Трансдермальна терапевтична система, що містить естрадіол

1. Трансдермальная терапевтическая система, содержащая эстрадиол, в которой не происходит процесс рекристаллизации, содержащая биологически активное вещество, для контролируемого вве дения эстрадиола или фармацевти чески приемлемых производных эстрадиола, состоящая из подложки и связанного с ним, содержащего биологически активное вещество резервуа ра, выполненного из контактного клея, содержащего сложные эфиры канифоли, и отслаивающегося защитного слоя, отличающаяся тем, что клей содержит сложные эфиры канифо ли в количестве 55–92 % мас. 2. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что контактный клей содержит сложные эфиры канифо ли в количестве 60–90% мас. 3. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что контактный клей содержит сложные эфиры канифо ли в количестве 70–88% мас. 4. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит биологически активное вещество левоноргестрел, а активный слой системы наряду с биологически активными веществами содержит блоксополимер стирола с изопреном и гидрированные смоляные кислоты или их производные. 5. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1–4, отличающаяся тем, что сложные эфиры канифо ли выбирают из груп пы, состоящей из сложных метиловых эфи ров, сложных эфи ров глицерина, сложных эфи ров пентаэритрита, модифи цированных малеиновой кислотой C2 (54) ТРАНСДЕРМАЛЬНА ТЕРАПЕВТИЧНА СИСТЕМА, ЩО МIСТИТЬ ЕСТРАДIОЛ 29476 резервуар содержит эстрадиол или его фармацевтически приемлемые производные индивидуально или в комбинации с гестагенами в концентрации в целом 2–15% мас., а именно в молярном соотношении 1:1 – 1:10. 16. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1–15, отличающаяся тем, что слой резервуар содержит по меньшей мере один компонент из группы, состоящей из проти востарителей, мягчителей (пластифи каторов), антиоксидантов и уси лителей абсорбции, причем мягчитель содержится в концентрации 0–5% мас. и противостаритель – в концентрации 0,1% мас. 17. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1–16, отличающаяся тем, что контактным клеем является растворяемый контактный клей. 18. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1–17, отличающаяся тем, что контактным клеем является плавкий контактный клей. 19. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1–18, отличающаяся тем, что слой резервуар состоит из нескольких слоев. 20. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1–19, отличающаяся тем, что слой резервуар снабжен дополнительным контактно приклеивающимся слоем, соответственно, контактно приклеивающимся краем. 21. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1–20, отличающаяся тем, что между слоем резервуаром и слоем контактного клея расположена мембрана, регулирующая выделение биологически активного ве щества. 22. Способ приготовления трансдермальной терапевтической системы, включающий размешивание смеси из сложных эфи ров канифоли при повышенной температуре до гомогенизации, введение биологически активного ве щества и по меньшей мере одного полимера при температуре растворения после гомогенизации, нанесение на отслаивающий защитный слой, содержащий биологически активное вещество в клеевой массе, и дублирование на каландрах с подложкой, отличающийся тем, что клей содержит сложные эфиры канифо ли в количестве 55–92% мас. 23. Способ приготовления трансдермальной терапевтической системы по п. 22, отличающийся тем, что трансдермальная система выполнена в виде пластыря и используется для лечения человека и животных. ______________________________ Изобретение относится к трансдермальной терапевтической систе ме для контролируемого введения эстрадиола или его фармацевти чески приемлемых производных индивидуально или в комбинации с гестагенами, как левоноргестрел, в кожу человека или животного, ее применение и способ ее получения. Трансдермальные терапевти ческие систе мы (TTS) для лечения ряда заболеваний уже имеются в продаже. Также трансдермальные терапевтические системы с эстрогенным биологически активным веществом – 17 -b-эстрадиолом – имеются в продаже и успешно используются в терапии в качестве терапевтического средства против недугов климактерического периода и в последнее время также против остеопороза. Левоноргестрел представляет собой синтетическое гестагенное производное, кото рое в комбинации с орально эффективными эстрогенами до сих пор использовали прежде всего в контрацептивных средствах. Геста гены, следовательно, также левоноргестрел, в таких препаратах выполняют функцию, за счет соответствующей трофической подготовки матки, обеспечивая по-возможности кратковременного, быстрого и "фи зиологического" нежелательного кровотечения. Имеется также указание на защитное действие добавки гестагенов от опасности эндометриальных опухолей. Поэтому рационально также для индикации постменопаузальных затруднений (недугов) прибегать к циклическому способу лечения (обработки), т.е. к эпизодически применяемой твердой комбинации лекарственных средств из эстрогенов (например, как эстрадиол) и гестагенов (например, как левоноргестрел). Особенно привлекательна такая комбинация обоих биологически активных веществ в совместной, монолитной трансдермальной терапевтической систе ме, которую нужно применять только один раз в день или даже только один-два раза в неделю. На основании своей высокой эффективности и способности проницания через кожу левоноргестрел исключительно пригоден для такой системы. В литературе описываются экспериментальные систе мы для трансдермального ввода левоноргестрела (Friend и др., f. Controlled Release, 7, 243–250 /1988/). Кроме того, согласно этой оценке, для успешной трансдермальной терапии с достаточно маленькой системной поверхностью необходимы улучшающие проницание средства (уси лители), например, сложные алкиловые эфи ры короткоцепочечных жирных кислот (Friend и др., f. Controlled Release, 9, 33–40 /1989/). Для трансдермального применения эстрогенов и гестагенов уже известен ряд приспособлений. При применении блоксополимера стирола с изопреном, абсорбирующих вла гу полимерных доменов и усилителя (и агента, способствующего прекраще нию раздражения в виде зуда) Кротамитона Nakagawa и др. (европейский патент ЕР-А 0483370) удалось получить трансдермальную матричную терапевтическую систему для одного эстрадиола. Другая концепция заключается в одновременном применении эстрадиола и уси лителя (этанола) в управляемой мембраной резервуарсистеме (Campbell и др., патент США 4379454), которая также применима в комбинированной лекарственной форме с гестагеном – норэтистеронацетатом (Fank hauser и Schenkel, патент ФРГ 3810896). Трансдермальные терапевти ческие систе мы для введения эстрадиола и/или геста генов, однако, обладают недостатками, заключающи мися в 2 29476 том, что либо они содержат этанол, либо имеется потенциальная опасность рекриталлизации биологически активного вещества с течением времени. Из выложенного описания изобретения к неакцептованной заявке на патент ФРГ 3205258 и европейского патента ЕР-0285563 известно введение эстрадиола и этанола одновременно в лекарственной форме в виде пластыря. Изготовление этого пластыря, однако, очень дорогостояще и малокомфортно при применении вследствие отсутствия гибкости. В европейском патенте ЕР-0285563 описывается трансдермальная терапевтическая система для комбинированного применения эстрогенов и гестагенов. Резервуар содержит препарат биологически активного вещества, в случае необхо димости мембрану, а также этанол в качестве улучшающе го абсорбцию чрескожную средства. Так как высво бождение биологически активного вещества регулируется главным образом мембраной, эта трансдермальная терапевтическая система принципиально отличается от содержащего биологически активное вещество пластыря согласно настояще му изобрете нию. Клей в случае описанного там пласты ря выполняет лишь функцию укрепления пластыря на коже. То, что он может способствовать регулированию высвобождения биологически активного вещества, – это не его основная задача, а лишь – пожалуй да же нежелательный – побочный эффект. При этом речь идет о так называемом "мешочном пластыре", так как композиция биологически активного вещества нахо дится в мешке, состоящем из непроницаемой подложки и мембраны со слоем клея. Вследствие его сложного строения, приготовление пластыря очень дорогостояще, так как отдельные компоненты нужно получать отдельно и затем в сле дующем рабочем процессе соединять вместе в пластырь. В европейском патенте ЕР-0275716 описывается, в противо положность предлагаемой согласно изобретению однослойной системе, двухслойная трансдермальная система для одновременного вве дения одного или нескольких эстрогенов, которые растворены или микродиспергированы в полимерном слое. Липкий слой при этом содержит, кроме биологически активных ве ществ, вещества, которые усиливают трансдермальную абсорбцию. Полимерный слой и липкий слой могут состоять из полиакрилатов, си ликонов или полиизобути ленов. В европейском патенте ЕР-0072251 описывается гибкий, абсорбирующий жидкость, лекарственный бинт. Закрепленный на гибкой подложке субстрат состоит из гидрофильной матрицы на основе гидрофильных высокомолекулярных полисахаридов и/или полиакриловой кислоты, полиакриламида, сополимеров этилена с винилацетатом и других полимеров, а также жидкой фазы на основе раствора или эмульсии из углерода, протеинов и многоатомных спиртов и различных биологически активных веществ, между прочим, также гормонов. Существенным отличительным признаком этого изобретения является абсорбирующий влагу клей. В европейском патенте ЕР-0328806 описывается не содержащая мембраны, трансдермальная терапевтическая система, матрица которой состоит из полиакрилатного клея, растворите ля, уси лите ля пенетрации и эстрогенов, их производных и их комбинации. В ВОИС 87/07 138 описывается эстрадиольный пластырь, состоящий из подложки, содержащей биологически активное вещество матрицы и контактного клея, который покрыт отслаивающимся защитным слоем. Приготовление матрицы и контактного клея осуществляют в технологи чески очень дорогостоящих рабочих процессах путем гомогенизации, дегазации, нанесения покрытия, высушивания и сортировки. В одном варианте осуществления подложку нужно даже покрывать контактным клеем, что обусловливает дальнейший рабочий процесс. Соединение отдельных частей осуществляют в отдельном рабочем процессе. Получение пластыря таким образом в целом очень дорогостояще и сложно. Из патента США 4624665 известны системы, которые содержат в резервуа ре биологи чески активное вещество в микрокапсулированной форме. Резервуар помещен между подложкой и мембраной. Наружный край системы снабжен контактным клеем. Конструкция и приготовление этой систе мы очень сложны, так как биологически активное вещество должно быть микрокапсулировано и равномерно распределено в жидкой фазе, которую затем в дальнейшем рабочем процессе размещают между подложкой и мембраной. Дополнительно систему затем нужно снабжать клеящим краем и покрывать защитным слоем. Далее, из европейского патента ЕР-0186019 известны содержащие биологи чески активное вещество пластыри, в случае которых к массе на основе каучука /клеевой смолы добавляют способные набухать в воде полимеры и из которых может высвобождаться эстрадиол. Однако, оказалось, что высвобождение эстрадиола из этих, содержащи х биологически активное вещество, пластырей слишком незначительно и не соответствует терапевтическим требованиям. В вы ложенном описании изобретения к неакцептованной заявке на патент ФРГ 2006969 описывается пластырь или липкий бинт с системным действием, в который введены контрацептивные вещества в клеевую компоненту или в клеевую пленку. Из этого описания можно сделать вывод, что клеем может быть акрилат. В вы ложенном описании изобретения к неакцептованной заявке на патент ФРГ 3933460 описывается содержащий эстроген пластырь с биологически активным веществом на основе гомои/или сополимеров по меньшей мере с одним производным акриловой или метакриловой кислоты в комбинации со способными набухать в во де веществами. Однако оказалось, что в случае прилипающи х трансдермальных те рапевти ческих, содержащи х матрицу систем, которые содержат биологически активное вещество частично или полностью растворенным, существует потенциальная опасность, заключающаяся в том, что биологически активное вещество с те чением времени рекристаллизуется. Вследствие этого снижается высвобождение биологически активного ве щества и содержащий эстроген пластырь более не соответствует терапевтическим требованиям. 3 29476 Другим недостатком соответствующей уровню техники системы является использование усилителя, который сам оказывает, в принципе, нежелательное дополнительное влияние на кожу с опасностью вызывать раздражение. Другие недостатки заключаются в дорогостоящей конструкции таких систем (использование нескольких, содержащих биологически активное вещество слоев, применение регулирующи х мембран), которые как правило делают готовый продукт неприемлемым для потребите ля. Таким образом, задачей изобретения является устранение выше указанных недостатков и технологически простое получение стабильного, т.е. без рекристаллизации, содержаще го эстроген пластыря, соответственно, трансдермальной терапевтической системы, высвобождение действующе го начала из которой не изменяется при хранении, причем конструкция этой системы должна быть выполнена по-возможности тонкой и при ее терапевтическом использовании кожа обрабатывается биологически активными веществами – эстрадиолом и геста геном – без влияющи х на кожу веществ (уси лителей). Неожиданно оказалось, что задача решается благодаря тому, что со держащий эстроген контактный клей состоит преобладающе из сложных эфи ров канифо ли. Преимуществом при этом является дополнительное применение блоксополимера стирола с изопреном и гидрированных смоляных кислот или их производных и в активном слое, кото рый, например, содержит терапевтически необхо димое количество биологически активных ве ществ – эстрадиола и левоноргестрела. Комбинация обоих вспомога тельных веществ, а именно блоксополимера стирола с изопреном, который служит в качестве когезивных компонентов и гидрированных смоляных кислот или их производных, которые выступают в качестве повышающи х клейкость веществ, дает не только хо рошо клейкий и когезивных каучуковый (резиновый) клей, но и, сверх того, придает превосходные биофармацевти ческие свойства, в осо бенности хо рошую совместимость с кожей и способность к проницаемости, а также позво ляет избегать рекристаллизации биологически активных ве ществ. Та ким образом изобретение относится к трансдермальной те рапевти ческой системе для контролируе мого вве дения эстрадиола или его фар мацевти чески приемлемых производных индиви дуа льно или в комбинации с геста генами, состоя щей из подложки, свя занного с ней, содержаще го био логически активное ве щество слоя резервуа ра, кото рый получен при применении контактного клея, и отслаивающе го ся защи тного слоя, причем контактный клей содержит сложные эфи ры канифо ли и вспомога тельные ве щества. К сложным эфирам канифоли относятся, например, сложные метиловые эфиры, сложные эфи ры глицерина, сложные эфиры пентаэритрита, модифицированные малеиновой кислотой сложные эфиры пентаэритрита, модифи цированные малеиновой кислотой сложные эфиры глицерина и сложные эфиры триэтиленгликоля. Доля сложных эфи ров канифо ля в содержащем эстрадиол контактном клее составляет 55–92 % масс., предпочти тельно 60–90 % масс. и особенно предпочтительно 70–88 % масс. Далее, контактный клей может содержать сложные эфиры гидрированной канифо ли. Особенно предпочтительными сложными эфи рами канифо ли являются сложные эфиры триэтиленгликоля, сложные эфиры глицерина и сложные эфиры пентаэритрита гидрированной канифо ли. В другом варианте осуществления, другими составными частями содержаще го эстрадиол контактного клея могут быть полимеры, которые выбирают из группы, состоящей из блоксополимеров стирол-бута диен-стирол, блоксополимеров стирол-изопрен-стирол, блоксополимеров сти рол-этилен-бутилен-стирол, сополимеров этилена с винилацетатом, поливинилпирролидона, производных целлюлозы и полимеров на основе производных акриловой кислоты и метакриловой кислоты. Эти полимеры содержатся в содержащей эстадиол клеевой массе с концентрацией 6–25 % масс. Не подвергающийся рекристаллизации, содержащий эстрадиол пластырь содержит в резервуа ре эстрадиол и его фармацевтически приемлемые производные индивидуально или в комбинации с гестагенами в концентрации в целом 2–15 % масс., а именно в молярном соотношении 1:1 – 1:10. Содержащий эстрадиол резервуар может содержать по меньшей мере один компонент из груп пы, которая включает: проти востаритель, мягчитель, антиоксиданты и усилители абсорбции. Пригодные мягчите ли (пластифи каторы) известны специалисту и описаны, например, в патенте ФРГ 3743949. Содержащий эстрадиол резервуар содержит обычно мягчитель в количестве 0–5% масс. Далее, в содержащий биологически активное вещество слой резервуар включены также противостарители в концентрации 0–1% масс. Они известны специалисту и описаны, например, в патенте ФРГ 3743946. Содержащий эстрадиол слой – резервуар может быть изготовлен из раствора, как и из расплава. В том случае, когда резервуар не обладает никакой достаточной собственной приклеиваемостью к коже, его можно снабжать слоем контактного клея или контактно приклеивающимся краем. Таким образом обеспечивается то, что трансдермальный пластырь прилипает к коже весь период применения. Особенно предпочтительная конструкция трансдермального, со держащего эстрадиол, пластыря – это матричная система, в случае которой, как известно, матрица выполнят роль регулирования высво бождения биологически активного вещества и она следует Vt-закону Higuchi. Это, однако, не означает, что система с мембраной также не показана в особых случаях. При этом между слоем резервуа ром и слоем контактного клея помещается регулирующая высво бождение биологически активного вещества мембрана. Толщи на трансдермального пласты ря выбирается в зависимости от терапевтических требований и соответствующим образом может быть 4 29476 подогнана. Обычно она находится в пределах 0,03–0,4 мм. Предпочти тельная используемая форма, далее, представляет собой монолитную трансдермальную те рапевтическую систему с матрицей, которая состоит из, по существу, непроницаемой для биологически активного вещества подложки, собственно активного матричного слоя (который содержит предлагаемые согласно изобретению биологически активные и вспомогательные вещества), а также отслаивающего защитного слоя. Как показано в примерах, та кие системы при уп рощенной по сравнению с уровнем техники конструкции и более незначительных затратах на изготовление обладают улучшенными, также более равномерными характеристиками проницаемости обоих биологически активных ве ществ. Неожиданно оказалось, что та кая, состоящая преобладающе из липофильных, а также сравнительно слабо диффундирующих полимеров и смол, рецептура приводит к уровням биологически активных ве ществ в крови человека, которых нельзя дости гать с помощью систем уровня техники при сравнимом незначительном расхо де. Каучуковые (резиновые) клеи до сих пор считались менее пригодными для введения эстрадиола в кожу. Так, по поводу, описанных в европейском патенте ЕР-0186019 соображений о применении каучуковых клеев (здесь при добавке способных набухать в воде веществ) возражают в европейском патенте ЕР-0421454 (с. 2, строка 54 и далее): достаточного высво бождения эстрадиола в случае этих незначительно диффун дирующи х и только слабо растворяющих полимеров не происхо дит. Оба существенных согласно изобретению используемых вещества, а именно блоксополимер стирола с изопреном и гидрированные смоляные кислоты, соответственно, их производные, уже давно успешно применяются в качестве классических основ липких пластырей. Под термином "гидрированные смоляные кислоты" понимают соединения, происхо дящие от природного продукта "канифоль". Канифоль, в качестве смеси природных смоляных кислот, прежде всего в хи мически модифицированной форме, нахо дит широкое применение в предметах первой необходимости, косметике, упаковках пищевых продуктов, жевательных резинках и т.д. При этом речь идет о смолистом остатке после отгонки скипидара из сырой живичной смолы, которая происходит от различных видов сосен из преобладающе субтропически-средиземноморских климатических зон. Сырье представляет собой хруп кую, смолообразную, размягчающуюся примерно при 78– 80оС массу с плотностью около 1,07 г/мл. Модифи кацией канифоли для цели применения в трансдермальных системах служит стабилизация против влияния кислорода путем гидрирования, а также улучше ние устойчивости к щелочам путем этерификации до сложных эфи ров. Путем гидрирования и в случае необхо димости дериватизации вещество ста новится пригодным для предусматриваемой цели. Важным, используемыми для цели изобретения сложными эфирами являются, например, сложные эфиры глицерина, сложные эфи ры пентаэритрита, сложные метиловые эфи ры, а также другие, переносимые кожей производные гидрированной канифо ли. Синтетические каучуковые полимеры играют значительную роль при приготовлении трансдермальных терапевтических систем, как и в пластырях для ран. Их преимущество состоит в значительном улучшении меха нических свойств трансдермальной терапевти ческой системы. В отноше нии этом особенно пригодными оказываются блоксомолимеры стирол-изопрен-стирол. За счет того, что полимерная цепь содержит средний блок из еще подвижных длинноцепочных полиизопреновых звеньев и оба полистирольных конца в качестве "анкерных точек", в матрице образуется трехмерная сетка, которая обеспечивает далее постоянную геометрию также во время хранения. При этом в особенности не являются лимитирующи ми молекулярная масса или факти ческое соотноше ние между до лей стирольных участков и полиизопреновых участков. Напротив, важно установление корректной клейкости и когезии. Например, повышенная доля смолы вызывает улучшенную приклеиваемость к коже, однако, также более мягкую консистенцию матрицы. Как правило, принимают, что приблизительно треть блоксополимера, остающийся после добавки биологически активных веществ остаток составляют биосовместимые производные смолы. Также, хотя однослойная конструкция трансдермальной терапевти ческой системы обладает преимуществами из-за простоты функции, сразу можно снабжать такую матричную систему согласно изобретению, например, тонким дополнительным клеевым слоем для кожи. Также для лучшего прикрепления к подложке наносят тонкий липкий слой. Такие дополнительные слои могут состоять из смеси каучука со смолой или, однако, также, например, из содержащи х сложные эфиры акриловой кислоты сополимеров. Их также можно применять тогда, когда на них перед ламинированием не наносили биологически активные вещества, так как при кратковременном промежуточном хранении всего ламината имеет место выравнивание диффузии. Изобретение поясняется примерами. Пример 1. 73,1 г сложных эфиров триэти ленгликоля гидрированной канифо ли (Staybelite Ester 3Е/ фирмы Hereules) и 9,8 г сложных эфиров глицерина гидрированной канифо ли (Staybelite Ester 10 Е/фир мы Hereules) при 100оС в течение 5 минут смешивают путем перемешивания. Затем добавляют 2,5 г эстрадиола. Перемешивают в течение 30 минут. После нагревания до 140оС порциями добавляют 14,6 г этилцеллюлозы N50 NF (фирма Hereules) и после этого разминают еще 2,5 часа. Покрытие из таким образом полученной, содержащей биологически активное вещество, липкой массы с помощью устройства для нанесения покрытия Hotmelt (система нанесения с помощью распылителя) наносят на отслаивающийся защитный слой (Hostaphan RN 100, с одной стороны покрытый силиконом – фирма Kalle), так, чтобы содержащий биологически активное вещество слой – резервуар в результате имел вес единицы площади материала 80 г/м 2. Этот слой резервуар каландрованием дублируют непроницаемой подлож 5 29476 кой (пленка из сложного полиэфира толщиной 15 мкм). Затем штампуют пласты ри с биологи чески активным веществом размером 16 см 2. Пример 2. Приготовление осуществляют как описано в примере 1, причем мягчитель (пластификатор) разминают вместе с обоими Staybelite Ester 3Е и 10 Е. Приме ры 3–9. Приготовление осуществляют как описано в примере 1, однако, с указанным в таблице 1 (формула приготовления) сырьем и количествами. Аналитическая часть Высвобождение биологически активного вещества из трансдермального пластыря размером 16 см 2 определяют по описанному в USP XXII методу Rotating bottle (вращающейся бутылки) в 0,9%-ном растворе хло рида натрия при 37оС. Для измерения основной проницаемости на мышах кожу ли шенных во лос мышей закрепляют в Franx-ячейке. На кожу наклеивают содержащий эстрадиол пластырь площадью 2,54 см 2 и измеряют высвобождение биологически активного вещества при 37оС (акцепторная среда: 0,9%-ный раствор хлорида натрия) (литература: Umesh V. Banakar. Pharmaceutical dissolution testing. /1-е издание – 1991 г./). Испытание на явление рекристаллизации осуществляют ви зуально в контровом свете. Результа ты представлены в таблице 2. Как видно из таблицы, по изобретению достигают отчетливо лучшей пенетрации через кожу мыши, чем обнаружено в сравнительном примере согласно патенту ФРГ 3933460. Параллельно этому можно установить, что в примерах согласно изобретению рекристаллизация полностью отсутствуе т. Пример 10. 1,0 г 17-b-Эстрадиола, 1,3 г левоноргестрела, 60,0 г Cariflex ® TR 1107 (блоксополимер стирол-изопренстирол), 138,0 г Fo r al ® 85 (термопластичная сложноэфирная смола из производных канифоли), 200,0 г бензина (пределы выкипания 80– 100оС) при комнатной температуре в цилиндрическом стеклянном сосуде перемеши вают вплоть до дости жения равномерной суспензии, кото рую затем на непрерывно работающей установке для покрытия на носят на си ли конизирован ную пленку из сложного полиэфи ра толщи ной 100 мкм так, что в ре зуль тате получают слой с пло тностью 110 г/м 2 (в расчете на не со держащую раство рите ля до лю). Покрытие сушат каждый раз, в те чение 3-х минут при 40оС, 60оС , 75оС и 125оС. На све жевы сушен ный слой наносят толщи ной 12 микрометров плен ку из сложного полиэфи ра без пузырьков воздуха при давле нии вальцов. П утем штам пова ния с помощью штампа фирмы Непке 1 получают трансдермальные системы площа дью 20 см 2 . Пример 11. Приготовление предлагаемой, согласно изобретению, системы 1,5 г 17-b -Эстрадиола, 1,5 г левоноргестрела, 70,0 г блоксополимера стирол-изопрен-стирол, 150,0 г термопластичной сложноэфирной смолы из производных канифо ли, в обогревае мом смесителе при 150оС в атмосфе ре азота расп лавляют в те че ние 24-х часов и все вместе перемеши вают. На непрерывно работающей установке для нанесения покрытия на пленку из сложного полиэфи ра толщи ной 19 мкм наносят расп лав слоем толщи ной 100 микрометров. Это можно осуществлять при 140 оС в устройстве для на несения расплава или также примерно при 80–100оС с помощью экстр удера. После это го си ликонизированную плен ку из сложного полиэфи ра толщи ной 150 мкм, предва рительно покрытую слоем со поли мера на основе сложного акрило вого эфи ра (Durotak ® 280–2516) с плотностью 204 м 2, без пузырьков воздуха под давлением вальцов наносят на высушенный слой (каши руют). П утем штампова ния с помощью штампа фир мы Непке 1 получают трансдермальные систе мы площадью 20 см 2. Таблица 1 Рецептура состава (данные в г) Пример Staybelite Мягчитель Ester Этилцеллюлоза Migi j 01 N 50NF 3E 10E 1 2 3 4 5 6 7 8 14,6 14,3 10,1 7,7 14,3 14,3 14,3 14,1 73,1 71,6 75,4 77,5 71,6 71,6 71,6 71,6 9,8 9,6 10,0 10,3 9,5 9,5 9,5 9,6 9 14,3 71,6 9,5 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 изопропилпальминат 2,0 Эстрадиол Антиоксиданты 812 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 ВНТ = бутилгидрокситолуол; ВНА = бутилгидроксианизол; Ä = For al 105 (сложный эфир пентаэритрита гидрированной канифо ли). 6 0,1 ВНТ 0,1 ВНА 0,1 ВНТ:ВНА = 1:1 29476 Таблица 2 Пример Содерж ание эстрадиола мкг/ 16 см2 Ин витро высвобождение мкг/ 16см2; 24 часа Пенетрация в кож у мыши мкг/ 16 см2 24 часа Рекристаллизация 1 2 3 4 5 6 7 8 9 согласно патенту ФРГ 3933460 3200 3200 3200 3200 3200 3200 3200 3200 614 1240 722 713 624 624 620 636 225 300 235 268 228 249 205 232 Никакой “ ” ” ” ” ” ” 3200 2400 125 значительная Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 7