Трансдермальна терапевтична система

Изобретение относится к медицине, а именно к трансдермальным терапевтическим системам для нанесения на кожу лекарственных веществ, в частности физостигмина. Целью изобретения является увеличение времени контролируемого выделения физостигмина и повышение его стабильности при хранении системы. Трансдермальная система для нанесения физостигмина на кожу, состоящая из непроницаемого для активного вещества покровного слоя, клеящегося резёрвуарного слоя и, в случае необходимости, отделяемого защитного слоя: резервуарный слой содержит 10-80 мас.% полимерного материала, выбранного из групп, состоящих из блоксополимеров на основе стирола и 1,3-диена, полиизобутиленов, полимеров на акрилат- и/или метакрилат-основе и эфиров гидрированной канифоли, 0-25 мас.% пластификатора на основе углеводородов и/или эфиров, 6,3-11,7 мас.% физостигмина. Непроницаемый для активного вещест ва покровный слой может состоять из эластичного или неэластичного материала (полимерные пленки, металлическая фольга, текстильные ткани). Предпочтительным для покровного слоя является композиционный материал - пленка с напыленным на нее алюминием. Реэервуарный слой состоит из полимерной матрицы и активного вещества, при 'этом полимерная матрица обеспечивает прочность системы. Матрица состоит из основного полимера и, в частном случае, обычных добавок. Выбор основного полимера производится в соответствии с химическими и физическими свойствами физостигмина. Предпочтительными являются блоксо-полимеры на основе стирола и 1,3-диенов, полиизобутиленов или из полимеров на акрилат- и/или метакрилат-основе. Из блоксо-полимеров на основе стирола и 1,3-диенов наиболее предпочтительным является линейный стирол-изопрен-блоксополимер. В качестве акриловых полимеров предпочтительны акрилат-сополимеры 2-этил-гексилакрилата, винилацетата и акриловой кислоты с или без титан-хелат-эфира. В качестве метакрилатов предпочтительны сополимеры на основе диметиламиноэтил-метакрилата и нейтрального эфира метакри-ловой кислоты. В качестве эфира гидрированной канифоли предпочтителен ее метиловый или глицериновый эфиры. Резервуарный слой обладает такой собственной клеящей способностью, что обеспечивается продолжительный контакт системы с кожей. В качестве пластификаторов используют диэфиры дикарбоновых кислот, например, ди-н-бутиладипат, а также триглицериды, в частности, триглицерида каприловой/каприновой кислот кокосового масла со средней длиной цепи. Другими подходящими пластификаторами являются изопропилмиристат, диоктилциклогексан и др. Способный к отделению защитный слой, который находится в соприкосновении с ре-зервуарным слоем и удаляется перед использованием, может изготавливаться из тех же материалов, которые используют для изготовления покровного слоя, но для легкости отделения его обрабатывают силиконом. Защитный слой может быть изготовлен из политетрафторэгилена, обработанной бумаги, целлофана,поливинилхлорида и др. Получают трансдермальную терапевтическую систему путем перемешивания активного вещества клеящегося резервуарного слоя, в частности, в растворе, и наносят на покровный слой, после чего растворитель удаляют. Затем клеящей слой покрывают соответствующим защитным слоем. Изобретение иллюстрируют следующие примеры. Пример 1. 20 г н-гептана и 80 г метилэтилкетона тщательно перемешивают. В 80 г этой смеси растворяют 7,2 г физостигмина (свободного основания). После полного растворения активного вещества добавляют 40 г глицеринового эфира полностью гидрированной канифоли и 40,0 г линейного стирол-изопрен-стирол-блок-сополимера, а также 5,6 г триглицерида каприловых/каприновых кислот кокосового масла ("триглицериды со средней длиной цепи"). Эту смесь перемешивают в темноте в течение 2 часов при комнатной температуре, затем полученный раствор наносят с помощью 250 мкм ракеля на покрытую алюминием и силиконом полиэтиленовую пленку. После 25-минутной сушки при 50°С удаляют растворитель, а клеевой слой закрывают полиэфирной пленкой толщиной 15 мк. С помощью соответствующего режущего инструмента высекают пластину в 16 см и отделяют края посредством вырубленной решетки. Πример 2, Готовят систему как в примере 1 с той разницей, что вместо 5,6 г триглицеридов каприловых/каприновых масел используют 3,2 г ди-н-бутиладипата. Πример 3.2,0 г физостигмина (свободного основания) помещают в колбу. При перемешивании добавляют 25 ι 60%-ного раствора глицерин-канифоль-эфира (в метилэтилкетоне) и 25 г 40%-ного раствора сти-ролбутадиен-блоксополимера в смеси из н-гептана и метилэтилкетона (в соотношении 1:2). После тщательного перемешивания добавляют при перемешивании еще 2,5 г метилэфира гидрированной канифоли и 1,95 г триглицерида каприловых-каприновых кислот. Последующие операции осуществляют, как в примере 1. Πример 4. 8,5 г физостигмина (свободного основания) и 21.3 г катионного сополимеризата на основе диметилами-ноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты растворяют в 21,4 этилацетата. При перемешивании добавляют 8,5 г триглицерида каприловой/каприновой кислот и 68,3 г несамосмешивающегося акрилатсополимера 2-этилгексиакрилата, винилацетата и акриловой кислоты (50%ный раствор в этилацетате). После получасового перемешивания при комнатной температуре клеящая масса становится гомогенной. Дальнейшую обработку осуществляют, как в примере 1. Πример 5, Способ осуществляют как в примере 4, с той разницей, что акрилатсо-полимер растворяют в снеси растворителей (эти л ацетат: этанол .гептан: метанол -64:25:8:2) до 40% и добавляют сшивающий агент. Стабильность фиэостигмина в системе определяют методом жидкостной хроматографии высокого давления сразу после получения и через 3 и 6 месяцев хранения при комнатной температуре до появления продуктов разложения физостигмина - озеролина,рубрезерина и др. Способ заключается в следующем. Один пластырь с защитной пленкой разрезают на 4 части, защитную пленку отделяют и вместе с кусочками пластыря помещают в закрытый, светозащищенный стеклянный сосуд с 50,0 мл тетрагидрофурана и встряхивают в течение 2 часов, после чего в течение 10 минут подвергают ультразвуковому облучению, после чего центрифугируют. Пробу для жидкостной хроматографии высокого давления разбавляют метанолом и еще раз центрифугир уют. Трансдермальные системы, полученные по примерам 1-2, сохраняют стабильность физостигмина в течение трех месяцев, по примерам 3-5 - в течение 6 месяцев. Высвобождение физостигмина из трансдермальной системы определяют In vitro п утем экспозиции системы в физиологическом растворе и помещения на кожу грызунов. Выделение физостигмина происходит в течение не менее суток и у свежеприготовленных образцов и после хранения в течение 3-х месяцев (примеры 1 и 2) и 6 месяцев (примеры 3-5).