Трансдермальна терапевтична система та спосіб її одержання

1, Трансдермальная терапевтическая система, состоящая из матрицы, содержа щей активное вещество, полимер, клейкий агент-производное целлюлозы, масляни стое вещество, спирт, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что ома дополнительно содержит не проницаемым носитель, толщиной 50-1000 мкм, а в качестве полимера содержит сопо лимер этилена с виниллцетзтом с числом винилацетэтных звеньев 35-55% от в'та со полимера, в качестве маслянистого вещест ва - СЛОЖНЫЙ Эфир ЖИРНОЙ К1.СПОТЫ, выбранной из группы пелларгоновая, стеа риновая, изостеариновая, каприновая, кап риловая, пальмитиновая, лауриновая, миристиновая, олеиновая и спирта, выбран ного из группы: этиленгликоль, пропиленгликоль, дипроп ил ен гликоль, бутиленгликоль, триэтиленгликоль, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, в качестве спирта-высший алифатический моноспирт с 12-20 атомами углерода при следующем соотношении компонентов в вес.ч.: сополимер этилена с 30-50 винилацетатом высший алифатический спирт С12-С20 20-45 производное целлюлозы 5-20 сложный эфир жирной кислоты с многоатомным спиртом 1-20 активное вещество 0,1-20 2. Способ получения транедермальной терапевтической системы путем смешения раствора полимера, производного целлюлозы, гомогенизации смеси, введения маслянистого вещества при нагрес чнии о т л и ч а ю щ и й с я тем, что сополимер етилен* с винилацетатом смешивают с частью высшего алифатического спирта Сі2~С2О, і омогенизируют смесь 0,5 часа при 11G-14Q JC, вводят при перемешивании при 110-140°С производное целлюлозы, добавляют остаток высшего алифатического спирта, гомогенизированную смесь оставляют стоять 8-V* часов, нагревают прм 50-70°С в течение 0,25-0.5 часа, добавляют сложный эфир жирной кислоты с многоатомным спиртом, затем активное вещество в растворителе, при этом растворитель составляет 30-100% от веса всех компонентов, полученную смесь гомогенизируют 0,5-1 часа при 5070°С, наносят на временную подложку из силиконизированной бумаги при 50-70°С по 2 100-300 г/м , нагревают при 70-90°С до получения остатка растворителя 5% с последующим перенесением на носитель. СА> О 12334 Изобретение относится к области медицины и касается средств для подкожного введений действующего начала. Было предложено много систем для вве дения подкожно действующего начала. В ча- 5 стности, извес тны системы, предназначенные для введения тринитроглицерина подкожно для лечения грудной жабы. Эти системы, которые образованы подложкой с размещенным на ней резерву- 10 аром или матрицей, содержащей действующее начало, обладают прилипаемостью к коже, которая с течением времени умен ьша-ется В самом деле, в случае резервуара, действующее начало растворяется в раство- 15 рителе через микропористую мембрану к коже. В случае матрицы, действующее начало, содержащееся в полимерной сетке также растворяется в растворителе, служащем вектором транспорта. Так как резервуар или 20 матрица удерживается на коже за счет классического кпея, типа акриловой массы, то растворитель частично растворяет некоторые составляющие клея, который таким образом теряет быстро свою эффективность. 25 Для избежания этого недостатка было предложено такое решение, что матрица, содержащая действующее начало, обладает аутоадгезивными свойствами к коже. Эта матрица, содержащая действующее начало, 30 образована растворимым в воде протеином, многоатомным спиртом, клейким (липким) агентом и маслянистым веществом. Более конкретно, растворимый в воде протеин может быть природным или синтетическим, 35 животным или растительным, как, например, желатина, коллеген, казеин или клей, в соотношениях 5-50%, многоатомным спиртом может быть гликоль, как, например, этиленгликоль, пропиленгликоль.бутиленгликольилипо- 40 лиэтиленгпиколь, триол или попиол, в соотношении 5-50%, клейким агентом может быть целлюлоза или производное, как например, мети л целлюлоза, этил целлюлоза, пропилцеллюлоза, метол пропил целлюлоза, 45 оксиметилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлозз, полисахарид, поливиниловый спирт Или поливинилпирролидон, в соотношениях 0,1-15%, и маслянистым веществом может 50 быть сложный эфир жирной кислоты, парафин, ланолин, высшей алифатический спирт, как, например, октилдодециловый, пальмитиновый, стеариновый и миристиновый спирты, силиконовое масло, в соотношениях 55 0,1-25%. Пример матрицы, содержащей монолаурат глицерола, в качестве промотора проницаемости, дан в патенте США № 4746515. В этом патенте монолаурат глицеола состав ляет 25% матрицы, содержащей 36% ЭВА40 (т.е. имеющего 40% винилацетатных звеньев).В настоящей заявке предлагается новое техническое решение, которое является легкоосуществимым в промышленности. Оно относится к аутоадгезионной матрице, которая отличается с одной стороны от прототипа, природ ой основного комп онента, соотношением других составляющих, и, с другой стороны от уровня техники, представленного патентом США А-4746515, тем, что составляющие жидкой фазы матрицы согласно изобретению в количественном отношении такие, что они не используются в качестве промоторов проницаемости, а используются в качестве растворителей действующего начала. Трэнсдермальная терапевтическая система для введения действующего начала подкожно согласно изобретению, отличается тем, что она включает: а) 30-50 вес.частей сополимера этилена с винилацетатом, с числом винилацетатных звеньев 35-55% от веса; б) 20-45 вес.частей высшего алифатиче ского спирта с С12-С20; в) 5-20 вес. частей производного целлю лозы; г) 1-20 вес.частей сложного эфира жир ной кислоты и многоатомного спирта, и д) 0,1-20 вес. частей вводимого подкож но действующего начала. Предпочтительно используют сополимер этилена с винилацетатом (ЭВА), имеющий содержание винилацетатных звеньев, 45 вес. % по отношению к весу сополимера этилена с винилацетатом. Под высшим алифатическим спиртом здесь понимают насыщенные или ненасыщенные моноспирты (одноатомные) с 12-20 атомами углерода, как, например, 2-октил-1додеканол, пальмитиновый, стеариновый или миристиновый спирты. Под производным целлюлозы понимают здесь алкилцеллюлозы, как например, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, пропилцеллюлоза или метилпропилцеллюлоза, и оксиалкилцеллюлозы, как например, оксиметилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза или оксипропилцеллюлоза. Под сложным эфиром жирной кислоты и многоатомного спирта здесь понимают сложные эфиры, получаемые путем взаимодействия многоатомного спирта, а именно глицерина и гликолей, в особенности алкиленгликолей, например, этиленгликоль проп ил ен гл икол ь , д ип роп ил енгл икол ь , бутиленгликоль, триэтиленгликоль и диэтиленгликоль, или полиэтиленгликоль и поли 12334 пропиленгликоль, с кислотой, имеющей общее содержание атомов углерода 8-18, как например, пеларгоновая кислота, стеариновая кислота, азостеариновая кислота, капроновая кисл от а, капр иловая кисл от а, 5 пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, министиновая кислота или олеиновая кислота. Под действующим началом здесь понимают твердый или жидкий вводимый под- 10 кожно продукт, который растворим, по крайней мере частично, в фазе образованной средствами б) и г). Предпочитают противовоспалительные действующие начала нестероидного типа, как, например, ибупро- 15 фен, кетопрофен, нифлумовая кислота или мефенамовая кислота, антагонисты кальция типа дигидропиридина, как, например, нифедипинили никардипан,/?-блокаторы, как, например, тимолол или пропранолол, и/?- 20 стимуляторы, как, например, прокатерол или сальбутамол. Практически, предпочитают содержание действующего начала такое, чтобы вышеуказанное действующее начало 25 насыщало жидкую фазу, образованную средствами б) и г) и предпочитают такие формулировки, чтобы соотношение растворяющей фазы (образованной средствами б) и г) к полимерной фазе (образованной сред- 30 ствами а) и в)) было близко к единице. Подложка, на которой размещается матрица, может быть любой гибкой подложкой проницаемой для составляющих матрицы и имеющей толщину 50-1000 мкм. Предпочи- 35 тают полимерную подложку, такую, как, например (I) полиэтил ен, проп орпил ен, сложные полиэфиры (II) пены, особенно микропористые, полиэтилена, особенно известные в области перевязочных материалов, и 40 (ill) сополимеры по крайней мере двух мономеров, выбираемых среди этилена, пропилен алкилэкрилатоа и и-метакрилатов с Сі-Сз. Практически, матрица может быть по- 45 крыта защитной пленкой, снимаемой перед использованием средства, которое само так же может быть упаковано в непроницаемую защитную оболочку, как например, комплек сы полиэтилена с алюминием. 50 Предложенная система мало клейкая *при непосредственном контакте с кожей, обладает прогрессивной клеящей способностью, усиливающейся после нескольких минут нанесения на кожу пациента может 55 легко сниматься с кожи без ее слущивания, затем снова накладываться на нее при сохранении идентичной клеящей способности . Это преимущество особенно важно, когда пациент должен сохранить наклейку несколько дней, но может моментально снять ее, например, во время принятия ванны. Система, согласно изобретению, обладает еще тем преимуществом, что имеет минимальную поверхность иминимальную толщину. Исходя из собственной клеящей способности, нет необходимости ограничивать активную часть клейкой массой. Вся поверхность устройства одновременно активна и адгезивна. Толщина в несколько десятков микрометров матрицы (150-250 микрометров, соответственно в граммах 100-800 г/см2) достаточна для прохождения через кожу в течение нескольких дней необходимого количества действующего начала. Согласно изобретению, предлагается способ получения трансдермальной терапевтической системы, который включает следующие стадии: 1) смешивают при перемешивании компонент а) с фракцией компонента, б) при температуре 110°С и смесь гомогенизируют в течение 0,5 часа, 2) вводят, при перемешивании и маленькими порциями, при температуре 110°С, компонент в) в смесь, полученную на стадию 1), затем гомогенизируют. 3) вводят остаток компонента б), при пе ремешивании и при температуре 110°С, в смесь, полученную на стадии 2), 4) таким образом полученную смесь го могенизируют при температуре 110°С, за тем оставляют стоять в течение 8-14 часов, 5) таким образом полученную смесь на гревают при температуре 50~70°С, предпоч тительно при 60°С, в течение 0,25 часа, затем при этой температуре вводят компо нент г) и действующее начало в растворите ле вышеуказанного действующего начала, например, этаноле, причем вышеуказанный растворитель составляет 30-100 %, предпоч тительно около 80% об. от общего веса ком понентов а), б), в), г) и д). 6) полученную смесь гомогенизируют в течение 0,5 часа при температуре 50-70°С, предпочтительно при 60°С, 7) таким образом гомогенизированную полученную смесь наносят на временную подложку, в частности силиконизированной бумаги при температуре порядка 50~70°С, в количестве 100-300 г/м2, 8) всю совокупность, содержащую вы шеуказанную временную подложку и матри цу, нагревают при температуре порядка 70-90°С для испарения растворителя дейст вующего начала вплоть до получения оста точного содержания ниже 5%. 12334 9) переносят высушенную полученную матрицу на соответствующую подложку. Промышленное получение системы согласно изобретению облегчается тем фактом, что матрица, содержащая действующее начало, мягкая и намазывается на подложку так называемым спосоОом "наплавлення", т.е. путем плавления в отсутстоии растворителя, Независимо от используемого способа намазывания (в фазе растворителя или "направлением"), таким образом можно покрывать больше поверхности, затем разрезать систему на желаемые размеры, рассчитанные в зависимости от количества действующего начала, находящегося на единице поверхности, и от количества действующего начала, необходимого для введения пациенту в течение определенного времени. Этот простой метод изготовления путем разрезания системы на участки с различной поверхностью особенно удобен для того, чтобы продавать систему различных размеров, что следовательно позволяет вносить различные количества действующего начала. В самом деле, известно, что для некоторых д ействующих начал, а именно /?блокаторов иу^-стимуляторов, ежедневная доза для больного должна рассчитываться в зависимости от получаемых результатов. Можно, например, с помощью системы согласно изобретению, увеличивать или снижать постепенно дозу, используя наклейки с увеличивающейся или уменьшающейся поверхностью, вплоть до получения терапевтически точного желаемого эффекта. Различные системы согласно изобретению исследованы in vivo в отношении кине~ тики п рониц аемос ти на д иске абдоминальной (брюшной) кожи размером 3,14 см "лысой" мыши D статической стеклянной ячейке, имеющей приемную камеру объемом 31 мл, перемешиваемой с помощью магнитной системы и погруженной в термостатируемую баню с температурой 37°С. В примерах получения, которые следуют ниже, даются средние результаты, полученные из трех идентичных образцов каждого из приготовлений. Изобретение иллюстрируется следующими примерами, П р и м е р 1. В смеситель емкостью 5 л вводят 1375 г LEVAPR Е EN 450R (ЭВА, содержащий 45% звеньев винилацетата, продаваемый фирмой Байер) и 840 г EUTANOL GR (2-оксил-додеканол, выпускаемый в продажу фирмой Хеннель). Нагреваютпри 140°Свтечение0,5 часа и добавляют к смеси, маленькими порциями, 305 г ETNOCEL20 (этилцеллюлоза с вязкостью, равной 2х10"2 Па-с, выпускаемая 8 о продажу фирмой DOW CHEMICAL). После гомогенизации среды добавляют 420 г EUTANOL GR . Всю совокупность гомогенизируют в течение 0,5 часа и оставляют стоять 5 в течение 14 часоа. Затем массу выдерживают при 60°С в течение 0,5 часа и добавляют, порциями, раствор 350 і LAUP OGLYGOLR (смесь сложных моно- и ди-эфиров пропиленгликоля с ланулиновой кислотой, выпу10 скается в продажу фирмой GATTE FOSSE) и 210 г нифлумовой кислоты в 1910 г безводного этанола. Всю смесь гомогенизируют в течение 1 часа при 60аС. Эту массу наносят на силикониизированную бумагу шириной 15 105 мм при температуре 60°С по (148±5) г/м 2. После перенесения на силиконизироаанную бумагу выдерживают при 00°С для выпаривания этанола вплоть до содержания ниже 3,5%, матрицу переносят на полиэти20 леновую подложку. Характеристики матрицы: компонент а) = 39,3%, компонент б) ~ 36, компонент в) 8,7%, компонент г) = 10%, компонент д) = 6%, д оза д ействующего нач ал а: 888 25 мкг/см 2 . Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости in vivo, злюирующеє средство: физиологическая сыворотка (NaCI 0,9 О-ный) ПЭГ 400/80/20, по объему), 30 количество действующего начала, абсорбирующееся за 24 часа, 29,2%, средний поток: 11,бмкг/см 2 /час ±12,3%. П р и м е р 2. Работают идентично примеру 1Ч заме35 няя LAUROGLYCOL таким же количеством LABRASOLR (смесь сложных эфиров каприловойикаприновой кислоте глицерилом и ПЭГ 400, выпускается в продажу фирмой GATTE РО55Е)инамазывая из расчета(138 ±5) г/м2. 40 Характеристики матрицы: компонент а) 39,3%, компонент б) = 36%, компонент в) = 8,7%, компонент г) = 10%, компонент д) = 6%, д оза действующ его начал а: 828 мкг/см . 45 Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости in vivo, элюирующее средство: физиологическая сыворотка (0,9%-ный NaCI) ПЭГ 400/80/20 по объему) количество действующего начала, аб50 сорбирующееся за 24 часа: 32,0% средний поток: 12,1 мкг/см/час ±6,8%. П р и м е р 3. Аналогично примеру 1, смешивают 1505 г LEVAPR EN 450R 925 г EUTANOL GIJ и 830 R 55 rETNOCEL20 npn 140°С, затем добавляют 460 г EUTANOL GR. После этого, при 60°С, добавляют 105 г MIGLYOL 840R (смесь сложных диэфиров пропипенгликолп с капринооой и каприловой кислотами, выпускается 9 12334 фирмойДИНАМИТНОБЕЛЬ)и 175гибупрофена в 1910 г безводного этанола. Затем поступают идентично примеру 1, намазывая из расчета (181 15) г/м . Характеристики матрицы: 5 Компонент а) 43%, компонент б) 39,5%, компонент в) 9,5 %, компонент г) 3 %, компонент д) 5% доза действующего начала: 905 мкг/см . Средние результаты, полученные по ки- 10 нетике проницаемости in vivo элюирующее средство: фосфатный буфер рН: 7,4 количе ство действующего начала, абсорбирующе еся за 24 часа: 56%, средний поток: 22,8 мкг/см2/час ±19%. 15 П р и м е р4. Поступают идентично примеру 3, заменяя MIGLYOL 840R на такое же количество О.Р.Р.С.6Я{дипеларгонатпропиленгликоля, выпускается фирмой GATTEFOSSE) и нама- 20 зывая из расчета (183 ±5) г/м2. Характеристика матрицы: компонента а): 48%, компонента б): 39,5%, компонента в) 9,5%, компонента г): 3%, компонент д); 5%, доза действующего 25 начала: 915 мкг/см2. Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости In vivo: элюирующее средство: фосфатный бу фер, рН 7,4 30 количество действующего начала, абсорбирующееся за 24 часа: 62% средний поток: 25,4 мкг/см2/час ±19%. П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 смешивают 1425 35 г LEVAPREN 450*, 870 г EUTANOL GR и 315 гЕТНОСЕ1_20%ри 140°С, затем добавляют 485 г EUTANOL GR. После этого, при 60°С, добавляют 105 г D.P.P.C.GR и 350 г ибупрофена в 1910 г безводного этанола. Затем 40 поступают идентично примеру 1, намазывая из расчета (164 ±5) г/м . Характеристики матрицы: Компонент а) 40,7%, компонент б) 37,3%, компонент в) 9%, компонент г) 3%, 45 компонент д) 10%, доза действующего начала: 1640 мкг/см . Средние результаты, полученные по ки нетике проницаемости In vivo элюирующее средство: фосфатный буфер, рН 7.4. 50 количество действующего начала, абсорбирующееся за 24 часа: 50% средней поток: 35,7 мкг/см2/час ±5%. Примерб. Аналогично примеру 1, смешивают 1505 55 г LEVAPREN 450й, 925 г EUTANOL GR и 330 г EUTANOL 20R при 140°С, затем добавляют 460 г EUTANOL GR. После этого, при 60°С и неактиничном освещении, добавляют 105 г LAUROGLYCOLR и 175 г нифедипина в 1910 г безводного этанола. Затем поступают идентично примеру 1, намазывая из расчета (125 ±5) г/м1. Характеристики матрицы: t Компонент а): 43%, компонент б). 39.5%, компонент в): 9,5, компонент г) 2.9%, компонент д): доза действующего начала: 625 мкг/см . Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости In vivo элюмрующее средство: физиологическая сыворот кэ (0,9%-ный NaCI), ПЭГ 400 (70/30 по объему). Количество действующего начала, абсорбирующееся за 24 часа, 6,4% средний поток: 1,99 мкг/см2/час ±50%. П р и м е р 7. Аналогично примеру 1, смешивают 1390 г LEVAPREN 450й, 850 г EUTANOL GR и 310 г ETACEL 20R при 140°С. затем добавляют 425 г EUTANOL GR. После этого, при 60°С. добавляют 350 г HYDROPHILOL ISOSTEARIQUER (изостеарат пропиленгликоля, выпускается в продажу фирмой GATTEFOSSE) и 175 г сзльбутамола в 1910 г безводного этанола. Затем поступают идентично примеру 1, нанося по (102 ±5) г/л. Характеристика матрицы: Компонент а): 39,7%, компонент б) 36,5%, компонент в) 8,8%, компонент г) 10%, компонент д) 5%, доза действующего начала 510 мкг/см . Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости In vivo элюирующее средство: физиологическая сыворотка (0.9%-ный NaCI) (ПЭГ 400 /70/30 по объему). Количество действующего начала, абсорбирующееся за 24 часа: 83,5% средний поток: 18,44 мкг/см2/час ±10,6%, Примере. Поступает идентично примеру 7, заменяя HYDROPHILOL ISOSTEARIGUER на такое же количество LAUROGLYCOLR и намазывая из расчета (106 ±5) г/м2. Характеристики матрицы: компонент а): 39,7%, компонент б) 36,5%, компонент в) 8,8%, компонент г) 10%, компонент д) 5%, доза действующего начала: 500 мкг/см2. Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости in vivo элюирующее средство: физиологическая сыворотка (0,9% NaCI) (ПЭГ 400/70/30 по объему). Количество действующего начала, абсорбирующееся за 24 часа: 93,9% средний поток: 20,35 мкг/см2/час ±4,9. 12334 П р и м е р 9. Аналогично примеру 1, смешивают 1309 г LEVAPREN 45о". 800 г EUTANOL GR и 290 г ETHOCEL20R при 140°С, затем добавляют 400 г EUTANOL GR После этого, при 60°С, добавляют 350 г MIGLYOL 840R и 350 г основного тимолола в 1910 г безводного этанола После этого поступают идентично примеру 1, намазывают из расчета 288±5 кг/м2. Характеристики матрицы: Компонент а) 37,4%. компонент б) 34,3%, компонент в)8,3%, компонент г) 10%, компонент д) 10%, доза действующего нача15 ла: ІЗЗОмкг/см^. Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости in vivo: Элюирующее средство: фосфатный буфер. рН: 7,4 количество действующего начала, аб- 20 сорбирующееся за 24 часа: 73,6% средний поток: 77,2 мкг/см 2 ±11%. П р и м е р 10. Поступают идентично примеру 9, заменяя MIGLYOL 840R на такое же количество 25 HYDROPHILOL ISOSTEARIOQUER и намаэывают из расчета (273± 5) г/м . Характеристики матрицы: Компонент а) 37,4%, компонент б) 34,3%, компонент в)8,3%, компонент г) 10%, 30 Упорядник Замовлення 4059 12 компонент д) 10%, доза действующего начала: 2725 мкг/см . Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости in vivo: элюирующее средство: фосфатный буфер, рН: 7,4 количество действующего начала, абсорбирующееся за 24 часа: 74% сред ний поток: 7 4 , 9 мкг/см /час ±3,0%. П р и м е р 11. Поступает идентично примеру 9, заменяя MIGLYOL 840 на такое же количество D.P.P.C.GR и намазывая из расчета (278 ±5) г/м2. Характеристика матрицы: компонент а) 37,4%, компонент б) 34,8%, компонент в)8,3%, компонент г) 10%, компонент д) 10 %, доза действующего начала: 2780 мкг/см . Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости In vivo: элюирующее средство: фосфатный буфер, рН: 7,4 количество действующего начала, а сорбирующееся за 24 часа: 73,3%, средний поток: 73.5 мкг/см 2/час ±1%. Преимущество предложения заключается в улучшении клеящей способности трансдермальной терапевтической системы. Техред М.Моргентал Коректор М.Куль Тираж Підписне Державне патентне відомство України. 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пп.. 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул.ГагарІна, 101