Кон’югат для контрольованої доставки інсуліну
Формула / Реферат
1. Кон'югат, який включає лікарський засіб і ліганд, що включає перший сахарид, яким є маноза, глюкоза або L-фукоза, причому кон'югат характеризується тим, що після його введення ссавцю за відсутності екзогенної, полівалентної, зв'язуючої сахарид молекули, принаймні одна фармакокінетична або фармакодинамічна характеристика кон'югата залежить від концентрації в сироватці другого сахариду.
2. Кон'югат за п. 1, в якому другим сахаридом є глюкоза або альфа-метилманоза.
3. Кон'югат за п. 1, в якому лікарським засобом є молекула інсуліну, стимулятор секреції інсуліну, інсуліноподібний фактор 1 росту (IGF-1) або активатор інсуліну.
4. Кон'югат за п. 3, в якому молекула інсуліну кон'югована через амінокислоту в положенні 1 A-ланцюга, через амінокислоту в положенні 1 B-ланцюга або через епсилон-аміногрупу лізину в положенні 29 B-ланцюга.
5. Кон'югат за п. 3, в якому молекула інсуліну є зрізаною.
6. Кон'югат за п. 1, який включає два або більше окремих лігандів, кожний з яких включає сахарид, який вибирають з групи, яка складається з манози, глюкози або L-фукози.
7. Кон'югат за п. 1, в якому ліганд включає перший сахарид, яким є маноза, і другий сахарид, який вибирають з групи, що складається з глюкози, манози і L-фукози.
8. Кон'югат за п. 1, в якому ліганд включає біманозу, триманозу, лінійну триманозу або розгалужену триманозу.
9. Кон'югат за п. 1, в якому ліганд включає перший сахарид і аміногрупу.
10. Кон'югат за п. 9, в якому перший сахарид і аміногрупа розділені C1-C6-алкільною групою.
11. Кон'югат за будь-яким з пп. 1-10, який має загальну формулу (II):
,
де
в кожному випадку являє собою можливу гілку в кон'югаті;
в кожному випадку являє собою можливий повтор всередині гілки кон'югата;
в кожному випадку незалежно являє собою ковалентний зв'язок, атом вуглецю, гетероатом або необов'язково заміщену групу, вибирану з групи, що складається з ацилу, аліфатичної групи, гетероаліфатичної групи, арилу, гетероарилу і гетероциклічної групи;
в кожному випадку Т незалежно являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний, прямий або розгалужений, насичений або ненасичений, необов'язково заміщений C1-30-вуглеводневий ланцюг, в якому одна або декілька метиленових ланок Т необов'язково і незалежно замінені -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, гетероциклічною групою, арильною групою або гетероарильною групою;
в кожному випадку R незалежно являє собою водень, прийнятну захисну групу або ацильну складову, арилалкільну складову, аліфатичну складову, арильну складову, гетероарильну складову або гетероаліфатичну складову;
- В являє собою -T-LB-X;
в кожному випадку X незалежно являє собою ліганд;
в кожному випадку LB незалежно являє собою ковалентний зв'язок або групу, що утворюється в результаті ковалентного з'єднання Т з X;
- D являє собою -T-LD-W;
в кожному випадку W незалежно являє собою лікарський засіб;
в кожному випадку LD незалежно являє собою ковалентний зв'язок або групу, що утворюється в результаті ковалентного з'єднання Т з W;
k є цілим числом від 1 до 12 включно;
j є цілим числом від 1 до 4 включно;
в кожному випадку р незалежно є цілим числом від 1 до 5 включно; і
в кожному випадку n незалежно є цілим числом від 0 до 5 включно; і
в кожному випадку m незалежно є цілим числом від 1 до 5 включно; і
в кожному випадку v незалежно є цілим числом від 0 до 5 включно, за умови, що в кожній k-гілці в принаймні одному випадку n³1, і в принаймні одному випадку v³1.
12. Кон'югат за п. 11, який є кон'югатом формули (VIa):
13. Кон'югат за п. 12, який є кон'югатом формули (VIa-1), (VIa-3):
або
14. Кон'югат за п. 11, який є кон'югатом формули (VIb):
15. Кон'югат за п. 14, який є кон'югатом формули (VIb-1)-(VIb-7):
або
16. Кон'югат за п. 11, який є кон'югатом формули (VIc):
.
17. Кон'югат за п. 16, який є кон'югатом формули (VIc-1), (VІc-2):
або
18. Препарат з уповільненим вивільненням, який включає кон'югат за будь-яким з пп. 1-17.
19. Препарат за п. 18, в якому лікарським засобом є молекула інсуліну, і який включає протамін і цинк.
20. Препарат за п. 18 або 19 для лікування гіперглікемії.
21. Кон'югат за будь-яким з пп. 1-17 для лікування діабету.
22. Кон'югат за п. 1, де кон'югат включає формулу, вибирану з групу, що складається з:
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
Інсулін
та23. Кон'югат за п. 1, де кон'югат включає молекулу інсуліну, кон'юговану з одним або більше лігандами, які незалежно вибирають з групи, що складається з аміноетилглюкози (AEG), аміноетилманози (AEM), аміноетилбіманози (AEBM), аміноетилтриманози (AETM), b-аміноетил-N-ацетилглюкозаміну (AEGA) і аміноетилфукози (AEF).
24. Кон'югат за п. 23, в якому молекула інсуліну кон'югована через амінокислотний залишок в положенні A1, через амінокислотний залишок в положенні B1 або через епсилон-аміногрупу LysB29.
25. Кон'югат за п. 23, в якому молекула інсуліну кон'югована з двома або більше окремими лігандами.
Текст
Реферат: Надаються кон'югати, які містять лікарський засіб і ліганд, що містить перший сахарид, які характеризуються тим, що після їх введення ссавцю принаймні одна фармакокінетична або фармакодинамічна характеристика кон'югатів залежить від концентрації в сироватці другого сахариду. Кон’югат включає сполуку інсуліну і ліганд, що включає перший сахарид, яким є маноза, глюкоза або L-фукоза. UA 104014 C2 (12) UA 104014 C2 UA 104014 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ По даній заявці вимагається пріоритет на основі попередньої заявки на патент США № 61/147878, поданої 28 січня 2009 р., попередньої заявки на патент США № 61/159643, поданої 12 березня 2009 р., попередньої заявки на патент США № 61/162107, поданої 20 березня 2009 р., попередньої заявки на патент США № 61/163084, поданої 25 березня 2009 р., попередньої заявки на патент США № 61/219897, поданої 24 червня 2009 р., попередньої заявки на патент США № 61/223572, поданої 7 липня 2009 р., і попередньої заявки на патент США № 61/252857, поданої 19 жовтня 2009 р., зміст кожної з яких в повному обсязі включений, тим самим, за допомогою посилання. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Більша частина систем доставки лікарських засобів з "контрольованим вивільненням", відомих з рівня техніки (наприклад, з патенту США № 4145410, виданого Sears, в якому описується вивільнення лікарських засобів з капсул, які є ферментативно розкладаними), нездатна до надання пацієнту лікарських засобів з інтервалами і в концентраціях, які прямо пропорційні кількості молекулярного показника (наприклад, метаболіту), присутнього в організмі людини. Таким чином, лікарські засоби в цих системах відомого рівня техніки є не буквально "контрольованими", а просто забезпеченими в формі з уповільненим вивільненням, яка не залежить від зовнішніх або внутрішніх факторів. Лікування цукрового діабету ін’єктованим інсуліном є добре відомим і проаналізованим прикладом, коли неконтрольоване, уповільнене вивільнення інсуліну є небажаним. Насправді, очевидно, що просте поповнення гормону є недостатнім для попередження патологічних наслідків, пов'язаних з цим захворюванням. Вважають, що розвиток цих наслідків відображає нездатність до надання екзогенного інсуліну пропорційно змінним концентраціям глюкози в крові, що виявляється пацієнтом. Для розв'язання цієї проблеми було запропоновано декілька біологічних і біотехнологічних підходів до розробки більш фізіологічної системи доставки інсуліну (див., наприклад, патент США № 4348387, виданий Brownlee і ін.; патенти США №№ 5830506, 5902603 і 6410053, видані Taylor і ін., і публікацію заявки на патент США № 20040202719, поданої Zion і ін.). Кожна з цих систем основана на комбінації полівалентної, зв'язуючої глюкозу молекули (наприклад, лектину Con А (конканаваліну А)) і компонента на основі цукру, який оборотно зв'язується полівалентною, зв'язуючою глюкозу молекулою. На жаль, Con А і багато які з інших легко доступних лектинів мають здатність до стимуляції проліферації лімфоцитів. При зв’язуванні з вуглеводними рецепторами на поверхнях певних типів лімфоцитів ці так звані "мітогенні" лектини можуть теоретично індукувати мітоз лімфоцитів і викликати, тим самим, їх проліферацію. Більшість мітогенних лектинів, в тому числі Con А, є селективними мітогенами Т-клітин. Нечисленні лектини є менш селективними і стимулюють як Т-клітини, так і В-клітини. Місцевий або системний in vivo вплив мітогенних лектинів може привести до запалення, цитотоксичності, поглинання макрофагами і алергічних реакцій, що включають анафілаксію. Крім того, відомо, що рослинні лектини є особливо імуногенними, викликаючи продукцію високих титрів специфічних антитіл проти лектинів. Буде зрозуміло, що мітогенні лектини не можна, отже, використовувати в їх природній формі для in vivo способів і пристроїв, за винятком випадків, коли дуже потурбувалися про запобігання їх вивільненню. Наприклад, в патенті США № 5830506 Taylor звертає особливу увагу на токсичні ризики, які спричиняє використання Con А, і підкреслює важливість вмісту Con А і перешкоду, що викликається ним, в пристрої для доставки лікарських засобів, у випадку якого також потрібно, щоб молекули глюкози і інсуліну вільно дифундували в пристрій і з нього. Ризики і перешкоди, які спричиняють ці і інші in vivo використання лектинів, можна було б значно зменшити, якби можна було забезпечити альтернативну систему контрольованої доставки лікарських засобів, в якій не потрібні лектини. КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ У одному аспекті в описі даного винаходу надані способи контролювання фармакокінетичних (PK) і/або фармакодинамічних профілів (PD) лікарського засобу, такого як інсулін, залежним від системних концентрацій такого сахариду, як глюкоза, чином. Як обговорюється в прикладах, способи основуються, частково, на виявленні того, що після модифікації певних кон’югатів з інсуліном з включенням лігандів, що включають сахарид з високою афінністю, їх можна було спонукати виявляти PK/PD профілі, які реагували на зміни концентрації сахариду навіть за відсутності екзогенної, полівалентної, зв'язуючої сахарид молекули, такої як Con А. Це виявлення було несподіваним і надає безпрецедентну можливість створення простих, реагуючих на сахарид систем без лектинів для лікарських засобів. У іншому аспекті в описі даного винаходу надані кон’югати, що наводяться як приклади, і способи їх 1 UA 104014 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одержання. У загальному, ці кон’югати включають лікарський засіб і один або декілька окремих лігандів, кожний з яких включає сахарид. У певних варіантах здійснення ліганди здатні конкурувати з сахаридом (наприклад, глюкозою або манозою) за зв’язування з ендогенною, зв'язуючою сахарид молекулою. У певних варіантах здійснення ліганди здатні конкурувати з глюкозою або манозою за зв’язування з Con А. Як детальніше обговорюється нижче, в певних варіантах здійснення ліганди і лікарський засіб можуть бути ковалентно або нековалентно приєднані до каркаса кон’югата. У певних варіантах здійснення каркас є неполімерним. У певних варіантах здійснення кон’югат може мати індекс полідисперсності, що становить 1, і М.м. (молекулярна маса), що становить менше ніж приблизно 20000 Да. У певних варіантах здійснення кон’югат є кон’югатом тривалої дії (тобто демонструє PK-профіль, який є більш тривалим, ніж у випадку розчинного рекомбінантного інсуліну людини або RHI). Як детальніше обговорюється нижче, повинно бути зрозуміло, що способи, кон’югати і препарати, які тут описуються, не обмежуються ніяким чином доставкою інсуліну і що вони можуть використовуватися для доставки будь-якого лікарського засобу. Також повинно бути зрозуміло, що способи можуть використовуватися для доставки лікарських засобів у відповідь на сахариди, відмінні від глюкози. Зокрема, як обговорюється в прикладах, кон’югати, що наводяться як приклади, як було встановлено, реагують на екзогенні сахариди, такі як альфаметилманоза і L-фукоза. У певних варіантах здійснення це можна використовувати для одержання кон’югатів, які можна контролювати за допомогою введення одного з цих екзогенних сахаридів (тобто замість або додатково до їх контролювання коливаннями ендогенної глюкози). ВИЗНАЧЕННЯ Визначення конкретних функціональних груп, хімічних термінів і загальних термінів, використовуваних на протязі всього опису винаходу, наведені детальніше нижче. Для цілей цього винаходу хімічні елементи визначені відповідно до періодичної таблиці елементів, th варіантом CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75 Ed., з внутрішньої сторони обкладинки, а конкретні функціональні групи в основному визначені, як тут описано. Крім того, загальні принципи органічної хімії, а також конкретні функціональні складові і хімічна реакційна здатність описані в Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and th March March's Advanced Organic Chemistry, 5 Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, rd Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3 Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. Ацил - Використовуваний тут термін "ацил" стосується групи, що має загальну формулу X1 X1 X1 X1 X1 X1 X1 C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)-O-C(=O)R , -C(=O)SR , -C(=O)N(R )2, -C(=S)R , -C(=S)N(R )2 і X1 X1 X1 X1 X1 X1 X1 X1 X1 X1 -C(=S)S(R ), -C(=NR )R , -C(=NR )OR , -C(=NR )SR і -C(=NR )N(R )2, де R являє собою водень; галоген; заміщений або незаміщений гідроксил; заміщений або незаміщений тіол; заміщену або незаміщену аміногрупу; заміщений або незаміщений ацил; циклічну або ациклічну, заміщену або незаміщену, розгалужену або нерозгалужену аліфатичну групу; циклічну або ациклічну, заміщену або незаміщену, розгалужену або нерозгалужену гетероаліфатичну групу; циклічний або ациклічний, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкіл; циклічний або ациклічний, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкеніл; заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, аліфатичну оксигрупу, гетероаліфатичну оксигрупу, алкілокси, гетероалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аліфатичну тіоксигрупу, гетероаліфатичну тіоксигрупу, алкілтіокси, гетероалкілтіокси, арилтіокси, гетероарилтіокси, моноабо діаліфатичну аміногрупу, моноабо дигетероаліфатичну аміногрупу,моно- або діалкіламіно, моно- або дигетероалкіламіно, моноX1 або діариламіно або моно- або дигетероариламіно; або дві групи R в своїй сукупності утворюють 5- або 6-членне гетероциклічне кільце. Ацильні групи, що наводяться як приклади, включають альдегіди (-CHO), карбонові кислоти (-CO2H), кетони, ацилгаліди, складні ефіри, аміди, іміни, карбонати, карбамати і сечовини. Заміщувальні ацильні групи включають, але без обмеження, будь-яку із заміщувальних груп, описаних тут, яка приводить до утворення стабільної складової (наприклад, аліфатичної, алкільної, алкенільної, алкінільної, гетероаліфатичної, гетероциклічної, арильної, гетероарильної, ацильної групи, оксо, іміно, тіооксо, ціано, ізоціано, аміно, азидо, нітро, гідроксильної, тіольної, галогенової, аліфатичної аміногрупи, гетероаліфатичної аміногрупи, алкіламіно, гетероалкіламіно, ариламіно, гетероариламіно, алкіларильної, арилалкільної, аліфатичної оксигрупи, гетероаліфатичної оксигрупи, алкілокси, гетероалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аліфатичної тіоксигрупи, гетероаліфатичної тіоксигрупи, алкілтіокси, гетероалкілтіокси, арилтіокси, гетероарилтіокси, ацилокси і т. п., кожна з яких може бути або може не бути додатково заміщеною). 2 UA 104014 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Аліфатична група - Використовуваний тут термін "аліфатична група" означає необов'язково заміщену вуглеводневу складову, яка може бути прямолінійним ланцюгом (тобто нерозгалуженим), розгалуженим або циклічним ("карбоциклічним") і може бути повністю насиченою або може містити один або декілька ненасичених фрагментів, але не є ароматичною. Крім випадків, обумовлених особливо, аліфатичні групи містять 1-12 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-6 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-4 атоми вуглецю, а в ще одних варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-3 атоми вуглецю. Придатні аліфатичні групи включають, але без обмеження, лінійні або розгалужені, алкільні, алкенільні і алкінільні групи і їх гібриди, такі як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл або (циклоалкіл)алкеніл. Алкеніл - Використовуваний тут термін "алкеніл" означає необов'язково заміщену одновалентну групу, похідну аліфатичної складової з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, в результаті видалення одного атома водню. У певних варіантах здійснення алкенільна група, використовувана в даному винаході, містить 2-6 атомів вуглецю. У певних варіантах здійснення алкенільна група, використовувана в даному винаході, містить 2-5 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкенільна група, використовувана в даному винаході, містить 2-4 атоми вуглецю. У іншому варіанті здійснення використовувана алкенільна група містить 2-3 атоми вуглецю. Алкенільні групи включають, наприклад, етеніл, пропеніл, бутеніл, 1-метил-2-бутен-1-іл і т. п. Алкіл - Використовуваний тут термін "алкіл" стосується необов'язково заміщених насичених вуглеводневих радикалів з прямими або розгалуженими ланцюгами, похідних аліфатичної складової, що містить 1-6 атомів вуглецю, в результаті видалення одного атома водню. У деяких варіантах здійснення алкільна група, використовувана в даному винаході, містить 1-5 атомів вуглецю. У іншому варіанті здійснення використовувана алкільна група містить 1-4 атоми вуглецю. Однак в інших варіантах здійснення алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю. У ще одному варіанті здійснення алкільна група містить 1-2 атоми вуглецю. Приклади алкільних радикалів включають, але без обмеження, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, втор-пентил, ізопентил, трет-бутил, н-пептил, неопентил, н-гексил, вторгексил, н-гептил, н-октил, н-децил, н-ундецил, додецил і т. п. Алкініл - Використовуваний тут термін "алкініл" стосується необов'язково заміщеної одновалентної групи, похідної аліфатичної складової з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, в результаті видалення одного атома водню. У певних варіантах здійснення алкінільна група, використовувана в даному винаході, містить 2-6 атомів вуглецю. У певних варіантах здійснення алкінільна група, використовувана в даному винаході, містить 2-5 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкінільна група, використовувана в даному винаході, містить 2-4 атоми вуглецю. У іншому варіанті здійснення використовувана алкінільна група містить 2-3 атоми вуглецю. Репрезентативні алкінільні групи включають, але без обмеження, етиніл, 2-пропініл (пропаргіл), 1-пропініл і т. п. Арил - Як тут використовується, термін "арил", використовуваний як такий або у вигляді частини більш великої складової, як, наприклад, в "аралкілі", "аралкокси" або "арилоксіалкілі", стосується необов'язково заміщених, моноциклічних і біциклічних кільцевих систем, що мають всього від 5 до 10 членів в циклі, причому принаймні один цикл в системі є ароматичним, і причому кожний цикл в системі містить від трьох до семи членів в циклі. Термін "арил" може використовуватися взаємозамінно з терміном "арильний цикл". У певних варіантах здійснення даного винаходу "арил" стосується ароматичної кільцевої системи, яка включає, але без обмеження, феніл, біфеніл, нафтил, антрацил і т. п., які можуть мати один або декілька замісників. Арилалкіл - Використовуваний тут термін "арилалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної арильною групою (наприклад, ароматичною або гетероароматичною групою). Двовалентний вуглеводневий ланцюг - Використовуваний тут термін "двовалентний вуглеводневий ланцюг" (також званий "двовалентною алкіленовою групою") є поліметиленовою групою, тобто -(CH2)z-, де z є позитивним цілим числом від 1 до 30, від 1 до 20, від 1 до 12, від 1 до 8, від 1 до 6, від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2, від 2 до 30, від 2 до 20, від 2 до 10, від 2 до 8, від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до 3. Заміщений двовалентний вуглеводневий ланцюг являє собою поліметиленову групу, в якій один або декілька атомів водню метилену замінені заміщувальною групою. Придатні заміщувальні групи включають ті, які описані нижче для заміщеної аліфатичної групи. Карбоніл - Використовуваний тут термін "карбоніл" стосується одновалентної або двовалентної складової, що містить вуглець-кисневий подвійний зв'язок. Необмежувальні 3 UA 104014 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приклади карбонільних груп включають альдегіди, кетони, карбонові кислоти, складні ефіри, амід, енони, ацилгаліди, ангідриди, сечовини, карбамати, карбонати, тіоефіри, лактони, лактами, гідроксамати, ізоціанати і хлорформіати. Циклоаліфатична група - Як тут використовується, терміни "циклоаліфатична група", "карбоцикл" або "карбоциклічна група", використовувана як така або у вигляді більш великої складової, стосуються необов'язково заміщених, насичених або частково ненасичених, аліфатичних моноциклічних або біциклічних кільцевих систем, описуваних тут, що мають від 3 до 10 членів. Циклоаліфатичні групи включають, без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл, циклооктил, циклооктеніл і циклооктадієніл. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл має 3-6 атомів вуглецю. Галоген - Використовуваний тут термін "галоген" стосується атома, вибираного з фтору (-F), хлору (-Cl), брому (-Br) і йоду (-I). Гетероаліфатична група - Використовуваний тут термін "гетероаліфатична група" означає необов'язково заміщену вуглеводневу складову, що має, крім атомів вуглецю, від одного до п'яти гетероатомів, яка може бути прямолінійним ланцюгом (тобто нерозгалуженим), розгалуженим або циклічним ("гетероциклічним") і може бути повністю насиченою або може містити один або декілька ненасичених фрагментів, але не є ароматичною. Крім випадків, обумовлених особливо, гетероаліфатичні групи містять 1-6 атомів вуглецю, причому 1-3 атоми вуглецю необов'язково і незалежно замінені гетероатомами, вибираними з кисню, азоту і сірки. У деяких варіантах здійснення гетероаліфатичні групи містять 1-4 атоми вуглецю, причому 1-2 атоми вуглецю необов'язково і незалежно заміщені гетероатомами, вибираними з кисню, азоту і сірки. У ще одних варіантах здійснення гетероаліфатичні групи містять 1-3 атоми вуглецю, причому 1 атом вуглецю необов'язково і незалежно замінений гетероатомом, вибираним з кисню, азоту і сірки. Придатні гетероаліфатичні групи включають, але без обмеження, лінійні або розгалужені, гетероалкільні, гетероалкенільні і гетероалкінільні групи. Гетероаралкіл - Використовуваний тут термін "гетероаралкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гетероарилом, причому незалежно алкільна і гетероарильна частини є необов'язково заміщеними. Гетероарил - Як тут використовується, термін "гетероарил", використовуваний як такий або у вигляді частини більш великої складової, наприклад "гетероаралкілу" або "гетероаралкокси", стосується необов'язково заміщеної групи, що має від 5 до 10 атомів в циклі, переважно 5, 6 або 9 атомів в циклі; має 6, 10 або 14 -електронів, загальних в циклічній структурі; і має, крім атомів вуглецю, від одного до п'яти гетероатомів. Гетероарильні групи включають, але без обмеження, тієніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл і птеридиніл. Термін "гетероарил", як тут використовується, також включає групи, в яких гетероароматичне кільце злите з одним або декількома арильними, карбоциклічними або гетероциклічними кільцями, причому радикал або точка приєднання знаходиться в гетероароматичному кільці. Необмежувальні приклади включають індоліл, ізоіндоліл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 4H-хінолізиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, тетрагідрохінолініл і тетрагідроізохінолініл. Гетероарильна група може бути моно- або біциклічною. Термін "гетероарил" може використовуватися взаємозамінно з термінами "гетероарильне кільце", "гетероарильна група" або "гетероароматична група", кожний з яких включає кільця, які є необов'язково заміщеними. Гетероатом - Використовуваний тут термін "гетероатом" стосується азоту, кисню або сірки і включає будь-яку окислену форму азоту або сірки і будь-яку четвертинну форму азотистої основи. Термін "азот" також включає заміщений азот. Гетероциклічна група - Як тут використовується, терміни "гетероцикл", "гетероциклічна група", "гетероциклічний радикал" і "гетероциклічне кільце" використовуються взаємозамінно і стосуються стабільної, необов'язково заміщеної 5-7-членної моноциклічної або 7-10-членної біциклічної гетероциклічної складової, яка є або насиченою, або частково ненасиченою і має, крім атомів вуглецю, один або декілька гетероатомів, визначених вище. Гетероциклічне кільце може бути зв'язане зі своєю бічною групою в будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю, який приводить до стабільної структури, і будь-який з атомів в кільці може бути необов'язково заміщеним. Приклади таких насичених або частково ненасичених гетероциклічних радикалів включають, без обмеження, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піролідиніл, піролідоніл, піперидиніл, піролініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, 4 UA 104014 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оксазолідиніл, піперазиніл, діоксаніл, діоксоланіл, діазепініл, оксазепініл, тіазепініл, морфолініл і хінуклідиніл. Терміни "гетероцикл", "гетероциклічна група", "гетероциклічне кільце", "гетероциклічна складова" і "гетероциклічний радикал" використовуються тут взаємозамінно і також включають групи, в яких гетероциклічне кільце злите з одним або декількома арильними, гетероарильними або карбоциклічними кільцями, такі як індолініл, 3Hіндоліл, хроманіл, фенантридиніл або тетрагідрохінолініл, в яких радикал або точка приєднання знаходиться в гетероциклічному кільці. Гетероциклічна група може бути моно- або біциклічною. Термін "гетероциклічний алкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гетероциклічною групою, причому незалежно алкільна і гетероциклічна частини є необов'язково заміщеними. Ненасичена - Використовуваний тут термін "ненасичена" означає, що складова має один або декілька подвійних або потрійних зв'язків. Частково ненасичена - Використовуваний тут термін "частково ненасичена" стосується циклічної складової, яка включає принаймні один подвійний або потрійний зв'язок. Передбачається, що термін "частково ненасичена" охоплює кільцеві структури, що мають множину ненасичених місць, але він, як передбачається, не включає арильні або гетероарильні складові, визначені тут. Необов'язково заміщена - Як тут використовуються, сполуки за даним винаходом можуть містити "необов'язково заміщені" складові. Загалом, термін "заміщена", якому або передує, або не передує термін "необов'язково", означає, що один або декілька воднів позначеної складової замінені придатним замісником. Крім випадків, обумовлених особливо, "необов'язково заміщена" група може мати придатний замісник в кожному заміщуваному положенні групи, і, коли в більше ніж одному положенні будь-якої конкретної структури може бути здійснене заміщення більше ніж одним замісником, вибираним з конкретної групи, замісник може бути або одним і тим же, або відмінним в кожному положенні. Комбінаціями замісників, передбачуваними цим винаходом, є переважно ті, які приводять до утворення стабільних або хімічно можливих сполук. Термін "стабільні", як тут використовується, стосується сполук, які по суті не міняються після впливу умов, які роблять можливою їх продукцію, виявлення і, в деяких варіантах здійснення, їх виділення, очищення і застосування з однією або декількома описуваними тут цілями. Придатними одновалентними замісниками біля здатного до заміщення атома вуглецю o o "необов'язково заміщеної" групи є незалежно галоген; -(CH2)0-4R ; -(CH2)0-4OR ; -O-(CH2)0o o o o 4C(O)OR ; -(CH2)0-4CH(OR )2; -(CH2)0-4SR ; -(CH2)0-4Ph, який може бути заміщений R ; -(CH2)0o o 4O(CH2)0-1Ph, який може бути заміщений R ; -CH=CHPh, який може бути заміщений R ; -NO2; o o o o o o o CN; -N3; -(CH2)0-4N(R )2; -(CH2)0-4N(R )C(О)R ; -N(R )C(S)R ; -(CH2)0-4N(R )C(O)NR 2; o o o o o o o o o o N(R )C(S)NR 2; -(CH2)0-4N(R )C(O)OR ; -N(R )N(R )C(О)R ; -N(R )N(R )C(O)NR 2; o o o o o o o N(R )N(R )C(O)OR ; -(CH2)0-4C(O)R ; -C(S)R ; -(CH2)0-4C(O)OR ; -(CH2)0-4C(O)SR ; -(CH2)0o o o o o 4C(O)OSiR 3; -(CH2)0-4OC(O)R ; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR ; -(CH2)0-4SC(O)R ; -(CH2)0-4C(O)NR 2; o o o o o o o -C(S)NR 2; -C(S)SR ; -SC(S)SR , -(CH2)0-4OC(O)NR 2; -C(O)N(OR )R ; -C(O)C(O)R ; o o o o o o C(O)CH2C(O)R ; -C(NOR )R ; -(CH2)0-4SSR ; -(CH2)0-4S(O)2R ; -(CH2)0-4S(O)2OR ; -(CH2)0o o o o o o o o o o 4OS(O)2R ; -S(O)2NR 2,; -(CH2)0-4S(O)R ; -N(R )S(O)2NR 2; -N(R )S(O)2R ; -N(OR )R ; -C(NH)NR 2; o o o o o P(O)2R ; -P(O)R 2; -OP(O)R 2; -OP(O)(OR )2; SiR 3; -(C1-4 прямий або розгалужений алкілен)Oo o o N(R )2; або -(C1-4 прямий або розгалужений алкілен)С(О)O-N(R )2, де кожний R може бути заміщеним, як визначено нижче, і незалежно являє собою водень, C1-4-аліфатичну групу, CH2Ph, -(CH2)0-1Ph або 5-6-членне насичене, частково насичене або арильне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибирані з азоту, кисню або сірки, або, всупереч вищенаведеному o визначенню, два незалежних випадки R в своїй сукупності з атомом(ами), що знаходиться між ними, утворюють 3-12-членне насичене, частково насичене або арильне моно- або біциклічне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибирані з азоту, кисню або сірки, яке може бути заміщеним, як визначено нижче. o Придатними одновалентними замісниками біля R (або в кільці, утвореному при взятті двох o незалежних випадків R разом з атомами, що знаходяться між ними) незалежно є галоген, (CH2)0-2R, -(галогенR), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR, -(CH2)0-2CH(OR)2; -O(галогенR), -CN, -N3, (CH2)0-2C(O)R, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR, -(CH2)0-2SR, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0 2NHR , -(CH2)0-2NR 2, -NO2, -SiR 3, -OSiR 3, -C(O)SR , -(C1-4 прямий або розгалужений алкілен)C(O)OR або -SSR , причому кожний R є незаміщеним або, у випадку R з попередньою частиною "галоген", є заміщеним тільки одним або декількома галогенами, і його незалежно вибирають з C1-4-аліфатичної групи, -CH2Ph, -(CH2)0-1Ph або 5-6-членного насиченого, частково насиченого або арильного кільця, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибирані з азоту, кисню або сірки. Придатні двовалентні замісники біля насиченого атома вуглецю R включають =О або 5 UA 104014 C2 =S. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Придатні двовалентні замісники біля насиченого атома вуглецю "необов'язково заміщеної" * * * групи включають наступні замісники: =O, =S, =NNR 2, =NNHC(O)R , =NNHC(O)OR , * * * * * =NNHS(O)2R , =NR , =NОR , -O(C(R 2))2-3O- або -S(C(R 2))2-3S-, причому в кожному незалежному випадку R* вибирають з водню, C1-6-аліфатичної групи, яка може бути заміщеною, як визначено нижче, або незаміщеного 5-6-членного насиченого, частково насиченого або арильного кільця, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибирані з азоту, кисню або сірки. Придатні двовалентні замісники, які можуть бути зв'язані з сусідніми здатними до заміщення вуглецями "необов'язково заміщеної" групи, включають -O(CR*2)2-3O-, причому в кожному незалежному випадку R* вибирають з водню, C1-6-аліфатичної групи, яка може бути заміщеною, як визначено нижче, або незаміщеного 5-6-членного насиченого, частково насиченого або арильного кільця, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибирані з азоту, кисню або сірки. * Придатні замісники в аліфатичній групі R включають галоген, -R, -(галогенR), -OH, -OR, O(галогенR ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR , -NH2, -NHR, -NR2 або -NO2, причому кожний R є незаміщеним або, у випадку R з попередньою частиною "галоген", є заміщеним тільки одним або декількома галогенами, і його незалежно вибирають з C 1-4-аліфатичної групи, -CH2Ph, (CH2)0-1Ph або 5-6-членного насиченого, частково насиченого або арильного кільця, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибирані з азоту, кисню або сірки. Придатні замісники біля здатного до заміщення азоту "необов'язково заміщеної" групи включають -R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2 або -N(R†)S(O)2R†; причому кожний R† незалежно являє собою водень, C1-6-аліфатичну групу, яка може бути заміщеною, як визначено нижче, незаміщений -OPh або незаміщене 5-6-членне насичене, частково насичене або арильне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибирані з азоту, кисню або сірки, або, всупереч вищенаведеному визначенню, два незалежних випадки R† в своїй сукупності з атомом(ами), що знаходиться між ними, утворюють незаміщене 3-12-членне насичене, частково насичене або арильне моно- або біциклічне кільце, що має 0-4гетероатоми, незалежно вибирані з азоту, кисню або сірки. Придатними замісниками в аліфатичній групі R† незалежно є галоген, -R, -(галогенR), -OH, -OR, -O(галогенR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2 або - NO2, причому кожний R є незаміщеним або, у випадку R з попередньою частиною "галоген", є заміщеним тільки одним або декількома галогенами, і його незалежно вибирають з C 1-4-аліфатичної групи, -CH2Ph, (CH2)0-1Ph або 5-6-членного насиченого, частково насиченого або арильного кільця, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибирані з азоту, кисню або сірки. Придатна захисна група - Використовуваний тут термін "придатна захисна група" стосується захисних груп для аміногрупи або захисних груп для гідроксильної групи залежно від її положення в сполуці і включає ті групи, які детально описані в Protecting Groups in Organic rd Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3 edition, John Wiley & Sons, 1999. Придатні захисні групи для аміногрупи включають метилкарбамат, етилкарбамат, 9флуоренілметилкарбамат (Fmoc), 9-(2-сульфо)флуоренілметилкарбамат, 9-(2,7дибром)фторенілметилкарбамат, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-діоксо-10,10,10,10тетрагідротіоксантил)]метилкарбамат (DBD-Tmoc), 4-метоксифенацилкарбамат (Phenoc), 2,2,2трихлоретилкарбамат (Troc), 2-триметилсилілетилкарбамат (Teoc), 2-фенілетилкарбамат (hZ), 1-(1-адамантил)-1-метилетилкарбамат (Adpoc), 1,1-диметил-2-галогенетилкарбамат, 1,1диметил-2,2-диброметилкарбамат (DB-t-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретилкарбамат (TCBOC), 1-метил-1-(4-біфеніліл)етилкарбамат (Bpoc), 1-(3,5-ди-трет-бутилфеніл)-1метилетилкарбамат (t-Bumeoc), 2-(2'і 4'-піридил)етилкарбамат (Pyoc), 2-(N,Nдициклогексилкарбоксамідо)етилкарбамат, трет-бутилкарбамат (BOC), 1-адамантилкарбамат (Adoc), вінілкарбамат (Voc), алілкарбамат (Alloc), 1-ізопропілалілкарбамат (Ipaoc), цинамілкарбамат (Coc), 4-нітроцинамілкарбамат (Noc), 8-хінолілкарбамат, Nгідроксипіперидинілкарбамат, алкілдитіокарбамат, бензилкарбамат (Cbz), параметоксибензилкарбамат (Moz), п-нітробензилкарбамат, п-бромбензилкарбамат, пхлорбензилкарбамат, 2,4-дихлорбензилкарбамат, 4-метилсульфінілбензилкарбамат (Msz), 9антрилметилкарбамат, дифенілметилкарбамат, 2-метилтіоетилкарбамат, 2метилсульфонілетилкарбамат, 2-(п-толуолсульфоніл)етилкарбамат, [2-(1,3дитіаніл)]метилкарбамат (Dmoc), 4-метилтіофенілкарбамат (Mtpc), 2,4диметилтіофенілкарбамат (Bmpc), 2-фосфоніоетилкарбамат (Peoc), 2трифенілфосфоніоізопропілкарбамат (Ppoc), 1,1-диметил-2-ціаноетилкарбамат, мета-хлор-пацилоксибензилкарбамат, п-(дигідроксиборил)бензилкарбамат, 5бензізоксазолілметилкарбамат, 2-(трифторметил)-6-хромонілметилкарбамат (Tcroc), м 6 UA 104014 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нітрофенілкарбамат, 3,5-диметоксибензилкарбамат, орто-нітробензилкарбамат, 3,4диметокси-6-нітробензилкарбамат, феніл(о-нітрофеніл)метилкарбамат, фенотіазиніл-(10)карбонільне похідне, N'-п-толуолсульфоніламінокарбонільне похідне, N'феніламінотіокарбонільне похідне, трет-амілкарбамат, S-бензилтіокарбамат, пціанобензилкарбамат, циклобутилкарбамат, циклогексилкарбамат, циклопентилкарбамат, циклопропілметилкарбамат, п-децилоксибензилкарбамат, 2,2диметоксикарбонілвінілкарбамат, о-(N,N-диметилкарбоксамідо)бензилкарбамат, 1,1-диметил-3(N,N-диметилкарбоксамідо)пропілкарбамат, 1,1-диметилпропінілкарбамат, ди(2піридил)метилкарбамат, 2-фуранілметилкарбамат, 2-йодетилкарбамат, ізоборилкарбамат, ізобутилкарбамат, ізонікотинілкарбамат, п-(п'-метоксифенілазо)бензилкарбамат, 1метилциклобутилкарбамат, 1-метилциклогексилкарбамат, 1-метил-1циклопропілметилкарбамат, 1-метил-1-(3,5-диметоксифеніл)етилкарбамат, 1-метил-1-(пфенілазофеніл)етилкарбамат, 1-метил-1-фенілетилкарбамат, 1-метил-1-(4піридил)етилкарбамат, фенілкарбамат, п-(фенілазо)бензилкарбамат, 2,4,6-три-третбутилфенілкарбамат, 4-(триметиламоній)бензилкарбамат, 2,4,6-триметилбензилкарбамат, формамід, ацетамід, хлорацетамід, трихлорацетамід, трифторацетамід, фенілацетамід, 3фенілпропанамід, піколінамід, 3-піридилкарбоксамід, N-бензоїлфенілаланільне похідне, бензамід, п-фенілбензамід, о-нітрофенілацетамід, о-нітрофеноксіацетамід, ацетоацетамід, (N'дитіобензилоксикарбоніламіно)ацетамід, 3-(п-гідроксифеніл)пропанамід, 3-(онітрофеніл)пропанамід, 2-метил-2-(о-нітрофенокси)пропанамід, 2-метил-2-(офенілазофенокси)пропанамід, 4-хлорбутанамід, 3-метил-3-нітробутанамід, о-нітроцинамід, похідне N-ацетилметіоніну, о-нітробензамід, о-(бензоїлоксиметил)бензамід, 4,5-дифеніл-3оксазолін-2-он, N-фталімід, N-дитіасукцинімід (Dts), N-2,3-дифенілмалеімід, N-2,5-диметилпірол, аддукт N-1,1,4,4-тетраметилдисилілазациклопентан (STABASE), 5-заміщений 1,3-диметил1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1заміщений 3,5-динітро-4-піридон, N-метиламін, N-аліламін, N-[2(триметилсиліл)етокси]метиламін (SEM), N-3-ацетоксипропіламін, N-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо3-піролін-3-іл)амін, четвертині амонійні солі, N-бензиламін, N-ди(4-метоксифеніл)метиламін, N5-дибензосубериламін, N-трифенілметиламін (Tr), N-[(4-метоксифеніл)дифенілметил]амін (MMTr), N-9-фенілфлуореніламін (PhF), N-2,7-дихлор-9-флуоренілметиленамін, Nфероценілметиламіно (Fcm), N-2-піколіламіно-N'-оксид, N-1,1-диметилтіометиленамін, Nбензиліденамін, N-п-метоксибензиліденамін, N-дифенілметиленамін, N-[(2піридил)мезитил]метиленамін, N-(N',N'-диметиламінометилен)амін, N,N'-ізопропілідендіамін, Nп-нітробензиліденамін, N-саліциліденамін, N-5-хлорсаліциліденамін, N-(5-хлор-2-гідроксифеніл)фенілметиленамін, N-циклогексиліденамін, N-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексеніл)амін, Nборгідридне похідне, похідне N-дифенілборинової кислоти, N-[феніл(пентакарбонілхром- або вольфрам)карбоніл]амін, N-хелат міді, N-хелат цинку, N-нітроамін, N-нітрозамін, N-оксид аміну, дифенілфосфінамід (Dpp), диметилтіофосфінамід (Mpt), дифенілтіофосфінамід (Ppt), діалкілфосфорамідати, дибензилфосфорамідат, дифенілфосфорамідат, бензолсульфенамід, о-нітробензолсульфенамід (Nps), 2,4-динітробензолсульфенамід, пентахлорбензолсульфенамід, 2-нітро-4-метоксибензолсульфенамід, трифенілметилсульфенамід, 3-нітропіридинсульфенамід (Npys), п-толуолсульфонамід (Ts), бензолсульфонамід, 2,3,6-триметил-4-метоксибензолсульфонамід (Mtr), 2,4,6триметоксибензолсульфонамід (Mtb), 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонамід (Pme), 2,3,5,6тетраметил-4-метоксибензолсульфонамід (Mte), 4-метоксибензолсульфонамід (Mbs), 2,4,6триметилбензолсульфонамід (Mts), 2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонамід (iMds), 2,2,5,7,8пентаметилхроман-6-сульфонамід (Pmc), метансульфонамід (Ms), βтриметилсилілетансульфонамід (SES), 9-антраценсульфонамід, 4-(4',8'диметоксинафтилметил)бензолсульфонамід (DNMBS), бензилсульфонамід, трифторметилсульфонамід і фенацилсульфонамід. Придатні захисні групи для гідроксильної групи включають метил, метоксиметил (MOM), метилтіометил (MTM), трет-бутилтіометил, (фенілдиметилсиліл)метоксиметил (SMOM), бензилоксиметил (BOM), п-метоксибензилоксиметил (PMBM), (4-метоксифенокси)метил (pAOM), гваяколметил (GUM), трет-бутоксиметил, 4-пентенілоксиметил (POM), силоксиметил, 2метоксіетоксиметил (MEM), 2,2,2-трихлоретоксиметил, біс(2-хлоретокси)метил, 2(триметилсиліл)етоксиметил (SEMOR), тетрагідропіраніл (THP), 3-бромтетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагідропіраніл (MTHP), 4метокситетрагідротіопіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл-S,S-діоксид, 1-[(2-хлор-4метил)феніл]-4-метоксипіперидин-4-іл (CTMP), 1,4-діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл, 2,3,3a,4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-іл, 1 7 UA 104014 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етоксіетил, 1-(2-хлоретоксі)етил, 1-метил-1-метоксіетил, 1-метил-1-бензилоксіетил, 1-метил-1бензилокси-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 2-(фенілселеніл)етил, третбутил, аліл, п-хлорфеніл, п-метоксифеніл, 2,4-динітрофеніл, бензил, п-метоксибензил, 3,4диметоксибензил, о-нітробензил, п-нітробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, пціанобензил, п-фенілбензил, 2-піколіл, 4-піколіл, 3-метил-2-піколіл-N-оксидо, дифенілметил, п,п'-динітробензгідрил, 5-дибензосуберил, трифенілметил, α-нафтилдифенілметил, пметоксифенілдифенілметил, ди(п-метоксифеніл)фенілметил, три(п-метоксифеніл)метил, 4-(4'бромфенацилоксифеніл)дифенілметил, 4,4',4"-трис(4,5-дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4',4"трис(левуліноїлоксифеніл)метил, 4,4',4"-трис(бензоїлоксифеніл)метил, 3-(імідазол-1іл)біс(4',4"-диметоксифеніл)метил, 1,1-біс(4-метоксифеніл)-1'-піренілметил, 9-антрил, 9-(9феніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитіолан-2-іл, бензізотіазоліл-S,Sдіоксидо, триметилсиліл (TMS), триетилсиліл (TES), триізопропілсиліл (TIPS), диметилізопропілсиліл (IPDMS), діетилізопропілсиліл (DEIPS), диметилтексилсиліл, третбутилдиметилсиліл (TBDMS), трет-бутилдифенілсиліл (TBDPS), трибензилсиліл, три-пксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсиліл (DPMS), трет-бутилметоксифенілсиліл (TBMPS), форміат, бензоїлформіат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксіацетат, трифенілметоксіацетат, феноксіацетат, п-хлорфеноксіацетат, 3-фенілпропіонат, 4-оксопентаноат (левулінат), 4,4-(етилендитіо)пентаноат (левуліноїлдитіоацетат), півалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, пфенілбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат), алкілметилкарбонат, 9флуоренілметилкарбонат (Fmoc), алкілетилкарбонат, алкіл-2,2,2-трихлоретилкарбонат (Troc), 2-(триметилсиліл)етилкарбонат (TMSEC), 2-(фенілсульфоніл)етилкарбонат (Psec), 2(трифенілфосфоніо)етилкарбонат (Peoc), алкілізобутилкарбонат, алкілвінілкарбонат, алкілалілкарбонат, алкіл-п-нітрофенілкарбонат, алкілбензилкарбонат, алкіл-пметоксибензилкарбонат, алкіл-3,4-диметоксибензилкарбонат, алкіл-о-нітробензилкарбонат, алкіл-п-нітробензилкарбонат, алкіл-S-бензилтіокарбонат, 4-етокси-1-нафтилкарбонат, метилдитіокарбонат, 2-йодобензоат, 4-азидобутират, 4-нітро-4-метилпентаноат, о(дибромметил)бензоат, 2-формілбензолсульфонат, 2-(метилтіометоксі)етил, 4(метилтіометокси)бутират, 2-(метилтіометоксиметил)бензоат, 2,6-дихлор-4метилфеноксіацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксіацетат, 2,4-біс(1,1диметилпропіл)феноксіацетат, хлордифенілацетат, ізобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2бутеноат, о-(метоксикарбоніл)бензоат, α-нафтоат, нітрат, алкіл-N,N,N',N'тетраметилфосфородіамідат, алкіл-N-фенілкарбамат, борат, диметилфосфінотіоїл, алкіл-2,4динітрофенілсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат і тозилат (Ts). Для захисту 1,2- або 1,3-діолів захисні групи включають метиленацеталь, етиліденацеталь, 1трет-бутилетиліденкеталь, 1-фенілетиліденкеталь, (4-метоксифеніл)етиліденацеталь, 2,2,2трихлоретиліденацеталь, ацетонід, циклопентиліденкеталь, циклогексиліденкеталь, циклогептиліденкеталь, бензиліденацеталь, п-метоксибензиліденацеталь, 2,4диметоксибензиліденкеталь, 3,4-диметоксибензиліденацеталь, 2-нітробензиліденацеталь, метоксиметиленацеталь, етоксиметиленацеталь, диметоксиметиленовий ортоефір, 1метоксіетиліденовий ортоефір, 1-етоксіетилідиновий ортоефір, 1,2-диметоксіетиліденовий ортоефір, α-метоксибензиліденовий ортоефір, 1-(N,N-диметиламіно)етиліденове похідне, α(N,N'-диметиламіно)бензиліденове похідне, 2-оксациклопентиліденовий ортоефір, ди-третбутилсиліленову групу (DTBS), 1,3-(1,1,3,3-тетраізопропілдисилоксаніліденове) похідне (TIPDS), тетра-трет-бутоксидисилоксан-1,3-діїліденове похідне (TBDS), циклічні карбонати, циклічні боронати, етилборонат і фенілборонат. У будь-якому випадку, коли хімічна змінна (наприклад, група R) показана при зв'язку, який перетинає зв'язок кільця, це означає, що одна або декілька таких змінних необов'язково приєднані до кільця з перетнутим зв'язком. Кожна група R в такому кільці може бути приєднана в будь-якому придатному положенні, це, як звичайно мається на увазі, означає, що група приєднана в місці атома водню у вихідному кільці. Це включає можливість того, що дві групи R можуть бути приєднані до одного і того ж атома в кільці. Крім того, коли більше ніж одна група R присутня в кільці, кожна з них може бути однією і тією ж або відмінною від інших груп R, приєднаних до нього, і кожна група задана незалежно від інших груп, які можуть бути приєднані в інших місцях тієї ж молекули, навіть незважаючи на те, що вони можуть бути представлені за допомогою одного і того ідентифікатора. Біодеградовна - Використовуваний тут термін "біодеградовна" стосується молекул, які піддаються деструкції (тобто втрачають принаймні що-небудь зі своєї ковалентної структури) в фізіологічних умовах або всередині ендосом. Біодеградовні молекули не є обов'язково гідролітично деградовними, і для їх деструкції може бути необхідною ферментативна дія. 8 UA 104014 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Біомолекула - Використовуваний тут термін "біомолекула" стосується молекул (наприклад, поліпептидів, амінокислот, полінуклеотидів, нуклеотидів, полісахаридів, цукрів, ліпідів, нуклеопротеїнів, глікопротеїнів, ліпопротеїнів, стероїдів, метаболітів і т. д.), які або зустрічається в природі, або штучно створені (наприклад, за допомогою способів синтезу або рекомбінантних способів), які звичайно виявляються в клітинах і тканинах. Конкретні класи біомолекул включають, але без обмеження, ферменти, рецептори, нейромедіатори, гормони, цитокіни, модифікатори клітинної реакції відповіді, такі як фактори росту і хемотаксичні фактори, антитіла, вакцини, гаптени, токсини, інтерферони, рибозими, антисмислові молекули, плазміди, ДНК і РНК. Лікарський засіб - Використовуваний тут термін "лікарський засіб" стосується невеликих молекул або біомолекул, які змінюють, інгібують, активують біологічне явище або надають інший вплив на нього. Наприклад, лікарські засоби можуть включати, але без обмеження, речовини проти СНІД, речовини проти раку, антибіотики, протидіабетичні речовини, імуносупресанти, противірусні речовини, інгібітори ферментів, нейротоксини, опіоїди, снодійні засоби, антигістамінні препарати, мастильні речовини, транквілізатори, протисудомні препарати, міорелаксанти і речовини проти хвороби Паркінсона, спазмолітичні засоби і контрактанти м'язів, що включають блокатори каналів, міотичні засоби і антихолінергічні препарати, сполуки проти глаукоми, протипаразитарні і/або протипротозойні сполуки, модулятори взаємодій між клітинами і екстраклітинним матриксом, що включають інгібітори росту клітин і протиадгезивні молекули, вазодилататори, інгібітори синтезу ДНК, РНК або білка, антигіпертензивні препарати, анальгетики, жарознижувальні засоби, стероїдні і нестероїдні протизапальні засоби, антиангіогенні фактори, антисекреторні фактори, антикоагулянти і/або антитромботичні засоби, місцеві анестетики, ліки від очних хвороб, простагландини, антидепресанти, антипсихотичні речовини, протиблювотні засоби і візуалізуючі засоби. Більш повний перелік зразкових лікарських засобів, придатних для застосування в даному винаході, можна знайти в "Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications" by Axel Kleemann and Jurgen Engel, Thieme Medical Publishing, 1999; "Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals", під редакцією Susan Budavari і ін., CRC Press, 1996, і the United States Pharmacopeia-25/National Formulary-20, опублікованій Фармакопейним конвентом США, Inc., Rockville MD, 2001. Екзогенна - Як тут використовується, "екзогенна" молекула являє собою молекулу, яка не присутня на значних рівнях у пацієнта, якщо вона не введена пацієнту. У певних варіантах здійснення пацієнтом є ссавець, наприклад людина, собака, кішка, щур, карликова свиня і т. д. Як тут використовується, молекула не присутня на значних рівнях у пацієнта, якщо нормальна для цього типу пацієнта сироватка включає менше ніж 0,1 мМ молекули. У певних варіантах здійснення нормальна для пацієнта сироватка може включати менше ніж 0,08 мМ, менше ніж 0,06 мМ або менше ніж 0,04 мМ молекули. Гіперрозгалужена - Як тут використовується, "гіперрозгалужена" структура являє собою ковалентну структуру, яка включає принаймні одну розгалужену гілку (наприклад, дендримерну структуру). Гіперрозгалужена структура може включати полімерні і/або неполімерні підструктури. Нормальна сироватка - Як тут використовується, "нормальна сироватка" являє собою сироватку, одержану об'єднанням приблизно рівних кількостей рідкої частини коагульованої цільної крові від п'яти або більше пацієнтів, не страждаючих діабетом. Не страждаючою діабетом людиною-пацієнтом є випадково вибрана людина у віці 18-30 років, у якої не представлені симптоми діабету в момент взяття крові. Полімер - Як тут використовується, "полімер" або "полімерна структура" являє собою структуру, яка включає ряд ковалентно зв'язаних мономерів. Полімер можна приготувати з одного типу мономера або більше ніж одного типу мономера. Отже, термін "полімер" охоплює співполімери, в тому числі блок-співполімери, в яких різні типи мономера згруповані роздільно всередині повного полімеру. Полімер може бути лінійним або розгалуженим. Полінуклеотид - Як тут використовується, "полінуклеотид" являє собою полімер з нуклеотидів. Терміни "полінуклеотид", "нуклеїнова кислота" і "олігонуклеотид" можуть використовуватися взаємозамінно. Полімер може включати природні нуклеотиди (тобто аденозин, тимідин, гуанозин, цитидин, уридин, дезоксіаденозин, дезокситимідин, дезоксигуанозин і дезоксицитидин), нуклеозидні аналоги (наприклад, 2-аміноаденозин, 2тіотимідин, інозин, піролопіримідин, 3-метиладенозин, 5-метилцитидин, C5-бромуридин, C5фторуридин, C5-йодуридин, C5-пропінілуридин, C5-пропінілцитидин, C5-метилцитидин, 7деазааденозин, 7-деазагуанозин, 8-оксоаденозин, 8-оксогуанозин, О(6)-метилгуанін, 4ацетилцитидин, 5-(карбоксигідроксиметил)уридин, дигідроуридин, метилпсевдоуридин, 1 9 UA 104014 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метиладенозин, 1-метилгуанозин, N6-метиладенозин і 2-тіоцитидин), хімічно модифіковані основи, біологічно модифіковані основи (наприклад, метильовані основи), інтеркальовані основи, модифіковані цукри (наприклад, 2'-фторрибозу, рибозу, 2'-дезоксирибозу, 2'-Oметилцитидин, арабінозу і гексозу) або модифіковані фосфатні групи (наприклад, фосфоротіоати і 5'-N-фосфорамідитні зв'язки). Поліпептид - Як тут використовується, "поліпептид" являє собою полімер з амінокислот. Терміни "поліпептид", "білок", "олігопептид" і "пептид" можуть використовуватися взаємозамінно. Поліпептиди можуть містити природні амінокислоти, неприродні амінокислоти (тобто сполуки, які не зустрічаються в природі, але які можуть бути включені в поліпептидний ланцюг) і/або аналоги амінокислот, як відомо в даній галузі техніки. Також один або декілька амінокислотних залишків в поліпептиді можуть бути модифікованими, наприклад, в результаті додавання хімічного структурного елемента, такого як вуглеводна група, фосфатна група, фарнезильна група, ізофарнезильна група, жирнокислотна група, лінкер для кон’югації,функціоналізації або іншої модифікації і т. д. Ці модифікації можуть включати циклізацію пептиду, включення D-амінокислот і т. д. Полісахарид - Як тут використовується, "полісахарид" являє собою полімер з сахаридів. Терміни "полісахарид", "вуглець" або "олігосахарид" можуть використовуватися взаємозамінно. Полімер може включати природні сахариди (наприклад, арабінозу, ліксозу, рибозу, ксилозу, рибулозу, ксилулозу, алозу, альтрозу, галактозу, глюкозу, гулозу, ідозу, манозу, талозу, фруктозу, псикозу, сорбозу, тагатозу, маногептулозу, седогептулозу, октолозу і сіалозу) і/або модифіковані сахариди (наприклад, 2'-фторрибозу, 2'-дезоксирибозу і гексозу). Дисахариди, що наводяться як приклади, включають сахарозу, лактозу, мальтозу, трегалозу, гентіобіозу, ізомальтозу, койїбіозу, ламінарибозу, манобіозу, мелібіозу, нігерозу, рутинозу і ксилобіозу. Невелика молекула - Використовуваний тут термін "невелика молекула" стосується молекул, які або зустрічається в природі, або штучно створені (наприклад, через хімічний синтез), які мають відносно низьку молекулярну масу. Звичайно невеликі молекули є мономерними і мають молекулярну масу, що складає менше ніж приблизно 1500 Да. Переважні невеликі молекули є біологічно активними, викликаючи місцевий або системний ефект у тварин, переважно ссавців, більш переважно людей. У певних варіантах здійснення невелика молекула є лікарським засобом. Переважно, хоч і необов'язково, лікарським засобом є лікарський засіб, який вже визнаний безпечним і ефективним у випадку його застосування відповідною державною установою або органом. Наприклад, лікарські засоби для застосування для людини, перераховані FDA (Управлінням по контролю за харчовими продуктами і лікарськими препаратами) в рамках 21 C.F.R. (Зводу федеральних правил) з §§ 330.5, 331 до 361 включно і з 440 до 460 включно; лікарські засоби для ветеринарного застосування, перераховані FDA в рамках 21 C.F.R., з §§ 500 до 589 включно, вважаються придатними для застосування відповідно до даного винаходу. Лікування - Використовуваний тут термін "лікування" (або "який піддається лікуванню" і т. д.) стосується введення кон’югата за даним винаходом потребуючому цього суб'єкту з метою полегшення, ослаблення, зміни, зменшення, поліпшення стану (наприклад, діабету), симптому або симптомів стану (наприклад, гіперглікемії) або схильності до стану або з метою впливу на нього. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Фіг. 1. Порівняння хроматограм, одержаних при ВЕРХ з оберненою фазою (a) кон’югата, що наводиться як приклад, синтезованого з використанням TSAT-C6 як каркаса, AEM як ліганду і NH2-B1-BOC2(A1,B29)-інсуліну як лікарського засобу (кон’югата I-1), і (b) кон’югата інсулінглікоген, синтезованого відповідно до прикладу 32. Фіг. 2. Аналіз агрегації в умовах прискорених випробувань стійкості до неї (AST) кон’югата I1 (), кон’югата I-16 () і RHI () в буфері PBS. Кон’югати демонструють значно збільшену стійкість в порівнянні з RHI фармацевтичної якості. Фіг. 3. Результати оцінки хімічної стабільності в умовах прискорених випробувань стабільності (AST): (a) стабільність кон’югатів в AST відповідно до оцінки за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою, і (b) дані LC-MS по кон’югатах в AST. Фіг. 4. In vivo біоактивність у (n=4) не страждаючих діабетом самців щурів Sprague-Dawley (SD) свіжого кон’югата () і кон’югата через 72 год. AST (). Біоактивність кон’югата через 72 години AST була невідмінною від біоактивності свіжого кон’югата (р>0,21 для всіх моментів часу). Фіг. 5. Крива зниження рівнів глюкози в крові у не страждаючих діабетом самців щурів SD (n=3) у випадку кон’югата інсулін-декстран (), що вводиться підшкірно (70 кДа), в дозі, яка становить 20 Од еквівалентів інсуліну/кг. 10 UA 104014 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фіг. 6. Крива зниження рівнів глюкози в крові у не страждаючих діабетом самців щурів SD (n=3) у випадку кон’югата інсулін-глікоген (), що вводиться підшкірно (продиховий глікоген типу II), в дозі, яка становить 2,5 Од еквівалентів інсуліну/кг. Фіг. 7. Рівні глюкози в кров, що є наслідком підшкірного введення дози, що складає 3,5 Од еквівалентів інсуліну/кг, () кон’югата I-1 - TSAT-C6-AEM-2-інсулін і () розчинного рекомбінантного інсуліну людини (RHI) не страждаючим діабетом самцям щурів SD. Кожна сукупність даних представляє середнє значення і середньоквадратичне відхилення для n=6 щурів. Фіг. 8. Концентрації інсуліну в сироватці, що є наслідком підшкірного введення дози, що складає 3,5 Од еквівалентів інсуліну/кг, () кон’югата I-1 - TSAT-C6-AEM-2-інсулін і () розчинного рекомбінантного інсуліну людини (RHI) не страждаючим діабетом самцям щурів SD. Кожна сукупність даних представляє середнє значення і середньоквадратичне відхилення для n=6 щурів. Фіг. 9. Криві рівнів () інсуліну в сироватці і () глюкози в крові після підшкірної ін'єкції не страждаючим діабетом самцям щурів SD в момент часу 0 кон’югата I-7 - TSAT-C6-AEM-2-(B29заміщений)-інсулін (5 Од/кг). Дані представляють середнє значення і середньоквадратичне відхилення для n=3 щура. Фіг. 10. Хімічні структури AEG, AEM, AEBM і AETM. Афінність цих лігандів на основі сахаридів до Con А збільшується, як показано. Фіг. 11. Хімічні структури деяких напівпродуктів недендримерних кон’югатів, що наводяться як приклади. З ілюстративною метою також показані ліганди в кон’югатах, що наводяться як приклади, які включають сахарид (AEG, AEM, AEBM, AETM, AEGA і AEF). Фіг. 12. Криві рівнів інсуліну в сироватці (ліворуч) і глюкози в крові (праворуч) після підшкірної ін'єкції не страждаючим діабетом самцям щурів SD в момент часу 0 кон’югата I-1 TSAT-C6-AEM-2-інсулін (), розчинного рекомбінантного інсуліну людини () і інсуліну лізпро () (всі в дозі 3,5 Од/кг). Дані представляють середнє значення і середньоквадратичне відхилення для n=6 щурів. Фіг. 13. Крива рівнів глюкози в крові після підшкірної ін'єкції не страждаючим діабетом самцям щурів SD (n=3 у випадку кожного препарату) в момент часу 0 представлених, основаних на TSAT-C6 кон’югатів інсуліну з різними лігандами. Реакція відповіді зниження рівнів глюкози зменшується у міру збільшення афінності ліганду. Фіг. 14. Криві рівнів інсуліну в сироватці (ліворуч) і глюкози в крові (праворуч) після підшкірної ін'єкції не страждаючим діабетом самцям щурів SD (n=3) в момент часу 0 кон’югата I-1 - TSAT-C6-AEM-2 (3,5 Од/кг). Фіг. 15. Криві рівнів інсуліну в сироватці (ліворуч) і глюкози в крові (праворуч) після підшкірної ін'єкції не страждаючим діабетом самцям щурів SD (n=3) в момент часу 0 кон’югата I-3 - TSAT-C6-AEBM-2 (5 Од/кг). Фіг. 16. Крива рівнів інсуліну в сироватці (ліворуч) і глюкози в крові (праворуч) після підшкірної ін'єкції не страждаючим діабетом самцям щурів SD (n=3) в момент часу 0 кон’югата I-4 - TSAT-C6-AEBM-1-AETM-1 (5 Од/кг). Фіг. 17. Криві рівнів інсуліну в сироватці (ліворуч) і глюкози в крові (праворуч) після підшкірної ін'єкції не страждаючим діабетом самцям щурів SD (n=3) в момент часу 0 кон’югата I-2 - TSAT-C6-AETM-2 (5 Од/кг). Фіг. 18. Криві рівнів інсуліну в сироватці і глюкози в крові після підшкірної ін'єкції не страждаючим діабетом самцям щурів SD (n=3) в момент часу 0 кон’югата I-2 - TSAT-C6-AETM-2 з подальшою внутрішньоочеревинною ін'єкцією альфа-метилманози (ліворуч) або сольового розчину (праворуч) через 15 хвилин. Альфа-метилманоза є сахаридом з дуже високою афінністю, який здатний конкурувати з AETM за зв’язування з лектинами, такими як Con А. Як показано, зміна PK/PD профілю, яка є наслідком ін'єкції альфа-метилманози, є дуже значною (р
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюConjugate based systems for controlled drug delivery
Автори російськоюZion, Todd, C., Lancaster, Thomas, C.
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/7004, A61K 47/48, A61K 38/28, A61P 3/10
Мітки: контрольованої, кон'югат, доставки, інсуліну
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/188-104014-konyugat-dlya-kontrolovano-dostavki-insulinu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Кон’югат для контрольованої доставки інсуліну</a>
Попередній патент: Спосіб виготовлення закапсульованих в вуглецеві оболонки наночастинок нікелю
Наступний патент: Інфраструктура з контрольованою проникністю і спосіб одержання вуглеводнів з вуглеводневмісних матеріалів
Випадковий патент: Магнітна квадрупольна лінза