Лікарські засоби, які індукують апоптоз, для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань

Реферат: UA 109278 C2 (12) UA 109278 C2 Розкриті сполуки, які інгібують активність антиапоптотичних білків Вс1-2, композиції, що містить ці сполуки, і способи лікування захворювань, в процесі яких експресується антиапоптотичний білок Вс1-2. UA 109278 C2 5 10 15 20 25 30 35 Ця заявка вимагає пріоритет попередньої заявки на Патент США No.61/348422, зареєстрованої 26 травня 2010 року, зміст якої приводиться в описі даного винаходу шляхом посилання на неї. Галузь техніки, до якої належить винахід Цей винахід стосується водорозчинних сполук, які інгібують активність антиапоптотичних білків Bcl-2, до композицій, що містять ці сполуки, і способів лікування захворювань, в процесі яких експресуються антиапоптотичні білки Bcl-2. Рівень техніки Антиапоптотичні білки Bcl-2 пов'язані з рядом захворювань. Отже, в медицині існує необхідність в сполуках, які інгібують активність антиапоптотичних білків Bcl-2. Надекспресія білків Bcl-2 при різних видах раку і розладах імунної системи взаємопов'язана з резистентністю до хіміотерапії, кінцем захворювання, розвитком захворювання, прогнозом загалом або їх комбінацією. Роль білків Bcl-2 при раку сечового міхура, раку мозку, раку молочної залози, раку кісткового мозку, раку шийки матки, хронічному лімфолейкозі, раку ободової і прямої кишки, раку стравоходу, гепатоцелюлярному раку, лімфобластному лейкозі, фолікулярній лімфомі, Тклітинних або В-клітинних лімфолейкозах, меланомі, мієлоїдному лейкозі, мієломі, раку ротової порожнини, раку яєчників, недрібноклітинному раку легені, раку передміхурової залози, дрібноклітинному раку легені, раку селезінки і інших подібних онкологічних захворюваннях описана в заявці, що знаходиться в загальному володінні PCT US 2004/36770, опублікованій як WO 2005/049593, і PCT US 2004/37911, опублікованій як WO 2005/024636. Роль білків Bcl-2 при імунних і аутоімунних захворюваннях описана в публікаціях Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; і New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Роль білків Bcl-2 при артриті описана в попередній заявці, що знаходиться в загальному володінні на Патент США 60/988479. Роль білків Bcl-2 при відторгненні трансплантата кісткового мозку описана в заявці, що знаходиться в загальному володінні на Патент США No. 11/941196. На пероральну абсорбцію лікарських препаратів впливає їх розчинність. Лікарські засоби з низькими швидкостями розчинення характеризуються низькою і непостійною біодоступністю, вищою імовірністю впливу прийнятої їжі, і нездатністю забезпечувати високі дози при дослідженнях токсичності, і складністю при створенні парентеральних лікарських форм. Тому, підвищення розчинності сполук може знижувати ці ризики, пов'язані з низькою розчинністю, і, більше того давати деяку перевагу. Суть винаходу У зв'язку з цим, один варіант здійснення цього винаходу стосується сполук або терапевтично прийнятних солей, які застосовуються як селективні інгібітори одного або більше ніж одного члена сімейства антиапоптотичних білків, що має формулу (I), (II) або (III) 1 UA 109278 C2 5 10 15 20 25 де 1 2 A являє собою N або С(A ); 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 A являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 B являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 D являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 E являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 2 UA 109278 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; і 1 17 17 Y являє собою H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R , OR , 17 17 17 17 17 17 17 17 C(O)R , C(O)OR , SR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, 17 17 NHS(O)R або NHSO2R ; 1 1B 1B 1B G являє собою R , OR або NHR ; 1B 1B де R , або замісник на R , є заміщеним або додатково заміщений за допомогою S(О) 2(OH), 50 50 50 50 50 С(О)OOR OP(О)(OH)(OH), С(О)OR OP(О)(OH)(OH), С(О)NH(OR )NH2, С(О)OR C(О)NOR ; 50 OOR P(О)(OH)(OH), OP(О)(OH)(OH) або OC(О)CH2OP(О)(OH)(OH); 1 1B 2 3 4 5 R і R кожний незалежно являють собою R , R , R або R ; 1A R являє собою C1-C6-алкіл, C3-C6-алкеніл або C3-C6-алкініл; 2 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 2A 2A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан або гетероциклоалкан; 3 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 3A 3A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан або гетероциклоалкан; 4 R являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, кожний 4A 4A з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 5 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких незалежно є незаміщеним, додатково незаміщеним, заміщеним або додатково заміщеним за допомогою одного або двох, 6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 або трьох незалежно вибраних замісників R , NC(R )(R ), R , OR , SR , S(O)R , SO2R , NHR , 7 7 7 7 7 7 7 N(R )2, C(O)R , C(O)NH2, C(O)NHR , NHC(O)R , NHSO2R , NHC(O)OR , SO2NH2, SO2NHR , 7 7 SO2N(R )2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, 1 NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR , OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 6 R являє собою C2-C5-спіроалкіл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за допомогою OH, (О), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) або N(CH3)2; 6A 6B R і R являють собою незалежно вибраний алкіл або, разом з N, до якого вони приєднані, 6C R ; 6C R являє собою азиридин-1-іл, азетидин-1-іл, піролідин-1-іл або піперидин-1-іл, кожний з яких має один CH2 фрагмент, незаміщений або заміщений за допомогою О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH; 7 8 9 10 11 R являє собою R , R , R або R ; 8 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 8A 8A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 9 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 9A 9A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 10 R являє собою C3-C10-циклоалкіл або C4-C10-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 10A 10A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 11 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 12 12 12 12 допомогою одного або двох, або трьох незалежно вибраних замісників R , OR , NHR , N(R )2, 12 12 С(О)NH2, С(О)NHR , С(О)N(R )2, OH, (О), С(О)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 12 13 14 15 16 R являє собою R , R , R або R ; 13 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 13A 13A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 14 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 14A 14A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 3 UA 109278 C2 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен, кожний 15A 15A з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 16 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл; 17 18 19 20 21 R являє собою R , R , R або R ; 18 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 18A 18A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 19 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 19A 19A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 20 R являє собою C3-C10-циклоалкіл або C4-C10-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 20A 20A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 21 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 22 22 22 22 допомогою одного або двох, або трьома незалежно вибраними R , OR , NHR , N(R )2, 2222 С(О)NH2, С(О)NHR , С(О)N(R )2, OH, (О), С(О)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I замісників; 22 23 24 25 R являє собою R , R або R ; 23 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 23A 23A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 24 R являє собою гетероарен, який неконденсований або конденсований з бензольним 24A 24A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 25 R являє собою C3-C6-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 25A 25A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 30 R являє собою циклоалкіл або циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH 2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 30A 30A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або 30 37 31 37 гетероциклоалкен; де R заміщений за допомогою F, Cl, Br, I, CH2R , CH(R )(R ), 31 31A 37 37 37 37 37 37 37 32 37 С(R )(R )(R ), С(О)R , OR , SR , S(О)R , SO2R , NHR або N(R )R ; 31 31A R і R являють собою незалежно F, Cl, Br або алкіл, або взяті разом, являють собою C 2C5-спіроалкіл; 32 33 33 33 R являє собою R , С(О)R або С(О)OR ; 33 34 35 R являє собою R або R ; 34 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 34A 34A гетероарен, або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 35 36 R являє собою алкіл, який незамещен або заміщений за допомогою R ; 36 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 36A 36A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 37 38 40 40 41 R являє собою R , R або R , кожний з яких заміщений за допомогою F, Cl, Br, I, R , 41 41 41 41 41 41 41 OR , NHR , N(R )2, NHC(О)OR , SR , S(О)R або SO2R ; 38 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 38A 38A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 40 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 40A 40A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 4 UA 109278 C2 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R являє собою C3-C8-циклоалкіл або C4-C8-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 40A 40A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 41 42 43 44 45 R являє собою R , R , R або R ; 42 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 42A 42A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 43 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 43A 43A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 44 R являє собою C3-C9-циклоалкіл або C4-C7-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 44A 44A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 45 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 46 46 46 46 допомогою одного або двох незалежно вибраних замісників R , OR , NHR , N(R )2, С(О)NH2, 46 46 С(О)NHR , С(О)N(R )2, OH, (О), С(О)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 46 47 48 49 R являє собою R , R або R ; 47 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 47A 47A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 48 48A 48A R являє собою гетероарил або R ; R являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл; 49 R являє собою C3-C6-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH,і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 49A 49A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 2 2A 3 3A 4 4A 6 6C 8 8A 9 9A де фрагменти, представлені за допомогою R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A 23 23A 24 24A 25 25A R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R , 30 30A 31 31A 34 34A 36 36A 38 38A 39 39A 40 40A 42 42A 43 R ,R ,R іR взяті разом, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 43A 44 44A 47 47A 48 48A 49 49A R , R , R , R , R , R , R , R і R є незалежно незаміщеними, додатково незаміщеними, заміщеними або додатково заміщеними за допомогою одного або двох, або 50 50 50 50 трьох, або чотирьох, або п'яти незалежно вибраних замісників OR , OOR , SOR , S(О)OR , 50 50 50 50 50 50 50 SO2OR , С(О)OR , CO(О)OR , °C(О)OR , °C(О)OOR , NH2, NHOR , N(OR )2, С(О)NH2, 50 50 50 50 55 50 С(О)NHOR , С(О)N(OR )2, С(О)NHOH, С(О)NHOOR , С(О)NHSO2OR , С(О)NR SO2OR , 50 50 50 SO2NH2, SO2NHOR , SO2N(OR )2, CF3, CF2CF3, C(О)H, C(О)OH, C(N)NH2, C(N)NHOR , 50 C(N)N(OR )2, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br або I; 50 51 52 53 54 OR являє собою R , R , R або R ; 51 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 51B 51B гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 52 R являє собою гетероарил; 53 R являє собою C3-C6-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 53B гетероарен або R ; 53B де R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 54 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 55 55 55 55 допомогою одного або двох, або трьох незалежно вибраних замісників R , OR , SR , S(О)R , 55 55 55 55 55 55 55 55 SO2R , NHR , N(R )2, С(О)R , С(О)NH2, С(О)NHR , NHC(О)R , NHSO2R , NHC(О)OR , 55 55 55 SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, NHC(О)NH2, NHC(О)NHR , OH, (О), С(О)OH, (О), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br або I; 5 UA 109278 C2 55 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 56 R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, гетероарил або R ; де алкіл, алкеніл і алкініл є незаміщеними, або заміщені за допомогою OCH 3; і 56 R являє собою C3-C8-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N. 1 2 2 У іншому варіанті здійснення формули (I), (II) або (III); A являє собою С(A ); і A являє собою Н. 1 2 2 У іншому варіанті здійснення формули (I), (II) або (III); A являє собою С(A ); A являє собою 1 1 1 Н; і B являє собою OR або NHR . 1 2 2 У іншому варіанті здійснення формули (I), (II) або (III); A являє собою С(A ); A являє собою 1 1 1 1 Н; B являє собою OR або NHR ; і D являє собою Н. 1 2 2 У іншому варіанті здійснення формули (I), (II) або (III); A являє собою С(A ); A являє собою 1 1 1 1 1 Н; B являє собою OR або NHR ; D являє собою Н; і E являє собою Н. 1 2 2 У іншому варіанті здійснення формули (I), (II) або (III); A являє собою С(A ); A являє собою 1 1 1 1 1 1 Н; B являє собою OR або NHR ; D являє собою Н; E являє собою Н; і Y являє собою NO2. 1 2 2 У іншому варіанті здійснення формули (I), (II) або (III); A являє собою С(A ); A являє собою 1 1 1 1 1 1 1 Н; B являє собою OR або NHR ; D являє собою Н; E являє собою Н; Y являє собою NO2; і G 1B 1B 1B 1B 1B являє собою R , OR або NHR ; де R , або замісник на R , є заміщеним або додатково заміщений за допомогою OP(О)(OH)(OH). Ще один варіант здійснення стосується сполук, що мають формулу (I), (II) або (III); які являють собою (5-{5-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-[({3-нітро4-[(тетрагідро-2H-піран-4-ілметил)аміно]феніл}сульфоніл)карбамоїл]фенокси}-7H-піроло[2,3b]піридин-7-іл)метилдигідрофосфат; {5-[5-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-{[(4{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]карбамоїл}фенокси]-7Hпіроло[2,3-b]піридин-7-іл}метилдигідрофосфат; (5-{5-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-[({4-[(4фтортетрагідро-2H-піран-4-іл)метокси]-3-нітрофеніл}сульфоніл)карбамоїл]фенокси}-7Hпіроло[2,3-b]піридин-7-іл)метилдигідрофосфат; 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Hпіроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензоїл]сульфамоїл}-2-нітрофеніл)аміно]-2,2диметилпропілдигідрофосфат; транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2(1H-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензоїл]сульфамоїл}-2нітрофенокси)метил]циклогексилдигідрофосфат; і терапевтично прийнятні солі і їх метаболіти. Інший варіант здійснення стосується композиції для лікування раку сечового міхура, раку мозку, раку молочної залози, раку кісткового мозку, раку шийки матки, хронічного лімфолейкозу, раку ободової і прямої кишки, раку стравоходу, гепатоцелюлярного раку, лімфобластного лейкозу, фолікулярної лімфоми, Т-клітинних або В-клітинних лімфолейкозів, меланоми, мієлоїдного лейкозу, мієломи, раку ротової порожнини, раку яєчників, недрібноклітинного раку легені, хронічного лімфолейкозу, мієломи, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку легені або раку селезінки, що включає допоміжну речовину і терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I), (II) або (III). Інший варіант здійснення стосується способу лікування раку сечового міхура, раку мозку, раку молочної залози, раку кісткового мозку, раку шийки матки, хронічного лімфолейкозу, раку ободової і прямої кишки, раку стравоходу, гепатоцелюлярного раку, лімфобластного лейкозу, фолікулярної лімфоми, Т-клітинних або В-клітинних лімфолейкозів, меланоми, мієлоїдного лейкозу, мієломи, раку ротової порожнини, раку яєчників, недрібноклітинного раку легені, хронічного лімфолейкозу, мієломи, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку легені або раку селезінки у пацієнта, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I), (II) або (III). Інший варіант здійснення стосується способу лікування раку сечового міхура, раку мозку, раку молочної залози, раку кісткового мозку, раку шийки матки, хронічного лімфолейкозу, раку ободової і прямої кишки, раку стравоходу, гепатоцелюлярного раку, лімфобластного лейкозу, фолікулярної лімфоми, Т-клітинних або В-клітинних лімфолейкозів, меланоми, мієлоїдного лейкозу, мієломи, раку ротової порожнини, раку яєчників, недрібноклітинного раку легені, хронічного лімфолейкозу, мієломи, раку передміхурової залози, дрібноклітинного раку легені або раку селезінки у пацієнта, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 6 UA 109278 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки формули (I), (II) або (III) і терапевтично ефективної кількості одного додаткового терапевтичного засобу або більше ніж одного додаткового терапевтичного засобу. Докладний опис винаходу Змінні фрагменти представлені в описі винаходу ідентифікаторами (великими буквами з числовими і/або буквеними надрядковими індексами), і вони можуть бути конкретно здійснені. Потрібно мати на увазі, що для всіх фрагментів і їх комбінацій дотримуються належні валентності; що одновалентні фрагменти, які мають більше ніж один атом, зображуються зліва направо і приєднуються через їх ліві кінці; і що двовалентні фрагменти також зображуються зліва направо. Потрібно також мати на увазі, що конкретний варіант здійснення змінного фрагмента в описі винаходу може бути таким же або відрізнятися від іншого конкретного варіанту здійснення, що має такий же ідентифікатор. Використовуваний в описі винаходу термін "алкеніл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить від 2 до 10 вуглеводів і містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Термін "Cx-Cy алкіл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, і містить від х до у вуглецевих атомів. Термін "C3-C6 алкеніл" означає алкенільну групу, що містить 3-6 вуглецевих атомів. Характерні приклади алкенілу включають, але цим не обмежуючи, бута-2,3-дієніл, етеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 3-бутеніл, 4-пентеніл, 5-гексеніл, 2-гептеніл, 2-метил-1гептенил і 3-деценіл. Термін "алкенілен" означає двовалентну групу, отриману з лінійного або розгалуженого ланцюжкового вуглеводню з числом вуглецевих атомів від 2 до 4, яка містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Термін "Cx-Cy алкілен" означає двовалентну групу, отриману з лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець і що містить від х до у вуглецевих атомів. Характерні приклади алкенілену включають, але цим не обмежуючи, -CH=CH- і -CH2CH=CH-. Використовуваний в описі винаходу термін "алкіл" означає лінійний або розгалужений насичений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 до 10 вуглецевих атомів. Термін "C x-Cy алкіл" означає лінійний або розгалужений ланцюжковий насичений вуглеводень, що містить від х до у вуглецевих атомів. Наприклад, "C 1-C6 алкіл" означає лінійний або розгалужений ланцюжковий насичений вуглеводень, що містить від 2 до 6 вуглецевих атомів. Характерні приклади алкілу включають, але цим не обмежуючи, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, вторбутил, ізобутил, третбутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл і н-децил. Термін "алкілен" означає двовалентну групу, отриману з лінійного або розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюга з числом вуглецевих атомів від 1 до 10, наприклад, від 1 до 4 вуглецевих атомів. Термін "Cx-Cy алкілен" означає двовалентну групу, отриману з лінійного або розгалуженого ланцюжкового насиченого вуглеводню, що містить від х до у вуглецевих атомів. Наприклад, "C2-C6 алкілен" означає лінійний або розгалужений ланцюжковий насичений вуглеводень, що містить від 2 до 6 вуглецевих атомів. Характерні приклади алкілену включають, але цим не обмежуючи, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- і CH2CH(CH3)CH2-. Використовуваний в описі винаходу термін "алкініл" означає лінійну або розгалужену ланцюжкову вуглеводневу групу, що містить від 2 до 10 вуглецевих атомів і містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Термін "Cx-Cy алкініл" означає лінійну або розгалужену ланцюжкову вуглеводневу групу, що містить від х до у вуглецевих атомів. Наприклад, "C3-C6 алкініл" означає лінійну або розгалужену ланцюжкову вуглеводневу групу, що містить від 3 до 6 вуглецевих атомів і що містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглецьвуглець. Характерні приклади алкінілу включають, але цим не обмежуючи, ацетиленіл, 1пропініл, 2-пропініл, 3-бутиніл, 2-пентиніл і 1-бутиніл. Використовуваний в описі винаходу термін "алкінілен", означає двовалентний радикал, отриманий з лінійної або розгалуженої ланцюжкової вуглеводневої групи, що містить від 2 до 10 вуглецевих атомів і містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Використовуваний в описі винаходу термін "арил" означає феніл. Використовуваний в описі винаходу термін "циклічний фрагмент" означає бензол, феніл, фенілен, циклоалкан, циклоалкіл, циклоалкілен, циклоалкен, циклоалкеніл, циклоалкенілен, циклоалкін, циклоалкініл, циклоалкінілен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкен, гетероциклоалкеніл і спіроалкіл. Використовуваний в описі винаходу термін "циклоалкілен" або "циклоалкіл" або "циклоалкан" означає моноциклічну або місточкову вуглеводневу кільцеву систему. 7 UA 109278 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Моноциклічний циклоалкіл являє собою карбоциклічну кільцеву систему, що містить від трьох до десяти вуглецевих атомів, нуль гетероатомів і нуль подвійних зв'язків. Приклади моноциклічних кільцевих систем включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Моноциклічне кільце може містити один або два алкіленові містки, кожний з яких містить один, два або три вуглецевих атомів, і кожний з яких пов'язаний з двома несуміжними вуглецевими атомами кільцевої системи. Характерні приклади таких місточкових циклоалкільних кільцевих систем включають, але цим не обмежуючи, біцикло[3.1.1]гептан, біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан, біцикло[3.2.1]октан, біцикло[3.2.2]нонан, біцикло[3.3.1]нонан, біцикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.13,7]нонан (октагідро-2,5-метанопентален або норадамантан) і трицикло[3.3.1.13,7]декан (адамантан). Моноциклічний і місточковий циклоалкіл може бути приєднаний до вихідного молекулярного фрагмента через будь-який здатний до заміщення атом, що міститься всередині кільцевої системи. Використовуваний в описі винаходу термін "циклоалкенілен" або "циклоалкеніл" або "циклоалкен" означає моноциклічну або місточкову вуглеводневу кільцеву систему. Моноциклічний циклоалкеніл має від чотирьох до десяти вуглецевих атомів і нуль гетероатомів. Чотиричленні кільцеві системи мають один подвійний зв'язок, п'яти- або шестичленні кільцеві системи мають одну або дві подвійні зв'язки, семи- або восьмичленні кільцеві системи мають одну, дві або три подвійні зв'язки, і дев'яти- або десятичленні кільця мають один, два, три або чотири подвійні зв'язки. Характерні приклади моноциклічних циклоалкенільних груп включають, але цим не обмежуючи, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептенил і циклооктеніл. Моноциклічне циклоалкенільне кільце може містити один або два алкіленові містки, кожний з яких складається з одного, двох, або трьох вуглецевих атомів, кожний з яких пов'язаний з двома несуміжними вуглецевими атомами кільцевої системи. Характерні приклади місточкових циклоалкенільних груп включають, але цим не обмежуючи, біцикло[2.2.1]гепт-2-ен, 4,5,6,7-тетрагідро-3aH-інден, октагідронафталеніл і 1,6-дигідропентален. Моноциклічний і місточковий циклоалкеніл може бути приєднаний до вихідного молекулярного фрагмента через будь-який здатний до заміщення атом, що міститься всередині кільцевих систем. Використовуваний в описі винаходу термін "циклоалкін" або "циклоалкініл" або "циклоалкінілен" означає моноциклічну або місточкову вуглеводневу кільцеву систему. Моноциклічний циклоалкініл має вісім або більше вуглецевих атомів, нуль гетероатомів і одну або більше потрійних зв'язків. Моноциклічне циклоалкінільне кільце може містити один або два алкіленові містки, кожний з яких складається з одного, двох або трьох вуглецевих атомів, кожний з яких пов'язаний з двома несуміжними вуглецевими атомами кільцевої системи. Моноциклічний і місточковий циклоалкініл може бути приєднаний до вихідного молекулярного фрагмента через будь-який здатний до заміщення атом, що міститься всередині кільцевих систем. Використовуваний в описі винаходу термін "гетероарен" або "гетероарил", або "гетероарилен" означає п'ятичленне або шестичленне ароматичне кільце, що має щонайменше один вуглецевий атом і один або більше ніж один незалежно вибираний атом азоту, кисню або сірки. Гетероарени цього винаходу сполучаються через будь-які суміжні атоми в кільці, при умові, що дотримуються відповідні валентності. Характерні приклади гетероарила включають, але цим не обмежуючи, фураніл (включаючи, але цим не обмежуючи, фуран-2-іл), імідазоліл (включаючи, але цим не обмежуючи, 1H-імідазол-1-іл), ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, 1,3оксазоліл, піридиніл (наприклад, піридин-4-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл), піридазиніл, пирімідиніл, піразиніл, піразоліл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, 1,3-тіазоліл, тієніл (включаючи, але цим не обмежуючи, тієн-2-іл, тієн-3-іл), триазоліл і триазиніл. Використовуваний в описі винаходу термін "гетероциклоалкан" або "гетероциклоалкіл", або "гетероциклоалкілен" означає моноциклічне або місточкове три-, чотири-, п'яти-, шести-, семиабо восьмичленне кільце, що містить щонайменше один гетероатом, незалежно вибраний з групи, що складається з О, N і S, і нуль подвійних зв'язків. Моноциклічний і місточковий гетероциклоалкан з'єднані з вихідним молекулярним фрагментом через будь-який здатний до заміщення вуглецевий атом або будь-який здатний до заміщення атом азоту, що міститься всередині кілець. Гетероатоми азоту і сірки в гетероциклічних кільцях можуть необов'язково бути окисненими, і атоми азоту можуть необов'язково бути четвертинними. Характерні приклади гетероциклоалканових груп включають, але цим не обмежуючи, 8-азабіцикло[3.2.1]октан, 3азабіцикло-[3.2.2]нонан, морфолініл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піперидиніл, діоксоланіл, тетрагідрофураніл, тіоморфолініл, 1,4-діоксаніл, тетрагідротієніл, тетрагідротіопіраніл, оксетаніл, піперазиніл, імідазолідиніл, азетидин, азепаніл, азиридиніл, діазепаніл, дитіоланіл, 8 UA 109278 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 дитіаніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, оксадіазолідиніл, оксазолідиніл, піразолідиніл, тетрагідротієніл, тіадіазолідиніл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, тритіаніл і тритіаніл. Використовуваний в описі винаходу термін "гетероциклоалкен" або "гетероциклоалкеніл", або "гетероциклоалкенілен" означає моноциклічне або місточкове три-, чотири-, п'яти-, шести-, семи- або восьмичленне кільце, що містить щонайменше один гетероатом, незалежно вибраний з групи, що складається з О, N і S, і один або більше подвійних зв'язків. Моноциклічний і місточковий гетероциклоалкен з'єднані з вихідним молекулярним фрагментом через будь-який здатний до заміщення вуглецевий атом або будь-який здатний до заміщення атом азоту, що міститься всередині кілець. Гетероатоми азоту і сірки в гетероциклічних кільцях можуть необов'язково бути окисненими, і атоми азоту можуть необов'язково бути четвертинними. Характерні приклади гетероциклоалкенових груп включають, але цим не обмежуючи, 1,4,5,6-тетрагідропіридазиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, дигідропіраніл, імідазолініл, ізотіазолініл, оксадіазолініл, ізоксазолініл, оксазолініл, піраніл, піразолініл, піролініл, тіадіазолініл, тіазолініл і тіопіраніл. Використовуваний в описі винаходу термін "фенілен" означає двовалентний радикал, утворений шляхом видалення атома водню з фенілу. Використовуваний в описі винаходу термін "спіроалкіл" означає алкілен, обидва кінці яких приєднані до одного і того ж вуглецевого атома, і прикладами якого є C 2-спіроалкіл, C3спіроалкіл, C4-спіроалкіл, C5-спіроалкіл, C6-спіроалкіл, C7-спіроалкіл, C8-спіроалкіл, C9-спіроалкіл і інші подібні сполуки. Використовуваний в описі винаходу термін "спірогетероалкіл" означає спіроалкіл, що має один або два CH2 фрагменти, заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N. Використовуваний в описі винаходу термін "спірогетероалкеніл" означає спіроалкеніл, що має один або два CH2 фрагменти, заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і також означає спіроалкеніл, що має один або два CH 2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH 3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, заміщені за допомогою N. Використовуваний в описі винаходу термін "спіроцикло" означає два замісники на одному і тому ж вуглецевому атомі, які, разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворять циклоалканове, гетероциклоалканове, циклоалкенове або гетероциклоалкенове кільце. Використовуваний в описі винаходу термін "C2-C5-спіроалкіл" означає C2-спіроалкіл, C3спіроалкіл, C4-спіроалкіл і C5-спіроалкіл. Використовуваний в описі винаходу термін "C 2-спіроалкіл" означає ет-1,2-ілен, обидва кінці яких замінюють атоми водню одного і того ж CH2 фрагмента. Використовуваний в описі винаходу термін "C3-спіроалкіл" означає проп-1,3-илен, обидва кінці яких замінюють атоми водню одного і того ж CH2 фрагмента. Використовуваний в описі винаходу термін "C4-спіроалкіл" означає бут-1,4-илен, обидва кінці яких замінюють атоми водню одного і того ж CH2 фрагмента. Використовуваний в описі винаходу термін "C5-спіроалкіл" означає пент-1,5-илен, обидва кінці яких замінюють атоми водню одного і того ж CH2 фрагмента. Використовуваний в описі винаходу термін "C 6-спіроалкіл" означає гекс-1,6-илен, обидва кінці яких замінюють атоми водню одного і того ж CH2 фрагмента. Використовуваний в описі винаходу термін "захисна група для NH" означає трихлоретоксикарбоніл, триброметоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, паранітробензилкарбоніл, ортобромбензилоксикарбоніл, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенілацетил, форміл, ацетил, бензоїл, третамилоксикарбоніл, третбутоксикарбоніл, параметоксибензилоксикарбоніл, 3,4-диметоксибензилоксикарбоніл, 4(фенілазо)бензилоксикарбоніл, 2-фурфурилоксикарбоніл, дифенілметокси-карбоніл, 1,1диметилпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, фталоїл, сукциніл, аланіл, лейцил, 1адамантилоксикарбоніл, 8-хінолілоксикарбоніл, бензил, дифенілметил, трифенілметил, 2нітрофенілтіо, метансульфоніл, паратолуолсульфоніл, Ν,Ν-диметиламінометилен, бензиліден, 2-гідроксибензиліден, 2-гідрокси-5-хлорбензиліден, 2-гідрокси-1-нафтілметилен, 3-гідрокси-4піриділметилен, циклогексиліден, 2-етоксикарбонілциклогексиліден, 2етоксикарбонілциклопентиліден, 2-ацетилциклогексиліден, 3,3-диметил-5-оксициклогексиліден, дифенілфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-діоксол-4-іл-метил, триметилсиліл, триетилсиліл і трифенілсиліл. 9 UA 109278 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовуваний в описі винаходу термін "захисна група для С(О)OH" означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 1,1-диметилпропіл, н-бутил, третбутил, феніл, нафтил, бензил, дифенілметил, трифенілметил, паранітробензил, параметоксибензил, біс(параметоксифеніл)метил, ацетілметил, бензоїлметил, паранітробензоїлметил, парабромбензоїлметил, параметансульфонілбензоїлметил, 2-тетрагідропіраніл 2тетрагідрофураніл, 2,2,2-трихлоретил, 2-(триметилсиліл)етил, ацетоксиметил, пропіонілоксиметил, пивалоїлоксиметил, фталімідометил, сукцинімідометил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксіетоксиметил, 2(триметилсиліл)етоксиметил, бензилоксиметил, метилтіометил, 2-метилтіоетил, фенілтіометил, 1,1-диметил-2-пропеніл, 3-метил-3-бутеніл, аліл, триметилсиліл, триетилсиліл, триизопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, третбутилдиметилсиліл, третбутилдифенілсиліл, дифенілметилсиліл і третбутилметоксифенілсиліл. Використовуваний в описі винаходу термін "захисна група для OH або SH" означає бензилоксикарбоніл, 4-нітробензилоксикарбоніл, 4-бромбензилоксикарбоніл, 4метоксибензилоксикарбоніл, 3,4-диметоксибензилоксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, третбутоксикарбоніл, 1,1-диметилпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, ізобутилоксикарбоніл, дифенілметоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, 2,2,2триброметоксикарбоніл, 2-(триметилсиліл)етоксикарбоніл, 2-(фенілсульфоніл)етоксикарбоніл, 2-(трифенілфосфоній)етоксикарбоніл, 2-фурфурилоксикарбоніл, 1-адамантилоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, S-бензилтіокарбоніл, 4-етокси-1-нафтилоксикарбоніл, 8хінолілоксикарбоніл, ацетил, форміл, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксіацетил, пивалоїл, бензоїл, метил, третбутил, 2,2,2трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 1,1-диметил-2-пропеніл, 3-метил-3-бутеніл, аліл, бензил(фенілметил), параметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенілметил, трифенілметил, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, метоксиметил, метилтіометил, бензилоксиметил, 2-метоксіетоксиметил, 2,2,2-трихлоретоксиметил, 2(триметилсиліл)етоксиметил, 1-етоксіетил, метансульфоніл, паратолуолсульфоніл, триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, третбутилдиметилсиліл, третбутилдифенілсиліл, дифенілметилсиліл і третбутилметоксифенілсиліл. Сполуки Дані сполуки можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів. Сполуки цього винаходу можуть містити подвійні зв'язки вуглець-вуглець або подвійні зв'язки вуглець-азот в Е або Z конфігурації, де термін "E" представляє вищий порядок замісників на протилежних сторонах подвійного зв'язку вуглець-вуглець або вуглець-азот, а термін "Z" представляє вищий порядок замісників на одній і тій же стороні подвійного зв'язку вуглець-вуглець або вуглець-азот відповідно до правил встановлення пріоритету Кана-Інгольда-Прелога. Сполуки цього винаходу можуть також існувати у вигляді суміші "E" і "Z" ізомерів. Замісники у циклоалкілу або гетероциклоалкілу позначаються як такі, що знаходяться в цис- або транс-конфігурації. Крім того, винахід передбачає різні ізомери і їх суміші, які виникають внаслідок видалення замісників в адамантановій кільцевій системі. Два замісники у єдиного кільця в адамантановій кільцевій системі позначаються як такі, що знаходяться в Z або Е відносної конфігурації. Наприклад, дивіться публікації C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble, J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 і E. L. Eliel and S.H. Wilen, (1994), Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc. Сполуки цього винаходу містять асиметрично заміщені вуглецеві атоми в R або S конфігурації, для якої терміни "R" і "S" визначаються відповідно до рекомендацій Міжнародного союзу теоретичної і прикладної хімії (IUPAC 1974 Recommendations for Section Е, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10.) Сполуки, що мають асиметрично заміщені вуглецеві атоми, з однаковими кількостями R і S конфігурацій, є рацемічними при цих вуглецевих атомах. Атомам з надлишком однієї конфігурації відносно іншої приписується конфігурація, присутня в вищій кількості, переважно, при надлишку близько 85 %-90 %, більш переважно, при надлишку близько 95 %-99 %, і ще більш переважно, при надлишку більше ніж приблизно 99 %. Відповідно, цей винахід включає рацемічні суміші, відносні і абсолютні стереоізомери, і суміші відносних і абсолютних стереоізомерів. Сполуки цього винаходу, що містять NH, С(О)OH, OH або SH фрагменти, можуть мати приєднані до них фрагменти, що утворюють проліки. Фрагменти, що утворюють проліки, видаляються в результаті метаболічних процесів, і вивільняються сполуки, що мають вільний гідроксил, аміно або карбонову кислоту in vivo. Проліки застосовують для коректування таких фармакокінетичних властивостей сполук, як розчинність і/або гідрофобність, абсорбція у в шлунково-кишковому тракті, біодоступність, проникнення через тканини і коефіцієнт очищення. 10 UA 109278 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ізотопно збагачені або мічені сполуки Сполуки винаходу можуть існувати в ізотопно міченій або ізотопно збагаченій формі, що містить один або більше атомів, що мають атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, що відповідає найпоширенішій в природі формі. Ізотопи можуть бути радіоактивними або нерадіоактивними ізотопами. Ізотопи атомів, таких як водень, вуглець, 2 3 13 14 15 18 фосфор, сірка, фтор, хлор і йод, включають, але цим не обмежуючи, H, H, C, C, N, O, 32 35 18 36 125 P, S, F, Cl і I. Сполуки, які містять інші ізотопи цих і/або інших атомів, входять в об'єм цього винаходу. 2 У іншому варіанті здійснення, ізотопно мічені сполуки містять ізотопи дейтерій ( H), тритій 3 о 14 ( H) аб C. Ізотопно мічені сполуки цього винаходу можуть бути приготовані за допомогою стандартних методів, добре відомих звичайним фахівцям в цій галузі. Такі ізотопно мічені сполуки можуть бути легко отримані за допомогою методик, описаних в приведених в описі винаходу прикладах і схемах синтезу, шляхом заміни неміченого реагенту на легко доступний ізотопно мічений реагент. У деяких випадках, сполуки можуть бути піддані обробці ізотопно міченими реагентами для обміну нормального атома на його ізотоп, наприклад, водень може бути заміщений на дейтерій шляхом впливу дейтерованої кислоти, такої як D 2SO4/D2O. Крім того, прийнятні методики і проміжні сполуки описуються, наприклад, в публікаціях Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, SJ et al, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, В et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); в патентних документах WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; і публікаціях заявок на патент США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; і 20090082471, зміст яких приводиться в описі даного винаходу шляхом посилання на них. Ізотопно мічені сполуки винаходу можуть використовуватися як стандарти при визначенні ефективності інгібіторів Bcl-2 в аналізах зв'язування. Сполуки, що містять ізотоп, вже застосовуються в фармацевтичних дослідження для вивчення in vivo метаболічного шляху сполук шляхом визначення механізму дії і метаболічного шляху неізотопно міченого вихідної сполуки (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такі метаболічні дослідження є дуже важливими для створення безпечних ефективних лікарських засобів, внаслідок того, що як in vivo активна сполука, що вводиться пацієнту, так і метаболіти, що утворюються з вихідного сполуки, можуть виявитися токсичними або канцерогенними (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999). Крім того, лікарські засоби, що містять нерадіоактивний ізотоп, такі як дейтеровані лікарські засоби, що називаються "сильними наркотиками", можуть бути використані для лікування захворювань і станів, пов'язаних з активністю Bcl-2. Збільшення кількості ізотопу, присутнього в сполуці, вище його поширеності в природі називають збагаченням. Приклади ступеня збагачення включають приблизно від 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизно 100 моль. %. Була здійснена заміна приблизно до 15 % нормального атома на важкий ізотоп, і ця заміна підтримувалася протягом часу від декількох днів до декількох тижнів у ссавців, включаючи гризунів і собак, при мінімальних побічних ефектах (що спостерігаються Czajka DM and Finkel AJ, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson JF, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czajka DM et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Було виявлено, що швидка заміна 15 %-23 % в рідинах організму людини на дейтерій не призводить до токсичних наслідків (Blagojevic N et al. "in Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling ОБ Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)). Введення стабільного ізотопу в лікарський засіб може змінювати його фізико-хімічні властивості, такі як pKa і розчинність в жирах. Ці ефекти і зміни можуть впливати на фармакодинамічну реакцію у відповідь молекули лікарського засобу, якщо ізотопне заміщення впливає на область, залучену до взаємодії ліганд-рецептор. Незважаючи на те, що деякі фізичні властивості молекули, міченої стабільним ізотопом, відрізняються від властивостей неміченої молекули, хімічні і біологічні властивості є одними і тими ж, за одним важливим винятком: внаслідок збільшеної маси важкого ізотопу, будь-який зв'язок, що включає важкий ізотоп і інший атом, буде міцнішим, ніж цей же зв'язок між легким ізотопом і цим атомом. Отже, включення ізотопу в область метаболізму або ферментативного перетворення буде сповільнювати вказані реакції, теоретично змінюючи фармакокінетичний профіль або ефективність в порівнянні з неізотопним сполукою. 11 UA 109278 C2 Один варіант здійснення цього винаходу, тому, стосується сполук або терапевтично прийнятних солей, які застосовуються як селективні інгібітори одного або більше ніж одного члена сімейства антиапоптотичних білків, що має формулу (I), (II) або (III) 5 10 15 20 25 де 1 2 A являє собою N або С(A ); 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 A являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 B являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 D являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 12 UA 109278 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 E являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; і 1 17 17 Y являє собою H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R , OR , 17 17 17 17 17 17 17 17 C(O)R , C(O)OR , SR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, 17 17 NHS(O)R або NHSO2R ; 1 1B 1B 1B G являє собою R , OR або NHR ; 1B 1B де R , або замісник на R , є заміщеним, або додатково заміщений за допомогою 50 50 50 S(О)2(OH), С(О)OOR OP(О)(OH)(OH), С(О)OR OP(О)(OH)(OH), С(О)NH(OR )NH2, 50 50 50 С(О)OR C(О)NOR ; OOR P(О)(OH)(OH), OP(О)(OH)(OH) або OC(О)CH2OP(О)(OH)(OH); 1 1B 2 3 4 5 R і R кожний незалежно являють собою R , R , R або R ; 1A R являє собою C1-C6-алкіл, C3-C6-алкеніл або C3-C6-алкініл; 2 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 2A 2A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан або гетероциклоалкан; 3 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 3A 3A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан або гетероциклоалкан; 4 R являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, кожний 4A 4A з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 5 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких незалежно є незаміщеним, додатково незаміщеним, заміщеним або додатково заміщеним за допомогою одного або двох, 6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 або трьох незалежно вибраних замісників R , NC(R )(R ), R , OR , SR , S(О)R , SO2R , NHR , 7 7 7 7 7 7 7 N(R )2, С(О)R , С(О)NH2, С(О)NHR , NHC(О)R , NHSO2R , NHC(О)OR , SO2NH2, SO2NHR , 7 7 SO2N(R )2, NHC(О)NH2, NHC(О)NHR , NHC(О)CH(CH3)NHC(О)CH(CH3)NH2, 1 NHC(О)CH(CH3)NHC(О)CH(CH3)NHR , OH, (О), С(О)OH, (О), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 6 R являє собою C2-C5-спіроалкіл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за допомогою OH, (О), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) або N(CH3)2; 6A 6B R і R являють собою незалежно вибраний алкіл або, разом з N, до якого вони приєднані, 6C R ; 6C R являє собою азиридин-1-іл, азетидин-1-іл, піролідин-1-іл або піперидин-1-іл, кожний з яких має один CH2 фрагмент, незаміщений або заміщений за допомогою О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH; 7 8 9 10 11 R являє собою R , R , R або R ; 8 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 8A 8A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 9 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 9A 9A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 10 R являє собою C3-C10-циклоалкіл або C4-C10-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 10 10 гетероарен або R A; R A являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 11 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 12 12 12 12 допомогою одного або двох, або трьох незалежно вибраних замісників R , OR , NHR , N(R )2, 12 12 С(О)NH2, С(О)NHR , С(О)N(R )2, OH, (О), С(О)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 12 13 14 15 16 R являє собою R , R , R або R ; 13 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 13A 13A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 13 UA 109278 C2 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 14A 14A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 15 R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен, кожний 15A 15A з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 16 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл; 17 18 19 20 21 R являє собою R , R , R або R ; 18 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 18 18 гетероарен або R A; R A являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 19 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 19A 19A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 20 R являє собою C3-C10-циклоалкіл або C4-C10-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 20A 20A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 21 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 22 22 22 22 допомогою одного або двох, або трьох незалежно вибраних замісників R , OR , NHR , N(R )2, 22 22 С(О)NH2, С(О)NHR , С(О)N(R )2, OH, (О), С(О)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 22 23 24 25 R являє собою R , R або R ; 23 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 23A 23A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 24 R являє собою гетероарен, який неконденсований або конденсований з бензольним 24A 24A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 25 R являє собою C3-C6-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 25A 25A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 30 R являє собою циклоалкіл або циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH 2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 30A 30A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або 30 37 31 37 гетероциклоалкен; де R заміщений за допомогою F, Cl, Br, I, CH2R , CH(R )(R ), 31 31A 37 37 37 37 37 37 37 32 37 С(R )(R )(R ), С(О)R , OR , SR , S(О)R , SO2R , NHR або N(R )R ; 31 31A R і R являють собою незалежно F, Cl, Br або алкіл або взяті разом являють собою C 2-C5спіроалкіл; 32 33 33 33 R являє собою R , С(О)R або С(О)OR ; 33 34 35 R являє собою R або R ; 34 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 34A 34A гетероарен, або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 35 36 R являє собою алкіл, який незамещен або заміщений за допомогою R ; 36 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 36A 36A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 37 38 40 40 41 R являє собою R , R або R , кожний з яких заміщений за допомогою F, Cl, Br, I, R , 41 41 41 41 41 41 41 OR , NHR , N(R )2, NHC(О)OR , SR , S(О)R або SO2R ; 38 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 38A 38A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 14 UA 109278 C2 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 40A 40A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 40 R являє собою C3-C8-циклоалкіл або C4-C8-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 40A 40A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 41 42 43 44 45 R являє собою R , R , R або R ; 42 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 42A 42A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 43 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 43A 43A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 44 R являє собою C3-C9-циклоалкіл або C4-C7-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 44A 44A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 45 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 46 46 46 46 допомогою одного або двох незалежно вибраних замісників R , OR , NHR , N(R )2, С(О)NH2, 46 46 С(О)NHR , С(О)N(R )2, OH, (О), С(О)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 46 47 48 49 R являє собою R , R або R ; 47 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 47A 47A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 48 48A 48A R являє собою гетероарил або R ; R являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл; 49 R являє собою C3-C6-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 49A 49A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 2 2A 3 3A 4 4A 6 6C 8 8A 9 9A де фрагменти, представлені за допомогою R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A 23 23A 24 24A 25 25A R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R , 30 30A 31 31A 34 34A 36 36A 38 38A 39 39A 40 40A 42 42A 43 R ,R ,R іR взяті разом, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 43A 44 44A 47 47A 48 48A 49 49A R , R , R , R , R , R , R , R і R є незалежно незаміщеними, додатково незаміщеними, заміщеними або додатково заміщеними за допомогою одного або двох, або 50 50 50 50 трьох, або чотирьох, або п'яти незалежно вибраних замісників OR , OOR , SOR , S(О)OR , 50 50 50 50 50 50 50 SO2OR , С(О)OR , CO(О)OR , °C(О)OR , °C(О)OOR , NH2, NHOR , N(OR )2, С(О)NH2, 50 50 50 50 55 50 С(О)NHOR , С(О)N(OR )2, С(О)NHOH, С(О)NHOOR , С(О)NHSO2OR , С(О)NR SO2OR , 50 50 50 SO2NH2, SO2NHOR , SO2N(OR )2, CF3, CF2CF3, C(О)H, C(О)OH, C(N)NH2, C(N)NHOR , 50 C(N)N(OR )2, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br або I; 50 51 52 53 54 OR являє собою R , R , R або R ; 51 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 51B 51B гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 52 R являє собою гетероарил; 53 R являє собою C3-C6-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 53B гетероарен або R ; 53B де R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 54 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 55 55 55 55 допомогою одного або двох, або трьох незалежно вибраних замісників R , OR , SR , S(О)R , 15 UA 109278 C2 55 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 55 55 55 55 55 55 55 SO2R , NHR , N(R )2, С(О)R , С(О)NH2, С(О)NHR , NHC(О)R , NHSO2R , NHC(О)OR , 55 55 55 SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, NHC(О)NH2, NHC(О)NHR , OH, (О), С(О)OH, (О), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br або I; 55 56 R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, гетероарил або R ; де алкіл, алкеніл і алкініл є незаміщеними, або заміщені за допомогою OCH 3; і 56 R являє собою C3-C8-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N. У одному варіанті здійснення формули (I), (II) або (III); 1 2 A являє собою С(A ); 2 A являє собою Н; 1 1 1 B являє собою OR , або NHR ; 1 D являє собою Н; 1 E являє собою Н; 1 Y являє собою NO2; 1 1B 1B 1B G являє собою R , OR або NHR ; 1B 1B де R , або замісник на R , є заміщеним або додатково заміщений за допомогою OP(О)(OH)(OH); 1 1B 5 R і R кожний незалежно являють собою R ; 5 R являє собою алкіл, який є незалежно додатково незаміщеним або заміщений за 7 допомогою R ; 7 10 R являє собою R ; 10 R являє собою C3-C10-циклоалкіл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О; 30 R являє собою циклоалкіл або циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N; 30 37 де R заміщений за допомогою CH2R ; 37 40 41 R являє собою R , кожний з яких заміщений за допомогою R ; 40 R являє собою C4-C8-циклоалкеніл; 41 42 R являє собою R ; 42 R являє собою феніл; 10 40 42 де фрагменти, представлені за допомогою R , R і R , є незалежно незаміщеними, додатково незаміщеними, заміщеними або додатково заміщеними за допомогою одного або 50 50 двох, або трьох, або чотирьох, або п'яти незалежно вибраних замісників OR , OOR , F, Cl, Br або I; 50 54 OR являє собою R ; і 54 R являє собою алкіл. 1 2 2 У іншому варіанті здійснення формули (I), (II) або (III), A являє собою С(A ); і A являє 1 2 2 собою H. В іншому варіанті здійснення формули (I), (II) або (III), A являє собою С(A ); A являє 1 1 1 собою Н; і B являє собою OR , або NHR . У іншому варіанті здійснення формули (I), (II) або (III), 1 2 2 1 1 1 1 A являє собою С(A ); A являє собою Н; B являє собою OR , або NHR ; і D являє собою H. В 1 2 2 1 іншому варіанті здійснення формули (I), (II) або (III), A являє собою С(A ); A являє собою Н; B 1 1 1 1 являє собою OR , або NHR ; D являє собою Н; і E являє собою H. В іншому варіанті 1 2 2 1 здійснення формули (I), (II) або (III), A являє собою С(A ); A являє собою Н; B являє собою 1 1 1 1 1 OR або NHR ; D являє собою Н; E являє собою Н; і Y являє собою NO2. 1 1B 1B 1B У одному варіанті здійснення формули (I), (II) або (III), G являє собою R , OR або NHR . 1 2 2 У іншому варіанті здійснення формули (I), (II) або (III), A являє собою С(A ); A являє собою Н; 1 1 1 1 1 1 1 B являє собою OR , або NHR ; D являє собою Н; E являє собою Н; Y являє собою NO2; і G 1B 1B 1B являє собою R , OR або NHR . 1 1B 1B 1B У одному варіанті здійснення формули (I), (II) або (III), G являє собою R , OR або NHR ; 1B 1B де R , або замісник на R , є заміщеним або додатково заміщений за допомогою 1 2 2 OP(О)(OH)(OH). У іншому варіанті здійснення формули (I), (II) або (III), A являє собою С(A ); A 1 1 1 1 1 1 являє собою Н; B являє собою OR або NHR ; D являє собою Н; E являє собою Н; Y являє 1 1B 1B 1B 1B 1B собою NO2; і G являє собою R , OR або NHR ; де R , або замісник на R , є заміщеним або додатково заміщений за допомогою OP(О)(OH)(OH). Ще один варіант здійснення стосується сполук, що мають формулу (I), (II) або (III), які являють собою 16 UA 109278 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (5-{5-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-[({3-нітро4-[(тетрагідро-2H-піран-4-ілметил)аміно]феніл}сульфоніл)карбамоїл]фенокси}-7H-піроло[2,3b]піридин-7-іл)метилдигідрофосфат; {5-[5-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-{[(4{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]аміно}-3-нітрофеніл)сульфоніл]карбамоїл}фенокси]-7Hпіроло[2,3-b]піридин-7-іл}метилдигідрофосфат; (5-{5-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-l-іл)-2-[({4-[(4фтортетрагідро-2H-піран-4-іл)метокси]-3-нітрофеніл}сульфоніл)карбамоїл]фенокси}-7Hпіроло[2,3-b]піридин-7-іл)метилдигідрофосфат; 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Hпіроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензоїл]сульфамоїл}-2-нітрофеніл)аміно]-2,2диметилпропілдигідрофосфат; транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2(lH-піроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензоїл]сульфамоїл}-2нітрофенокси)метил]циклогексилдигідрофосфат; і терапевтично прийнятні солі і їх метаболіти. Один варіант здійснення цього винаходу, тому, стосується сполук або терапевтично прийнятних солей, які застосовують як селективні інгібітори одного або більше ніж одного члена сімейства антиапоптотичних білків, що мають формулу (I) де 1 2 A являє собою N або С(A ); 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 A являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 D являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 E являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; і 1 17 17 Y являє собою H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R , OR , 17 17 17 17 17 17 17 17 C(O)R , C(O)OR , SR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, 17 17 NHS(O)R або NHSO2R ; 1 1B 1B 1B G являє собою R , OR або NHR ; 1B 1B де R , або замісник на R , є заміщеним або додатково заміщений за допомогою S(О) 2(OH), 50 50 50 50 50 С(О)OOR OP(О)(OH)(OH), С(О)OR OP(О)(OH)(OH), С(О)NH(OR )NH2, С(О)OR C(О)NOR ; 50 OOR P(О)(OH)(OH), OP(О)(OH)(OH) або OC(О)CH2OP(О)(OH)(OH); 1 1B 2 3 4 5 R і R кожний незалежно являють собою R , R , R або R ; 1A R являє собою C1-C6-алкіл, C3-C6-алкеніл або C3-C6-алкініл; 17 UA 109278 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 2A 2A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан або гетероциклоалкан; 3 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 3A 3A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан або гетероциклоалкан; 4 R являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, кожний 4A 4A з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 5 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких незалежно є незаміщеним, додатково незаміщеним, заміщеним або додатково заміщеним за допомогою одного або двох, 6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 або трьох незалежно вибраних замісників R , NC(R )(R ), R , OR , SR , S(О)R , SO2R , NHR , 7 7 7 7 7 7 7 N(R )2, С(О)R , С(О)NH2, С(О)NHR , NHC(О)R , NHSO2R , NHC(О)OR , SO2NH2, SO2NHR , 7 7 SO2N(R )2, NHC(О)NH2, NHC(О)NHR , NHC(О)CH(CH3)NHC(О)CH(CH3)NH2, 1 NHC(О)CH(CH3)NHC(О)CH(CH3)NHR , OH, (О), С(О)OH, (О), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 6 R являє собою C2-C5-спіроалкіл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за допомогою OH, (О), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) або N(CH3)2; 6A 6B R і R являють собою незалежно вибраний алкіл або, разом з N, до якого вони приєднані, 6C R ; 6C R являє собою азиридин-1-іл, азетидин-1-іл, піролідин-1-іл або піперидин-1-іл, кожний з яких має один CH2 фрагмент, незаміщений або заміщений за допомогою О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH; 7 8 9 10 11 R являє собою R , R , R або R ; 8 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 8A 8A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 9 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 9A 9A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 10 R являє собою C3-C10-циклоалкіл або C4-C10-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 10 10 гетероарен або R A; R A являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 11 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 12 12 12 12 допомогою одного або двох, або трьох незалежно вибраних замісників R , OR , NHR , N(R )2, 12 12 С(О)NH2, С(О)NHR , С(О)N(R )2, OH, (О), С(О)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 12 13 14 15 16 R являє собою R , R , R або R ; 13 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 13A 13A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 14 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 14A 14A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 15 R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен, кожний 15A 15A з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 16 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл; 17 18 19 20 21 R являє собою R , R , R або R ; 18 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 18A 18A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 19 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 19A 19A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 20 R являє собою C3-C10-циклоалкіл або C4-C10-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 18 UA 109278 C2 20A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 21 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 22 22 22 22 допомогою одного або двох, або трьох незалежно вибраних замісників R , OR , NHR , N(R )2, 22 22 С(О) С(О)NH2, С(О)NHR , С(О)N(R )2, OH, (О), OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 22 23 24 25 R являє собою R , R або R ; 23 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 23A 23A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 24 R являє собою гетероарен, який неконденсований або конденсований з бензольним 24A 24A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 25 R являє собою C3-C6-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 25A 25A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 30 R являє собою циклоалкіл або циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH 2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 30A 30A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або 30 37 31 37 гетероциклоалкен; де R заміщений за допомогою F, Cl, Br, I, CH2R , CH(R )(R ), 31 31A 37 37 37 37 37 37 37 32 37 С(R )(R )(R ), С(О)R , OR , SR , S(О)R , SO2R , NHR або N(R )R ; 31 31A R і R являють собою незалежно F, Cl, Br або алкіл або взяті разом являють собою C2-C5спіроалкіл; 32 33 33 33 R являє собою R , С(О)R або С(О)OR ; 33 34 35 R являє собою R або R ; 34 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 34A 34A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 35 36 R являє собою алкіл, який незаміщений або заміщений за допомогою R ; 36 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 36A 36A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 37 38 40 40 41 R являє собою R , R або R , кожний з яких заміщений за допомогою F, Cl, Br, I, R , 41 41 41 41 41 41 41 OR , NHR , N(R )2, NHC(О)OR , SR , S(О)R або SO2R ; 38 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 38A 38A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 40 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 40A 40A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 40 R являє собою C3-C8-циклоалкіл або C4-C8-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 40A 40A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 41 42 43 44 45 R являє собою R , R , R або R ; 42 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 42A 42A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 43 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 43A 43A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 44 R являє собою C3-C9-циклоалкіл або C4-C7-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за 19 UA 109278 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 44A 44A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 45 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 46 46 46 46 допомогою одного або двох незалежно вибраних замісників R , OR , NHR , N(R )2, С(О)NH2, 46 46 С(О)NHR , С(О)N(R )2, OH, (О), С(О)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 46 47 48 49 R являє собою R , R або R ; 47 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 47A 47A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 48 48A 48A R являє собою гетероарил або R ; R являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл; 49 R являє собою C3-C6-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 49A 49A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 2 2A 3 3A 4 4A 6 6C 8 8A 9 9A де фрагменти, представлені за допомогою R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A 23 23A 24 24A 25 25A R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R , 30 30A 31 31A 34 34A 36 36A 38 38A 39 39A 40 40A 42 42A 43 R ,R ,R іR взяті разом, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 43A 44 44A 47 47A 48 48A 49 49 R , R , R , R , R , R , R , R і R A є незалежно незаміщеними, додатково незаміщеними, заміщеними або додатково заміщеними за допомогою одного або двох, або 50 50 50 50 трьох, або чотирьох, або п'яти незалежно вибраних замісників OR , OOR , SOR , S(О)OR , 50 50 50 50 50 50 50 SO2OR , С(О)OR , CO(О)OR , °C(О)OR , °C(О)OOR , NH2, NHOR , N(OR )2, С(О)NH2, 50 50 50 50 55 50 С(О)NHOR , С(О)N(OR )2, С(О)NHOH, С(О)NHOOR , С(О)NHSO2OR , С(О)NR SO2OR , 50 50 50 SO2NH2, SO2NHOR , SO2N(OR )2, CF3, CF2CF3, C(О)H, C(О)OH, C(N)NH2, C(N)NHOR , 50 C(N)N(OR )2, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br або I; 50 51 52 53 54 OR являє собою R , R , R або R ; 51 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 51B 51B гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 52 R являє собою гетероарил; 53 R являє собою C3-C6-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 53B гетероарен або R ; 53B де R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 54 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 55 55 55 55 допомогою одного або двох, або трьох незалежно вибраних замісників R , OR , SR , S(О)R , 55 55 55 55 55 55 55 55 SO2R , NHR , N(R )2, С(О)R , С(О)NH2, С(О)NHR , NHC(О)R , NHSO2R , NHC(О)OR , 55 55 55 SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, NHC(О)NH2, NHC(О)NHR , OH, (О), С(О)OH, (О), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br або I; 55 56 R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, гетероарил або R ; де алкіл, алкеніл і алкініл є незаміщеними, або заміщені за допомогою OCH 3; і 56 R являє собою C3-C8-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N. У одному варіанті здійснення формули (I), 1 2 A являє собою С(A ); 2 A являє собою Н; 1 D являє собою Н; 1 E являє собою Н; 1 Y являє собою NO2; 1 1B 1B 1B G являє собою R , OR або NHR ; 1B 1B де R , або замісник на R , є заміщеним або додатково заміщений за допомогою OP(О)(OH)(OH); 1 1B 5 R і R кожний незалежно являють собою R ; 20 UA 109278 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R являє собою алкіл, який є незалежно додатково незаміщеним або заміщений за 7 допомогою R ; 7 10 R являє собою R ; 10 R являє собою C3-C10-циклоалкіл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О; 30 R являє собою циклоалкіл або циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N; 30 37 де R заміщений за допомогою CH2R ; 37 40 41 R являє собою R , кожний з яких заміщений за допомогою R ; 40 R являє собою C4-C8-циклоалкеніл; 41 42 R являє собою R ; 42 R являє собою феніл; 10 40 42 де фрагменти, представлені за допомогою R , R , і R є незалежно незаміщеними, додатково незаміщеними, заміщеними або додатково заміщеними за допомогою одного або 50 50 двох, або трьох, або чотирьох, або п'яти незалежно вибраних замісників OR , OOR , F, Cl, Br або I; 50 54 OR являє собою R ; і 54 R являє собою алкіл. 1 2 2 У іншому варіанті здійснення формули (I), A являє собою С(A ); і A являє собою H. В 1 2 2 1 іншому варіанті здійснення формули (I), A являє собою С(A ); A являє собою Н; і D являє 1 2 2 1 собою H. В іншому варіанті здійснення формули (I), A являє собою С(A ); A являє собою Н; D 1 1 являє собою Н; і E являє собою H. В іншому варіанті здійснення формули (I), A являє собою 2 2 1 1 1 С(A ); A являє собою Н; D являє собою Н; E являє собою Н; і Y являє собою NO2. 1 1B 1B 1B У одному варіанті здійснення формули (I), G являє собою R , OR або NHR . У іншому 1 2 2 1 1 варіанті здійснення формули (I), A являє собою С(A ); A являє собою Н; D являє собою Н; E 1 1 1B 1B 1B являє собою Н; Y являє собою NO2; і G являє собою R , OR або NHR 1 1B 1B 1B 1B У одному варіанті здійснення формули (I), G являє собою R , OR або NHR ; де R , або 1B замісник на R , є заміщеним або додатково заміщений за допомогою OP(О)(OH)(OH). У іншому 1 2 2 1 1 варіанті здійснення формули (I), A являє собою С(A ); A являє собою Н; D являє собою Н; E 1 1 1B 1B 1B 1B являє собою Н; Y являє собою NO2; і G являє собою R , OR або NHR ; де R , або замісник 1B на R , є заміщеним або додатково заміщений за допомогою OP(О)(OH)(OH). Ще один варіант здійснення стосується сполук, що мають формулу (I), які являють собою 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2-(1Hпіроло[2,3-b]піридин-5-ілокси)бензоїл]сульфамоїл}-2-нітрофеніл)аміно]-2,2диметилпропілдигідрофосфат; транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-іл]метил}піперазин-1-іл)-2(1H-піроло[2,3-b]-піридин-5-ілокси)бензоїл]сульфамоїл}-2нітрофенокси)метил]циклогексилдигідрофосфат; і терапевтично прийнятні солі і їх метаболіти. Один варіант здійснення цього винаходу, тому, стосується сполук або терапевтично прийнятних солей, які застосовують як селективні інгібітори одного або більше ніж одного члена сімейства антиапоптотичних білків, що має формулу (II) де 1 2 A являє собою N або С(A ); 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 A являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 21 UA 109278 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 B являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 D являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 E являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; і 1 17 17 Y являє собою H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R , OR , 17 17 17 17 17 17 17 17 C(O)R , C(O)OR , SR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, 17 17 NHS(O)R або NHSO2R 1 1B 1B 1B G являє собою R , OR або NHR ; 1B 1B де R , або замісник на R , є заміщеним, або додатково заміщений за допомогою 50 50 50 S(О)2(OH), С(О)OOR OP(О)(OH)(OH), С(О)OR OP(О)(OH)(OH), С(О)NH(OR )NH2, 50 50 50 С(О)OR C(О)NOR ; OOR P(О)(OH)(OH), OP(О)(OH)(OH) або OC(О)CH 2OP(О)(OH)(OH); 1 1B 2 3 4 5 R і R кожний незалежно являють собою R , R , R або R ; 1A R являє собою C1-C6-алкіл, C3-C6-алкеніл або C3-C6-алкініл; 2 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 2A 2A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан або гетероциклоалкан; 3 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 3A 3A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан або гетероциклоалкан; 4 R являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, кожний 4A 4A з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 5 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких незалежно є незаміщеним, додатково незаміщеним, заміщеним або додатково заміщеним за допомогою одного або двох, 6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 або трьох незалежно вибраних замісників R , NC(R )(R ), R , OR , SR , S(О)R , SO2R , NHR , 7 7 7 7 7 7 7 N(R )2, С(О)R , С(О)NH2, С(О)NHR , NHC(О)R , NHSO2R , NHC(О)OR , SO2NH2, SO2NHR , 7 7 SO2N(R )2, NHC(О)NH2, NHC(О)NHR , NHC(О)CH(CH3)NHC(О)CH(CH3)NH2, 1 NHC(О)CH(CH3)NHC(О)CH(CH3)NHR , OH, (О), С(О)OH, (О), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 6 R являє собою C2-C5-спіроалкіл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за допомогою OH, (О), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) або N(CH3)2; 6A 6B R і R являють собою незалежно вибраний алкіл або, разом з N, до якого вони приєднані, 6C R ; 6C R являє собою азиридин-1-іл, азетидин-1-іл, піролідин-1-іл або піперидин-1-іл, кожний з яких має один CH2 фрагмент, незаміщений або заміщений за допомогою О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH; 7 8 9 10 11 R являє собою R , R , R або R ; 8 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 8A 8A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 9 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 9A 9A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 22 UA 109278 C2 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R являє собою C3-C10-циклоалкіл або C4-C10-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 10A 10A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 11 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 12 12 12 12 допомогою одного або двох, або трьох незалежно вибраних замісників R , OR , NHR , N(R )2, 12 12 С(О)NH2, С(О)NHR , С(О)N(R )2, OH, (О), С(О)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 12 13 14 15 16 R являє собою R , R , R або R ; 13 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 13A 13A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 14 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 14A 14A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 15 R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен, кожний 15A 15A з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 16 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл; 17 18 19 20 21 R являє собою R , R , R або R ; 18 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 18A 18A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 19 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 19A 19A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 20 R являє собою C3-C10-циклоалкіл або C4-C10-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 20A 20A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 21 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 22 22 22 22 допомогою одного або двох, або трьох незалежно вибраних замісників R , OR , NHR , N(R )2, 22 22 С(О)NH2, С(О)NHR , С(О)N(R )2, OH, (О), С(О)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 22 23 24 25 R являє собою R , R або R ; 23 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 23A 23A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 24 R являє собою гетероарен, який неконденсований або конденсований з бензольним 24A 24A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 25 R являє собою C3-C6-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 25A 25A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 30 R являє собою циклоалкіл або циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH 2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 30A 30A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або 30 37 31 37 гетероциклоалкен; де R заміщений за допомогою F, Cl, Br, I, CH2R , CH(R )(R ), 31 31A 37 37 37 37 37 37 37 32 37 С(R )(R )(R ), С(О)R , OR , SR , S(О)R , SO2R , NHR або N(R )R ; 31 31A R і R являють собою незалежно F, Cl, Br або алкіл або взяті разом являють собою C 2-C5спіроалкіл; 32 33 33 33 R являє собою R , С(О)R або С(О)OR ; 33 34 35 R являє собою R або R ; 23 UA 109278 C2 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 34A 34A гетероарен, або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 35 36 R являє собою алкіл, який незамещен або заміщений за допомогою R ; 36 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 36A 36A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 37 38 40 40 41 R являє собою R , R або R , кожний з яких заміщений за допомогою F, Cl, Br, I, R , 41 41 41 41 41 41 41 OR , NHR , N(R )2, NHC(О)OR , SR , S(О)R або SO2R ; 38 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 38A 38A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 40 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 40A 40A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 40 R являє собою C3-C8-циклоалкіл або C4-C8-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 40A 40A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 41 42 43 44 45 R являє собою R , R , R або R ; 42 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 42A 42A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 43 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 43A 43A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 44 R являє собою C3-C9-циклоалкіл або C4-C7-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 44A 44A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 45 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 46 46 46 46 допомогою одного або двох незалежно вибраних замісників R , OR , NHR , N(R )2, С(О)NH2, 46 46 С(О)NHR , С(О)N(R )2, OH, (О), С(О)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 46 47 48 49 R являє собою R , R або R ; 47 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 47A 47A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 48 48A 48A R являє собою гетероарил або R ; R являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл; 49 R являє собою C3-C6-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 49A 49A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 2 2A 3 3A 4 4A 6 6C 8 8A 9 9A де фрагменти, представлені за допомогою R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A 23 23A 24 24A 25 25A R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R , 30 30A 31 31A 34 34A 36 36A 38 38A 39 39A 40 40A 42 42A 43 R ,R ,R іR взяті разом, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 43A 44 44A 47 47A 48 48A 49 49 R , R , R , R , R , R , R , R і R A є незалежно незаміщеними, додатково незаміщеними, заміщеними або додатково заміщеними за допомогою одного або двох, або 50 50 50 50 трьох, або чотирьох, або п'яти незалежно вибраних замісників OR , OOR , SOR , S(О)OR , 50 50 50 50 50 50 50 SO2OR , С(О)OR , CO(О)OR , °C(О)OR , °C(О)OOR , NH2, NHOR , N(OR )2, С(О)NH2, 50 50 50 50 55 50 С(О)NHOR , С(О)N(OR )2, С(О)NHOH, С(О)NHOOR , С(О)NHSO2OR , С(О)NR SO2OR , 50 50 50 SO2NH2, SO2NHOR , SO2N(OR )2, CF3, CF2CF3, C(О)H, C(О)OH, C(N)NH2, C(N)NHOR , 50 C(N)N(OR )2, OH, (О), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br або I; 50 51 52 53 54 OR являє собою R , R , R або R ; 24 UA 109278 C2 51 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 51B 51B гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 52 R являє собою гетероарил; 53 R являє собою C3-C6-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 53B гетероарен або R ; 53B де R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 54 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 55 55 55 55 допомогою одного або двох, або трьох незалежно вибраних замісників R , OR , SR , S(О)R , 55 55 55 55 55 55 55 55 SO2R , NHR , N(R )2, С(О)R , С(О)NH2, С(О)NHR , NHC(О)R , NHSO2R , NHC(О)OR , 55 55 55 SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, NHC(О)NH2, NHC(О)NHR , OH, (О), С(О)OH, (О), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br або I; 55 56 R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, гетероарил або R ; де алкіл, алкеніл і алкініл є незаміщеними або заміщені за допомогою OCH 3; і 56 R являє собою C3-C8-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N. У одному варіанті здійснення формули (II), 1 2 A являє собою С(A ); 2 A являє собою Н; 1 1 1 B являє собою OR , або NHR ; 1 D являє собою Н; 1 E являє собою Н; 1 Y являє собою NO2; 1 1B 1B 1B G являє собою R , OR або NHR ; 1B 1B де R , або замісник на R , є заміщеним або додатково заміщений за допомогою OP(О)(OH)(OH); 1 1B 5 R і R кожний незалежно являють собою R ; 5 R являє собою алкіл, який є незалежно додатково незаміщеним або заміщений за 7 допомогою R ; 7 10 R являє собою R ; 10 R являє собою C3-C10-циклоалкіл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О; 30 R являє собою циклоалкіл або циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N; 30 37 де R заміщений за допомогою CH2R ; 37 40 41 R являє собою R , кожний з яких заміщений за допомогою R ; 40 R являє собою C4-C8-циклоалкеніл; 41 42 R являє собою R ; 42 R являє собою феніл; 10 40 42 де фрагменти, представлені за допомогою R , R , і R , є незалежно незаміщеними, додатково незаміщеними, заміщеними або додатково заміщеними за допомогою одного або 50 50 двох, або трьох, або чотирьох, або п'яти незалежно вибраних замісників OR , OOR , F, Cl, Br або I; 50 54 OR являє собою R ; і 54 R являє собою алкіл. 1 2 2 У іншому варіанті здійснення формули (II), A являє собою С(A ); і A являє собою H. В 1 2 2 1 іншому варіанті здійснення формули (II), A являє собою С(A ); A являє собою Н; і B являє 1 1 1 2 2 собою OR або NHR . У іншому варіанті здійснення формули (II), A являє собою С(A ); A являє 1 1 1 1 собою Н; B являє собою OR , або NHR ; і D являє собою H. В іншому варіанті здійснення 1 2 2 1 1 1 1 формули (II), A являє собою С(A ); A являє собою Н; B являє собою OR або NHR ; D являє 1 1 2 собою Н; і E являє собою H. В іншому варіанті здійснення формули (II), A являє собою С(A ); 2 1 1 1 1 1 1 A являє собою Н; B являє собою OR або NHR ; D являє собою Н; E являє собою Н; і Y являє собою NO2. 1 1B 1B 1B У одному варіанті здійснення формули (II), G являє собою R , OR або NHR . У іншому 1 2 2 1 1 варіанті здійснення формули (II), A являє собою С(A ); A являє собою Н; B являє собою OR , 25 UA 109278 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 1 1 1 1B 1B або NHR ; D являє собою Н; E являє собою Н; Y являє собою NO2; і G являє собою R , OR 1B або NHR . 1 1B 1B 1B 1B У одному варіанті здійснення формули (II), G являє собою R , OR або NHR ; де R , або 1B замісник на R , є заміщеним або додатково заміщений за допомогою OP(О)(OH)(OH). У іншому 1 2 2 1 1 варіанті здійснення формули (II), A являє собою С(A ); A являє собою Н; B являє собою OR 1 1 1 1 1 1B 1B або NHR ; D являє собою Н; E являє собою Н; Y являє собою NO2; і G являє собою R , OR 1B 1B 1B або NHR ; де R , або замісник на R , є заміщеним або додатково заміщений за допомогою OP(О)(OH)(OH). Один варіант здійснення цього винаходу, тому, стосується сполук або терапевтично прийнятних солей, які застосовують як селективні інгібітори одного або більше ніж одного члена сімейства антиапоптотичних білків, що має формулу (III) де 1 2 A являє собою N або С(A ); 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 A являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 B являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 D являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 E являє собою H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , NHR , N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 C(O)NHR , C(O)N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, 1 1 1 1 1 1 1 1 NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 NHSO2R , NR SO2R , NHSO2NHR , NHSO2N(R )2, NR SO2NHR , NR SO2N(R )2, C(O)NHNOH, 1 1 1 1 1 1 C(O)NHNOR , C(O)NHSO2R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(ΝΗ)Ν(R )2NHSO2NHR , ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R , 1 N(CH3)SO2N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, 1A C(O)NH2 або C(O)OR ; і 1 17 17 Y являє собою H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R , OR , 17 17 17 17 17 17 17 17 C(O)R , C(O)OR , SR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, 17 17 NHS(O)R або NHSO2R ; 1 1B 1B 1B G являє собою R , OR або NHR ; 1B 1B де R , або замісник на R , є заміщеним або додатково заміщений за допомогою S(О) 2(OH), 50 50 50 50 50 С(О)OOR OP(О)(OH)(OH), С(О)OR OP(О)(OH)(OH), С(О)NH(OR )NH2, С(О)OR C(О)NOR ; 50 OOR P(О)(OH)(OH), OP(О)(OH)(OH) або OC(О)CH2OP(О)(OH)(OH); 26 UA 109278 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1B 2 3 4 5 R і R кожний незалежно являють собою R , R , R або R ; 1A R являє собою C1-C6-алкіл, C3-C6-алкеніл або C3-C6-алкініл; 2 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 2A 2A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан або гетероциклоалкан; 3 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 3A 3A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан або гетероциклоалкан; 4 R являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, кожний 4A 4A з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 5 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких незалежно є незаміщеним, додатково незаміщеним, заміщеним або додатково заміщеним за допомогою одного або двох, 6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 або трьох незалежно вибраних замісників R , NC(R )(R ), R , OR , SR , S(О)R , SO2R , NHR , 7 7 7 7 7 7 7 N(R )2, С(О)R , С(О)NH2, С(О)NHR , NHC(О)R , NHSO2R , NHC(О)OR , SO2NH2, SO2NHR , 7 7 SO2N(R )2, NHC(О)NH2, NHC(О)NHR , NHC(О)CH(CH3)NHC(О)CH(CH3)NH2, 1 NHC(О)CH(CH3)NHC(О)CH(CH3)NHR , OH, (О), С(О)OH, (О), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 6 R являє собою C2-C5-спіроалкіл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за допомогою OH, (О), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) або N(CH3)2; 6A 6B R і R являють собою незалежно вибраний алкіл або, разом з N, в якому вони приєднані, 6C R ; 6C R являє собою азиридин-1-іл, азетидин-1-іл, піролідин-1-іл або піперидин-1-іл, кожний з яких має один CH2 фрагмент, незаміщений або заміщений за допомогою О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH; 7 8 9 10 11 R являє собою R , R , R або R ; 8 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 8A 8A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 9 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 9A 9A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 10 R являє собою C3-C10-циклоалкіл або C4-C10-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 10A 10A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 11 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 12 12 12 12 допомогою одного або двох, або трьох незалежно вибраних замісників R , OR , NHR , N(R )2, 12 12 С(О)NH2, С(О)NHR , С(О)N(R )2, OH, (О), С(О)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 12 13 14 15 16 R являє собою R , R , R або R ; 13 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 13A 13A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 14 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 14A 14A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 15 R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен, кожний 15A 15A з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 16 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл; 17 18 19 20 21 R являє собою R , R , R або R ; 18 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 18A 18A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 19 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 19A 19A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 20 R являє собою C3-C10-циклоалкіл або C4-C10-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за 27 UA 109278 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 20A 20A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 21 R являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним за 22 22 22 22 допомогою одного або двох, або трьох незалежно вибраних замісників R , OR , NHR , N(R )2, 22 22 С(О)NH2, С(О)NHR , С(О)N(R )2, OH, (О), С(О)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br або I; 22 23 24 25 R являє собою R , R або R ; 23 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 23A 23A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 24 R являє собою гетероарен, який неконденсований або конденсований з бензольним 24A 24A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 25 R являє собою C3-C6-циклоалкіл або C4-C6-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 25A 25A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 30 R являє собою циклоалкіл або циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH 2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 30A 30A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або 30 37 31 37 гетероциклоалкен; де R заміщений за допомогою F, Cl, Br, I, CH2R , CH(R )(R ), 31 31A 37 37 37 37 37 37 37 32 37 С(R )(R )(R ), С(О)R , OR , SR , S(О)R, SO2R , NHR або N(R )R ; 31 31A R і R являють собою незалежно F, Cl, Br або алкіл або взяті разом являють собою C2-C5спіроалкіл; 32 33 33 33 R являє собою R , С(О)R або С(О)OR ; 33 34 35 R являє собою R або R ; 34 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 34A 34A гетероарен, або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 35 36 R являє собою алкіл, який незамещен або заміщений за допомогою R ; 36 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 36A 36A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 37 38 40 40 41 R являє собою R , R або R , кожний з яких заміщений за допомогою F, Cl, Br, I, R , 41 41 41 41 41 41 41 OR , NHR , N(R )2, NHC(О)OR , SR , S(О)R або SO2R ; 38 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 38A 38A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 40 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 40 40 ядром, гетероарен або R A; R A являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 40 R являє собою C3-C8-циклоалкіл або C4-C8-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, CNOCH3, S, S(О), SO2 або NH, і один або два CH фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою N, і кожний з яких неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 40A 40A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 41 42 43 44 45 R являє собою R , R , R або R ; 42 R являє собою феніл, який неконденсований або конденсований з бензольним ядром, 42A 42A гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 43 R являє собою гетероарил, який неконденсований або конденсований з бензольним 43A 43A ядром, гетероарен або R ; R являє собою циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан або гетероциклоалкен; 44 R являє собою C3-C9-циклоалкіл або C4-C7-циклоалкеніл, кожний з яких має один або два CH2 фрагменти, незаміщені або заміщені за допомогою незалежно вибраного О, С(О), CNOH, 28