Засоби, що викликають апоптоз, для лікування злоякісних новоутворень і імунних і аутоімунних захворювань

Реферат: Описані сполуки, які інгібують активність антиапоптотичних білків Bcl-xL, композиції, що містять сполуки, і способи лікування захворювань, під час яких експресуються антиапоптотичні білки Bcl-xL. UA 112326 C2 (12) UA 112326 C2 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь винаходу Даний винахід стосується сполук, які інгібують активність антиапоптотичних білків Bcl-xL, композицій, що містять ці сполуки, і способів лікування захворювань, при яких експресуються антиапоптотичні білки Bcl-xL. Рівень техніки, що передує винаходу Відомо, що апоптоз є основним біологічним процесом для тканинного гомеостазу у всіх живих організмів. У ссавців, зокрема, було показано, що апоптоз регулює ранні стадії ембріонального розвитку. Іншу частину життя загибель клітин є механізмом за замовчуванням, при якому видаляються потенційно небезпечні клітини (наприклад, клітини, що несуть ракові пошкодження). Було виявлено декілька шляхів апоптозу, і один з найважливіших шляхів включає в себе білки сімейства Bcl-2, які є ключовими регуляторами мітохондріального (також називаного "внутрішнім") шляху апоптозу. Див. Danial N.N. and Korsmeyer S.J. Cell (2004) 116, 205-219. Структурно гомологічні домени BH1, BH2, ВН3 і BH4 є характерними для цього сімейства білків. Сімейство білків Bcl-2 може бути додатково класифіковане на три підродини залежно від того, скільки кожен білок містить гомологічних доменів і від їх біологічної активності (тобто чи має він про- або антиапоптотичну функцію). Перша підгрупа включає білки, які мають усі 4 гомологічних домени, тобто BH1, ВН2, BH3 і BH4. Їх загальним ефектом є антиапоптотичний ефект, тобто ефект захисту клітини від запуску процесу загибелі клітини. Білки, такі як, наприклад, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1 і Bfl-1/A1, є членами цієї першої підгрупи. Білки, що належать до другої підгрупи, містять три гомологічних домени BH1, BH2 і BH3 і мають проапоптотичний ефект. Двома головними представниками білків цієї другої підгрупи є Вах і Bak. Нарешті, третя підгрупа складається з білків, які містять тільки домен BH3, а члени цієї підгрупи звичайно називають білками "BH3-only". Їх біологічний ефект на клітини є проапоптотичним. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf і Puma є прикладами цієї третьої підродини білків. Точний механізм, за допомогою якого сімейство білків Bcl-2 регулює загибель клітин, поки не зовсім відомий, і в рамках наукового співтовариства ведуться активні дослідження в спробах зрозуміти цей механізм. За однією з гіпотез регуляції загибелі клітин білками сімейства Bcl-2, білки "BH3-only" додатково розділяють на білки "активатори" (наприклад, Bim і Bid) або "сенсибілізатори" (наприклад, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf і Puma) залежно від їх регуляторної функції. Ключем до тканинного гомеостазу є досягнення тонкого балансу у взаємодії трьох підгруп білків у клітині. У нещодавніх дослідженнях були зроблені спроби з'ясувати механізми, за допомогою яких взаємодіють проапоптотичні й антиапоптотичні підгрупи сімейства білків Bcl-2, забезпечуючи програмовану загибель клітин. Після одержання внутрішньоклітинних або позаклітинних сигналів у клітины виникає посттрансляційна або транскрипційна активність білків "BH3-only". Білки "BH3-only" є первинними індукторами апоптотичного каскаду, що включає, як одну стадію, активацію проапоптотичних білків Bax і Bak на мембрані мітохондрій у клітинах. Після активації Вах і/або Bak, які або вже прикріплені до мембрани мітохондрій, або мігрують до мембрани, Вах і/або Bak олігомеризуються, що приводить до пермеабілізації зовнішньої мітохондріальної мембрани (MOMP), вивільнення цитохрому С і активації ефекторних каспаз далі в сигнальному шляху, що в кінцевому рахунку приводить до апоптозу клітини. Деякі дослідники припускають, що деякі білки "BH3-only" (наприклад, Puma, Bim, Bid) є "активаторами" у тому розумінні, що ці білки безпосередньо залучають проапоптотичні білки Bax і Bak в ініціацію MOMP, тоді як інші білки "ВН3-only" (наприклад, Bad, Bik і Noxa) є "сенсибілізаторами" і залучають Вах і Bak в олігомеризацію побічно, шляхом зв'язування антиапоптотичних білків (наприклад, Bcl-2, Bcl-хL, Bcl-w, Mcl-1) і витіснення і "звільнення місця" для "активаторних" білків "ВН3-only", які потім зв'язуються з проапоптотичними білками й активують їх (наприклад, Вах, Bak), викликаючи загибель клітин. Інші дослідники припускають, що антиапоптотичні білки прямо впливають на Bax і Bak і опосередковують їх дію, і усі білки "BH3-only" регулюють цю взаємодію шляхом зв'язування з антиапоптотичними білками (наприклад, Bcl-2, Bcl-хL, Bcl-w, Mcl-1), що приводить до вивільнення Вах і Bak. Див. Adams J.M. and Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis S.N. et al. Science (2007) 315, 856-859. Хоча деталі взаємодій, за допомогою яких анти- і проапоптотичні білки сімейства Bcl-2 регулюють апоптоз, залишаються на стадії обговорення, є велика кількість наукових доказів того, що сполуки, які інгібують зв'язуванню білків "BH3-only" з антиапоптотичними білками Bcl-2, сприяють апоптозу в клітинах. Апоптотичні шляхи з порушеним контролем залучені в патологію великого числа різних захворювань, таких як нейродегенеративні порушення (підвищена активація апоптозу), такі як, наприклад, хвороба Альцгеймера; і проліферативні захворювання (інгібування апоптозу), такі як, наприклад, злоякісні пухлини, аутоімунні захворювання і протромботичні стани. 1 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному з аспектів мається на увазі, що пригнічення апоптозу (і, більш конкретно, білків сімейства Bcl-2), яке залучене у виникнення злоякісних новоутворень, є новим підходом, спрямованим на це дотепер невиліковне захворювання. Дослідження показали, наприклад, що антиапоптотичні білки, Bcl-2 і Bcl-хL, надекспресуються в багатьох типах злоякісних клітин. Див. Zhang J.Y., Nature Reviews/Drugs Discovery, (2002) 1, 101; Kirkin V. et al. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249; і Amundson S.A. et al. Cancer Research (2000) 60, 6101-6110. Ефектом цього порушення є життєздатність змінених клітин, що у нормальних умовах піддалися б апоптозу. Повторення цієї несправності, пов'язаної з нерегульованою проліферацією, як вважають, є відправною точкою розвитку ракових новоутворень. Крім того, дослідження показали, що білки "BH3-only" можуть діяти як пухлинні супресори при експресії в організмі хворих тварин. Ці виявлення, поряд з іншими численними даними, зробили можливою появу нових підходів у пошуках лікарських засобів, націлених на злоякісні пухлини. Якщо низькомолекулярні сполуки, що можуть імітувати ефект білків "BH3-only", могли б увійти в клітину й усунути надекспресію антиапоптотичних білків, то можна було б запустити знову процес апоптозу. Перевагою цього підходу могло б бути вирішення проблеми лікарської стійкості, що, як правило, є наслідком порушеної регуляції апоптозу (патологічна життєздатність). Крім того, дослідження показали, що тромбоцити також містять необхідний механізм для апоптозу (наприклад, Вах, Bak, Bcl-хL, Bcl-2, цитохром С, каспаза-9, каспаза-3 і APAF-1) для виконання програмованої загибелі клітин за допомогою характерного шляху апоптозу. Хоча продукція циркулюючих тромбоцитів є нормальним фізіологічним процесом, при ряді захворювань відбувається або посилюється збільшення, або небажана активність, тромбоцитів. Вищевказане дозволяє зробити припущення про те, що терапевтичні засоби, які здатні інгібувати антиапоптотичні білки в тромбоцитах і зменшувати кількості тромбоцитів у ссавців, можуть бути ефективні для лікування протромботичних станів і захворювань, які характеризуються надлишком, або небажаною активацією, тромбоцитів. Автори розробили клас низькомолекулярних міметиків білків "BH3-only", тобто ABT-737 і ABT-263, які високоефективно зв'язуються з різними антиапоптотичними білками Bcl-2, у тому числі Bcl-2, Bcl-w і Bcl-xL, і дуже слабко зв'язуються з Mcl-1 і A1, і демонструють основану на механізмі цитотоксичність. Ці сполуки тестували в дослідженнях на тваринах і вони показали як цитотоксичну активність на деяких моделях ксенотрансплантатів як самостійні засоби, так і підвищені ефекти ряду хіміотерапевтичних засобів на інших моделях ксенотрансплантатів, у яких їх використовували в комбінації. Див. Tse C. et al. Cancer Res. (2008) 68, 3421-3428; і van Delft M.F. et al. Cancer Cell (2006) 10, 389-399. Ці in vivo дослідження передбачають можливу ефективність інгібіторів з антиапоптотичних білків сімейства Bcl-2 для лікування захворювань, які пов'язані з порушенням регуляції апоптозу. Природні рівні експресії представників антиапоптотичних білків сімейства Bcl-2 розрізняються залежно від типів клітин. Наприклад, у нещодавно утворених тромбоцитах білок Bcl-xL експресується на високому рівні і відіграє важливу роль у регулюванні клітинної загибелі (тривалості життя) тромбоцитів. Крім того, у деяких типах злоякісних клітин, життєздатність злоякісних клітин пов'язана з порушенням регуляції шляху апоптозу, викликаного надекспресією одного або декількох антиапоптотичних білків, представників сімейства Bcl-2. Через важливу роль білків сімейства Bcl-2 у регуляції апоптозу як в злоякісних, так і в нормальних (тобто неракових) клітинах, і відому мінливість експресії білків сімейства типу Bcl-2 залежно від типу клітини, переважно мати низькомолекулярний інгібітор, що вибірково націлюється і переважно зв'язується з одним типом або з підмножиною антиапоптотичних білків Bcl-2, наприклад з антиапоптотичним представником сімейства Bcl-2, що надекспресований у певних типах злоякісних пухлин. Така селективна сполука також може забезпечувати певні переваги в клінічних умовах, надаючи можливість, наприклад, гнучкого режиму дозування, зменшуючи націлений токсичний ефект на нормальні клітини, поряд з іншими (наприклад, у мишей з дефіцитом Bcl-2 спостерігалася лімфопенія). Див. Nakayama K. et al. PNAS (1994) 91, 37003704. У зв'язку з зазначеним вище, у даній галузі існує необхідність у низькомолекулярних терапевтичних засобах, які можуть селективно інгібувати активність одного типу або підмножини антиапоптотичних білків Bcl-2, наприклад антиапоптотичного білка Bcl-хL. Даний винахід вирішує щонайменше цю потребу. Суть винаходу Один з варіантів здійснення даного винаходу, таким чином, стосується сполук або їх терапевтично прийнятних солей, які можуть використовуватися як інгібітори антиапоптотичних білків Bcl-xL, сполук, що мають формулу (I) 2 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , Формула (I) або їх терапевтично прийнятних солей, де Х являє собою гетероарил; де гетероарил, представлений Х, необов'язково заміщений 4 один, двома, трьома або чотирма R ; 1 Y являє собою фенілен або C5-6-гетероарилен; необов'язково конденсований з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що складається з C3-8-циклоалкану, C3-8-циклоалкену, 1 бензолу, C5-6-гетероарену, C3-8-гетероциклоалкану і C3-8-гетероциклоалкену; де Y необов'язково заміщений одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, що 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 складається з R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , °C(O)R , °C(O)OR , NH2, NHR , 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 5 5 5 5 5 5 5 5 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, 5 5 5 5 5 5 C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; 1 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 L вибраний із групи, що складається з (CR R )q, (CR R )s-O-(CR R )r, (CR R )s-C(O)-(CR R )r, 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A (CR R )s-S-(CR R )r, (CR R )s-S(O)2-(CR R )r, (CR R )s-NR C(O)-(CR R )r, (CR R )s-C(O)NR 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 (CR R )r, (CR R )s-NR -(CR R )r, (CR R )s-S(O)2NR -(CR R )r і (CR R )s-NR S(O)2-(CR R )r; і 2 Y вибраний із групи, що складається з C3-11-алкілу з розгалуженим ланцюгом, C3-7циклоалкілу, C4-7-циклоалкенілу, фенілу і C3-7-гетероциклілу; де C3-7-циклоалкіл, C4-7циклоалкеніл, феніл і C3-7-гетероцикліл необов'язково конденсовані з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що складається з C 3-8-циклоалкану, C3-8-циклоалкену, бензолу, C52 6-гетероарену, C3-8-гетероциклоалкану і C3-8-гетероциклоалкену; де Y необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 складається з R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , °C(O)R , °C(O)OR , NH2, NHR , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 8 8 8 8 8 8 8 8 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, 8 8 8 8 8 8 C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; або 1 L являє собою зв'язок; і 2 Y вибраний із групи, що складається з C3-7-циклоалкілу, C4-7-циклоалкенілу, фенілу і C3-7гетероциклілу; де C3-7-циклоалкіл, C4-7-циклоалкеніл, феніл і C3-7-гетероцикліл, представлений 2 Y , необов'язково конденсовані з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що складається з C3-8-циклоалкану, C3-8-циклоалкену, бензолу, C5-6-гетероарену, C3-82 2 гетероциклоалкану і C3-8-гетероциклоалкену; де кожен Y і кожне кільце, конденсоване з Y , необов'язково заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно 8 8 8 8 8 8 вибраним із групи, що складається з R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 CO(O)R , °C(O)R , °C(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , 8 8 8 8 8 8 8 NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , 8 8 8 8 8 8 NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , 8 8 8 8 C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; 1 9 10 11 11 10 11 Z вибраний із групи, що складається з C(O)OR , C(O)NR R , C(O)R , NR C(O)R , 10 10 11 10 11 10 9 10 10 11 10 10 11 NR C(O)NR R , °C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NOR )NR R , NR C(=NCN)NR R , 10 10 11 9 10 11 10 11 10 11 10 11 10 11 NR S(O)2NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , N(R )S(O)2R , NR C(=NR )NR R , C(=S)NR R , 10 10 11 C(=NR )NR R , галогену, NO2 і CN; або 1 Z вибраний із групи, що складається з 3 UA 112326 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, C 1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу і C1-6-галогеналкілу; 2 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з дейтерію, галогену, C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу і C1-6-галогеналкілу; 2 два R , що приєднані до одного і того ж атома вуглецю, разом із зазначеним атомом вуглецю, необов'язково утворюють кільце, вибране з групи, що складається з гетероциклоалкілу, гетероциклоалкенілу, циклоалкілу і циклоалкенілу; 3 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, C 1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу і C1-6-галогеналкілу; 4 12 13 12 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з NR R , OR , CN, 12 12 13 1213 12 14 12 14 14 NO2, галогену, C(O)OR , C(O)NR R , NR C(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)R , S(O)2R , 14 14 S(O)R і R ; 5 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C 1-6-алкілу, C2-6алкенілу, C2-6-алкінілу, C1-6-галогеналкілу, C1-6-гідроксіалкілу, арилу, гетероциклілу, циклоалкілу і циклоалкенілу; 6A R незалежно вибраний із групи, що складається з водню, C 1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6алкінілу і C1-6-галогеналкілу; 6 7 кожен R і R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з водню, 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , °C(O)R , °C(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, 15 15 15 15 15 15 15 15 15 NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 15 15 15 15 15 15 15 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , 15 15 15 15 15 15 C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , 15 SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; 8 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C1-6-алкілу, C2-6алкенілу, C2-6-алкінілу, C1-6-галогеналкілу, арилу, гетероциклілу, циклоалкілу і циклоалкенілу; де 8 C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл і C1-6-галогеналкіл в R необов'язково заміщені одним, двома, трьома, чотирма, п'ятьма або шістьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що 16 16 16 16 16 16 16 16 16 складається з R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , °C(O)R , °C(O)OR , NH2, 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , 16 16 16 16 16 16 NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, 16 16 16 16 16 16 C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, 16 16 SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; де арил, гетероцикліл, 8 циклоалкіл і циклоалкеніл в R необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з C 1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, C1-6галогеналкілу, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br і I; 9 R вибраний із групи, що складається з C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, C1-6галогеналкілу, циклоалкілу, фенілу і (CH2)1-4-фенілу; і 10 11 R і R , у кожному випадку, незалежно вибрані з групи, що складається з водню, C 1-6алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, C3-6-циклоалкілу, C1-6-галогеналкілу, фенілу і (CH2)1-4-фенілу; або 10 11 10 9 R і R або R і R , разом з атомом, до якого кожний приєднаний, об'єднані з утворенням гетероциклілу; 4 UA 112326 C2 k 5 10 15 20 25 30 35 40 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C1-6-алкілу, C2-6алкенілу, C2-6-алкінілу, C3-7-гетероциклоалкілу, C3-7-циклоалкілу і C1-6-галогеналкілу; де C1-6k алкіл, C2-6-алкеніл і C2-6-алкініл в R необов'язково заміщені арилом, гетероциклілом, циклоалкілом або циклоалкенілом; 12 13 R і R , у кожному випадку, незалежно вибрані з групи, що складається з водню, C 1-4алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу і (CH2)1-4-фенілу; 14 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C 1-4-алкілу, C2-4алкенілу, C2-4-алкінілу і C1-4-галогеналкілу; 12 13 12 14 R і R або R і R , у кожному випадку, разом з атомом, до якого кожний приєднаний, необов'язково об'єднані з утворенням гетероциклілу; 15 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C1-4-алкілу, C2-4алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, арилу, гетероциклілу, циклоалкілу і 15 циклоалкенілу; де C1-4-алкіл, C2-4-алкеніл, C2-4-алкініл, C1-4-галогеналкіл і C1-4-гідроксіалкіл в R необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-алкокси, арилу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкенілу, гетероарилу, циклоалкілу і циклоалкенілу, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO 2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br і I; 16 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C 1-4-алкілу, C2-4алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, арилу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкенілу, гетероарилу, циклоалкілу і циклоалкенілу; де C 1-4-алкіл, C2-4-алкеніл, C2-416 алкініл, C1-4-галогеналкіл і C1-4-гідроксіалкіл в R необов'язково заміщені одним замісником, незалежно вибраним із групи, що складається з OCH3, OCH2CH2OCH3 і OCH2CH2NHCH3; q дорівнює 1, 2 або 3; s дорівнює 0, 1, 2 або 3; r дорівнює 0, 1, 2 або 3; де сума s і r дорівнює 0, 1 або 2; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і p дорівнює 0, 1 або 2. 1 В іншому варіанті здійснення формули (I), Y являє собою піроліл, піразоліл або триазоліл. 1 В іншому варіанті здійснення формули (I), Y являє собою піридиніл або феніл. В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл; який 4 необов'язково заміщений одним, двома, трьома або чотирма R . В іншому варіанті здійснення 1 формули (I) Y являє собою піроліл, піразоліл або триазоліл, і Х являє собою бензо[d]тіазоліл; 4 який необов'язково заміщений одним, двома, трьома або чотирма R . В іншому варіанті 1 здійснення формули (I), Y являє собою піридиніл або феніл, і Х являє собою бензо[d]тіазоліл; 4 який необов'язково заміщений одним, двома, трьома або чотирма R . 1 В іншому варіанті здійснення формули (I), Y являє собою піроліл, піразоліл або триазоліл; і 1 Z являє собою або . В іншому варіанті здійснення формули (I), Y 1 45 50 1 являє собою піридиніл або феніл; і Z являє собою або . 1 В іншому варіанті здійснення формули (I), Y являє собою піроліл, піразоліл або триазоліл; 1 6 7 2 L являє собою (CR R )q; і Y вибраний із групи, що складається з C3-7-циклоалкілу, C4-76 7 циклоалкенілу, фенілу, C5-6-гетероарилу і C3-7-гетероциклоалкілу; де R і R , у кожному випадку, 15 являє собою R або водень; і q дорівнює 1, 2 або 3. В іншому варіанті здійснення формули (I), 1 1 6 7 2 Y являє собою піридиніл або феніл; L являє собою (CR R )q; і Y вибраний із групи, що складається з C3-7-циклоалкілу, C4-7-циклоалкенілу, фенілу, C5-6-гетероарилу і C3-76 7 15 гетероциклоалкілу; де R і R , у кожному випадку, являє собою R або водень; і q дорівнює 1, 2 або 3. 1 В іншому варіанті здійснення формули (I), Y являє собою піроліл, піразоліл або триазоліл; 1 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 L вибраний із групи, що складається з (CR R )s-C(O)NR -(CR R )r і (CR R )s-S(O)2NR -(CR R )r; 6A s дорівнює 0; r дорівнює 0 або 1; R незалежно вибраний із групи, що складається з водню і C16 7 6-алкілу; і R і R , у кожному випадку, являють собою водень. В іншому варіанті здійснення 1 1 формули (I), Y являє собою піридиніл або феніл; L вибраний із групи, що складається з 5 UA 112326 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 (CR R )s-NR C(O)-(CR R )r, (CR R )s-C(O)NR -(CR R )r, (CR R )s-NR -(CR R )r, (CR R )s6A 6 7 6 7 6A 6 7 6A S(O)2NR -(CR R )r і (CR R )s-NR S(O)2-(CR R )r; s дорівнює 0; r дорівнює 0 або 1; R 6 7 незалежно вибраний із групи, що складається з водню і C 1-6-алкілу; і R і R , у кожному випадку, являють собою водень. Ще один варіант здійснення стосується сполуки формули (I), вибраної з групи, що складається з 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-1H-піразол-4іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(піридин-4-ілметил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(піридин-3-ілметил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(4-гідроксибензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(1-фенілетил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{4-[2(диметиламіно)етокси]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 3-(1-бензил-1H-піразол-4-іл)-6-{8-[(5,6-дифтор-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамоїл]-3,4дигідроізохінолін-2(1H)-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[2-(4фторфеніл)етил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3-хлорбензил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 3-(1-бензил-1H-піразол-4-іл)-6-{8-[(6-фтор-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамоїл]-3,4дигідроізохінолін-2(1H)-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 3-(1-бензил-1H-піразол-4-іл)-6-{8-[(6-метокси-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамоїл]-3,4дигідроізохінолін-2(1H)-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-3,5-диметил1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3-метилбензил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3-метоксибензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(4-хлорбензил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[3(бензилокси)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3-гідроксибензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{3-[2(диметиламіно)етокси]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-3-метил-1Hпіразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-5-метил-1Hпіразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 3-(1-бензил-1H-піразол-4-іл)-6-{8-[(7-хлор-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамоїл]-3,4дигідроізохінолін-2(1H)-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[6-(піролідин-1іл)піридин-2-іл]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-феніл-1H-піразол-4іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3-ціанобензил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2-хлорбензил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(піридин-2-ілметил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-3-ціано-1Hпіразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(нафтален-2ілметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[3-(3-метил-1,2,4оксадіазол-5-іл)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-бензил-3(гідроксиметил)-5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[2(бензилокси)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-метил-1-{[6(піролідин-1-іл)піридин-2-іл]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-бензил-3(етоксикарбоніл)-5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[3(диметиламіно)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-3-карбокси-5метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2-гідроксибензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2,3-дигідро-1Hінден-1-іл)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2-фенілетил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3,4-дигідро-2Hхромен-4-іл)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{2-[2(диметиламіно)етокси]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2-фторбензил)-5метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(циклогексилметил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(циклогексилметил)5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(4-{[3(диметиламіно)пропіл]аміно}-3-нітробензил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(4-фтор-3нітробензил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{2-[2-(морфолін-4іл)етокси]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{2-[3(диметиламіно)пропокси]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[2-(піридин-4ілметокси)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{2-[2(диметиламіно)етокси]бензил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(тетрагідро-2H-піран4-ілметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{2-[3(диметиламіно)проп-1-ін-1-іл]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2,3-дифторбензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3,5-дифторбензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2,5-дифторбензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2,6-дифторбензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(тетрагідро-2H-піран3-ілметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2-нітробензил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 7 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(біфеніл-3-ілметил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2,2-диметилпропіл)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2-циклогексилетил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[3(трифторметил)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(біфеніл-2-ілметил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(циклопентилметил)5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3-формілбензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-5-феніл-1Hпіразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-1-(тетрагідро2H-піран-3-ілметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[(1фенілциклогексил)метил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{3[(диметиламіно)метил]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[3(метилсульфоніл)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(циклогексилметил)5-циклопропіл-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3,5-ди-третбутилбензил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[2-(морфолін-4ілсульфоніл)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[(4,4дифторциклогексил)метил]-5-метил-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1(трифторметил)циклогексил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(дифенілметил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[2-(морфолін-4іл)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[3-(морфолін-4-іл)-1фенілпропіл]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(третбутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-метил-1-{2-[2(морфолін-4-іл)етокси]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[2(диметиламіно)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-метил-1-{2-[3(морфолін-4-іл)пропокси]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{5-метил-1-[(1метилциклогексил)метил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(циклогексилметил)5-етил-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[(1R, 2R, 5R)-6,6диметилбіцикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[(1S, 2R, 5S)-6,6диметилбіцикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(2метилпропіл)циклогексил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 8 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(2метоксіетил)циклогексил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[2-(2метоксіетокси)бензил]-5-метил-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(2метоксіетил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[(1R, 2R, 4R)біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ілметил]-5-метил-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[(3,3диметилциклогексил)метил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3-метокси-1фенілпропіл)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(4-метокси-1фенілбутил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2-метоксі-2-оксо-1фенілетил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2-циклогексил-1фенілетил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(3метоксипропіл)циклогексил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{2-[3-гідрокси-2(гідроксиметил)-2-метилпропокси]бензил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{5-метил-1-[2(тетрагідро-2H-піран-4-ілметокси)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[2-(1,4-діоксан-2ілметокси)бензил]-5-метил-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(2метоксіетокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(4феноксифеніл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(3феноксифеніл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[3-(4нітрофенокси)феніл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[3-(4хлорфенокси)феніл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(3бензилфеніл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[3-(циклогексилметил)2-метилфеніл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(4-метил-3феноксифеніл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-метил-5феноксифеніл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-метил-3феноксифеніл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-метил-4феноксифеніл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[3(циклогексилметокси)-2-метилфеніл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[4-(циклогексилокси)-2метилфеніл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[3-(циклогексилокси)-2метилфеніл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[4(циклогексилметокси)-2-метилфеніл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[2-ціано-3(циклогексилокси)феніл]піридин-2-карбонової кислоти; 9 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[2-хлор-3(циклогексилокси)феніл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[3-(циклогексиламіно)-2метилфеніл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[3-(циклогексилокси)-2фторфеніл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[3-(циклогексилокси)-2(трифторметил)феніл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{3-[(3,3диметилциклогексил)окси]-2-метилфеніл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-1H-1,2,3триазол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-бензил-5(етоксикарбоніл)-2-метил-1H-пірол-3-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-5-карбокси-2метил-1H-пірол-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-1H-пірол-3іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[(4метилфеніл)сульфоніл]-1H-пірол-3-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензоїл-1H-пірол-3іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(фенілсульфоніл)1H-пірол-3-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-5-ціано-2метил-1H-пірол-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-ціано-1(циклогексилметил)-2-метил-1H-пірол-3-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-ціано-2-метил-1-{[1(піперидин-1-іл)циклогексил]метил}-1H-пірол-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6,6'-біс[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3,3'-біпіридин-2,2'дикарбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-бензил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(2метоксіетил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(піперидин-4ілметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[2-(піридин-2-ілметил)1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[2-(циклогексилметил)1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-2'-(циклогексилокси)-3'метил-3,4'-біпіридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-2'-(циклогексилокси)-3,4'біпіридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-2'-фенокси-3,4'-біпіридин2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-1Hпіроло[2,3-b]піридин-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3'-метил-2'-фенокси-3,4'біпіридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3'-метил-2'[метил(феніл)аміно]-3,4'-біпіридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1(метоксиметил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[3,3-диметил-1(морфолін-4-іл)циклогексил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(2-метоксіетил)3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 10 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(3метоксипропіл)циклогептил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{5-(1-{[1-(2-метоксіетил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-піразол-4іл)-6-[(метилсульфоніл)карбамоїл]піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-карбоксаміду; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(тетрагідро-2H-піран2-ілметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[(1R, 2R, 3R, 5S)-2(2-метоксіетил)-6,6-диметилбіцикло[3.1.1]гепт-3-ил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(2метоксіетокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[1-циклогексил-3(морфолін-4-іл)пропіл]-5-метил-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-1H-індазол-5іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-1-(тетрагідро2H-піран-2-ілметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-1-({1-[3(морфолін-4-іл)пропокси]циклогептил}метил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-метил-3[метил(феніл)аміно]феніл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[(1-метокси-3,3диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[(1S, 2R, 5S)-6,6диметилбіцикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{3-[(3,3диметилциклогексил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-метил-1-{[1(морфолін-4-іл)циклогексил]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-2'[циклогексил(метил)аміно]-3'-метил-3,4'-біпіридин-2-карбонової кислоти; N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-(5-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1Hпіразол-4-іл}-6-[(метилсульфоніл)карбамоїл]піридин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8карбоксаміду; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-1-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{5-метил-1-[(1метилциклогексил)метил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3'-ціано-2'[циклогексил(метил)аміно]-3,4'-біпіридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[(1метоксициклогексил)метил]-5-метил-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[(1-метокси-3,3диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-({1-[2-(1,1діоксидотіоморфолін-4-іл)етокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-ціано-2-метил-1-{[1(морфолін-4-іл)циклогексил]метил}-1H-пірол-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(2гідроксіетокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(2,3диметоксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; N-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-{5-[5-ціано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пірол-3-іл]-6[(метилсульфоніл)карбамоїл]піридин-2-іл}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-карбоксаміду; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-ціано-1-{[1-(2метоксіетокси)циклогептил]метил}-2-метил-1H-пірол-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(1,4-діоксан-2ілметокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-1-({1-[2(морфолін-4-іл)-2-оксоетокси]циклогексил}метил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 11 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(2,3дигідроксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-ціано-1-{[1(диметиламіно)циклогексил]метил}-2-метил-1H-пірол-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{3[(циклогексилкарбоніл)(метил)аміно]-2-метилфеніл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2(метилсульфоніл)етокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(2-метил-3-{метил[(1метилциклогексил)карбоніл]аміно}феніл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[1-(2-метоксіетокси)3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-ціано-3[(циклогексилсульфоніл)(метил)аміно]феніл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{2-ціано-3-[23,7 (трицикло[3.3.1.1 ]дец-1-ил)піролідин-1-іл]феніл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3'-метил-2'-(піперидин-1іл)-3,4'-біпіридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(1-циклогексил-3метоксипропіл)-5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2(метиламіно)етокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{5-метил-1-[(2,6,6триметилтетрагідро-2H-піран-2-іл)метил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-1H-індазол-4іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-1Hпіроло[2,3-c]піридин-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти і їх терапевтично прийнятних солей, метаболітів, пролікарських засобів, солей метаболітів і солей пролікарських засобів. Інший варіант здійснення стосується композиції для лікування раку сечового міхура, раку головного мозку, раку молочної залози, раку кісткового мозку, раку шийки матки, хронічного лімфоцитарного лейкозу, колоректального раку, раку стравоходу, гепатоцелюлярного раку, лімфобластного лейкозу, фолікулярної лімфоми, лімфолейкозу T-клітинного або В-клітинного походження, меланоми, мієлогенного лейкозу, мієломи, раку порожнини рота, раку яєчників, недрібноклітинного раку легень, хронічного лімфоцитарного лейкозу, мієломи, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку легень або раку селезінки, де зазначена композиція містить ексципієнт і терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I). Інший варіант здійснення стосується способу лікування раку сечового міхура, раку головного мозку, раку молочної залози, раку кісткового мозку, раку шийки матки, хронічного лімфоцитарного лейкозу, колоректального раку, раку стравоходу, гепатоцелюлярного раку, лімфобластного лейкозу, фолікулярної лімфоми, лімфолейкозу T-клітинного або В-клітинного походження, меланоми, мієлогенного лейкозу, мієломи, раку порожнини рота, раку яєчників, недрібноклітинного раку легень, хронічного лімфоцитарного лейкозу, мієломи, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку легень або раку селезінки у пацієнта, де зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I). Інший варіант здійснення стосується способу лікування раку сечового міхура, раку головного мозку, раку молочної залози, раку кісткового мозку, раку шийки матки, хронічного лімфоцитарного лейкозу, колоректального раку, раку стравоходу, гепатоцелюлярного раку, лімфобластного лейкозу, фолікулярної лімфоми, лімфолейкозу T-клітинного або В-клітинного походження, меланоми, мієлогенного лейкозу, мієломи, раку порожнини рота, раку яєчників, недрібноклітинного раку легень, хронічного лімфоцитарного лейкозу, мієломи, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку легень або раку селезінки у пацієнта, де зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) і терапевтично ефективної кількості одного додаткового терапевтичного засобу або більше одного додаткового терапевтичного засобу. Докладний опис винаходу Абревіатури і визначення 12 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Якщо не визначено інакше в даному документі, наукові і технічні терміни, використовувані в контексті даного винаходу, мають значення, звичайно зрозумілі фахівцям у даній галузі. Зміст і широта терміна повинні бути зрозумілі, однак, у випадку будь-якої прихованої двозначності, визначення, представлені в даному документі, перевершують по важливості визначення будьякого словника або стороннього визначення. У цій заявці використання "або" означає "і/або", якщо не зазначено іншого. Крім того, використання терміна "включаючи", а також інших форм, таких як "включає" і "включено", не обмежене. Що стосується використання слів "містять" або "містить", або "який містить" у даній заявці на патент (включаючи формулу винаходу), то заявники хотіли б відзначити, що, якщо з контексту не випливає іншого, то ці слова використовуються, виходячи з того і на основі чіткого розуміння того, що їх варто інтерпретувати як включно, а не виключно, і заявник має на увазі, що кожне з цих слів повинно використовуватися в тлумаченні патентної заявки, у тому числі у формули винаходу. Стосовно змінної, котра зустрічається більше одного разу в будь-якому заміснику або в сполуці за винаходом або будь-якій іншій формулі даного опису, її визначення в кожному випадку не залежить від визначення в будь-яких інших випадках. Комбінації замісників припустимі, тільки якщо такі комбінації дають стабільну сполуку. Стабільні сполуки являють собою сполуки, що можуть бути виділені в придатному ступені чистоти з реакційної суміші. Варто розуміти, що придатні валентності зберігаються для всіх комбінацій даного опису, що одновалентні групи, які мають більше ніж один атом, приєднані через свої ліві кінці, а двовалентні групи зображені зліва направо. Як використовується в даному описі й у прикладеній формулі винаходу, якщо не зазначено іншого, наступні терміни мають зазначені значення. Термін "алкіл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає насичений вуглеводневий замісник з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який, як правило, містить від 1 до приблизно 10 атомів вуглецю або в іншому варіанті здійснення від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, в іншому варіанті здійснення від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю і в іншому варіанті здійснення від 1 до приблизно 4 атомів вуглецю. Приклади таких замісників включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл і гексил тощо. Термін "алкеніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає вуглеводневий замісник з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить один або декілька подвійних зв'язків і, як правило, від 2 до приблизно 10 атомів вуглецю або в іншому варіанті здійснення від 2 до приблизно 8 атомів вуглецю, в іншому варіанті здійснення від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю і в іншому варіанті здійснення від 2 до приблизно 4 атомів вуглецю. Приклади таких замісників включають етеніл (вініл), 2-пропеніл, 3-пропеніл, 1,4-пентадієніл, 1,4бутадієніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл і 3-бутеніл тощо. Термін "алкініл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає вуглеводневий замісник з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить один або декілька потрійних зв'язків і, як правило, від 2 до приблизно 10 атомів вуглецю або в іншому варіанті здійснення від 2 до приблизно 8 атомів вуглецю, в іншому варіанті здійснення від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю і в іншому варіанті здійснення від 2 до приблизно 4 атомів вуглецю. Приклади таких замісників включають етиніл, 2-пропініл, 3-пропініл, 2-бутиніл і 3-бутиніл тощо. Термін "карбоцикліл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає насичений циклічний (тобто "циклоалкіл"), частково насичений циклічний (тобто "циклоалкеніл") або повністю ненасичений (тобто "арил") вуглеводневий замісник, що містить від 3 до 14 вуглецевих кільцевих атомів ("кільцеві атоми" являють собою атоми, зв'язані разом з утворенням кільця або кілець циклічного замісника). Карбоцикліл може бути однокільцевою (моноциклічною) або поліциклічною кільцевою структурою. Карбоцикліл може бути однокільцевою структурою, що, як правило, містить від 3 до 8 кільцевих атомів, більш типово від 3 до 6 кільцевих атомів і ще більш типово від 5 до 6 кільцевих атомів. Приклади таких однокільцевих карбоциклілів включають циклопропіл (циклопропаніл), циклобутил (циклобутаніл), циклопентил (циклопентаніл), циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил (циклогексаніл), циклогексеніл, циклогексадієніл, циклооктаніл і феніл. Карбоцикліл може альтернативно бути поліциклічним (тобто може містити більше одного кільця). Приклади поліциклічних карбоциклілів включають з'єднані містком, конденсовані і спіроциклічні карбоцикліли. У спіроциклічному карбоциклілі один атом належить до двох різних кілець. Приклади спіроциклічних карбоциклілів включають спіропентаніл, спіро[3.5]нонаніл і спіро[2.5]октаніл. У зв'язаному містком карбоциклілі кільця мають щонайменше два загальних несусідніх атоми. Приклади зв'язаних містком карбоциклілів включають біцикло[2.2.1]гептаніл, 3,7 біцикло[2.2.1]гепт-2-еніл і адамантаніл (трицикло[3.3.1.1 ]деканіл). У карбоциклічній системі 13 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 конденсованих кілець два або більше кілець можуть бути конденсовані разом таким чином, що два кільця мають один загальний зв'язок. Приклади карбоциклілів із двома або трьома конденсованими кільцями включають нафталеніл, тетрагідронафталеніл (тетралініл), інденіл, інданіл (дигідроінденіл), антраценіл, фенантреніл і декалініл. Термін "циклоалкіл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає насичений циклічний вуглеводневий замісник, що містить від 3 до 14 вуглецевих кільцевих атомів. Циклоалкіл може бути одиничним вуглецевим кільцем, яке, як правило, містить від 3 до 8 вуглецевих кільцевих атомів і більш типово від 3 до 6 кільцевих атомів. Приклади однокільцевих циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептаніл і циклооктаніл. Циклоалкіл може альтернативно бути поліциклічним або містити більше одного кільця. Приклади поліциклічних циклоалкілів включають зв'язані містком, конденсовані і спіроциклічні карбоцикліли. Приклади зв'язаних містком циклоалкілів включають адамантаніл 3,7 (трицикло[3.3.1.1 ]деканіл) і біцикло[3.1.1]гептаніл. Термін "Cx-y-циклоалкіл" означає циклоалкільну циклічну систему, яка містить від x до y атомів вуглецю. Наприклад, "C3-7-циклоалкіл" означає циклоалкільну циклічну систему, яка містить від 3 до 7 атомів вуглецю. Термін "циклоалкеніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає частково насичений циклічний вуглеводневий замісник, що містить від 3 до 14 вуглецевих кільцевих атомів. Циклоалкеніл може бути одиничним вуглецевим кільцем, яке, як правило, містить від 3 до 8 вуглецевих кільцевих атомів і більш типово від 4 до 6 кільцевих атомів. Приклади однокільцевих циклоалкенілів включають циклопентеніл і циклогексеніл. Циклоалкеніл може альтернативно бути поліциклічним або містити більше одного кільця. Приклади поліциклічних циклоалкенілів включають зв'язані містком, конденсовані і спіроциклічні карбоцикліли. Приклади зв'язаних містком циклоалкенілів включають біцикло[2.2.1]гепт-2-еніл. Термін "Cx-y-циклоалкеніл" означає циклоалкенільну циклічну систему, яка містить від x до y атомів вуглецю. Наприклад, "C4-7-циклоалкеніл" означає циклоалкенільну циклічну систему, яка містить від 4 до 7 атомів вуглецю. Термін "арил" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає ароматичний карбоцикліл, що містить від 6 до 14 вуглецевих кільцевих атомів. Арил може бути моноциклічним або поліциклічним (тобто може містити більше одного кільця). У випадку поліциклічних ароматичних кілець, тільки одна кільцева поліциклічна система повинна бути ненасиченою, тоді як кільце(я), що залишилося, може бути насиченим, частково насиченим або ненасиченим. Приклади арилів включають феніл, нафталеніл, інденіл, інданіл і тетрагідронафтил. Термін "гетероарилен" означає двовалентний гетероарен. Термін "арилен" означає двовалентний арен. Термін "фенілен" означає двовалентний бензол. У деяких випадках число атомів вуглецю в заміснику (наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил і арил) зазначене за допомогою префікса "Cx-y-", де x являє собою мінімальне, а y являє собою максимальне число атомів вуглецю. Таким чином, наприклад, "C1-6-алкіл" належить до алкілу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Як додатковий приклад "C3-8-циклоалкіл" означає насичене вуглеводневе кільце, що містить від 3 до 8 вуглецевих кільцевих атомів. Термін "Cx-y розгалужений алкільний ланцюг" означає насичений вуглеводневий замісник, що містить від x до y вуглеців, де приєднання відбувається по діалкільному тривалентному або триалкільному чотиривалентному вуглецевому радикалу. Приклади таких замісників включають ізопентаніл (пентан-3-іл), неопентаніл (2,2-диметилпропан-2-іл), гептан-4-іл і 2,6-диметилгептан4-іл. Термін "C3-11-алкіл з розгалуженим ланцюгом" означає насичений вуглеводневий замісник, що містить від 3 до 11 вуглеців, де приєднання відбувається по діалкільному тривалентному або триалкільному чотиривалентному вуглецевому радикалу. Термін "водень" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає водневий радикал і може бути зображений як -H. Термін "гідрокси" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -OH. Термін "карбокси" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -C(O)-OH. Термін "аміно" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -NH2. Термін "галоген" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає радикал фтору (який може бути зображений як -F), радикал хлору (який може бути зображений як -Cl), радикал брому (який може бути зображений як -Br) або радикал йоду (який може бути зображений як -I). 14 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Якщо замісник описаний як "заміщений", неводневий радикал знаходиться на місці водневого радикала на вуглеці або азоті замісника. Таким чином, наприклад, заміщений алкільний замісник являє собою алкільний замісник, у якому щонайменше один неводневий радикал знаходиться на місці водневого радикала на алкільном заміснику. Як приклад, монофторалкіл являє собою алкіл, заміщений радикалом фтору, а дифторалкіл являє собою алкіл, заміщений двома радикалами фтору. Варто розуміти, що, якщо на заміснику відбувається більше одного заміщення, у кожному випадку неводневі радикали можуть бути однаковими або різними (якщо не зазначено інакше). Якщо замісник описаний як "необов'язково заміщений", то замісник може бути або (1) незаміщеним, або (2) заміщеним. Якщо замісник описаний як необов'язково заміщений неводневими радикалами, число яких не перевищує визначеного числа, то замісник може бути або (1) незаміщеним; або (2) заміщеним неводневими радикалами, число яких не перевищує визначеного числа або не перевищує максимального числа положень замісника, що можуть бути заміщені, якщо це число менше. Таким чином, наприклад, якщо замісник описаний як гетероарил, необов'язково заміщений неводневими радикалами, число яких не перевищує 3, то будь-який гетероарил з числом положень, що можуть бути заміщені, менше 3 може бути необов'язково заміщений тільки таким числом неводневих радикалів, яке не перевищує числа положень, що можуть бути заміщені в гетероарилі. Наприклад, тетразоліл (який має тільки одне положення, що може бути заміщене) може бути необов'язково заміщений тільки одним неводневим радикалом. Як інший приклад, якщо азот аміногрупи описаний як необов'язково заміщений неводневими радикалами, число яких не перевищує 2, то азот первинної аміногрупи буде необов'язково заміщений неводневими радикалами, число яких не перевищує 2, тоді як азот вторинної аміногрупи буде необов'язково заміщений тільки одним неводневим радикалом. У даній патентній заявці терміни "замісник" і "радикал" використовуються взаємозамінно. Префікс "галоген" вказує, що замісник, перед яким стоїть зазначений префікс, заміщений одним або декількома незалежно вибраними радикалами галогену. Наприклад, галогеналкіл означає алкільний замісник, в якому щонайменше один водневий радикал заміщений радикалом галогену. Приклади галогеналкілів включають хлорметил, 1-брометил, фторметил, дифторметил, трифторметил і 1,1,1-трифторетил. Варто розуміти, що, якщо замісник заміщений більше ніж одним радикалом галогену, то ці радикали галогену можуть бути однаковими або різними (якщо не зазначене інакше). Префікс "пергалоген" указує, що кожен водневий радикал на заміснику, перед яким стоїть цей префікс, заміщений незалежно вибраними радикалами галогену, тобто кожен водневий радикал на заміснику заміщений радикалом галогену. Якщо всі радикали галогену ідентичні, то префікс, як правило, визначає радикал галогену. Таким чином, наприклад, термін "перфтор" означає, що кожен водневий радикал на заміснику, перед яким стоїть префікс, заміщений радикалом фтору. Наприклад, термін "перфторалкіл" означає алкільний замісник, в якому радикал фтору знаходиться замість кожного водневого радикала. Термін "карбоніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -C(O)-. Термін "амінокарбоніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -C(O)NH2. Термін "оксо" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає (=O). Термін "окси" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає простий ефірний замісник і може бути зображений як -O-. Термін "гідроксіалкіл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -алкілOH. Термін "алкіламіно" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -алкіл-NH2. Термін "алкілокси" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає алкіловий ефір як замісник, тобто -O-алкіл. Приклади таких замісників включають метокси (-O-CH3), етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси і трет-бутокси. Термін "алкілкарбоніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -C(O)алкіл. Термін "аміноалкілкарбоніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає C(O)-алкіл-NH2. Термін "алкілоксикарбоніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає C(O)-O-алкіл. Термін "карбоциклілкарбоніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає C(O)-карбоцикліл. Аналогічно, термін "гетероциклілкарбоніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -C(O)-гетероцикліл. 15 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "карбоциклілалкілкарбоніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -C(O)-алкілкарбоцикліл. Аналогічно, термін "гетероциклілалкілкарбоніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -C(O)-алкілгетероцикліл. Термін "карбоциклілоксикарбоніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -C(O)-O-карбоцикліл. Термін "карбоциклілалкілоксикарбоніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -C(O)-O-алкілкарбоцикліл. Термін "тіо" або "тіа" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає заміну на радикал сірки, тобто тіаефірний замісник означає простий ефір як замісник, де двовалентний атом сірки знаходиться замість атома кисню простого ефіру. Такий замісник може бути зображений як -S-. Наприклад, "алкіл-тіо-алкіл" означає алкіл-S-алкіл (алкіл-сульфаніл-алкіл). Термін "тіол" або "сульфгідрил" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає сульфгідрильний замісник і може бути зображений як -SH. Термін "тіокарбоніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає карбоніл, де атом кисню заміщений на сірку. Такий замісник може бути зображений як -C(S)-. Термін "сульфоніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -S(O)2-. Термін "аміносульфоніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає S(O)2-NH2. Термін "сульфініл" або "сульфоксидо" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає -S(O)-. Термін "гетероцикліл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає насичену (тобто "гетероциклоалкіл"), частково насичену (тобто "гетероциклоалкеніл") або повністю ненасичену (тобто "гетероарил") кільцеву структуру, що містить загалом від 3 до 14 кільцевих атомів. Щонайменше один з кільцевих атомів являє собою гетероатом (тобто кисень, азот або сірку), а інші кільцеві атоми незалежно вибрані з групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту і сірки. Гетероцикліл може бути однокільцевою (моноциклічною) або поліциклічною кільцевою структурою. Гетероцикліл може бути одиничним кільцем, яке, як правило, містить від 3 до 7 кільцевих атомів, більш типово від 3 до 6 кільцевих атомів і ще більш типово від 5 до 6 кільцевих атомів. Приклади однокільцевих гетероциклілів включають фураніл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тіофеніл (тіофураніл), дигідротіофеніл, тетрагідротіофеніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіазолініл, ізотіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, тіадіазоліл, оксадіазоліл (включаючи 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл (фуразаніл) або 1,3,4-оксадіазоліл), оксатриазоліл (включаючи 1,2,3,4оксатриазоліл або 1,2,3,5-оксатриазоліл), діоксазоліл (включаючи 1,2,3-діоксазоліл, 1,2,4діоксазоліл, 1,3,2-діоксазоліл або 1,3,4-діоксазоліл), 1,4-діоксаніл, діоксотіоморфолініл, оксатіазоліл, оксатіоліл, оксатіоланіл, піраніл, дигідропіраніл, тіопіраніл, тетрагідротіопіраніл, піридиніл (азиніл), піперидиніл, діазиніл (включаючи піридазиніл (1,2-діазиніл), піримідиніл (1,3діазиніл) або піразиніл (1,4-діазиніл)), піперазиніл, триазиніл (включаючи 1,3,5-триазиніл, 1,2,4триазиніл, і 1,2,3-триазиніл), оксазиніл (включаючи 1,2-оксазиніл, 1,3-оксазиніл або 1,4оксазиніл), оксатіазиніл (включаючи 1,2,3-оксатіазиніл, 1,2,4-оксатіазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл або 1,2,6-оксатіазиніл), оксадіазиніл (включаючи 1,2,3-оксадіaзиніл, 1,2,4-оксадіaзиніл, 1,4,2оксадіазиніл або 1,3,5-оксадіазиніл), морфолініл, азепініл, оксепініл, тієпініл, діазепініл, піридоніл (включаючи пірид-2(1H)-оніл і пірид-4(1H)-оніл), фуран-2(5H)-оніл, піримідоніл (включаючи пірамід-2(1H)-оніл і пірамід-4(3H)-оніл), оксазол-2(3H)-оніл, 1H-імідазол-2(3H)-оніл, піридазин-3(2H)-оніл і піразин-2(1H)-оніл. Гетероцикліл може бути альтернативно поліциклічним (тобто може містити більше одного кільця). Приклади поліциклічних гетероциклілів включають зв'язані містком, конденсовані і спіроциклічні гетероцикліли. У спіроциклічних гетероциклілах один атом належить до двох різних кілець. У зв'язаному містком гетероциклілі кільця мають щонайменше два загальних несусідніх атоми. Приклади зв'язаних містком гетероциклілів включають 23,7 оксатрицикло[3.3.1.1 ]декан. У гетероциклілі з конденсованими кільцями два або більше кілець можуть бути конденсовані одне з одним таким чином, що два кільця мають один загальний зв'язок. Приклади гетероциклілів з конденсованими кільцями, що містять два або три кільця, включають імідазопіразиніл (включаючи імідазо[1,2-a]піразиніл), імідазопіридиніл (включаючи імідазо[1,2-a]піридиніл), імідазопіридазиніл (включаючи імідазо[1,2-b]піридазиніл), тіазолопіридиніл (включаючи тіазоло[5,4-c]піридиніл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[4,5 16 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 b]піридиніл, і тіазоло[4,5-c]піридиніл), індолізиніл, піранoпіроліл, 4H-хінолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл, піридопіридиніл (включаючи піридо[3,4-b]-піридиніл, піридо[3,2-b]-піридиніл або піридо[4,3-b]-піридиніл) і птеридиніл. Інші приклади гетероциклілів з конденсованими кільцями включають бензоконденсовані гетероцикліли, такі як дигідрохроменіл, тетрагідроізохінолініл, індоліл, ізоіндоліл (ізобензазоліл, псевдоізоіндоліл), індоленіл (псевдоіндоліл), ізоіндазоліл (бензпіразоліл), бензазиніл (включаючи хінолініл (1-бензазиніл) або ізохінолініл (2-бензазиніл)), фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, бензодіазиніл (включаючи цинолініл (1,2-бензодіазиніл) або хіназолініл (1,3-бензодіазиніл)), бензопіраніл (включаючи хроманіл або ізохроманіл), бензоксазиніл (включаючи 1,3,2-бензоксaзиніл, 1,4,2-бензоксазиніл, 2,3,1-бензоксазиніл або 3,1,4-бензоксазиніл), бензо[d]тіазоліл і бензізоксазиніл (включаючи 1,2-бензізоксазиніл або 1,4бензізоксазиніл). Термін "гетероциклоалкіл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає насичений гетероцикліл. Термін "Cx-y-гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільну циклічну систему, що містить від x до y кільцевих атомів. Наприклад, "C3-7-гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільну циклічну систему, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів. Термін "гетероциклоалкеніл" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає частково насичений гетероцикліл. Термін "Cx-y-гетероциклоалкеніл" означає гетероциклоалкенільну циклічну систему, що містить від x до y кільцевих атомів. Наприклад, "C 3-7-гетероциклоалкеніл" означає гетероциклоалкенільну циклічну систему, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів. Термін "гетероарил" (самостійно або в комбінації з іншим терміном(ами)) означає ароматичний гетероцикліл, що містить від 5 до 14 кільцевих атомів. Гетероарил може бути одиничним кільцем або мати 2 або 3 конденсовані кільця. Приклади гетероарилів включають 6членні кільцеві замісники, такі як піридил, піразил, піримідиніл, піридазиніл і 1,3,5-, 1,2,4- або 1,2,3-триазиніл; 5-членні кільцеві замісники, такі як триазоліл, піроліл, імідазил, фураніл, тіофеніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- або 1,3,4-оксадіазоліл і ізотіазоліл; 6/5-членні конденсовані кільцеві замісники, такі як імідазопіразиніл (включаючи імідазо[1,2-a]піразиніл), імідазопіридиніл (включаючи імідазо[1,2-a]піридиніл), імідазопіридазиніл (включаючи імідазо[1,2-b]піридазиніл), тіазолoпіридиніл (включаючи тіазолo[5,4-c]піридиніл, тіазолo[5,4-b]піридиніл, тіазолo[4,5-b]піридиніл і тіазолo[4,5-c]піридиніл), бензо[d]тіазоліл, бензотіофураніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, пуриніл і антраніліл; і 6/6-членні конденсовані кільця, такі як бензопіраніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл і бензоксазиніл. Гетероарили можуть також бути гетероциклами, які мають донори ароматичного резонансу (4N+2 пі-електрон), такі як піридоніл (включаючи пірид-2(1H)-оніл і пірид-4(1H)-оніл), піримідоніл (включаючи пірамід-2(1H)-оніл і пірамід-4(3H)-оніл), піридазин-3(2H)-оніл і піразин-2(1H)-оніл. Термін "Cx-y-гетероарил" означає гетероарильну циклічну систему, що містить від x до y кільцевих атомів. Наприклад, "C5-6-гетероарил" означає гетероарильну циклічну систему, що містить від 5 до 6 кільцевих атомів. Термін "гетероарилен" означає двовалентну гетероарильну групу. Префікс, розташований перед замісником з множини компонентів стосується тільки першого компонента. Наприклад, термін "алкілциклоалкіл" містить два компоненти: алкіл і циклоалкіл. Таким чином, префікс "C1-6-" у "C1-6-алкілциклоалкілі" означає, що алкільний компонент алкілциклоалкілу містить від 1 до 6 атомів вуглецю; префікс "C 1-6-" не описує циклоалкільний компонент. Як додатковий приклад, префікс "галоген" у "галогеналкілоксіалкілі" вказує, що тільки компонент алкілокси алкілоксіалкільного замісника заміщений одним або декількома радикалами галогену. Якщо заміщення на галоген може альтернативно або додатково відбуватися на алкільному компоненті, то замісник замість цього буде описаний як "галогензаміщений алкілоксіалкіл", а не "галогеналкілоксіалкіл". І, нарешті, якщо заміщення на галоген може відбуватися тільки на алкільному компоненті, то замісник буде замість цього описаний як "алкілоксигалогеналкіл". Терміни "лікувати" і "лікування" стосуються способу полегшення або припинення захворювання і/або супутніх симптомів. Терміни "запобігання" і "профілактика" стосуються способу запобігання початку захворювання і/або супутніх симптомів або перешкоджання виникненню захворювання у індивідуума. У рамках винаходу "запобігання" або "профілактика" також включають відстрочку початку захворювання і/або супутніх симптомів і зниження ризику виникнення захворювання у індивідуума. 17 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "терапевтично ефективна кількість" стосується такої кількості сполуки, введення якої є достатнім для запобігання розвитку або до деякої міри полегшення одного або декількох симптомів стану або захворювання, на які спрямоване лікування. Термін "модулювати" стосується здатності сполуки підвищувати або зменшувати функцію, або активність, кінази. Мається на увазі, що "модуляція", як використовується в рамках винаходу в різних формах, включає антагонізм, агонізм, частковий антагонізм і/або частковий агонізм активності, пов'язаної з кіназою. Інгібіторами кінази є сполуки, які, наприклад, зв'язуються, частково або повністю, блокують стимуляцію, знижують, запобігають, затримують активацію, інактивують, зменшують чутливість або негативно впливають на передачу сигналів. Активатори кіназ являють собою сполуки, які, наприклад, зв'язуються, стимулюють, збільшують, відкривають, активують, полегшують, підсилюють активацію, чутливість або позитивно впливають на передачу сигналу. Мається на увазі, що термін "композиція" у рамках винаходу включає продукт, який містить визначені інгредієнти у визначеній кількості, а також будь-який продукт, що виникає, прямо або опосередковано, при комбінуванні визначених інгредієнтів у визначених кількостях. Під "фармацевтично прийнятним" розуміють носій, розріджувач або ексципієнт, що повинен бути сумісний з іншими інгредієнтами складу і не здійснювати шкідливого впливу на реципієнта. "Індивідуум", як визначено в даному документі, включає тварин, таких як ссавці, включаючи, але ними не обмежуючись, примати (наприклад, люди), корови, вівця, кози, коні, собаки, кішки, кролики, щури, миші тощо. У переважних варіантах здійснення індивідуумом є людина. У рамках даного винаходу термін "захисна група NH" означає трихлоретоксикарбоніл, триброметоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, паранітробензилкарбоніл, ортобромбензилоксикарбоніл, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенілацетил, форміл, ацетил, бензоїл, трет-амілоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, параметоксибензилоксикарбоніл, 3,4-диметоксибензилоксикарбоніл, 4-(фенілазо)бензилоксикарбоніл, 2-фурфурилоксикарбоніл, дифенілметоксикарбоніл, 1,1диметилпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, фталоїл, сукциніл, аланіл, лейцил, 1адамантилоксикарбоніл, 8-хінолілоксикарбоніл, бензил, дифенілметил, трифенілметил, 2нітрофенілтіо, метансульфоніл, паратолуолсульфоніл, N, N-диметиламінометилен, бензиліден, 2-гідроксибензиліден, 2-гідрокси-5-хлорбензиліден, 2-гідрокси-1-нафтилметилен, 3-гідрокси-4піридилметилен, циклогексиліден, 2-етоксикарбонілциклогексиліден, 2етоксикарбонілциклопентиліден, 2-ацетилциклогексиліден, 3,3-диметил-5-оксициклогексиліден, дифенілфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-діоксол-4-ілметил, триметилсиліл, триетилсиліл і трифенілсиліл. У рамках даного винаходу термін "захисна група C(O)OH" означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 1,1-диметилпропіл, н-бутил, трет-бутил, феніл, нафтил, бензил, дифенілметил, трифенілметил, паранітробензил, параметоксибензил, біс(параметоксифеніл)метил, ацетилметил, бензоїлметил, паранітробензоїлметил, парабромбензоїлметил, параметансульфонілбензоїлметил, 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідрофураніл, 2,2,2трихлоретил, 2-(триметилсиліл)етил, ацетоксиметил, пропіонілоксиметил, півалоїлоксиметил, фталімідометил, сукцинімідометил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксіетоксиметил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, бензилоксиметил, метилтіометил, 2-метилтіоетил, фенілтіометил, 1,1-диметил-2-пропеніл, 3-метил-3-бутеніл, аліл, триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, третбутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, дифенілметилсиліл і третбутилметоксифенілсиліл. У рамках даного винаходу термін "захисна група OH або SH" означає бензилоксикарбоніл, 4-нітробензилоксикарбоніл, 4-бромбензилоксикарбоніл, 4-метоксибензилоксикарбоніл, 3,4диметоксибензилоксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1,1диметилпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, ізобутилоксикарбоніл, дифенілметоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, 2,2,2-триброметоксикарбоніл, 2(триметилсиліл)-етоксикарбоніл, 2-(фенілсульфоніл)етоксикарбоніл, 2-(трифенілфосфоніо)етоксикарбоніл, 2-фурфурилоксикарбоніл, 1-адамантилоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, S-бензилтіокарбоніл, 4-етокси-1-нафтилоксикарбоніл, 8-хінолілоксикарбоніл, ацетил, форміл, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксіацетил, феноксіацетил, півалоїл, бензоїл, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 1,1-диметил-2-пропеніл, 3-метил-3-бутеніл, аліл, бензил (фенілметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенілметил, трифенілметил, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, метоксиметил, метилтіометил, бензилоксиметил, 2-метоксіетоксиметил, 2,2,2-трихлоретоксиметил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, 1-етоксіетил, метансульфоніл, 18 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 паратолуолсульфоніл, триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, дифенілметилсиліл і третбутилметоксифенілсиліл. Сполуки Дані сполуки можуть знаходитися у вигляді геометричних ізомерів. Сполуки за даним винаходом можуть містити подвійні зв'язки "вуглець-вуглець" або подвійні зв'язки "вуглець-азот" у конфігурації Z або E, де термін "E" зображує замісники вищих порядків на протилежних сторонах подвійного зв'язку "вуглець-вуглець" або "вуглець-азот", а термін "Z" зображує замісники вищих порядків на одній і тій же стороні подвійного зв'язку "вуглець-вуглець" або "вуглець-азот", як визначено відповідно до правила Кана-Інгольда-Прелога. Сполуки за даним винаходом також можуть існувати як суміш ізомерів "E" і "Z". Замісники навколо циклоалкілу або гетероциклоалкілу іноді позначають як транс- або цис-конфігурація. Сполуки за даним винаходом можуть містити асиметрично заміщені атоми вуглецю в конфігурації R або S, де терміни "R" і "S" визначені відповідно до IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Сполуки, що мають асиметрично заміщені атоми вуглецю з рівною кількістю конфігурацій R і S, є рацемічними при цих атомах вуглецю. Для атомів з надлишком однієї конфігурації в порівнянні з іншою приписують конфігурацію, присутню у більшій кількості, переважно, якщо надлишок приблизно 85-90 %, більш переважно, якщо надлишок приблизно 95-99 %, і, ще більш переважно, надлишок більше приблизно 99 %. Таким чином, цей винахід включає рацемічні суміші, відносні й абсолютні стереоізомери і суміші відносних і абсолютних стереоізомерів. Насичені ізотопом або мічені сполуки Сполуки за винаходом можуть існувати в міченій ізотопом або насиченій ізотопом формі, що містить один або декілька атомів з атомною масою або масовим числом, відмінними від атомної маси або масового числа, що найбільше часто зустрічаються в природі. Ізотопи можуть бути радіоактивними або нерадіоактивними ізотопами. Ізотопи атомів, таких як водень, вуглець, 2 3 13 14 15 фосфор, сірка, фтор, хлор і йод, включають як необмежувальні приклади H, H, C, C, N, 18 32 35 18 36 125 O, P, S, F, Cl і I. Сполуки, які містять інші ізотопи і/або інші атоми, входять до складу даного винаходу. 2 В іншому варіанті здійснення мічені ізотопом сполуки містять ізотопи дейтерію ( H), тритію 3 14 ( H) або C. Мічені ізотопом сполуки за даним винаходом можуть бути одержані загальними способами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Такі мічені ізотопом сполуки можуть бути придатним способом одержані шляхом здійснення методик, описаних у прикладах даного опису і зображених на схемах, заміняючи немічений ізотопом реагент на легкодоступний мічений ізотопом реагент. У деяких випадках сполуки можуть бути оброблені міченими ізотопами реагентами для заміни нормального атома на ізотоп, наприклад водень на дейтерій може бути замінений шляхом впливу дейтерієвої кислоти, такої як D 2SO4/D2O. Крім зазначеного вище, подібні методики і проміжні сполуки описані, наприклад, у Lizondo J. et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner S.J. et al., J. Med. Chem. 39(3), 673 (1996); Mallesham B. et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); публікаціях PCT WO 1997010223, WO 2005099353, WO 1995007271, WO 2006008754; патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; і публікаціях патентних заявок США 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416 і 20090082471, ці способи, таким чином, включені у даний опис як посилання. Мічені ізотопом сполуки за винаходом можна використовувати як стандарти для визначення ефективності інгібіторів Bcl-xL в аналізах зв'язування. Ізотопвмісні сполуки використовуються у фармацевтичних дослідженнях для вивчення in vivo метаболічного шляху сполук шляхом оцінки механізму дії і метаболічного шляху неміченої ізотопом батьківської сполуки (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такі метаболічні аналізи є важливими для створення безпечного ефективного терапевтичного лікарського засобу також тому, що або in vivo активна сполука, що вводиться пацієнту, або метаболіти, одержувані з батьківської сполуки, можуть виявитися токсичними або карциногенними (Foster et al., Advances in Drug Research, Vol.14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999). Крім того, лікарські засоби, що містять нерадіоактивний ізотоп, такі як дейтеровані лікарські засоби, називані "важкими лікарськими засобами", можна використовувати для лікування захворювань і станів, пов'язаних з активністю Bcl-xL. Підвищення кількості ізотопу, присутнього у сполуці, вище його природного вмісту називається збагаченням. Приклади значень насичення включають приблизно від 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизно 100 моль %. При заміні аж до приблизно 15 % 19 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 нормальних атомів важким ізотопом і підтриманні протягом періоду від доби до тижня у ссавців, включаючи гризунів і собак, спостерігалося мінімальне число побічних ефектів (Czajka D.M. and Finkel A.J., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84:770; Thomson J.F., Ann. New York Acad. Sci, 1960 84:736; Czakja D.M. et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Було виявлено, що критична заміна дейтерієм аж до 15-23 % у рідині людини не викликає токсичності (Blagojevic N. et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R., Solares G. and Harling O. Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23:251 (1997)). Стабільне ізотопне мічення лікарського засобу може змінювати фізико-хімічні властивості, такі як рКа і ліпідну розчинність. Ці ефекти і зміни можуть впливати на фармакодинамічну відповідь молекули лікарського засобу, якщо ізотопна заміна впливає на область, що бере участь у взаємодії "ліганд-рецептор". Незважаючи на те, що деякі фізичні властивості стабільно міченої ізотопом молекули відрізняються від властивостей неміченої сполуки, хімічні і біологічні властивості залишаються тими ж, за одним важливим виключенням: через збільшення маси важкого ізотопу, будь-який зв'язок між важким ізотопом і іншим атомом буде сильніше, ніж той же зв'язок між легким ізотопом і таким атомом. Таким чином, включення ізотопу в сайт метаболізму або ферментативної трансформації уповільнить зазначені реакції, потенційно змінюючи фармакокінетичний профіль або ефективність відносно неізотопної сполуки. 1 1 2 1 1 2 3 Придатні групи для X, Y , L , Y , Z , R , R , R , m, n і p у сполуках формули (I) вибирають незалежно. Описані варіанти здійснення даного винаходу можна комбінувати. Такі комбінації передбачені в даному описі і входять у його обсяг. Наприклад, розглядається, що варіанти 1 1 2 1 1 2 3 здійснення для будь-якого з X, Y , L , Y , Z , R , R , R , m, n і p можна комбінувати з варіантами 1 1 2 1 1 2 3 здійснення, визначеними для будь-яких інших X, Y , L , Y , Z , R , R , R , m, n і p. Один з варіантів здійснення даного винаходу, таким чином, стосується сполук або їх терапевтично прийнятних солей, метаболітів, проліків, солей метаболітів і солей проліків, які можуть використовуватися як інгібітори антиапоптотичних білків Bcl-xL, сполуки мають формулу (I) , Формула (I) де Х являє собою гетероарил; де гетероарил, представлений Х, необов'язково заміщений 4 один, двома, трьома або чотирма R ; 1 Y являє собою фенілен або C5-6-гетероарилен; необов'язково конденсований з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що складається з C3-8-циклоалкану, C3-8-циклоалкену, 1 бензолу, C5-6-гетероарену, C3-8-гетероциклоалкану і C3-8-гетероциклоалкену; де Y необов'язково заміщений одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, що 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 складається з R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , °C(O)R , °C(O)OR , NH2, NHR , 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 5 5 5 5 5 5 5 5 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, 5 5 5 5 5 5 C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; 1 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 L вибраний із групи, що складається з (CR R )q, (CR R )s-O-(CR R )r, (CR R )s-C(O)-(CR R )r, 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A (CR R )s-S-(CR R )r, (CR R )s-S(O)2-(CR R )r, (CR R )s-NR C(O)-(CR R )r, (CR R )s-C(O)NR 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 (CR R )r, (CR R )s-NR -(CR R )r, (CR R )s-S(O)2NR -(CR R )r і (CR R )s-NR S(O)2-(CR R )r; і 2 Y вибраний із групи, що складається з C3-11-алкілу з розгалуженим ланцюгом, C3-7циклоалкілу, C4-7-циклоалкенілу, фенілу і C3-7-гетероциклілу; де C3-7-циклоалкіл, C4-7циклоалкеніл, феніл і C3-7-гетероцикліл необов'язково конденсовані з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що складається з C3-8-циклоалкану, C3-8-циклоалкену, бензолу, C52 6-гетероарену, C3-8-гетероциклоалкану і C3-8-гетероциклоалкену; де Y необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 складається з R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , °C(O)R , °C(O)OR , NH2, NHR , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 8 8 8 8 8 8 8 8 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, 8 8 8 8 8 8 C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; або 20 UA 112326 C2 1 5 10 15 L являє собою зв'язок; і 2 Y вибраний із групи, що складається з C3-7-циклоалкілу, C4-7-циклоалкенілу, фенілу і C3-72 гетероциклілу; де C3-7-циклоалкіл, C4-7-циклоалкеніл, феніл і C3-7-гетероцикліл, представлені Y , необов'язково конденсовані з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що складається з C3-8-циклоалкану, C3-8-циклоалкену, бензолу, C5-6-гетероарену, C3-8-гетероциклоалкану і C3-82 2 гетероциклоалкену; де кожен Y і кожне кільце, конденсоване з Y , необов'язково заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 складається з R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , °C(O)R , °C(O)OR , NH2, NHR , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 8 8 8 8 8 8 8 8 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, 8 8 8 8 8 8 C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; 1 9 10 11 11 10 11 Z вибраний із групи, що складається з C(O)OR , C(O)NR R , C(O)R , NR C(O)R , 10 10 11 10 11 10 9 10 10 11 10 10 11 NR C(O)NR R , °C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NOR )NR R , NR C(=NCN)NR R , 10 10 11 9 10 11 10 11 10 11 10 11 10 11 NR S(O)2NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , N(R )S(O)2R , NR C(=NR )NR R , C(=S)NR R , 10 10 11 C(=NR )NR R , галогену, NO2 і CN; або 1 Z вибраний із групи, що складається з 1 20 25 30 35 40 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, C 1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу і C1-6-галогеналкілу; 2 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з дейтерію, галогену, C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу і C1-6-галогеналкілу; 2 два R , що приєднані до одного і того ж атома вуглецю, разом із зазначеним атомом вуглецю, необов'язково, утворюють кільце, вибране з групи, що складається з гетероциклоалкілу, гетероциклоалкенілу, циклоалкілу і циклоалкенілу; 3 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, C 1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу і C1-6-галогеналкілу; 4 12 13 12 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з NR R , OR , CN, 12 12 13 12 13 12 14 12 14 14 NO2, галогену, C(O)OR , C(O)NR R , NR C(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)R , S(O)2R , 14 14 S(O)R і R ; 5 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C 1-6-алкілу, C2-6алкенілу, C2-6-алкінілу, C1-6-галогеналкілу, C1-6-гідроксіалкілу, арилу, гетероциклілу, циклоалкілу і циклоалкенілу; 6A R незалежно вибраний із групи, що складається з водню, C 1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6алкінілу і C1-6-галогеналкілу; 6 7 кожен R і R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з водню, 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , °C(O)R , °C(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, 15 15 15 15 15 15 15 15 15 NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 15 15 15 15 15 15 15 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , 15 15 15 15 15 15 C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , 15 SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; 8 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C1-6-алкілу, C2-6алкенілу, C2-6-алкінілу, C1-6-галогеналкілу, арилу, гетероциклілу, циклоалкілу і циклоалкенілу; де 8 C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл і C1-6-галогеналкіл в R необов'язково заміщені одним, двома, 21 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 трьома, чотирма, п'ятьма або шістьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що 16 16 16 16 16 16 16 16 16 складається з R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , °C(O)R , °C(O)OR , NH2, 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , 16 16 16 16 16 16 NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, 16 16 16 16 16 16 C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, 16 16 SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; де арил, гетероцикліл, 8 циклоалкіл і циклоалкеніл в R необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з C 1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, C1-6галогеналкілу, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br і I; 9 R вибраний із групи, що складається з C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, C1-6галогеналкілу, циклоалкілу, фенілу і (CH2)1-4-фенілу; і 10 11 кожен R і R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з водню, C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, C3-6-циклоалкілу, C1-6-галогеналкілу, фенілу і (CH2)1-4фенілу; або 10 11 10 9 R і R або R і R , разом з атомом, до якого кожний приєднаний, об'єднані з утворенням гетероциклілу; k R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C1-6-алкілу, C2-6алкенілу, C2-6-алкінілу, C3-7-гетероциклоалкілу, C3-7-циклоалкілу і C1-6-галогеналкілу; де C1-6k алкіл, C2-6-алкеніл і C2-6-алкініл в R необов'язково заміщені арилом, гетероциклілом, циклоалкілом або циклоалкенілом; 12 13 кожен R і R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з водню, C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу і (CH2)1-4-фенілу; 14 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C1-4-алкілу, C2-4алкенілу, C2-4-алкінілу і C1-4-галогеналкілу; 12 13 12 14 R і R або R і R , у кожному випадку, разом з атомом, до якого кожний приєднаний, необов'язково об'єднані з утворенням гетероциклілу; 15 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C1-4-алкілу, C2-4алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, арилу, гетероциклілу, циклоалкілу і 15 циклоалкенілу; де C1-4-алкіл, C2-4-алкеніл, C2-4-алкініл, C1-4-галогеналкіл і C1-4-гідроксіалкіл в R необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з C1-4-алкілу, C2-4-алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, C1-4-алкокси, арилу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкенілу, гетероарилу, циклоалкілу і циклоалкенілу, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO 2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br і I; 16 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C 1-4-алкілу, C2-4алкенілу, C2-4-алкінілу, C1-4-галогеналкілу, C1-4-гідроксіалкілу, арилу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкенілу, гетероарилу, циклоалкілу і циклоалкенілу; де C 1-4-алкіл, C2-4-алкеніл, C2-416 алкініл, C1-4-галогеналкіл і C1-4-гідроксіалкіл в R необов'язково заміщені одним замісником, незалежно вибраним із групи, що складається з OCH3, OCH2CH2OCH3 і OCH2CH2NHCH3; q дорівнює 1, 2 або 3; s дорівнює 0, 1, 2 або 3; r дорівнює 0, 1, 2 або 3; де сума s і r дорівнює 0, 1 або 2; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і p дорівнює 0, 1 або 2. В одному з варіантів здійснення формули (I), m дорівнює 0, 1, 2 або 3; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і p дорівнює 0, 1 або 2. В іншому варіанті здійснення формули (I), n дорівнює 0 або 1. 2 В іншому варіанті здійснення формули (I), n дорівнює 0 або 1; і кожен R незалежно являє собою дейтерій або C1-6-алкіл. В іншому варіанті здійснення формули (I), m, n і p дорівнюють 0. В одному з варіантів здійснення формули (I), Х являє собою гетероарил, що необов'язково 4 заміщений одним, двома, трьома або чотирма R . В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє собою гетероарил, що є незаміщеним. В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє 4 собою гетероарил, що заміщений одним R . В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє 4 собою гетероарил, що заміщений двома R . В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє 4 4 12 собою гетероарил, що заміщений одним R , і R являє собою OR або галоген. В іншому 4 4 варіанті здійснення формули (I), Х являє собою гетероарил, що заміщений двома R , і кожен R 12 незалежно являє собою OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє 4 4 собою гетероарил, що заміщений одним R , і R являє собою Cl, F або метокси. В іншому 22 UA 112326 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 4 варіанті здійснення формули (I), Х являє собою гетероарил, що заміщений двома R , і кожен R незалежно являє собою F. В одному з варіантів здійснення формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл, тіазолo[5,4b]піридиніл, тіазолo[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазолo[5,4-c]піридиніл, тіазолo[4,5b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, що необов'язково заміщені 4 одним, двома, трьома або чотирма R . В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл, тіазолo[5,4-b]піридиніл, тіазолo[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазолo[5,4-c]піридиніл, тіазолo[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,2b]піридазиніл, що є незаміщеними. В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл, тіазолo[5,4-b]піридиніл, тіазолo[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазолo[5,4-c]піридиніл, тіазолo[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,24 b]піридазиніл, що заміщені одним R . В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл, тіазолo[5,4-b]піридиніл, тіазолo[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазолo[5,4-c]піридиніл, тіазолo[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,24 b]піридазиніл, що заміщені двома R . В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл, тіазолo[5,4-b]піридиніл, тіазолo[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазолo[5,4-c]піридиніл, тіазолo[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,24 4 12 b]піридазиніл, що заміщені одним R , і R являє собою OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл, тіазолo[5,4-b]піридиніл, тіазолo[4,5c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазолo[5,4-c]піридиніл, тіазолo[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,24 4 a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, що заміщені двома R , і кожен R незалежно являє 12 собою OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл, тіазолo[5,4-b]піридиніл, тіазолo[4,5-c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазолo[5,4-c]піридиніл, тіазолo[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл або імідазо[1,24 4 b]піридазиніл, що заміщені одним R , і R являє собою Cl, F або метокси. В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл, тіазолo[5,4-b]піридиніл, тіазолo[4,5c]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, тіазолo[5,4-c]піридиніл, тіазолo[4,5-b]піридиніл, імідазо[1,24 4 a]піразиніл або імідазо[1,2-b]піридазиніл, що заміщені двома R , і кожен R незалежно являє собою F. В одному з варіантів здійснення формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл, що 4 необов'язково заміщений одним, двома, трьома або чотирма R . В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл, що є незаміщеним. В іншому варіанті здійснення 4 формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл, що заміщений одним R . В іншому варіанті 4 здійснення формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл, що заміщений двома R . В іншому 4 4 варіанті здійснення формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл, що заміщений одним R , і R 12 являє собою OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє собою 4 4 12 бензо[d]тіазоліл, що заміщений двома R , і кожен R незалежно являє собою OR або галоген. В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє собою бензо[d]тіазоліл, що заміщений одним 4 4 R , і R являє собою Cl, F або метокси. В іншому варіанті здійснення формули (I), Х являє собою 4 4 бензо[d]тіазоліл, що заміщений двома R , і кожен R незалежно являє собою F. 1 В одному з варіантів здійснення формули (I), Z вибраний із групи, що складається з 9 10 11 11 10 11 10 10 11 10 11 10 9 C(O)OR , C(O)NR R , C(O)R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , °C(O)NR R , NR C(O)OR , 10 10 11 10 10 11 10 10 11 9 10 11 C(=NOR )NR R , NR C(=NCN)NR R , NR S(O)2NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , 10 11 10 11 10 11 10 11 10 10 11 1 N(R )S(O)2R , NR C(=NR )NR R , C(=S)NR R , C(=NR )NR R , галогену, NO2 і CN; або Z вибраний із групи, що складається з 23 UA 112326 C2 В 5 іншому варіанті здійснення формули (I), Z 1 являє собою В іншому варіанті здійснення формули (I), Z 1 являє собою 1 10 15 20 25 30 В іншому варіанті здійснення формули (I), Z являє собою 1 В одному з варіантів здійснення формули (I), Y являє собою фенілен або C5-6гетероарилен; необов'язково конденсований з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що складається з C3-8-циклоалкану, C3-8-циклоалкену, бензолу, C5-6-гетероарену, C3-81 гетероциклоалкану і C3-8-гетероциклоалкену; де Y необов'язково заміщений одним, двома, 5 5 5 трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з R , OR , SR , 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 S(O)R , SO2R , C(O)R , CO(O)R , °C(O)R , °C(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , 5 5 5 5 5 5 5 5 NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, 5 5 5 5 5 5 5 NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , 5 5 5 5 5 C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N 3, NO2, 1 F, Cl, Br і I. В іншому варіанті здійснення формули (I), Y являє собою фенілен або C5-6гетероарилен; необов'язково конденсований з одним або двома кільцями, вибраними з групи, 1 що складається з C5-6-гетероарену і C3-8-гетероциклоалкану; де Y необов'язково заміщений 5 5 одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з R , CO(O)R , 1 CO(O)H, CN, F, Cl, Br і I. В іншому варіанті здійснення формули (I), Y являє собою піроліл, 1 піразоліл, триазоліл, піридиніл або феніл. В іншому варіанті здійснення формули (I), Y являє 1 собою піроліл, піразоліл або триазоліл. В іншому варіанті здійснення формули (I), Y являє 1 собою піридиніл або феніл. В іншому варіанті здійснення формули (I), Y являє собою піроліл. В 1 іншому варіанті здійснення формули (I), Y являє собою піразоліл. В іншому варіанті здійснення 1 1 формули (I), Y являє собою триазоліл. В іншому варіанті здійснення формули (I), Y являє 1 собою піридиніл. В іншому варіанті здійснення формули (I), Y являє собою феніл. В іншому 1 варіанті здійснення формули (I), Y являє собою піроліл, піразоліл, триазоліл, піридиніл або 1 феніл; де піроліл, піразоліл, триазоліл, піридиніл і феніл, представлені Y , необов'язково 5 заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з R , 5 CO(O)R , CO(O)H, CN, F, Cl, Br і I. 24 UA 112326 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному з варіантів здійснення формули (I), L вибраний із групи, що складається з 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 (CR R )q, (CR R )s-O-(CR R )r, (CR R )s-C(O)-(CR R )r, (CR R )s-S-(CR R )r, (CR R )s-S(O)26 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 (CR R )r, (CR R )s-NR C(O)-(CR R )r, (CR R )s-C(O)NR -(CR R )r, (CR R )s-NR -(CR R )r, 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 2 (CR R )s-S(O)2NR -(CR R )r і (CR R )s-NR S(O)2-(CR R )r; і Y вибраний із групи, що складається з C3-11-алкілу з розгалуженим ланцюгом, C3-7-циклоалкілу, C4-7-циклоалкенілу, фенілу і C3-7-гетероциклілу; де C3-7-циклоалкіл, C4-7-циклоалкеніл, феніл і C3-7-гетероцикліл необов'язково конденсовані з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що складається з C3-8-циклоалкану, C3-8-циклоалкену, бензолу, C5-6-гетероарену, C3-8-гетероциклоалкану і C3-82 гетероциклоалкену; де Y необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма 8 8 8 8 8 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з R , OR , SR , S(O)R , SO2R , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 C(O)R , CO(O)R , °C(O)R , °C(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , 8 8 8 8 8 8 NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , 8 8 8 8 C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I; або 1 2 L являє собою зв'язок; і Y вибраний із групи, що складається з C3-7-циклоалкілу, C4-7циклоалкенілу, фенілу і C3-7-гетероциклілу; де C3-7-циклоалкіл, C4-7-циклоалкеніл, феніл і C3-72 гетероцикліл, представлені Y , необов'язково конденсовані з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що складається з C 3-8-циклоалкану, C3-8-циклоалкену, бензолу, C5-62 гетероарену, C3-8-гетероциклоалкану і C3-8-гетероциклоалкену; де кожен Y і кожне кільце, 2 конденсоване з Y , необов'язково заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма 8 8 8 8 8 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з R , OR , SR , S(O)R , SO2R , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 C(O)R , CO(O)R , °C(O)R ,°C(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , 8 8 8 8 8 8 NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , 8 8 8 8 C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br і I. 1 6 7 В іншому варіанті здійснення формули (I), L вибраний із групи, що складається з (CR R )q, 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6A 6 7 (CR R )s-O-(CR R )r, (CR R )s-C(O)-(CR R )r, (CR R )s-S(O)2-(CR R )r, (CR R )s-NR C(O)-(CR R )r, 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 2 (CR R )s-NR -(CR R )r і (CR R )s-NR S(O)2-(CR R )r; і Y вибраний із групи, що складається з C311-алкілу з розгалуженим ланцюгом, C3-7-циклоалкілу, C4-7-циклоалкенілу, фенілу і C3-7гетероциклілу; де C3-7-циклоалкіл, C4-7-циклоалкеніл, феніл і C3-7-гетероцикліл необов'язково 2 конденсовані з одним або двома бензольними кільцями; де Y необов'язково заміщений одним, 8 8 двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з R , OR , 8 8 8 8 1 2 SO2R , CO(O)R , NHR , N(R )2, C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br і I; або L являє собою зв'язок; і Y вибраний із групи, що складається з C3-7-циклоалкілу, фенілу і C3-7-гетероциклілу; де C3-72 циклоалкіл, феніл і C3-7-гетероцикліл, представлені Y , необов'язково конденсовані з одним 2 2 бензольним кільцем; де кожен Y і кожне кільце, конденсоване з Y , необов'язково заміщені 8 8 одним замісником, незалежно вибраним із групи, що складається з R , C(O)NHR , F, Cl, Br і I. 1 6 7 2 В іншому варіанті здійснення формули (I), L являє собою (CR R )q; Y вибраний із групи, що 6 7 складається з C3-7-циклоалкілу, C4-7-циклоалкенілу, фенілу і C3-7-гетероциклілу; де R і R , у 15 кожному випадку, являють собою R або водень; і q дорівнює 1, 2 або 3. 1 6 7 В іншому варіанті здійснення формули (I), L вибраний із групи, що складається з (CR R )q, 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 6A 6 7 (CR R )s-O-(CR R )r, (CR R )s-C(O)-(CR R )r, (CR R )s-S(O)2-(CR R )r, (CR R )s-NR C(O)-(CR R )r, 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 (CR R )s-NR -(CR R )r і (CR R )s-NR S(O)2-(CR R )r; q дорівнює 1, 2 або 3; s дорівнює 0; r 6A 6 дорівнює 0 або 1; R незалежно вибраний з групи, що складається з водню і C 1-6-алкілу; і R і 7 R , у кожному випадку, являють собою водень. В одному з варіантів здійснення формули (I), Х являє собою гетероарил; де гетероарил, 4 представлений Х, необов'язково заміщений одним або двома R ; 1 Y являє собою фенілен або C5-6-гетероарилен; необов'язково конденсований з одним 1 кільцем, вибраним із групи, що складається з C5-6-гетероарену і C3-8-гетероциклоалкану; де Y необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що 5 5 складається з R , CO(O)R , CO(O)H, CN, F, Cl, Br і I; 1 6 7 6 7 6 7 6 7 6 7 L вибраний із групи, що складається з (CR R )q, (CR R )s-O-(CR R )r, (CR R )s-C(O)-(CR R )r, 6 7 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 6A 6 7 6 7 (CR R )s-S(O)2-(CR R )r, (CR R )s-NR C(O)-(CR R )r, (CR R )s-NR -(CR R )r і (CR R )s6A 6 7 NR S(O)2-(CR R )r; і 2 Y вибраний із групи, що складається з C3-11-алкілу з розгалуженим ланцюгом, C3-7циклоалкілу, C4-7-циклоалкенілу, фенілу і C3-7-гетероциклілу; де C3-7-циклоалкіл, C4-7циклоалкеніл, феніл і C3-7-гетероцикліл необов'язково конденсовані з одним бензольним 2 кільцем; де Y необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно 8 8 8 8 8 8 вибраними з групи, що складається з R , OR , SO2R , CO(O)R , NHR , N(R )2, C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br і I; або 25 UA 112326 C2 1 5 L являє собою зв'язок; і 2 Y вибраний із групи, що складається з C 3-7-циклоалкілу, фенілу і C 3-7-гетероциклілу; де C3-72 циклоалкіл, феніл і C3-7-гетероцикліл, представлені Y , необов'язково конденсовані з одним 2 2 бензольним кільцем; де кожен Y і кожне кільце, конденсоване з Y , необов'язково заміщені 8 8 одним замісником, незалежно вибраним із групи, що складається з R і C(O)NHR ; 1 Z вибраний із групи, що складається з 2 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R , у кожному випадку, незалежно являє собою C1-6-алкіл; 4 12 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з OR і галогену; 5 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C 1-6-алкілу, C1-6галогеналкілу, C1-6-гідроксіалкілу, арилу і циклоалкілу; 6A R незалежно вибраний із групи, що складається з водню і C1-6-алкілу; 6 7 15 кожен R і R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з водню, R 15 і CO(O)R ; 8 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C 1-6-алкілу, C2-68 алкінілу, арилу, гетероциклілу і циклоалкілу; де C1-6-алкіл і C2-6-алкініл в R необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається 16 16 16 16 16 8 з R , OR , SO2R , C(O)R , N(R )2, OH, F, Cl, Br і I; де арил і гетероцикліл в R необов'язково заміщені одним замісником, незалежно вибраним із групи, що складається з C 1-6-алкілу, F, Cl, Br і I; k R , у кожному випадку, незалежно являє собою C1-6-алкіл; 12 13 кожен R і R , у кожному випадку, незалежно являє собою C1-4-алкіл; 15 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C 1-4-алкілу й арилу; 15 де R C1-4-алкіл необов'язково заміщений одним замісником, незалежно вибраним із групи, що складається з C1-4-алкокси і гетероциклоалкілу; 16 R , у кожному випадку, незалежно вибраний із групи, що складається з C1-4-алкілу, арилу, гетероциклоалкілу і гетероарилу; q дорівнює 1, 2 або 3; s дорівнює 0; r дорівнює 0 або 1; m дорівнює 0; n дорівнює 0 або 1; і p дорівнює 0. Ще один варіант здійснення стосується сполуки формули (I), вибраної з групи, що складається з 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-1H-піразол-4іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(піридин-4-ілметил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(піридин-3-ілметил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(4-гідроксибензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(1-фенілетил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{4-[2(диметиламіно)етокси]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 3-(1-бензил-1H-піразол-4-іл)-6-{8-[(5,6-дифтор-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамоїл]-3,4дигідроізохінолін-2(1H)-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[2-(4фторфеніл)етил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3-хлорбензил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 3-(1-бензил-1H-піразол-4-іл)-6-{8-[(6-фтор-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамоїл]-3,4дигідроізохінолін-2(1H)-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 3-(1-бензил-1H-піразол-4-іл)-6-{8-[(6-метокси-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамоїл]-3,4дигідроізохінолін-2(1H)-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 26 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-3,5-диметил1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3-метилбензил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3-метоксибензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(4-хлорбензил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[3(бензилокси)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3-гідроксибензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{3-[2(диметиламіно)етокси]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-3-метил-1Hпіразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-5-метил-1Hпіразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 3-(1-бензил-1H-піразол-4-іл)-6-{8-[(7-хлор-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамоїл]-3,4дигідроізохінолін-2(1H)-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{[6-(піролідин-1іл)піридин-2-іл]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-феніл-1H-піразол-4іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3-ціанобензил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2-хлорбензил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(піридин-2-ілметил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-3-ціано-1Hпіразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(нафтален-2ілметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[3-(3-метил-1,2,4оксадіазол-5-іл)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-бензил-3(гідроксиметил)-5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[2(бензилокси)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(5-метил-1-{[6(піролідин-1-іл)піридин-2-іл]метил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-бензил-3(етоксикарбоніл)-5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[3(диметиламіно)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-3-карбокси-5метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2-гідроксибензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2,3-дигідро-1Hінден-1-іл)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2-фенілетил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3,4-дигідро-2Hхромен-4-іл)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{2-[2(диметиламіно)етокси]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2-фторбензил)-5метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 27 UA 112326 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(циклогексилметил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(циклогексилметил)5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(4-{[3(диметиламіно)пропіл]аміно}-3-нітробензил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(4-фтор-3нітробензил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{2-[2-(морфолін-4іл)етокси]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{2-[3(диметиламіно)пропокси]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[2-(піридин-4ілметокси)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{2-[2(диметиламіно)етокси]бензил}-5-метил-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(тетрагідро-2H-піран4-ілметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{2-[3(диметиламіно)проп-1-ін-1-іл]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2,3-дифторбензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3,5-дифторбензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2,5-дифторбензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2,6-дифторбензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(тетрагідро-2H-піран3-ілметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2-нітробензил)-1Hпіразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(біфеніл-3-ілметил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2,2-диметилпропіл)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(2-циклогексилетил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[3(трифторметил)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(біфеніл-2-ілметил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(циклопентилметил)5-метил-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3-формілбензил)1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-бензил-5-феніл-1Hпіразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[5-метил-1-(тетрагідро2H-піран-3-ілметил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[(1фенілциклогексил)метил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-(1-{3[(диметиламіно)метил]бензил}-1H-піразол-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-{1-[3(метилсульфоніл)бензил]-1H-піразол-4-іл}піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(циклогексилметил)5-циклопропіл-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 6-[8-(1,3-бензотіазол-2-ілкарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]-3-[1-(3,5-ди-третбутилбензил)-1H-піразол-4-іл]піридин-2-карбонової кислоти; 28