який містить лікарський засіб. Композиція може необов'язково включати естроген. У деяких втіленнях винаходу розчинна здатність шару, який містить лікарський засіб, для гестодену є не більшою, ніж 2,5% від ваги шару, який містить лікарський засіб, переважно не більшою, ніж 2,0%, наприклад, не більшою, ніж 1,8%. У принципі, розчинна здатність може бути дуже низкою, але вважається, що критичний рівень у відношенні найнижчих рівнів вказаної розчинної здатності становить приблизно 0,1%, наприклад, приблизно 0,2%, 0,3%, 0,5%, 0,7%, 0,8%, 0,9% або 1% від ваги гестодену в шарі, який містить лікарський засіб. У загальному випадку вважається, що розчинна здатність шару, який містить лікарський засіб, для гестодену перебуває в інтервалі від приблизно 0,1% до 3%, наприклад, приблизно від 0,2% до 3%, від 0,4% до 3%, від 0,5% до 3%, від 0,8% до 3% або від 1% до 3%. У додаткових втіленнях винаходу верхня межа в інтервалі не є рівною 3% від ваги, а є більш низькою, наприклад, 2,5% 2,2% або 2,0%. Як використовується в даній заявці, термін «гестоден» означає гестоден (13β-етил-17 етиніл-17β-гідрокси-4,15-гонадієн-3-он), його похідну або їх суміш, таку, як суміш похідних або суміш гестодену та похідних. Похідна може бути похідній 17р-гідроксигрупи, такою, як етер, естер, ацеталь або їх фармацевтично прийнятною сіллю, наприклад, естером з 2-12 атомами вуглецю в ацильному радикалі, включаючи алканоати з 2-8 атомами вуглецю в алканоїльному радикалі. У кращих втіленнях винаходу естер гестодену являє собою гестоденпропіонат, гестоденвалерат та/або гестоденкапронат, які описані в патенті США №5,858,394. Як було згадано вище, винахідники виявили, що шар, який містить лікарський засіб, відповідно до винаходу являє собою такий, котрий має розчинну здатність для стероїдного гормону (наприклад, гестодену) не більшу, ніж 3% від ваги шару, який містить лікарський засіб. Фраза «розчинна здатність для стероїдного гормону», така, як «розчинна здатність для гестодену, що становить не більше, ніж 3% від ваги шару, який містить лікарський засіб» призначена для характеристики кількості стероїдного гормону, такого, як гестоден, що може бути розчинена в індивідуальному шарі, який містить лікарський засіб, при одержанні візуально прозорого розчину. Термін «розчинна здатність для» не слід розуміти як значення реальної концентрації гормону, такого, як гестоден, у шарі, який містить лікарський засіб. Як описано нижче, загальна концентрація гормону 11 в шарі, який містить лікарський засіб, може бути вищою або нижчою 3% від ваги шару, який містить лікарський засіб. Крім того, загальна концентрація гормону в шарі, який містить лікарський засіб, може приводити до утворення шару, який містить лікарський засіб, що включає гормон на рівнях насичення та субнасичення. Для того щоб вибрати шари, що містять лікарський засіб, які мають вказану розчинну здатність для гормону, такого, як гестоден, може бути проведений наступний аналіз для визначення, чи розчиняється повністю гормон, і чи є шар, який містить лікарський засіб, візуально прозорим. Один метод аналізу для визначення, чи розчиняється повністю гормон, полягає в тому, що частинки твердої речовини можна виявити візуально або при використанні мікроскопа, що має збільшення 25Х. Інший спосіб для реального визначення розчинної здатності шару, який містить лікарський засіб, для гормону являє собою наступний спосіб. Спосіб ґрунтується на визначенні констант швидкості вивільнення гормону із шару, який містить лікарський засіб і включає гормон у повністю розчиненій формі, та із шару, який містить лікарський засіб і включає частково розчинений гормон. Спосіб передбачає наступні етапи: По-перше, готують ідентичні шари, які містять лікарський засіб, але з різними концентраціями гормону, наприклад, з концентраціями, що збільшуються. Як правило, принаймні, 3 різні шари, що містять лікарський засіб, будуть містити гормон у повністю розчиненій у шарі формі, і, принаймні, 3 шари, що містять лікарський засіб, будуть містити гормон у частково розчиненій формі, наприклад, з гормоном у формі часток твердої речовини. Відносно способу приготування варто сказати, що можуть бути здійснені наступні етапи. Будьякий інший спосіб, відомий в галузі техніки для приготування адгезивних шарів, може також бути прийнятним: - Лікарську речовину розчиняють або суспендують у прийнятному розчиннику. - Полімер, необов'язкова речовина для підвищення клейкості та інші наповнювачі розчиняють у прийнятному розчиннику. - Два розчини поєднують при перемішуванні з одержанням гомогенної суміші. - Суміш покривається покривною плівкою прийнятної товщини та висушується при впливі тепла для випаровування розчинників. - Отриманий ламінат покривають захисною фольгою. По-друге, швидкість вивільнення лікарського засобу із шару, який містить лікарський засіб, аналізується при використанні устаткування та умов аналізу, які наведені в релевантному розділі Європейської Фармакопеї (Ph. Eur. 2,9,4. Dissolution test for transdermal patches) або у Фармакопеї США (USP 26, DRUG RELEASE, apparatus 5 (Paddle over Disk). - Зразок з певною площею відрізають від шару, який містить лікарський засіб. - Після видалення покривної плівки зразок поміщають у пробірку (як описано у фармакопеях, 89766 12 згаданих вище), яку попередньо заповнюють прийнятним середовищем для розчинення, врівноваженим при 32°С±0,5°С. Шар, який містить лікарський засіб, повинен бути приведений у контакт із середовищем для розчинення. Зразки середовища для розчинення відбирають через попередньо встановлені інтервали часу, і кількість гормону, розчиненого в середовищі для розчинення, вимірюють при використанні ВЕРХ або за допомогою інших прийнятних способів кількісної оцінки. Середовище для розчинення може бути вибраним з тих, які забезпечують умови занурення. Наприклад, прийнятні середовища для розчинення являють собою водні розчини, що містять до 30% від ваги органічних розчинників, таких, як етанол, ізопропанол і діоксан. По-третє, швидкість вивільнення гормонів із двох типів шарів, що містять лікарський засіб, визначається так, як описано нижче: - Кількість гормону, вивільнену на одиницю площі, для кожного шару, який містить лікарський засіб, підраховують, виходячи з даних розчинення, згаданих вище, і конкретної площі шару, який містить лікарський засіб. - Константи швидкості вивільнення для кожного шару, який містить лікарський засіб, визначають як нахил, отриманий шляхом лінійного регресійного аналізу останніх трьох точок даних щодо кількості гормону на одиницю площі проти квадратного кореня часу. - Константу швидкості вивільнення для кожного шару, який містить лікарський засіб, наносять проти концентрації гормону в шарі, який містить лікарський засіб. Потім здійснюють лінійний регресійний аналіз окремо для кожного шару, який містить лікарський засіб, з повністю розчиненим гормоном, і для кожного шару, який містить лікарський засіб, із частково розчиненим гормоном, тобто, із присутніми твердими частинками гормону. Дві лінії регресії будуть перетинатися в одній точці. Концентрація гормону, що може бути визначена в точці перетину двох ліній регресії, означає «розчинність» гормону в шарах, які містять лікарський засіб. Термін «шар, який містить лікарський засіб» призначений для позначення частини трансдермальної композиції або системи, у якій є присутнім стероїдний гормон. Шар, який містить лікарський засіб, може бути в напівтвердій або твердій формі та включає гормон, рецептований безпосередньо в шарі. Гормон відповідно до винаходу може бути диспергований, частково диспергований, частково або повністю розчинений у шарі, залежно від концентрації та фізико-хімічних властивостей гормону. Шар, який містить лікарський засіб, не передбачається таким, який перебуває у формі гелю або рідини. З цією метою, шар, який містить лікарський засіб, розуміється як такий, що перебуває в безпосередньому контакті зі шкірою або слизовою оболонкою. Проте у деяких втіленнях є додатковий шар, так званий «шар, який не містить лікарського засобу», що розташовується між шаром, який містить лікарський засіб, та шкірою або слизовою оболонкою. 13 Як відзначалося раніше, композиції відповідно до винаходу не включають із необхідністю агента, що посилює проникнення в шкіру. Отже, у деяких втіленнях винаходу шар, який містить лікарський засіб, виключає присутність агента, що підвищує швидкість проникнення у шкіру, це означає, що шар, який містить лікарський засіб, істотно складається з інгредієнтів, що не мають у своєму складі агента для підвищення швидкості проникнення у шкіру. Це означає, що, наприклад, менше, ніж 2%, наприклад, менше, ніж 1%, переважно, менше, ніж 0,5%, наприклад, менше, ніж 0,2%, наприклад, менше, ніж 0,1% від ваги шару, який містить лікарський засіб, складається з агента, що посилює проникнення в шкіру. Відповідно до даного винаходу вибір специфічного шару, який містить лікарський засіб, впливає на проникнення в шкіру. Специфічний шар, який містить лікарський засіб, переважно є виготовленим з полімеру або суміші полімерів. Полімери можуть володіти адгезивними властивостями або можуть не мати помітних адгезивних властивостей. У деяких втіленнях шар, який містить лікарський засіб, являє собою так званий адгезивний шар, що здатний самоприклеювання. У принципі, може використовуватися будь-яка суміш полімерів, що приводить до одержання вказаної розчинної здатності для гестодену. Таким чином, в одному втіленні відповідно до винаходу шар, який містить лікарський засіб, включає, принаймні, один полімер, що може володіти адгезивними властивостями або може не мати таких. Типово такі полімери являють собою біологічно прийнятні ліпофільні полімери типу вуглеводневого полімеру, полісилоксану, поліакрилату, або їх суміші. Бажано, коли полімери можуть бути вибрані з таких, що включають вуглеводневі полімери, полісилоксани та/або поліакрилати, які утворюють шар, який містить лікарський засіб, що володіє розчинною здатністю для гестодену, не більше, ніж 3% від ваги шару, який містить лікарський засіб. Кількість полімеру певною мірою являє собою критичний параметр. Специфічна кількість може залежати від конкретного типу полімеру та стероїдногогормону, які використовуються. У загальному випадку кількість полімеру становить, принаймні, 1% від ваги шару, який містить лікарський засіб, наприклад, принаймні, 5%, 10%, 15% або 20%. Проте є бажаним, коли полімер є присутнім у шарі, який містить лікарський засіб, у кількості, принаймні, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% або, принаймні, 80% від ваги шару, який містить лікарський засіб. Інакше кажучи, полімер може використовуватися в кількості від приблизно 1 до 99% від ваги шару, який містить лікарський засіб, такій, як від приблизно 5 до 99%, від 10 до 99%, від 15 до 99% або від 20 до 99%. Бажано, коли полімер присутній у шарі, який містить лікарський засіб, у кількості, що коливається від приблизно 15 до 99%, такій, як від приблизно 15 до 90%, від 15 до 85% або від 15 до 80%, такій, як від приблизно 20 до 85%, від 20 до 75%, такій, як від приблизно 25 до 85%, від 25 до 75% від ваги шару, який містить лікарський засіб. 89766 14 Вказується на те, що специфічний аспект відповідно до винаходу стосується композиції для трансдермальної доставки стероїдного гормону, такого, як гестоден або його похідна, і необов'язково естрогену, при цьому композиція, що містить шар, який включає лікарський засіб, містить: - принаймні, один стероїдний гормон, такий, як гестоден або його похідна, і один або більше фармацевтично прийнятних інгредієнтів або носіїв; - полімер або суміш полімерів, переважно в кількості від приблизно 15 до 99% від ваги шару, який містить лікарський засіб, де полімер є вибраним з групи, що складається з вуглеводневих полімерів, полісилоксанів, поліакрилатів та їх сумішей, які утворюють шар, який містить лікарський засіб, що володіє розчинною здатністю у відношенні вказаного стероїдного гормону не більше, ніж 3% від ваги шару, який містить лікарський засіб. Як було згадано вище, при цьому виявлено, що адгезивні шари, що включають більш неполярні типи полімерів, такі, як вуглеводневі полімери, продемонстрували свою перевагу в порівнянні з полярними типами полімерів, такими, як поліакрилати (Приклад 2). Таким чином, у кращому втіленні винаходу шар, який містить лікарський засіб, включає як полімер вуглеводневий полімер, що переважно може включати поліізобутилени, полібутени, поліізопрени, полістирени, блокспівполімери стирену ізопрену стирену, блокспівполімери стирену бутадієну стирену та/або їх суміші. Як було згадано вище, у деяких втіленнях винаходу, шар, який містить лікарський засіб, є адгезивним. Є бажаним, коли полімер шару, який містить лікарський засіб, має прийнятні адгезивні властивості, так, що не потребує ніякого додаткового агента для склеювання, такого, як речовини для підвищення клейкості. Кожного разу, коли є необхідним поліпшити склеювальні властивості шару, який містить лікарський засіб, шар додатково включає речовини для підвищення клейкості. Термін «речовини для підвищення клейкості» означає агент, що поліпшує адгезивну силу клейкого шару стосовно шкіри або слизової оболонки. Приклади речовин для підвищення клейкості є вибраними з вуглеводневих смол, смол на каніфольній основі та терпенових смол. Приклади вуглеводневих смол є комерційно доступними під торговельними найменуваннями Escorez® від ExxonMobil; Regalite®, Piccotac® та Ріссо® від Eastman або Indopol® від ВР. Приклади смоляних естерів для трансдермальних систем відповідно до даного винаходу включають естери гідрогенізованої каніфолі, наприклад, пентаеритритоловий естер гідрогенізованої каніфолі, естери частково гідрогенізованої каніфолі, наприклад, пентаеритритолові естери частково гідрогенізованої каніфолі, естери каніфолі, естери модифікованої каніфолі, естери частково димеризованої каніфолі, естери смоли талового масла, естери димеризованої каніфолі, а також подібні смоли, їх комбінації та суміші. Такі смоляні естери є комерційно доступними під торговельними найменуваннями Foral®, Foralyn®, Pentalyn®, Permalyn® та Staybelite®. 15 У кращому втіленні даного винаходу шар, який містить лікарський засіб, включає речовини для підвищення клейкості у формі смоляного естеру, такого, як пентаеритритоловий естер. У загальному випадку вважають, що речовина для підвищення клейкості може бути присутньою у будь-якій прийнятній кількості доти, поки вказана критична розчинність стероїдного гормону в шарі, який містить лікарський засіб, не буде підпадати під помітний вплив. Таким чином, речовина для підвищення клейкості може бути присутньою у шарі, який містить лікарський засіб, у кількості від приблизно 0,1 до 95%, такій, як від 0,5% до 95%, такій, як від 1% до 95% від ваги шару, який містить лікарський засіб. Тобто, речовина для підвищенняклейкості може бути присутньою у кількості від приблизно 1% до 85%, від 1 до 75%, від 1 до 65%, від 1 до 55%, від 1 до 50%, від 1 до 45%, від 1 до 40% або більш переважно приблизно від 1 до 35%, такій, як переважно від 1 до 30%, більш переважно від 1 до 25%. Є очевидним, що кількість речовини для підвищення клейкості в шарі, який містить лікарський засіб, може бути критичною для розчинності стероїдного гормону в шарі, який містить лікарський засіб. Таким чином, ще в одному втіленні винаходу речовина для підвищення клейкості присутня в шарі, який містить лікарський засіб, у кількості до 35%, такій, як до 30%. Більш бажано, коли кількість речовини для підвищення клейкості становить до 25%, таку, як до 20% або 15%, більш переважно до 10%, 7%, 5% від ваги шару, який містить лікарський засіб. Звідси випливає, що додатковий специфічний аспект винаходу стосується композиції для трансдермальної доставки гестодену або його естеру, а також необов'язково естрогену, при цьому композиція включає шар, який містить лікарський засіб, що істотно складається з: - принаймні, одного стероїдного гормону, такого, як гестоден, і одного або більше фармацевтично прийнятного(их) інгредієнта(ів) та/або носія(їв); - полімеру або суміші полімерів, переважно в кількості від приблизно 15 до 99% від ваги шару, який містить лікарський засіб, при цьому полімер є переважно вибраним з групи, що складається з вуглеводневих полімерів, полісилоксанів, поліакрилатів та їх сумішей, найбільш переважно вуглеводневих полімерів (поліізобутиленів, полібутенів, поліізопренів, полістиренів, блок-співполімерів стирену ізопрену старену, блок-співполімерів стирену бутадієну стирену та/або їх сумішей). Шар, який містить лікарський засіб, має розчинну здатність для гестодену таку, як було згадано вище, - речовини для підвищення клейкості в кількості до 85% від ваги шару, який містить лікарський засіб, і - необов'язково естрогену. Як зазначалося раніше, шар, який містить лікарський засіб, складається з інгредієнтів, що утворюють шар, який відповідає критерію розчинності для гестодену. Бажано, коли ця відповідність досягається тоді, коли шар, який містить лікарський засіб, в основному, складається з гормонів відповідно до винаходу разом з полімером або 89766 16 сумішшю полімерів і необов'язково речовиною для підвищення клейкості. У деяких втіленнях було виявлено, що прийнятний полімер відповідно до винаходу є ліпофільним, що істотно не містить вільних гідрофільних груп. Таким чином, будь-який прийнятний вуглеводневий полімер, полісилоксан або поліакрилат є вибраними з таких полімерів, які мають обмежену кількість функціональних груп у бічних ланцюгах, таких, як вільні гідрофільні функціональні групи, такі, як карбоксильні групи, групи естеру, гідрокси-, аміногрупи, групи аміду, галогену або сульфогрупи. Відповідно до цього в деяких втіленнях полімер істотно виключає поліакрилати, деякі з яких включають вільні карбоксильні та/або гідроксильні групи. У кращому втіленні полімер являє собою вуглеводневий полімер, полісилоксан або суміш цих двох типів полімерів. Як було згадано раніше, тип вуглеводневих полімерів являє собою неполярний тип полімерів, що істотно не містять вільних гідрофільних функціональних груп, таких, як карбоксильні групи, групи естеру, гідрокси-, аміногрупи, групи аміду, галогену або сульфогрупи, у бічних ланцюгах. Отже, у найбільш переважному своєму втіленні полімер являє собою вуглеводневий полімер. Існує різноманітність вуглеводневих полімерів як з високою молекулярною вагою, так і з низькою молекулярною вагою, або їх сумішей. Типово, вуглеводневі полімери перебувають у формі поліізобутиленів, полібутенів, поліізопренів, полістиренів, блок-співполімерів стирену ізопрену стирену, блокспівполімерів стирену бутадієну стирену або їх сумішей. Молекулярна вага полімерів з високою молекулярною вагою (принаймні, відносно поліізобутилену) звичайно перебуває в межах від 500,000 до 2,000,000 Да, у той час як вага для полімерів з низькою молекулярною вагою коливається в межах від приблизно 20,000 до 100,000 Да. Типово, коли такі полімери включають суміш полімерів з високою молекулярною вагою та полімерів з низькою молекулярною вагою, при цьому кількість поліізобутилену з низькою молекулярною вагою в загальній суміші становить, принаймні, 50%. У кращих втіленнях вуглеводневий полімер являє собою поліізобутилен, полібутен, поліізопрен, найбільш переважно поліізобутилен. У деяких втіленнях відповідно до винаходу полімер виключає ізопренові співполімери. Полісилоксани типово являють собою полідиметилсилоксан з високою молекулярною вагою з вільними силанольними групами або кінцевими силанольними групами (Bio-PSA®). Типові приклади поліакрилатів, які, як згадується вище, можуть бути або виключені, або можуть використовуватися в мінімальній кількості в деяких втіленнях, включають полімери, вибрані з гомополімерів акрилових естерів, співполімерів двох або більше типів одиниць акрилових естерів або співполімерів акрилових естерів, або інших функціональних мономерів. Акрилові естери включають, але не обмежені, бутилметакрилат, пентилметакрилат, гексилметакрилат, гептилметакрилат, октилметакрилат, нонілметакрилат, 17 децилметакрилат, наприклад, співполімери етилену/етилакрилату, полімери поліметакрилату та співполімери полісилоксану-поліметакрилату. Як було згадано вище, функціональні мономери, що містять гідрофільну функціональну групу, можуть бути виключені як прийнятні полімери, вони являють собою, такі, як гідроксіетилметакрилат, гідроксипропілметакрилат тощо, а також мономери, що містять амідну групу, такі, як метакрилат, диметилметакриламід. Крім того, на основі цього полімери, такі, як поліалкілени (поліетилен, поліпропілен, співполімери етилену/пропілену, хлорований поліетилен, політетрафторетилен), поліацетати (співполімери етилену/вінілацетату, співполімер вінілхлоридувінілацетату), полівінілени (полівініліденхлорид, співполімер етилену-вінілового спирту, співполімер етилену-вінілоксіетанолу, полівінілпіролідон), полікарбонати, полімери целюлози (метилові або етилові похідні целюлози, гідроксипропілметилцелюлоза та естери целюлози) можуть не бути прийнятними полімерами відповідно до винаходу та виключаються або, принаймні, використовуються в обмеженій кількості в деяких втіленнях винаходу. Проте таке виключення не перешкоджає застосуванню таких полімерів в інших шарах або частинах композиції. Крім того, у деяких втіленнях шар, який містить лікарський засіб, не включає або, принаймні, включає тільки обмежену кількість гідрофільного полімеру, такого, як інгібітори кристалізації, подібні до полівінілпіролідону, полімерів целюлози, таких, як метилові або етилові похідні целюлози або гідроксипропілметилцелюлоза, або їх суміші. Також у деяких втіленнях солюбілізатор, такий, як диметилізосорбід, є присутнім у шарі, який містить лікарський засіб, або, принаймні, є присутнім тільки в обмеженій кількості. Під терміном «обмежена кількість» розуміють, що розглянутий полімер або солюбілізатор є присутнім у шарі, який містить лікарський засіб, у концентрації, меншій, ніж 10%, такий, як меншій, ніж 8, 5,3,2, 1, 0,5 або 0,2% від ваги шару. Як було згадано вище, є можливим забезпечити достатнє проникнення в шкіру стероїдного гормону без введення агента, що сприяє всмоктуванню в шкіру, та/або агента, що посилює проникнення в шкіру. Тобто, в особливо цікавому втіленні винаходу агент, що сприяє всмоктуванню в шкіру, та/або, агент, що посилює проникнення в шкіру, виключаються в шарі, який містить лікарський засіб, або присутні в шарі, який містить лікарський засіб, в обмеженій кількості, ця кількість становить менше, ніж 5%, наприклад менше, ніж 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, або 0,2% від ваги шару, який містить лікарський засіб. Терміни «агенти, що сприяють всмоктуванню» та «агенти, що посилюють проникнення» являють собою в даному винаході взаємозамінні терміни та позначають сполуки, які забезпечують поліпшене всмоктування/проникнення в шкіру активних лікарських засобів, коли вони застосовуються разом з лікарськими засобами до шкіри користувача. Агенти, що сприяють всмоктуванню/посилюють проникнення, у трансдермальних композиціях будуть 89766 18 змінювати термодинамічну активність лікарського засобу в шарі, який містить лікарський засіб, і, таким чином, будуть приводить до позитивного або негативного «підштовхувального» ефекту. У доповнення до цього, деякі агенти, що сприяють всмоктуванню/посилюють проникнення, можуть прийнятним чином проникати у високо впорядковані міжклітинні ліпідні структури рогового шару та знижувати їх стійкість шляхом підвищення рухливості ліпідацильного ланцюга, забезпечуючи, таким чином, ефект «підштовхування». Будь-який ефект посилення всмоктування/проникнення речовини може встановлюватися при аналізі ідентичних композицій, що включають або не включають агент, що посилює проникнення, наприклад, при використанні оголеної шкіри миші або подібних. Фахівцеві в даній галузі відомі такі способи. Типові агенти, що посилюють всмоктування/проникнення, включені в групу сполук, наведених нижче: Спирти, такі, як моноатомні спирти, що містять від 2 до 10 вуглецевих атомів, такі, як етиловий, ізопропіловий, бутиловий, пентиловий, октаніловий, деканіловий та/або бензиловий спирти; двохатомні спирти, такі, як 1,2-пропандіолові поліатомні спирти, такі, як гліцерин, сорбіт та/або поліетиленгліколь; насичені та ненасичені жирні спирти, які містять 8-18 вуглецевих атомів, такі, як каприловий, дециловий, лауриловий, 2лауриловий, міристиловий, цетиловий, стериловий, олеїловий, лінолеїловий, ліноленіловий спирти. Жирні кислоти, такі, як насичені або ненасичені жирні кислоти, які можуть включати 8-18 вуглецевих атомів, наприклад, лауринова кислота, міристинова кислота, стеаринова кислота, олеїнова кислота, лінолева кислота, ліноленова кислота та пальмітинова кислота, триацетин, аскорбінова кислота, пантенол, бутильований гідрокситолуол, токоферол, токоферолацетат, токофериллінолеат. Інші жирні кислоти включають без обмеження валеріанову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, пеларгонову кислоту, капринову кислоту, ізовалеріанову кислоту, неопентанову кислоту, неогептанову кислоту та/або ізостеаринову кислоту. - Естери, такі, як аліфатичні естери, етилацетат, нижчі (С1-С4)алкіл естери молочної кислоти, естери жирної кислоти загальної формули СН3(СН2)n-СОOR, де n являє собою число від 8 до 18, a R являє собою залишок алкілу, що максимально містить 6 вуглецевих атомів, такі, як естери жирної кислоти, наприклад, такі лауринової кислоти, міристинової кислоти, стеаринової кислоти та пальмітинової кислоти, наприклад метилові естери, етилові естери, пропілові естери, ізопропілові естери, бутилові естери, втор-бутилові естери, ізобутилові естери цих кислот, або діестери дикарбонової кислоти загальної формули R'OCO(CH2)m COOR', де m являє собою число від 4 до 8, a R' у кожному випадку означає алкільний залишок, що містить максимально 6 вуглецевих атомів, такий, як пропілолеат, децилолеат, ізопропілпальмітат, глікольпальмітат, глікольлаурат, додецилміристат, 19 ізопропілміристат і глікольстеарат, прийнятні діестери дикарбонової кислоти являють собою, наприклад, діізопропіладипат, діізобутиладипат і діізопропілсебакат. - Етери, такі, як поліетиленгліколеві етери аліфатичних спиртів (таких, як цетилові, лаурилові, олеїлові та стеарилові), у тому числі поліоксіетилен (4) лауриловий етер, поліоксіетилен (2) олеїловий етер і поліоксіетилен (10) олеїловий етер. - Алкани, такі, як алкани, що мають ланцюг довжиною від 6 до 17 вуглецевих атомів. - Аміди, такі, як диметилацетамід, диметилформамід, диметиллаурамід, диметиллауриламід та/або аміди жирної кислоти і їх похідні. - Аміди, такі, як аміди з довгими аліфатичними ланцюгами, або ароматичні аміди, сечовина та похідні сечовини, такі, як циклічна сечовина, додецилсечовина, дифенілсечовина та/або алантоїн. - Амінокислоти. - Аміноацетати, такі, як похідні аміноацетатів, таких, як додецил-Ν,Ν-диметиламіноацетат і додецил-2-метил-2-(N,N-метиламіноацетат), децил2-(N,N-диметиламіно)пропіонат, децил-2-(N,Nдиметиламіно)бутират, октил-2-(Ν,Νдиметиламіно)пропіонат та/або додецил-(N,Nдиметиламіно)фенілацетат. - Азонові похідні такі, як похідні 1додецилазациклогептан-2-ону, похідні азациклоалканону та/або похідні гексаметиленлаураміду. - Циклодекстрини такі, як альфа, бета та гама циклодекстрини. - Гліцериди, такі, як моногліцериди, у тому числі гліцеринмоноолеат, гліцеринмонолаурат і гліцеринмонолінолеат, поліетиленгліколь-3-лаурамід (PEG LR), поліетиленглікольмонолаурат (PGML) гліцеринмоноолеат (GMO), гліцеринмонолінолеат та/або гліцеринмонолаурат (GML). - Гліколі такі, як етиленгліколь, діетиленгліколь або пропіленгліколь, дипропіленгліколь та/або триметиленгліколь. - Масла, такі, як мінеральні, рослинні, тваринні та рибні жири та масла, такі, як бавовняне масло, кукурудзяне масло, масло сафлору, маслинове та касторове масло, сквален та/або ланолін. - Поліоли, такі, як пропіленгліколь. - Піролідони, такі, як 2-піролідон, N-метил-2піролідон, додецилпіролідон, 2-піролідон-5карбонова кислота, похідні N-гексил-, N-лаурил-, 4карбокси-, 4-карбоксивуглецю, 3-гідрокси-N-метил2-піролідон, N-фарнезил-2-піролідон, N(2(децилтіо)етил)-2-піролідон та/або N-(2гідроксіетил)-2-піролідон. - Сульфоксиди, такі, як похідні сульфоксиду, такі, як метилоктилсульфоксид, диметилсульфоксид (ДМСО), гексилметилсульфоксид (гексилМСО) та/або децилметилсульфоксид (децилМСО). - Активні-поверхнево-активні агенти, такі, як катіонні сурфактанти, подібні до броміду цетилтриметиламонію, хлориду октадецилтриметиламонію, хлориду цетилпіридинію та/або еквівалентні катіонні сполуки, аніонні сурфактанти, такі, як сульфатні солі, які включають, але не обмежені, сполуки, такі, як лаурилсульфат натрію та/або додецилсульфат натрію, і неіонні сурфактанти, такі, 89766 20 як естери сорбіту та ангідрид сорбіту, які включають, але не обмежені, полісорбат, сорбітмонопальмітат та/або сорбітполіолеат. - Терпени, кетони та оксиди. У доповнення до стероїдного гормону, такому, як прогестин, одного або більше полімерів, однієї або більше речовин для підвищення клейкості та необов'язкового естрогену, шар, який містить лікарський засіб, або інші частини композиції також містять барвники, пігменти, інертні наповнювачі, агенти, що сповільнюють старіння, антиоксиданти, еластомери, термопластики та інші традиційні компоненти трансдермальної композиції, які є відомими в галузі техніки. Бажано, коли композиція або, принаймні, шар, який містить лікарський засіб, не містять або містять тільки обмежену кількість (менше, ніж 1%, 0,8%, 0,5%, 0,2% або 0,1% від ваги шару, який містить лікарський засіб) полівінілпіролідону, метилцелюлози, етилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози та/або диметилізосорбіду. При цьому зрозуміло, що композиції відповідно до винаходу є прозорими або, принаймні, в особливо цікавих втіленнях є прозорими, що означає, що шкіра може візуально піддаватися контролю через систему доставки лікарського засобу. Тобто, це означає, що шар, який містить лікарський засіб, являє собою монофазну систему, в якій лікарський засіб (у даній заявці прогестин) є повністю розчиненим у шарі, який містить лікарський засіб. Властивість композиції бути монофазною системою може бути ідентифікована за допомогою механічного розтягування шару, який містить лікарський засіб, при використанні способів, які описані нижче. Шар, який містить лікарський засіб, додатково характеризується тим, що він є гомогенним. Термін «гомогенний» використовується для опису монофазної системи, в якій матрикс складається з однієї полімерної фази. Такі системи можуть відрізнятися від мультифазних систем, які складаються, принаймні, із двох полімерних фаз. У більшості випадків мультифазні системи можуть визначатися візуально за допомогою їх непрозорого зовнішнього вигляду. Непрозорий зовнішній вигляд викликаний дифракцією світла через відмінності в коефіцієнтах дифракції полімерних фаз. Інші способи для визначення монофазних систем являють собою мікроскопічні та реологічні способи або шляхом механічного розтягування тонких полімерних плівок. У процесі розтягування тонкої полімерної плівки, що складається з мультифазних систем, вона стає непрозорою, що визначається візуально. Таким чином, коротко, є зрозумілим, що втілення, які представляють інтерес, відповідно до винаходу включають: шар, який містить лікарський засіб, що включає: і) прогестин, такий, як гестоден або його естер; і іі) полімер, вибраний з групи, що складається з поліізобутиленів, полібутенів, поліізопренів, полістиренів, блок-співполімерів стирену ізопрену сти 21 рену, блок-співполімерів стирену бутадієну стирену та їх сумішей. У додаткових втіленнях винаходу, що представляють інтерес, шар, який містить лікарський засіб, характеризується наступними параметрами, які можуть бути присутнім як єдині параметри або в сполученні параметрів; • Шар, який містить лікарський засіб, має розчинну здатність для гестодену не більше, ніж 3% від ваги шару, який містить лікарський засіб; • Шар, який містить лікарський засіб, виключає диметилізосорбід або містить диметилізосорбід в кількості меншій, ніж 0,5% від ваги шару; • Шар, який містить лікарський засіб, виключає полівінілпіролідон, метилцелюлозу, етицелюлозу та/або гідроксипропілцелюлозу або містить полівінілпіролідон, метилцелюлозу, етицелюлозу та/або гідроксипропілцелюлозу в кількості меншій, ніж 2% від ваги шару; • Шар, який містить лікарський засіб, містить прогестин (гестоден або його естер), що є повністю розчиненим у шарі; • Шар, який містить лікарський засіб, включає гестоден або його естер у кількості 0,5-3% від ваги шару, який містить лікарський засіб; • Шар, який містить лікарський засіб, є прозорим; • Шар, який містить лікарський засіб, є гомогенним; • Шар, який містить лікарський засіб, є монофазним; • Шар, який містить лікарський засіб, виключає використання агента, що посилює проникнення в шкіру, або містить його в кількості меншій, ніж 2% від ваги шару; • Шар, який містить лікарський засіб, включає вказаний полімер у кількості від приблизно 15 до 99% від ваги шару; • Шар, який містить лікарський засіб, включає речовину для підвищення клейкості, ткау, як смоляний естер, у кількості до 85% від ваги шару, який містить лікарський засіб. Як було згадано вище, композиції відповідно до винаходу характеризуються доставкою контрацептивно ефективної кількості стероїдного гормону, такого, як прогестин, такий, як гестоден, необов'язково в комбінації з естрогеном. У втіленні, в якому прогестин являє собою гестоден або його похідну, композиція може бути охарактеризована за допомогою in vitro швидкості проникнення в оголену шкіру мишей гестодену та/або його похід2 ної, що становить, принаймні, 25мкг/см *24 години. Іншими словами, композиція може бути охарактеризована вмістом шару, який містить лікарський засіб, що доставляє гестоден та/або його похідну в кількості від приблизно 40 до 70мкг на день. Не тільки гестоден або його похідна може бути використаний як лікарський засіб у композиції відповідно до винаходу. Інші прогестини можуть включатися в шар, який містить лікарський засіб, разом з гестоденом або замість гестодену, такі, як дієногест, дроспіренон, левоноргестрел, ципротеронацетат, тетрагідродієногест, нортистерон, нортистеронацетат, дезогестрел, 3-кетодезогестрел, норгестімат, лінестренол, медроксипрогестерона 89766 22 цетат, норгестрел, нортистероненантат, тримегестон або ліганди рецептора альфа- і бетапрогестерону. Як було згадано вище, композиція є ефективною в інгібуванні овуляції. У деяких випадках композиція додатково включає естроген. Естроген може бути введений разом із прогестином у тому самому шарі, який містить лікарський засіб, або може бути введений в окремому шарі, який містить лікарський засіб, що не містить прогестину. Термін «естроген» включає як природний 17βестрадіол, так і напівсинтетичні похідні естрогену, такі, як естери природного естрогену та 17алкільовані естрогени. Напівсинтетичні естери природного естрогену включають, наприклад, естрадіол-17-β-енантат, естрадіол-17-β-валерат, естрадіол-17-β-бензоат, естрадіол-17-β-ундеканоат, естрадіол-16,17-гемісукцинат або естрадіол-17-βципіонат. Приклади 17-алкільованих естрогенів являють собою етинілестрадіол, етинілестрадіол3-ізопропілсульфонат, квінестрол, местранол або метилестрадіол. Термін «естроген» може також включати нестероїдну сполуку, що володіє активністю естрогену, таку, як діетилстилбестрол, дієнестрол, кломіфен, хлоротрианесен або циклофеніл. У кращому втіленні естроген являє собою етинілестрадіол. Для досягнення терапевтично ефективної кількості гормону в крові реальна концентрація лікарського засобу в шарі, який містить лікарський засіб, може підбиратися. Загалом кажучи, шар, який містить лікарський засіб, буде містити деяку кількість гормону в надлишку від кількості гормону, що поглинається, для досягнення терапевтично ефективної кількості гормону. У нормі цей надлишок є незначним, таким, як кількість гормону, що в 10 разів нижча від бажаної/необхідної кількості гормону, переважно таку, яка в 5 разів нижча, наприклад, таку, що в 2 рази нижча. Наприклад, також вважається важливим обмежити кількість гормону для того, щоб знизити загальний вплив гормону на користувача. Прийнятні концентрації стероїдного гормону, такого, як прогестин, такий, як гестоден або його похідна, у шарі, який містить лікарський засіб, таким чином, становлять від приблизно 0,5 до 10% від ваги шару, який містить лікарський засіб. У ще більш кращих втіленнях концентрація вказаного гормону становить приблизно від 0,5 до 10%, наприклад, від приблизно 0,75 до 5%. Як було згадано, загальна концентрація гормону, такого, як гестоден, може приводити до одержання шарів, які містять лікарський засіб, і включають гормон на рівнях насичення та субнасичення. У самому визначному втіленні концентрація стероїдного гормону, такого, як гестоден або його похідна, у шарі, який містить лікарський засіб, становить від приблизно 1 до 3%, наприклад, від 1 до 2%. Подібно до цього, у деяких втіленнях відповідно до винаходу, які додатково включають естроген, естроген є присутнім у шарі, який містить лікарський засіб, у кількості від приблизно 0,5 до 10% від ваги адгезивного шару, переважно від 23 приблизно 0,75 до 5%, більш переважно від приблизно 1 до 3%, наприклад, від 1 до 2%. Крім того, вказаний прогестин, такий, як гестоден або його похідна, перебувають у масовому співвідношенні до вказаного естрогену в інтервалі від приблизно 4 до 0,5, переважно від 2 до 0,5 такому, як 1:1. Несподівано було встановлено, що відносно високі рівні гестодену в плазмі крові можуть підтримуватися протягом тривалого періоду часу при введенні гестодену або йогопохідної, рецептованих у вигляді композиції відповідно до винаходу. Також несподівано було виявлено, що профіль гестодену в плазмі крові і його рівні, отримані в результаті введення гестодену або його похідної і необов'язково естрогену, є ефективними для інгібування овуляції у жінки. Таким чином, додаткові аспекти згідно з винаходом пов'язані із застосуванням композиції відповідно до винаходу необов'язково в комбінації з естрогеном, для інгібування овуляції в особини жіночої статі, такої, як жінка. Коли лікарський засіб вводиться самостійно, то крива залежності концентрації гестодену в плазмі крові від часу характеризується наявністю гестодену в плазмі крові на рівні концентрації, принаймні, 1,0нг/мл, як визначено в умовах стійкого стану. Ще один аспект винаходу стосується способу інгібування овуляції в особини жіночої статі, такої, як жінка, що включає місцеве застосування до шкіри або слизової оболонки ефективної кількості гестодену або його похідної, необов'язково в комбінації з естрогеном, так що при самостійному введенні вказаного гестодену крива залежності концентрації гестодену в плазмі крові від часу характеризується наявністю рівнів гестодену в плазмі крові, принаймні, 1,0нг/мл, як визначено в умовах стійкого стану. Альтернативно, застосування та способи відповідно до винаходу є прийнятними для лікування інших симптомів, розладів або симптомів, які в нормі піддаються лікуванню за допомогою введення прогестину, такого, як гестоден або його похідна, або за допомогою комбінації прогестину та естрогену. Таким чином, у загальному випадку є зрозумілим, що в деяких втіленнях винаходу застосування та способи є такими для лікування ендометріозу, передменструального синдрому, клімактеричних розладів, регуляції менструального циклу та/або стабілізації менструального циклу. Наприклад, шляхом введення прогестину при відсутності конкурентної терапії за допомогою естрогену можна піддавати лікуванню нерегулярну кровотечу та аномальну кровотечу. Як використовується в даній заявці, термін «нерегулярна кровотеча» характеризує будь-яку маткову кровотечу, що виходить за межі регулярних місячних менструальних періодів у невагітних жінок. Маткові кровотечі є нерегулярними, якщо менструальні цикли або менструальні періоди є занадто короткими, занадто довгими, занадто частими, занадто рідкими, або відбуваються через нерегулярні інтервали, які виходять за межі регулярних 26-30 днів менструального циклу. Менструальний період класифікується як занадто довгий, якщо існує затримка в 89766 24 межах 15-50 днів або більше від очікуваного початку вказаної кровотечі. Термін «аномальна кровотеча» характеризує важку кровотечу, що викликає розмокання достатньої кількості санітарних захисних продуктів так, що необхідна їх заміна більш часто, ніж щогодини або кожні дві години, і при цьому вона триває протягом періоду часу понад 7 днів. Аномальна кровотеча не включає кровотечу, що виникає у жінок, які вже досягли менопаузи, аномальну маткову кровотечу через побічні ефекти гормонозамісної терапії на основі естрогену, аномальну кровотечу як симптом раку матки, кровотечу, що виникає в результаті наслідків аномального згортання крові, спадкового розладу кровотечі або кровотечу через медичне захворювання, що впливає на рівні тромбоцитів крові. В інших втіленнях прогестин вводиться в комбінації з естрогеном, наприклад, шляхом введення лікарського засобу відповідно до винаходу, що включає комбінацію прогестину, такого, як гестоден або його похідна, і естрогену для лікування клімактеричних розладів, таких, як симптоми та захворювання, асоційовані з менопаузою, такі, як припливи жару, напади потіння, сильне серцебиття, розлади сну, зміна настрою, нервозність, занепокоєння, слабка пам'ять, втрата впевненості, втрата лібідо, слабка концентрація уваги, знижена енергетика, знижена збудливість, дратівливість, атрофія сечостатевого тракту, атрофія молочних залоз, серцево-судинне захворювання, зміни в розподілі волосся на тілі, і товщині волосся, зміни стану шкіри та/або остеопороз. Зокрема, лікування спрямоване на припливи жару, напади потіння, сильне серцебиття, розлади сну, зміну настрою, нервозність, занепокоєння, атрофію сечостатевого тракту, атрофію молочних залоз, або використовується для запобігання або терапії остеопорозу. У зв'язку з лікуванням клімактеричних розладів естроген може бути вибраний із природних естрогенів, таких, як естрадіол та його естери, такі, як естрадіолвалерат, естрадіолбензоат. Крім того, природні естрогени включають естрон, естріол, естріолсукцинат та кон'юговані естрогени, у тому числі кон'юговані кінські естрогени, такі, як естронсульфат, 17β-естрадіолсульфат, 17 естрадіолсульфат, еквілінсульфат, 17βдигідроеквілінсульфат, 17 -дигідроеквілінсульфат, еквіленінсульфат, 17β-дигідроеквіленінсульфат та 17 -дигідроеквіленінсульфат або їх суміші. У деяких втіленнях винаходу крива залежності концентрації гестодену в плазмі крові від часу в умовах стійкого стану характеризується наявністю рівня концентрації гестодену, принаймні, 1,5нг/мл, таким, як, принаймні, 2,0нг/мл або, принаймні, 2,5нг/мл. В інших цікавих втіленнях крива залежності концентрації гестодену в плазмі крові від часу при умовах стійкого стану характеризується наявністю рівнів концентрації гестодену в інтервалі від 1 до 8нг/мл, переважно в інтервалі від 1,5 до 6нг/мл через 6 днів після однократного введення композиція гестодену або його похідної, переважно у формі композиції відповідно до винаходу. В інших додаткових втіленнях крива залежності концентрації гестодену в плазмі крові від часу при умовах стійкого стану характеризується наяв 25 ністю максимальних рівнів гестодену в плазмі крові в період від 18 до 60 годин після однократного введення лікарського засобу та/або наявністю рівнів гестодену в плазмі крові в умовах стійкого стану в період від 5 до 7 днів після однократного введення лікарського засобу порядку, принаймні, 50% від максимальних рівнів гестодену в плазмі крові, отриманих протягом перших 18-60 годин після введення. Гестоден переважно вводять повторно в циклах 28 днів, так, що в межах кожного 28-денного циклу гестоден/композиція вводиться з інтервалом 7 днів протягом періоду 21 день (3 тижня), після чого відсутнє введення гестодену або його похідної протягом 7 днів (один тиждень). Тобто, гестоден/композиція вводиться в день 1, 8 та 15 у межах кожного циклу 28 днів. Бажано, коли вказаний день 1 може бути днем початку менструації або будь-яким іншим прийнятним днем, таким, як перший, другий, третій, четвертий, п'ятий або шостий день від дня початку менструації. В іншому втіленні гестоден, необов'язково в комбінації з естрогеном, вводиться повторно в циклах 12 тижнів, так, що в межах кожного 12-тижневого циклу гестоден/композиція вводиться з інтервалом 7 днів протягом безперервного періоду 11 тижнів, після чого не здійснюють введення гестодену або його похідної протягом 7 днів (один тиждень). Для поліпшення контрацептивної ефективності та безпеки естроген може вводитися в сполученні з гестоденом. Естроген може бути вибраний з естрогенів, згаданих вище. Як можна зрозуміти, застосування та способи відповідно до винаходу включають застосування гестодену або його похідної, які можуть бути у формі композиції, як визначено в даній заявці. Таким чином, термін «лікарський засіб» включає композицію, як визначено в даній заявці. Крім того, термін «лікарський засіб» призначений для включення набору відповідно до винаходу. Ще в одному аспекті винахід стосується набору, що включає від 1 до 11 одиничних доз, призначених для періоду лікування 12 тижнів, рецептованих у вигляді форми для трансдермальної доставки прогестину, такого, як гестоден або його похідна, при цьому вказані одиничні дози включають шар, який містить лікарський засіб, що включає гестоден та один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв, при цьому шар, який містить лікарський засіб, має розчинну здатність у відношенні вказаного гестодену не більше, ніж 3% від ваги шару, який містить лікарський засіб. Одинична доза може включати композицію, як описано в даній заявці. При цьому зрозуміло, що в одному своєму втіленні 11 одиничних доз вводяться безперервно один раз на тиждень протягом періоду часу 11 тижнів, після чого не проводять введення одиничної дози або здійснюють введення плацебо. В інших втіленнях набір є також призначеним для періоду лікування 12 тижнів, але набір включає від 1 до 9 одиничних доз. В одному втіленні 3 одиничні дози вводяться протягом періоду часу 3 тижні щотижня, після чого не проводять введення одиничної дози або здійснюють введення плацебо. 89766 26 Тобто, набір призначений для періоду лікування 4 тижні та цей набір включає 1-3 одиничні дози. Доза прогестину, такого, як гестодену або його похідна, у кожній одиничній дозі відповідає дозі, вибраній з дози 6 дня, дози 7 дня, дози 8 дня, дози 14 дня або дози 21 дня. В одному своєму втіленні кожна одинична доза включає гестоден або його похідну в дозі від приблизно 0,5 до 5мг, переважно від 1 до 3мг, більш переважно від 1,5 до 2,5мг. Також є зрозумілим, що набір може додатково включати естроген, як згадано вище. Естроген може бути в сполученні із прогестином, таким, як гестоден або його похідна, у тій самій одиничній дозі або забезпечуватися в окремих одиничних дозах. Набір може, наприклад, додатково включати від 1 до 30 одиничних доз, що містять естроген і не містять гестодену. Естроген може міститися в дозованій формі, рецептованій для трансдермальної доставки, вагінальної доставки або подібним їм. Альтернативно, естроген може бути у формі одиничних доз, рецептованих для пероральної доставки естрогену, таких, як у формі таблетки, пігулки, капсули, порошку, пасти або гранул. Композиції відповідно до винаходу можуть бути виготовлені при використанні процедур, відомих в галузі техніки. Один приклад включений у дану заявку. Фігура 1. Середнє значення рівнів гестодену (GSD) у сироватці крові під час двох циклів лікування, тиждень 1 і тиждень 3, відповідно. Підписи є наступними: цикл 1, тиждень 1 □ цикл 2, тиждень 1 ▲ цикл 1, тиждень 2 Γ цикл 2, тиждень 2 Приклад 1 Виготовлення пластиру Композицію відповідно до винаходу одержували так, як описано нижче. На першому етапі 380г гестодену та необов'язково 180г етинілестрадіолу розчиняли в прийнятному розчиннику, такому, як 16,8кг діоксану. На другому етапі відважували приблизно 57кг суміші поліізобутилену та смоляного естеру в гептані (Аrсаrе® ΜΑ 24Α). Розчин гормону, отриманий на першому етапі, додавали при перемішуванні до розчину полімеру, і перемішування продовжували доти, поки не одержували гомогенний розчин. Отриманий у такий спосіб розчин, що містить лікарський засіб, покривали покривною плівкою (такою, як FL 2000 75мкм PET IS; Fa Loparex) і висушували в прийнятних умовах. Висушений шар, який містить лікарський засіб, потім ламінували за допомогою захисної фольги/шару, такого, як Cotran®, 9720, 3М. Отриманий у такий спосіб ла2 мінат розділяли на пластири розміром 10см , отриманий пластир мав наступний склад: Гестоден 1,9мг Необов'язково етинілестрадіол 0,9мг Полімер(у формі поліізобутилену в комбінації з речовиною для підвищення клейкості, наприклад, МА-24А®) 97,2мг 2 Покривна плівка 10см 2 Шар підкладки 10см 27 89766 В іншому прикладі отриманий пластир був подібним згаданому вище, але кількість етинілестрадіолу становила 0,6мг. Ще в одному прикладі отриманий пластир був подібним згаданому вище, але адгезив являв собою Duro-tak®, 10711, що складається з вуглеводневого полімеру. Приклад 2 Швидкості проникнення в шкіру композиції з різними полімерами Готували шість композицій (A-F) з полімерами акрилату-вінілацетату як полімеру для шару, який містить лікарський засіб. Крім того, композицію G готували при використанні поліізобутилену як полімеру для шару, який містить лікарський засіб. Приготування здійснювали відповідно до процесу, описаного у Прикладі 1. Жодна з композицій не включала агента, що посилює проникнення в шкіру. Кожну композицію піддавали аналізу в in vitro тесті проникнення в шкіру миші. Аналіз здійснювали при використанні препаратів оголеної шкіри 28 миші (HsdCpb: NMRI-nu), які одержували від Harlan Bioservice для Science Gmb, Walsrode, Germany. Досліджувану композицію прикріплювали із зовнішньої сторони зразка. Зразок шкіри та композицію поміщали так, щоб клітини, в які проникає лікарська речовина, розміщалися із внутрішньої сторони в контакті з рецепторним середовищем. Забуферений HEPES водний розчин використовували як рецепторне середовище. Для запобігання мікробного росту додавали азид натрію. Рецепторний розчин підтримували при температурі 32°С. Зразки відбирали з рецепторного розчину через певні інтервали часу та аналізували концентрації гестодену (GSD) і етинілестрадіолу (ЕЕ) у рецепторному середовищі за допомогою ВЕРХ. Потім підраховували швидкість відтоку як кількість лікарського засобу, що вивільнилася через одиницю площі за одиницю 2 часу [мкг/см *24 години] при використанні підрахованих кількостей активних речовин. In vitro результати швидкості проникнення в шкіру: Таблиця 1 Композиція GSD (ваг.%) ЕЕ (ваг.%) Полімер Проникнення GSD мкг/см2*24 години Проникнення ЕЕ мкг/см2*24 години А 1,9 1,0 Акрилатвінілацетат, наприклад, Durotak® 387-2051 В 3,9 2,0 Акрилатвінілацетат, наприклад, Durotak® 387-2051 С 2,1 1,1 Акрилатвінілацетат, наприклад, Durotak 3872825 D 4,2 2,1 Акрилатвінілацетат, наприклад, Durotak 3872825 Δ 1,9 1,0 Акрилатвінілацетат, наприклад, Durotak 872097 14,8 32,8 12,6 14,3 13,5 16,7 30,9 2,6 6,5 1,5 2,8 1,3 1,9 8,1 Результати свідчать про те, що швидкість проникнення гестодену, а також етинілестрадіолу з композиції G (поліізобутилен) є такою, що перевищує такі відносно композицій A-F. Приклад 3 Контрацептивний ефект і фармакокінетический профіль Ефект у відношенні інгібування овуляції, концентрацій лікарського засобу та безпеки відповідно до винаходу вивчали у відібраній популяції жінок. Модель вивчення ґрунтувалася на вимогах керівництва ЕМЕА для клінічних досліджень із контрацептивними стероїдами (Комітет з патентованих медичний продуктів, CPMP/EWP 519/98). Модель дослідження Дослідження включало три фази; попередня фаза включала два цикли відсіву та один додатковий цикл для того, щоб переконатися, що відібрані жінки були овуляторними. Друга фаза являла собою фазу лікування, що складалася із двох циклів, після яких здійснювали третю фазу, що являла собою фазу після здійснення лікування та включала один цикл. F G 3,8 1,9 1,9 0,9 АкрилатРІВ, напривінілацеклад, МАтат, напри- 24А клад, Durotak 872097 Жінки, яких включали в дослідження, повинні були бути здоровими, невагітними добровольцями жіночої статі, що не палять, не знаходяться у стані лактації, у віці від 18 до 35 років, з нормальним 2 коефіцієнтом маси тіла 18-26кг/м і з нормальною тривалістю менструального циклу, таким, як 28 днів ± 4 дні. У дослідження включали тільки жінок зі світлою шкірою, оскільки сайти застосування повинні легко та однозначно оцінюватися. Досліджуваний пластир являв собою пластир, що включає шар, який містить лікарський засіб, 0,9мг етинілестрадіолу та 1,0мг гестодену, а також Агсаге МА-24А®, що являє собою адгезив на основі поліізобутилену від Adhesive Research. Під час дослідження відбирали кров для визначення ендогенних гормонів, таких, як естрадіол, прогестерон, фолікулостимулювальний гормон, білок, що зв'язує статеві гормони, етинілестрадіол, гестоден. Трансвагінальне ультразвукове дослідження здійснювали для оцінки розвитку фолікулоподібних структур яєчників. Піддавали оцінці адгезію пластиру, шкірні реакції в сайті застосу 29 вання та загальний стан здоров'я жінок. Також оцінювали вагінальну кровотечу. Під час попереднього циклу встановлювали нормальну та спонтанну овуляцію за допомогою оцінки значення сироваткового прогестерону, оскільки тільки ті жінки, які мали овуляторний попередній цикл і рівні прогестерону в сироватці крові більш високі, ніж 5нмоль/л, допускалися до участі у фазі лікування. Фаза лікування включала період двох менструальних циклів. Перше лікування в першому циклі починали через день після початку менструації в добровольців у цьому циклі шляхом застосування пластиру. В цілому, застосовували 3 досліджуваних пластири з інтервалами між застосуваннями 7 днів, наприклад, у дні 1, 8 та 15 першого циклу кожен пластир накладали в різних сайтах застосування під час кожного циклу лікування. Кожен пластир носили протягом 7 днів, потім заміняли його новим пластиром для завершення 21-денного періоду безперервного застосування. Після цього проводили 7-денний інтервал, вільний від лікування, перед наступним періодом лікування, протягом якого застосовували 3 пластири, кожний з них застосовували з інтервалом 7 днів. Якщо пластири губили або пластир відклеювався більш, ніж на 40%, то використовували новий пластир. Пластири застосовували до чистої, сухої інтактної шкіри, переважно позбавленої волосся, у нижній частини живота, нижче пупка, починаючи із правої сторони в першому циклі лікування та, потім міняючи сторони. Визначення фармакодинамічних змінних Первинна фармакодинамічна змінна являла собою кількісне співвідношення жінок з інгібованою овуляцією. Відповідно до так званого методу Гугланда, овуляція вимагає розміру фолікула понад 13мм із наступним розривом фолікула, плюс концентрація прогестерону в сироватці повинна бути > 5нмоль/л, що збігається з розривом фолікула. Із цього випливає, що можна говорити про те, що овуляція інгібується якщо фолікул має розмір менше 13мм, а концентрація прогестерону в сироватці крові є меншою, ніж 5нмоль/л під час розриву фолікула. Визначення фармакокінетичних змінних Використовували наступні фармакокінетичні параметри, такі, як площа під кривої залежності концентрації лікарського засобу від часу протягом періоду носіння пластиру AUC(0-168 ч), Cmax, tmax, і фактори акумуляції в кожному циклі, як визначається за допомогою AUC(0-168 ч) третього пластиру/АUС(0-168 ч) першого пластиру в циклі 1 або 2, або фактори акумуляції між двома циклами, такі як AUC(0-168 ч) третього пластиру у циклі 2/AUC(0-168 ч) третього пластиру в циклі 1. Значення AUC підраховували відповідно до лінійного правила трапецій. 89766 30 Сироваткові концентрації естрогену та прогестину, у тому числі етинілестрадіолу та гестодену, визначали при дослідженні фармакокінетичних характеристик пластиру. Часові точки, коли здійснювали узяття зразків, були в день 18 останнього циклу перед початком лікування та у дні 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 та 22 цикли 1, а також у дні 1 (перед застосуванням нового пластиру), 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 та 22 циклу 2. Концентрації етинілестрадіолу та гестодену визначали за допомогою традиційних способів, відомих з рівня техніки. Зокрема, концентрацію етинілестрадіолу визначали за допомогою газової хроматографії при використанні мас-спектрометрії в режимі хімічної іонізації як способу визначення, після чого здійснювали екстракцію етинілестрадіолу підкисленої сироватки та послідовну дериватизацію. Концентрації гестодену визначали шляхом радіоімуноаналізу при використанні кролячої антисироватки та 3Н-міченого гестодену. Після інкубації та центрифугування отриманий преципітат повторно розчиняли в NaOH. Аналіз має нижню межу кількісної оцінки приблизно 250пг/мл. Результати Первинна фармакодинамічна змінна являла собою співвідношення жінок з інгібуванням овуляції. Активність яєчників ефективно пригнічувалася, тобто; Відсутність активності яєчників: цикл 1:78%, цикл 2:56%. Потенційна активність: цикл 1:15%, цикл 2:22%. Неактивні FLS: цикл 1:4%, цикл 2: відсутній; Активні FLS: цикл 1:4%, цикл 2:22% Не було виявлено випадків овуляції протягом періоду дослідження. Інгібування овуляції згідно зі шкалою Гугланда нижче 6 (овуляція), було достатнім для всіх добровольців у даних відповідно до пропису, отриманих при дослідженні. Концентрації прогестерону адекватно пригнічувалася нижче 2,5нмоль/л у кожному із циклів лікування. Середні значення рівнів естрадіолу в сироватці крові були нижчими 20пг/мл в усі дні, коли використовували пластир. Фармакокінетичні результати У всіх зразках, узятих перед введенням дози, концентрації етинілестрадіолу (ЕЕ) і гестодену (GSD) у сироватці крові були нижчими границі кількісної оцінки (LOQ: 10пг/мл для ЕЕ, 250пг/мл для GSD). Після застосування досліджуваного лікування концентрації ЕЕ та GSD у сироватці крові були такими, які можливо було виміряти, принаймні, протягом 168 годин в усіх індивідуумів. Див. результати Таблиці 2 та 3, а також Фігуру 1. 31 89766 32 Таблиця 2 Середнє значення фармакокінетичних параметрів етинілестрадіолу (ЕЕ) Фармакокінетичний параметр Одиниця Сmах tmах АUС(0-168 ч) пг/мл година нг×ч/мл Цикл 1 Тиждень 1 Тиждень 3 45,6 50,4 48 24 5,3 6,1 Цикл 2 Тиждень 1 Тиждень 3 45,2 48,0 48 48 5,1 5,8 Таблиця 3 Середнє значення фармакокінетичних параметрів гестодену (GSD) Фармакокінетичний параметр Одиниця Сmах tmах AUC(0-168 ч) пг/мл година нг×ч/мл Цикл 1 Тиждень 1 Тиждень 3 1564 3896 144 48 194 524 Приклад 4 Порівняння поліізобутиленового адгезиву та акрилової композиції у людини Проводили рандомізоване, перехресне дослідження середньої добової доставки етинілестрадіолу (ЕЕ) і гестодену (GSD) із трьох різних композицій трансдермальних пластирів (А-С) у здорових добровольців у стані менопаузи після однократного введення. Метою дослідження було порівняти трансдермальне введення з таким при внутрішньовенній ін'єкції. Досліджувані композиції були наступними: Композиція А (Поліізобутилен) № Назва інгредієнта 1 2 Етинілестрадіол Гестоден Поліізобутиленовий адгезив 3 Кількість на 10см2 плас- Коментарі тиру 0,95мг 1,9мг 97,15мг МА-24А Композиція В (Поліізобутилен, 70% від композиції А) № Назва інгредієнта 1 2 Етинілестрадіол Гестоден Поліізобутиленовий адгезив 3 Кількість на 10см2 плас- Коментарі тиру 0,67мг 1,33мг 98,00мг МА-24А Композиція С (Акрилат) Кількість на № Назва інгредієнта 10см2 плас- Коментарі тири 1 Етинілестрадіол 0,67мг 2 Гестоден 1,33мг 3 Акриловий адгезив 73,5мг Gelva® 7883 Агент, що 4 Ізопропілміристат 5,0мг посилює про 5 Copovidone Цикл 2 Тиждень 1 Тиждень 3 15,0мг никнення Інгібітор кристалізації (Kollidon VA64, BASF, Germany) Дослідження здійснювали у відповідності з наступними параметрами: Пластири використовували шляхом однократного застосування з періодом носіння пластиру 7 днів під час дослідження. Після видалення пластиру проводили один тиждень відсіву під час кожного досліджуваного лікування. Дозу 60мкг ЕЕ та 75мкг GSD вводили однократно внутрішньовенно. Зразки крові для кінетичних вимірів брали через 72 години після внутрішньовенного введення та протягом періоду 12 днів після трансдермального введення, як описано в Прикладі 3. Визначення рівнів GSD та ЕЕ у крові здійснювали відповідно до Прикладу 3. Результати: Максимальні концентрації гестодену представлені в наступній таблиці, вони демонструють відмінність поліізобутиленових композицій А и В від акрилових композицій. Фігура показує середні значення рівнів гестодену в сироватці крові залежно від часу. Композиція Композиція Композиція А В С Сmах [пг/мл]: 2082 1995 1277 tmах [година.]: 168 144 156 AUC (0-7 днів): [годи243 257 155 на*нг/мл] Параметр Ці результати свідчать про те, що доставка лікарського засобу композиції С, що включає шар, який містить лікарський засіб, що включає акрилат у комбінації з агентом, що посилює проникнення, є значно нижчою, ніж доставка лікарського засобу з композицій А та В. 33 89766 Приклад 5 Представлено шари, що містять лікарський засіб, які включають 1,9мг гестодену та 0,9мг етиТорговельна марка полімеру Foral 85E® Foral 105E® Oppanol Β10 Ν / SFN® Oppanol В11 SFN® Oppanol B12 SFN® Oppanol B30 SFN® Oppanol В100 Oppanol В150 Indopol H300 Indopol H1900 Indopol H2100 Escorez 5300 Staybelite Естер 3E Staybelite Естер 5E JQ Kraton D1161NU Торговельна марка полімеру Хімічне найменування полімеру Пентаеритритоловий естер гідрогенізованої каніфолі Гліцериновий естер гідрогенізованої каніфолі Поліізобутилен (MB приблизно 40,000 Дальтон) Поліізобутилен (MB приблизно 49,000 Дальтон) Поліізобутилен (MB приблизно 55,000 Дальтон) Поліізобутилен (MB приблизно 200,000 Дальтон) Поліізобутилен (MB приблизно 1,000,000 Дальтон) Поліізобутилен (MB приблизно 2,600,000 Дальтон) Синтетичний полібутен (MB приблизно 1,300 Дальтон) Синтетичний полібутен (MB приблизно 2,500 Дальтон) Синтетичний полібутен (MB приблизно 2,500 Дальтон) Диклічна аліфатична вуглеводнева кумароноінденова смола Естер гідрогенізованої смоли Гліцериновий естер частково гідрогенізованої смоли Блок-полімер стирену-ізопренустирену Хімічне найменування полімеру Пентаеритритоловий естер гідрогенізованої каніфолі Гліцериновий естер гідрогенізованої Foral 105E® каніфолі Поліізобутилен (MB приблизно Oppanol Β10 Ν / SFN® 40,000 Дальтон) Поліізобутилен (MB приблизно Oppanol В11 SFN® 49,000 Дальтон) Поліізобутилен (MB приблизно Oppanol B12 SFN® 55,000 Дальтон) Поліізобутилен (ME приблизно Oppanol B30 SFN® 200,000 Дальтон) Поліізобутилен (MB приблизно Oppanol В100 1,000,000 Дальтон) Поліізобутилен (MB приблизно Oppanol В150 2,600,000 Дальтон) Синтетичний полібутен (MB приблиIndopol H300 зно 1,300 Дальтон) Синтетичний полібутен (MB приблиIndopol H1900 зно 2,500 Дальтон) Синтетичний полібутен (MB приблиIndopol H2100 зно 2,500 Дальтон) Циклічна аліфатична углеводнева Escorez 5300 кумароноінденова смола Staybelite Естер 3E Естер гідрогенізованої смоли Гліцериновий естер частково гідроStaybelite Естер 5E JQ генізованої смоли Блок-полімер стирену-ізопренуKraton D1161NU стирену Foral 85E® 34 нілестрадіолу та складаються з різних сумішей полімерів (А-М). А В С Δ D F G 20,0 20,0 57,2 30,0 57,2 67,2 55,2 62,2 62,2 20,0 12,0 20,0 62,2 12,0 20,0 2,0 15,0 10,0 23,0 23,0 20,0 Η І J К L Μ 10,0 10,0 67,2 65,0 67,2 75,7 75,7 0,8 10,8 57,2 10,0 10,0 10,0 10,0 15,0 0,8 25,0 0,8 2,2 35 Комп’ютерна верстка А. Рябко 89766 Підписне 36 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601