Основа для трансдермальної терапевтичної системи та трансдермальна терапевтична система

1 Основа для трансдермальної терапевтичної системи, що містить гідрофільну речовину і розчинник, яка відрізняється тим, що як гідрофільну речовину вона містить ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, а як розчинник - 1,2-пропіленгліколь за наступним співвідношенням вказаних компонентів, мас % ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт 10-45 1,2-пропіленгліколь решта 2 Трансдермальна терапевтична система, що містить терапевтичний засіб, підсилювач проникнення терапевтичного засобу і наповнювач, яка відрізняється тим, що як терапевтичний засіб вона містить феназепам, як підсилювач проникнення терапевтичного засобу вона містить 1,2пропіленгліколь, а як наповнювач - ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, за наступним співвідношенням вказаних компонентів, мас % феназепам 0,1-1,0 ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт 10-45 1,2-пропіленгліколь 54-89 О Винахід стосується медицини, зокрема складу основи, та трансдермальної терапевтичної системи, що містить заявляєму основу, як пдрогельну адгезійну матрицю, до складу якої входить лікарський засіб Найбільш близькою з відомих заявнику, є основа для трансдермальної терапевтичної системи "Проперкутен" - адгезійна матриця, яка містить полівшілпірролідон та поліетиленоксид (див Маркин В С и др Диффузионная модель подачи лекарственных средств из гидрофильных матриц трансдермальных терапевтических систем через модельную полимерную мембрану, Химикофармацевтический журнал, 1994, №1, ее 38-45) Дана основа обрана прототипом Спільним у заявляємій та ВІДОМІЙ системах є те, що вони містять сполуки, які дозволені до використання в медицині Вони сприяють проникливості через шкіряний покрів, не мають подразнюючої дії Але, поліетиленоксид володіє сильною осмотичною дією, внаслідок чого зневоднює поверхню шкіри, на яку здійснюється аплікація Це призводить до зайвого и висушування Відома трансдермальна терапевтична система, яка містить, мас% Гліцеролмонолаурат ЗО Етилен вінілацетат 55 Альпразолам 15 (див патент США №5 843 468) Склад даної трансдермальної терапевтичної системи обрано прототипом Прототип співпадає із транедермальною терапевтичною системою у тому, що містить СПІЛЬНІ ознаки посилювач проникнення лікарського засобу (гліцеролмонолаурат) наповнювач (етиленвшілацетат) терапевтичний агент (у прототипа - альпрозалам) Але, відома трансдермальна система може викликати подразнення шкіри, внаслідок наявності гліцеролмонолаурату В основу винаходу поставлена задача створити основу для трансдермальної терапевтичної системи, а також трансдерм альну терапевтичну систему з використаним вказаної основи, в яких шляхом заміни посилювача проникнення теравпевтичного засобу та наповнювача в основі та заміни гідрофобного компоненту в системі, забезпечити проникнення активної субстанції до організму через шкіряний покрів, виключаючи зневоднення шкіряного покрову, а також побічні дії, такі як по со 1 Ю 57743 дразнення шкіряного покрову Поставлена задача вирішена групою винаходів, які об'єднані єдиним винахідницьким задумом, що включає основу для трансдермальної терапевтичної системи і трансдермальну терапевтичну систему В основі для трансдермальної терапевтичної системи, що містить гідрофільну речовину і розчинник, поставлена задача вирішена тим, що як гідрофільну речовину вона містить ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, а як розчинник - 1,2-пропіленгліколь, за наступним співвідношенням вказаних компонентів, мас% ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт 10-45 1,2-пропіленгліколь решта В трансдермальній терапевтичній системі, що містить лікарський засіб, посилювач проникнення терапевтичного засобу і наповнювач, поставлена задача вирішена тим, що як терапевтичний засіб вона містить феназепам, як посилювач проникнення - 1,2-пропіленгліколь, а як наповнювач ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, за наступним співвідношенням вказаних компонентів, мас% Феназепам 0,1-1,0 ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт 10-45 1,2-пропіленгліколь 54-89 Новим в основі для трансдермальної терапевтичної системи (ТТС) є те, що ж гідрофільну речовину вона містить ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, а як розчинник - 1,2-пропіленгліколь, а також масове співвідношення гідрофільної речовини і розчинника Новим в ТТС є те, що як терапевтичний засіб вона містить феназепам, як посилювач проникнення терапевтичного засобу 1,2пропіленгліколь, а як наповнювач - ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, а також співвідношення вказаних компонентів ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт (ТУ 64-5-51-79) використовується в медицині як носій для іммобілізації ферментів, а також як покриття на рани та опіки У заявляємих винаходах ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт виконує дві функції в основі для ТТС - функцію гідрофільного агента, а в ТТС - функцію наповнювача 1,2-Пропіленгліколь (ВФС 42-1594-86) використовується в медицині як розчинник, зокрема ін'єкційної форми феназепаму У заявляємих винаходах 1,2-пропіленгліколь виконує як свою відому функцію розчинника, так і функцію посилювача проникнення терапевтичного засобу Масове співвідношення ПОЛІВІНІЛОВОГО спирту та 1,2-пропіленгліколю підібрано експериментальне При зменшенні КІЛЬКОСТІ 1 2-пропіленгліколю відбувається ломкість системи, різко знижується пластичність Збільшення КІЛЬКОСТІ 1 2-пропіленгліколю приводить до підвищеної текучості системи, и не можливо використовувати в медичній практиці КІЛЬКІСТЬ феназепаму у ТТС підібрано виходячи з того, що швидкість надходження лікарського засобу з ТТС до організму повинна мати ЛІНІЙНИЙ вигляд Правильність запропонованої дози підтверджується даними фармакодшамічного аналізу Основу для трансдермальної терапевтичної системи готують таким чином Необхідну КІЛЬКІСТЬ ПОЛІВІНІЛОВОГО спирту розчиняють у дистильованій воді і в отриманий розчин додають задану КІЛЬКІСТЬ 1,2-пропіленгліколю Суміш виливають у підготовлену форму і підсушують при кімнатній температурі до постійної ваги Готова трансдермальна терапевтична система уявляє собою пдрогельову матрицю певної форми товщиною 500±50мкм Приклад 1 Приготували основу для ТТС Для цього 0,03г (30%) ПОЛІВІНІЛОВОГО спирту розчинили у 0,15мл дистильованій воді і в отриманий розчин додали 0,07мл (70%) 1,2пропіленгліколю Суміш вилили у форму розміром 1х1см і підсушили при кімнатній температурі до постійної ваги Готова основа для трансдермальної терапевтичної системи уявляла собою пдрогельову матрицю, яка мала прямокутню форму та товщину 500±50мкм Приклад 2 Приготували трансдермальну терапевтичну систему, як описано в Прикладі 1, але компоненти брали у слідуючому співвідношенні, мас % ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт 10 1,2-пропіленгліколь 90 Приклад 3 Приготували ТТС Для цього 0,045г (45%) ПОЛІВІНІЛОВОГО спирту розчинили у 0,2мл дистильованої води і в отриманий розчин додали 0,054мл (54%) 1,2пропіленгліколю та 1мг (1%) лікарського засобу розчинного феназепаму (феназепам попередньо розчинили у 1,2-пропіленгліколі) Суміш вилили у форму розміром 1х1см і підсушили при кімнатній температурі до постійної ваги Приклад 4 Приготували ТТС, як описано в Прикладі 3, але компоненти брали у слідуючому співвідношенні, мас % Феназепам 0,1 ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт 10,9 1,2-пропіленгліколь 89 Здійснювали перевірку протисудобної дії препарату феназепам при його введенні за допомогою трансдермальної терапевтичної системи, основа якої одержана у ВІДПОВІДНОСТІ З Прикладом 1 Для цього узяли 20 лабораторних мишей (середня вага 22±2г) і розділили на IV групи по 5 тварин у кожній групі І - група - контроль, II, III і IV групи - ДОСЛІДНІ Протисудобну дію перевіряли за допомогою тесту "антагонізм з бікукуліном" Контрольним мишам у хвостову вену вводили 0,998мг/кг бікукуліну і реєстрували клонічну судобу Далі продовжували вводити бікукулін, постійно збільшуючи його КІЛЬКІСТЬ При дозі введення 1,388мг/кг відмічали тонічну судобу та загибель тварин Дослідним тваринам спочатку виголили на спині ділянки неушкодженої шкіри, після чого на виголені дільники здійснювали аплікацію трансдермальних терапевтичних систем, кожна з яких містила по 1 мг препарату феназепам, Апліцировані ділянки накривали вологонепроникливою плівкою Тваринам II дослідної групи через 1 годину вводили бікукулін При дозі 1,148мг/кг у тварин відмічали клонічні судоби А коли КІЛЬКІСТЬ введеного бікукуліну доходила до 1,5мг/кг у тварин від 5 57743 6 мічалася тонічна судоба, після чого вони гинули при дозі бікукуліну -1,603мг/кг, а ТОНІЧНІ - при Аналогічно бікукулін вводили тваринам III і IV 2,317мг/кг дослідних груп, але тваринам III групи бікукулін Таким чином, проведені дослідження підтвервводили через 3 години, а IV групи - через 6 годин дили, що введення феназепаму за допомогою У тварин III групи КЛОНІЧНІ судоби починалися трансдермальної терапевтичної системи підвищує при дозі 1,318мг/кг, атонічні - при 1,602мг/кг значення мінімальних доз бікукуліну, які викликаУ тварин IV групи КЛОНІЧНІ судоби починалися Комп'ютерна верстка О Воробей ють КЛОНІЧНІ І ТОНІЧНІ судоби Підписано до друку 05 08 2003 Тираж 39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна