Спосіб лікування із застосуванням епросартану

Реферат: Винахід стосується лікування розладів, які модулюються блокуванням рецепторів ангіотензину II (AІІ), вибраних з-поміж гіпертензії, застійної серцевої недостатності, ниркової недостатності та їх комбінацій, із застосуванням епросартанової кислоти у добовій дозі 420-480 мг. UA 100434 C2 (12) UA 100434 C2 UA 100434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0001] Галузь техніки [0002] Винахід стосується способу лікування розладів, які модулюється шляхом блокування рецепторів ангіотензину II (AII), зокрема, обраних з-поміж гіпертензії, застійної серцевої недостатності, ниркової недостатності та їх комбінацій, шляхом введення хворому, який потребує лікування, сполуки епросартану у дозі, достатній для лікування таких розладів (рекомендованій ефективній добовій дозі). Винахід також стосується створення лікарського засобу, який є біоеквівалентом засобу, що містить епросартан мезилат у якості діючої речовини. Далі, винахід стосується фармацевтичної дозувальної одиниці для введення епросартану та фармацевтичної композиції, що містить епросартан. [0003] Передумови створення винаходу [0004] Епросартан - це (E)-α-[2-n-бутил-1-[(4-карбоксіфеніл)метил]-1H-імідазол-5-іл] метилен-2-тіофенпропіонова кислота. Епросартан є предметом патенту США № 5,185,351 (патенту 351), виданого 9 лютого 1993 р. Дивись також EP 0 955 294, який має аналогічний зміст. У EP 0 955 294 описані синтез епросартану й пов'язаних з ним сполук та загальні моменти його застосування в якості антагоніста рецептора AII. Наводиться приклад синтезу епросартанової кислоти. Перевага у цьому патенті віддається метилсульфонату (мезилату) епросартану. [За рівень техніки відносно зазначеного вище способу лікування приймається існуюча випускна форма, у якій присутній епросартан, а саме епросартан мезилат. Однак біозасвоюваність епросартану мезилату є нестійкою, й її абсолютне середнє значення становить лише 13 %. Отже, для ефективного лікування гіпертензії, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності потрібні великі дози. Ефективна добова доза становить від 400 до 800 мг у перерахунку на епросартан. [0007] Рекомендована ефективна добова доза становить 600 мг у перерахунку на епросартан. У деяких випадках прописується стартовий режим, при якому початкова доза встановлюється 300 мг на добу. Рекомендована ефективна добова доза може досягатися шляхом прийому зазначених 600-мг таблеток епросартану мезилату один раз на добу або ж 300-мг таблеток двічі на добу. [0008] Рекомендована ефективна добова доза також може характеризуватися рівнями епросартану в плазмі, яких вона досягає. Наприклад, після введення хворій людині сполуки епросартану у рекомендованій ефективній добовій дозі у неї спостерігається: (a) середнє значення Cmax епросартану в плазмі від 2200 до 3600 нг/мл або (b) середнє значення AUC0-t епросартану в плазмі від 8000 до 11000 годнг/мл. [0009] Рівень техніки далі характеризується наступними документами, які стосуються епросартану. [0010] У патенті США № 5,656,650 йдеться про фармацевтичні композиції, які містять, на додаток до антагоніста рецептора AII, другу діючу речовину, а саме діуретик, агент, що блокує канал надходження кальцію, агент, що блокує β-адренорецептор, інгібітор реніну або інгібітор ферменту конверсії ангіотензину. Що стосується епросартану, у документі наводиться приклад оральних дозувальних форм по 100 мг епросартанової кислоти. Сумарна добова доза антагоніста рецептора AII вказана у широких межах від 5 мг до біля 1000 мг. Цей документ не пропонує змін до вищенаведеної рекомендованої ефективної добової дози. [0011] У WO 99/25321 йдеться про дозувальні одиниці епросартану мезилату у вигляді важких таблеток. Пропонується випускати таблетки з високим навантаженням по діючій речовині на основі безводної епросартанової кислоти. Документ наводить вищенаведену типову ефективну дозу, тобто 600 мг (у перерахунку на епросартан). Документ містить посилання на дозувальні одиниці по 600 мг і не пропонує змін до вищенаведеної рекомендованої ефективної добової дози. З цього джерела не видно, як створити дозувальні одиниці на потрібні 600 мг. Хоча вказано широкий інтервал дозувань від 50 мг до 1 г, найкращі дозувальні одиниці містять від біля 200 до біля 400 г епросартанової кислоти. Зазначається, що їх треба приймати 14- рази на добу, переважно 12- рази на добу. Це є порівнянне із зазначеними раніше відомими дозами у 300 та 600 мг відповідно. [0012] FR 2 886 150 присвячений прийому діючих речовин, розчинність яких суттєво коливається у залежності від змін шлункового pH, й епросартан наводиться як приклад такої речовини. Справа полягає у тому, що такі ліки у того ж самого хворого дають різні рівні у плазмі у залежності, скажімо, від часу прийому ліків і від того, чи приймав їх хворий натще або після їжі. У джерелі пропонується вирішення проблеми шляхом нанесення покриття на діючу речовину або її сполучення з матрицею так, щоб контролювати виділення діючої речовини. Як приклад наводиться 300-грамова дозувальна одиниця епросартану. Цей документ не пропонує змін до вищенаведеної рекомендованої ефективної добової дози. З урахуванням стандартного 1 UA 100434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дозування у рівні техніки це означає, що наведену у прикладі дозувальну одиницю треба приймати двічі на добу, щоб досягти стандартної ефективної дози у 600 мг епросартану. [0013] FR 2 882 260 стосується прийому антагоністів рецепторів AII кілька разів на добу внаслідок їх короткого періоду напіврозкладу. Пропонується випускати лікарські форми з багатьох мікрочасток, щоб подовжити виділення цих сполук. Для епросартану наводиться приклад 400-міліграмової дозувальної одиниці з мікрочасток, що подовжує тривалість виділення на 6 годин. У документі не зазначаються потрібні добові дози і не пропонується змін до рекомендованої ефективної добової дози. [0014] Щодо двох останніх джерел, треба зазначити, що цей винахід має на меті створення композиції епросартану прямої негайної дії. [0015] "Композиція негайної дії" стосовно до епросартану означає, що, коли він залишає шлунок, то знаходиться або у розчині, або у суспензії дрібних часток, тобто набуває форми, з якої легко засвоюється. Зокрема, термін „негайна дія" означає, що принаймні 75 %, а переважно принаймні 90 % діючої речовини розчиняються з лікарської форми протягом 90 хвилин, переважно протягом 60 хвилин. Більш конкретно, термін „негайна дія" стосується виділення принаймні 75 % протягом 45 хвилин. Переважно композиції негайної дії виділяють принаймні 90 % діючої речовини протягом 30 хвилин, краще протягом 15 хвилин, а оптимально принаймні 95 % діючої речовини виділяються за 15 хвилин. Швидкості виділення даються у відповідності до Фармакопеї США (USP), як описується у прикладі 8. [0016] У жодному з вищенаведених джерел не згадуються спроби створення дозувальної одиниці епросартану на основі сполуки епросартану, яка б мала кращу біозасвоюваність, ніж загально відомий епросартан мезилат. [0017] Сутність винаходу [0018] Бажано створити сполуку епросартану, яка мала б кращу біозасвоюваність, ніж загально прийнятий нині епросартан мезилат. Це дозволило б досягти рекомендованої ефективної добової дози на базі меншої кількості лікарського засобу, або, інакше кажучи, створити біоеквівалентні таблетки, які містять меншу кількість діючої речовини. Загально визнано, що це буде корисне для хворих. [0019] Несподівано нами встановлено, що такою сполукою епросартану з кращою біозасвоюваністю є епросартанова кислота. [0020] Отже, в одному аспекті винахід стосується способу лікування епросартаном, як зазначено вище, тобто у межах рекомендованої ефективної добової дози, у якому сполукою епросартану є епросартанова кислота в ефективній дозі. [0021] В іншому аспекті винахід стосується дозувальної одиниці епросартанової кислоти у 4104-90 мг, переважно 4404-60 мг, зокрема, біля 450 мг. Також винахід пропонує застосування такої дозувальної одиниці епросартанової кислоти при лікуванні, як описано вище, яке передбачає прийом зазначеної дозувальної одиниці один раз на добу. Пропонується також фармацевтична композиція, яка містить епросартанову кислоту та принаймні один наповнювач, обраний з-поміж моногідрату альфа-лактози та багатоатомних спиртів, наприклад, манітолу. [0022] У наступному аспекті винахід полягає у застосуванні епросартанової кислоти при виготовленні лікарського засобу, який є біоеквівалентом відомого продукту, що містить епросартан мезилат у якості діючої речовини, де біоеквівалентна доза епросартанової кислоти нижча, ніж відома доза епросартану мезилату, у перерахунку на епросартанову кислоту. [0023] Далі, винахід стосується композицій епросартану з поліпшеною біоактивністю відносно відомих композицій епросартану мезилату, способів одержання таких композицій та способів застосування композицій епросартану згідно з винаходом для лікування певних хворобливих станів у ссавців, зокрема, у людини. [0024] Опис ілюстрацій Фіг.1 - рентгенодифракційна картина поліморфної форми α епросартанової кислоти Фіг.2 - рентгенодифракційна картина поліморфної форми β епросартанової кислоти Фіг.3 - графік, що представляє часові профілі середньогеометричних значень концентрації епросартану у плазмі для всіх видів лікування, що наведені у прикладі 8 (профілі для 01-0 годин) [0025] Докладний опис винаходу [0026] 1. Ефективна доза при лікуванні розладів, що модулюються рецепторами AII [0027] Епросартан застосовується при лікуванні розладів, які модулюються блокуванням рецепторів ангіотензину II (AII). Зокрема, винахід у першу чергу стосується розладів, обраних зпоміж поміж гіпертензії, застійної серцевої недостатності, ниркової недостатності та їх комбінацій. [0028] Спосіб лікування, якого стосується винахід, передбачає введення хворому, який 2 UA 100434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 потребує такого лікування, дози сполуки епросартану в межах рекомендованої ефективної добової дози, тобто рівень введення епросартану є порівнянний з дозами, прийнятими для лікування зазначених розладів. [0029] Як зазначалося вище, рекомендована ефективна добова доза становить 600 мг (у перерахунку на епросартан), присутніх в епросартані мезилаті. [0030] Рекомендована ефективна доза слугує для введення до плазми хворого епросартану на рівні, що відповідає рівню введеного кристалічного епросартану мезилату при дозі 600 мг. [0031] Зокрема, рекомендована ефективна добова доза - це доза сполуки епросартану, після введення якої людині в останньої спостерігаться принаймні: (a) середнє значення Cmax епросартану в плазмі від 2200 до 3600 нг/мл або (b) середнє значення AUC0-t епросартану в плазмі від 8000 до 11000 год·нг/мл. "AUC" - це зона під плазмою на кривій концентрації у залежності від часу. [0032] Згідно з винаходом епросартан вводять в ефективній добовій дозі від 410 до 490 мг. Переважно епросартан вводять в ефективній добовій дозі від 420 до 480 мг. Зокрема, зазначена добова доза становить від 430 до 470 мг, краще 4404-60 мг. Оптимально епросартан вводять у добовій дозі 450 мг. [0033] Винахід також стосується дозувальних одиниць, які містять епросартанову кислоту в одній дозі з-поміж зазначених вище на добу, причому оптимальна доза епросартанової кислоти становить 450 мг. [0034] Хоча переваги винаходу яскравіше виявляються у порівнянні з однією дозою епросартану мезилату 600 мг при одноразовому прийомі дози епросартанової кислоти у наведених межах, зрозуміло, що добову дозу епросартанової кислоти можна вводити, як зазначалося вище, у кілька прийомів меншими дозами. При багаторазовому прийомі треба стежити, щоб сумарна добова доза епросартанової кислоти знаходилася у межах 4104-90 мг, переважно 4204-80 мг, зокрема, 4304-70 мг, краще 4404-60 мг, а оптимально становила 450 мг. [0035] Якщо приймати епросартанову кислоту кількома дозами протягом доби, краще робити це двічі на добу половинами добової дози. Для цього виконують надріз на таблетці, яка містить повну добову дозу, щоб поділити її навпіл, або ж випускають окремі таблетки з вмістом половини добової дози. За потреби такі половинні таблетки можна приймати по дві одразу, отримуючи за один прийом добову дозу. [0036] Метою винаходу є створення способу лікування, який можна вважати еквівалентом лікування епросартаном мезилатом. Під „еквівалентністю" мається на увазі, що лікування проводять сполукою епросартану у дозі, яка вважається біоеквівалентом відповідної дози епросартану мезилату. [0037] Несподівано встановлено, що, якщо сполукою епросартану є епросартанова кислота, то значення біоеквіваленту дози х мг епросартану мезилату (х у перерахунку на епросартанову кислоту становить від 400 до 800 мг) виявляється меншим, ніж х мг. [0038] Хоча винахід стосується способу лікування, у якому вводять рекомендовану ефективну добову дозу епросартану, цей винахід дозволяє, у тому числі у випадках, коли застосовують інші дози поширеного засобу епросартану мезилату, вживати пропорційно меншу кількість епросартанової кислоти. Як правило, доза (у перерахунку на епросартанову кислоту) згідно з винаходом становить від 70 до 80 %, зокрема, 75 % ефективної дози (у перерахунку на епросартанову кислоту) епросартану мезилату. Отже, якщо початкова терапевтична доза епросартану мезилату становить 300 мг, як зазначалося вище, то цей винахід дозволяє вводити 2102-40 мг, зокрема, 225 мг, епросартанової кислоти. Подібні перерахунки стосуються також інших доз епросартану мезилату. [0039] Суттєве скорочення кількості епросартану при лікуванні не є відомим у рівні техніки. Ніде не ставилося завдання знайти біоеквіалентну альтернативу епросартану мезилату, яка б мала кращу біозасвоюваність. Про епросартанову кислоту та її солі йдеться у багатьох патентних документах з початку 1990-х років, які включають приклади препаратів, як от дози епросартанової кислоти 75 або 100 мг: EP 0 955 294, WO 92/10189, US 5,418,250, US 5,185,351, WO 199/10097, US 5,656,650, WO 92/10181, US 6,034,114, WO 92/10182, US 6,028,091, EP 561 977, US 6,025,380, EP 561 876. Ці приклади не пов'язані із способом лікування, де епросартан застосовується у вищенаведених ефективних дозах. [0040] Хоча наведені джерела не стосуються цього винаходу, описані там композиції епросартанової кислоти можуть знайти застосування у способі за цим винаходом, якщо їх вводять у зменшеній дозі порівняно з дозою епросартану мезилату, як описано вище. [0041] У зв'язку з вищенаведеними дозувальними інтервалами епросартанової кислоти у межах рекомендованої ефективної добової дози винахід також охоплює фармацевтичні композиції як такі, що можуть використовуватися у вищеописаній спосіб. Так, у подальшому 3 UA 100434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аспекті винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить 4104-90 мг, переважно 420480 мг, зокрема, 4304-70 мг, краще 4404-60 мг, а оптимально 450 мг епросартанової кислоти. [0042] 2. Лікарський засіб на основі епросартану для лікування розладів, які модулюються рецепторами AII [0043] У тому ступні, у якому цей винахід стосується способу лікування людського організму, його можна розглядати як створення лікарського засобу на основі епросартану, який використовується у такому способі лікування. [0044] Отже, цей винахід також стосується лікарського засобу на основі епросартану для застосування у способі лікування розладів, що модулюються блокуванням рецепторів ангіотензину II (AII), зокрема, обраних з-поміж гіпертензії, застійної серцевої недостатності, ниркової недостатності та їх комбінацій, шляхом введення хворому, який потребує лікування, ефективної дози сполуки епросартану у дозі, достатній для досягнення рекомендованої ефективної добової дози, причому сполукою епросартану у лікарському засобі є епросартанова кислота. [0045] Щодо ефективної дози епросартанової кислоти, то міркування, наведені у (1.), мають силу і тут. [0046] 3. Створення біоеквівалентного лікарського засобу на основі епросартану [0047] Завдяки цьому винаходу несподівано стало можливим створити лікарський засіб, який є біоеквівалентом відомого засобу з епросартаном мезилатом, але містить меншу дозу епросартану. [0048] Отже, предметом винаходу також є застосування епросартанової кислоти при одержанні лікарського засобу, який є біоеквівалентом відомого засобу, де діючоє речовиною слугує кристалічний епросартан мезилат, у якому біоеквівалентна доза епросартанової кислоти є нижча, ніж відповідна доза епросартану мезилату у перерахунку на епросартанову кислоту. [0049] Подібним чином винахід полягає у створенні способу одержання лікарського засобу на основі сполуки епросартану, який є біоеквівалентом відомого лікарського засобу, що містить епросартан мезилат, шляхом одержання лікарського засобу на основі сполуки епросартану та його реєстрації у регіональному або національному органі, відповідальному за видачу дозволу на комерційне поширення ліків (наприклад, US FDA - Управління харчових продуктів та ліків США) на підставі відповідних досліджень біоеквівалентності, де сполукою епросартану є епросартанова кислота. І в цьому випадку біоеквівалентна доза епросартанової кислоти є нижча, ніж відповідна доза епросартану мезилату у перерахунку на епросартанову кислоту. Поняття біоеквівалентності є знайоме фахівцям. [0050] У межах цього винаходу термін „біоеквівалентність" означає відсутність суттєвих відмін у швидкості та ступені засвоєння епросартану після введення нового засобу та досягненні вмісту в плазмі 600 мг у порівнянні з мезилатною композицією в аналогічних умовах при правильно спланованому дослідженні. Під відсутністю „суттєвих відмін" тут треба розуміти, що 90 % довірчий інтервал для співвідношення AUC та 90 % довірчий інтервал для співвідношення Cmax знаходяться у межах прийнятного інтервалу 801-25 %, переважно у межах прийнятного інтервалу 901-11 %, краще у межах прийнятного інтервалу 951-05 %. Відповідні схеми досліджень біоеквівалентності добре відомі фахівцям. [0051] Таке поняття біоеквівалентності дозволяє уникнути непотрібних повторних клінічних випробувань на людині, бо дозволяє виробникові лікарських засобів (звичайно званому „виробником генериків") зареєструвати копію відомого засобу на підставі обмежених випробувань, які мають лише довести, що ця копія є біоеквівалентом зареєстрованого засобу (тобто біоеквівалентний засіб за визначенням посідає аналогічну ефективність та безпечність). [0052] Внаслідок створення згідно з винаходом лікарського засобу, що є біоеквівалентом епросартану мезилату, ефективна добова доза епросартанової кислоти виявляється нижчою за рекомендовану ефективну добову дозу у перерахунку на епросартанову кислоту, яка має місце у відомому лікарському засобі на основі епросартану мезилату. [0053] Автори винаходу, не вдаючись до глибокої теорії, вважають, що переваги пояснюються відносно кращою біозасвоюваністю епросартанової кислоти, а відтак більш стабільними фармакокінетичними показниками. Отже, вибір епросартанової кислоти в якості діючої речовини розширює можливості створення біоеквівалентного засобу, який є менш чутливим до зменшених доз або змін у складі композиції. [0054] 4. Епросартанова кислота [0055] (E)-α-[2-n-бутил-1-[(4-карбоксіфеніл)метил]-1H-імідазол-5-іл]метилен-2тіофенпропіонова кислота (надалі епросартанова кислота) відома у кристалічній формі з US 5,185,351. Повний зміст патенту US 5,185,351 включено сюди як посилальний матеріал. Епросартанова кислота являє собою амфіфільну молекулу, що містить дві кислотні 4 UA 100434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (алілкарбонова кислота та фенілкарбонова кислота) та одну основну (імідазол) функціональні групи. При низькому pH (нижче 2) азот імідазолу протонується (форма ii). З підвищенням pH депротонується алілкарбонова група (форма iii). pKa алілкарбонової групи приблизно дорівнює 2.9. З подальшим підвищенням pH депротонується фенілкарбонова група (форма iv), а далі депротонується протонована імідазольна група (форма v). pKa фенілкарбонової групи приблизно дорівнює 5.9, а імідазольної групи - 6.8. [0056] Згідно з винаходом епросартанова кислота не обмежується якоюсь певною формою, чи то кристалічною, чи аморфною. Переважно вживають кристалічну епросартанову кислоту. [0057] Кристалічна епросартанова кислота існує у двох різних поліморфних формах, надалі званих α (альфа) та β (бета) формами. Поліморфна форма α (альфа) епросартанової кислоти має найвищу термодинамічну стабільність при температурах до 200°C. Хоча далі винахід описується відносно α (альфа) форми епросартанової кислоти, з таким само успіхом винахід можна здійснювати з використанням β (бета) форми епросартанової кислоти. [0058] α-поліморфну форму епросартанової кислоти одержують кристалізацією сполуки з кислого середовища (наприклад, оцтової або мурашиної кислоти) або з етанол-водної суміші із затравкою. Ця поліморфна форма описана у WO 99/25321 та US 5,185,351, хоча про одержання сполуки у цих джерелах не згадується. β -поліморфну форму епросартанової кислоти одержують кристалізацією сполуки з етанол-водної суміші без затравки. [0059] У безводної β-поліморфної форми епросартанової кислоти інтервал топлення починається на кривій диференціальної скануючої колориметрії з величини 2642-69°C. У безводної α-поліморфної форми епросартанової кислоти відбувається лише одна термічна подія - ендотерма топлення при близько 269°C. TGA (термогравіметричний аналіз) обох сполук не показує жодної помітної втрати маси перед топленням, що дає підстави припустити, що ці сполуки не містять у значній кількості адсорбованої на поверхні води та/або залишкових розчинників. Рентгенодифракційні (XRD) картини порошку α-поліморфної форми епросартанової кислоти представлені на фіг. 1. Рентгенодифракційні (XRD) картини порошку βполіморфної форми епросартанової кислоти представлені на фіг. 2. [0060] 5. Композиції [0061] Цей винахід пропонує композицію, яка містить епросартанову кислоту із значно меншим вмістом діючої речовини, ніж порівнянна композиція з епросартаном мезилатом, при такій само біозасвоюваності діючої речовини. Точніше, композиція епросартану за винаходом містить епросартанову кислоту у кількості, що відповідає 68.3 % - 81.7 %, зокрема, від 70 % до 80 %, краще 75 % розрахункової кількості епросартанової кислоти у композиції на основі епросартану мезилату. Це значить, що, наприклад, композиція, яка містить від 420 до 480 мг кристалічної епросартанової кислоти, переважно біля 450 мг, є біоеквівалентом подібної композиції, що містить 600 мг епросартанової кислоти у вигляді епросартану мезилату. Це несподівано встановлений факт, не відомий фахівцям. Також це означає, що композиція, що містить від 210 до 240 мг кристалічної епросартанової кислоти, переважно біля 225 мг, є біоеквівалентом подібної композиції, що містить 300 мг епросартанової кислоти у вигляді епросартану мезилату. [0062] Під порівнянною композицією у цьому винаході розуміється композиція, що має такі самі характеристики виділення, за винятком кількості діючої речовини, тобто, як відомо фахівцям, на швидкість та обсяг виділення діючої речовини з фармацевтичної композиції може впливати склад наповнювачів (неактивних інгредієнтів) композиції. [0063] В іншому аспекті цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, після прийому якої з вмістом епросартанової кислоти у кількості, що відповідає 68.3 % - 81.7 %, зокрема, від 70 % до 80 %, краще 75 % розрахункової кількості епросартанової кислоти у порівнянній композиції на основі епросартану мезилату, та після прийому обох композицій у хворої людини спостерігається принаймні або (a) середнє співвідношення Cmax у плазмі від 0.8 до 1.25 при порівнянні композиції з епросартановою кислотою та композиції на основі епросартану мезилату, або (b) середнє співвідношення AUC0-t у плазмі від 0.8 до 1.25 при порівнянні композиції з епросартановою кислотою та композиції на основі епросартану мезилату. [0064] Зазначені співвідношення Cmax та AUC0-t у плазмі переважно становлять 0.91-.11, краще 0.951-.05. У подальшому варіанті здійснення винаходу кількість епросартанової кислоти переважно становить від 68.3 % до 81.7 % розрахункової кількості епросартанової кислоти у порівнянній композиції на основі епросартану мезилату при підтриманні зазначених вище співвідношень Cmax та/або AUC0-t у плазмі. Ще в одному варіанті кількість епросартанової кислоти переважно становить від 70 % до 80 % розрахункової кількості епросартанової кислоти у порівнянній композиції на основі епросартану мезилату при підтриманні зазначених вище 5 UA 100434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 співвідношень Cmax та/або AUC0-t у плазмі. У найкращому варіанті здійснення винаходу кількість епросартанової кислоти переважно становить 75 % розрахункової кількості епросартанової кислоти у порівнянній композиції на основі епросартану мезилату при підтриманні зазначених вище співвідношень Cmax та/або AUC0-t у плазмі. Це означає 225 мг епросартанової кислоти у порівнянні з композицією, що містить 300 мг епросартану мезилату, та 450 мг епросартанової кислоти у порівнянні з композицією, що містить 600 мг епросартану мезилату. [0065] В іншому варіанті здійснення винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка містить 4104-90 мг, зокрема, 4204-80 мг, переважно 4404-60 мг, оптимально біля 450 мг епросартанової кислоти та принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач, після прийому якої у хворої людини спостерігається принаймні або: (a) середнє значення Cmax епросартану в плазмі принаймні 2200 нг/мл, або (b) середнє значення AUC0-t епросартану в плазмі принаймні 8000 год·нг/мл. [0066] Ще в одному варіанті винахід передбачає тверді оральні випускні форми епросартанової кислоти згідно з винаходом для лікування хвороб, при якому показане блокування рецепторів ангіотензину II, наприклад, для лікування гіпертензії, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності. [0067] Композиції на основі епросартанової кислоти відрізняються значно кращою розчинністю й швидше розчиняються у воді, а також у шлунково-кишкових рідинах, ніж порівнянні композиції на основі епросартану мезилату. У собак відносна біозасвоюваність композицій з епросартановою кислотою (що вводиться в α-поліморфній формі) (порівнянних за складом та кількістю допоміжних речовин) вище на 61 %, а середні значення AUC0→t та Cmax збільшуються на 11 % та 23 % відповідно у порівнянні із стандартною композицією на основі епросартану мезилату. Отже, для ефективного лікування гіпертензії, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності потрібні таблетки з меншим вмістом діючої речовини, а відтак зменшується вартість ліків, і тому хворі легше сприймають їх. [0068] Цей винахід передбачає композицію з малою дозою епросартану, яка містить 4104-90 мг, зокрема, 4204-80 мг, переважно 4404-60 мг, оптимально біля 450 мг епросартанової кислоти, що є біоеквівалентом аналогічної композиції з вмістом 735 мг кристалічного епросартану мезилату. Епросартанова кислота у зазначеній композиції переважно знаходиться у кристалічній формі, а кількість епросартану в композиції переважно становить від 30 до 70 мас. %. Далі, композиція містить не більше 5 мас. % аргінину, а переважно аргінин зовсім відсутній. Щодо біоеквівалентності композиції з 600 мг епросартану (735 мг епросартану мезилату), про що йшлося вище, то у найкращому варіанті здійснення добова доза, бажано така, що її приймають один раз на добу, складає у перерахунку на епросартанову кислоту від 420 до 450 мг. [0069] У відповідності до цього винаходу встановлено, що стабільні композиції у формі таблеток з вмістом (E)- α -[2-n-бутил-1-[(4-карбоксіфеніл)метил]-1H-імідазол-5-іл]метилен-2тіофенпропіонової кислоти можна одержувати відомими фармацевтичними процесами, наприклад, мокрим гранулюванням, прямим пресуванням, розпилювальною сушкою, грудкуванням тощо. [0070] В іншому, більш конкретному варіанті композиція за винаходом містить (E)- α -[2-nбутил-1-[(4-карбоксіфеніл)метил]-1H-імідазол-5-іл]метилен-2-тіофенпропіонову кислоту та лужну систему у кількості більше 20 % від маси композиції, переважно у вигляді суміші принаймні двох лужних сполук у співвідношенні від 1:20 до 20:1, а за бажанням також один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. [0071] У подальшому переважному варіанті здійснення винаходу лужна система являє TM собою суміш бікарбонату натрію та карбонату натрію, як, наприклад, Buffered Soda (суміш 41.5 % - 44.5 мас. % карбонату натрію та 58.5 % - 55.5 % бікарбонату натрію) та Effer-Soda™-12 (суміш 839-0 мас. % бікарбонату натрію та 101-7 % карбонату натрію) виробництва фірми SPI Pharma. Effer-Soda™-12 – це виключно стабільний порошок бікарбонату натрію з модифікованою поверхнею. Його одержують перетворенням поверхні часток бікарбонату натрію на карбонат натрію. У принципі Effer-Soda™-12 містить 839-0 мас. % бікарбонату натрію та 1017 % карбонату натрію. Зовнішній шар карбонату натрію поглинає вологу (з атмосфери або з композиції), утворюючи сесквікарбонат натрію, який лишається стабільним аж до температури 70°C. Цей захісний механізм, утворений термостабільним сесквікарбонатом натрію, запобігає передчасній реакції з виділенням бульбашок газу в умовах зберігання при кімнатній та підвищеній температурі. [0072] Несподівано встановлено, що застосування у композиції лужної сполуки, самої по собі або у суміші, наприклад, Effer-Soda™-12, додатково поліпшує біозасвоюваність епросартанової кислоти, про що свідчать експерименти in vivo на собаках, у порівнянні з 6 UA 100434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 епросартановою кислотою у відомих стандартних композиціях. Середнє відносне значення біозасвоюваності (виміряне на 6 собаках) епросартанової кислоти (яка вводиться в αполіморфній формі), більше на 107 %, а середні значення AUC0→t та Cmax зростають на 31 % та 30 % відповідно у порівнянні із стандартною композицією на основі епросартану мезилату. Отже, для ефективного лікування гіпертензії, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності потрібні таблетки з меншим вмістом діючої речовини, а відтак зменшується вартість ліків, і тому хворі легше сприймають їх. [0073] У наступному варіанті заради забезпечення біоеквівалентності лікарського засобу на основі епросартанової кислоти та епросартану мезилату, зокрема, відносно рекомендованої ефективної добової дози, його склад обирають таким, щоб крива концентрацій у плазмі з плином часу була схожа з такою кривою для відомої композиції епросартану мезилату. З цією метою наповнювачем для епросартанової кислоти переважно слугує лактоза, краще моногідрат лактози 200M. Такий бажаний сорт лактози випускається, наприклад, під маркою Pharmatose ® 200M. До придатних наповнювачів належать також інші сорти альфа-лактози моногідрату, декстроза, фруктоза, цукроза, целюлоза та багатоатомні спирти. До групи багатоатомних спиртів, переважно одержаних розпилювальною сушкою, входять манітол, сорбітол та ксилітол. [0074] У цьому зв'язку предметом винаходу є також фармацевтична композиція, яка містить зазначену ефективну добову дозу епросартану та принаймні один наповнювач, обраний з-поміж альфа-лактози моногідрату та багатоатомних спиртів, найкраще моногідрат лактози 200M. Бажані композиції також містять кросповідон (зшитий N-вініл-2-піролідон) у якості дезінтегранта. Оптимальна композиція містить гранули моногідрату лактози 200М та мікрокристалічну целюлозу, переважно силіційовану мікрокристалічну целюлозу, у ролі в'яжучого, крохмаль та кросповідон. Компонентами поза гранул можуть бути кросповідон, а також стеарат магнію (мастило). [0075] Лікарська форма оптимального складу містить: 450 мг епросартанової кислоти, 71.25 мг моногідрату альфа-лактози 200M (зокрема, Pharmatose® 200M), 60.0 мг силіційованої мікрокристалічної целюлози (зокрема, Prosolv® SMCC90), 9.040 мг крохмалю та 7.5 мг кросповідону (зокрема, Polyplasdone® XL10). Компонентами поза гранул переважно є 7.5 мг кросповідону (тобто загальна кількість кросповідону в лікарській формі становить 15 мг) та 7.5 мг стеарату магнію. [0076] Композиції згідно з винаходом можуть містити у якості другої діючої речовини діуретик, наприклад, гідрохлортіазид або фуросемид, переважно гідрохлортіазид. Кількість діуретика у лікарській формі може становити від біля 1 мг до біля 500 мг, переважно від 10 до 200 мг. Переважною дозою гідрохлортіазиду є 12.5 мг. Звичайно, ці дозові інтервали у межах дозувальної одиниці можна змінювати, наприклад, щоб створювати розділену добову дозу, як описано вище, у залежності від характеру та тяжкості хвороби, маси тіла хворого, спеціальних дієт та інших факторів. [0077] 6. Виділення [0078] Композиція згідно з винаходом може випускатися як оральна тверда лікарська форма (капсули або таблетки) негайного або модифікованого (уповільненого або прицільного) виділення. У цьому тексті під композицією уповільненого виділення розуміється така, у якій діюча речовина виділяється повільно протягом тривалого часу. Прикладом системи уповільненого виділення є матрична композиція. Композиція прицільного виділення має шлункове покриття або покриття уповільненої дії, яке слугує бар'єром для забезпечення довготривалого виділення. Під гранульованим лікарським засобом розуміється такий, у якому тверда фаза, що містить діючу речовину, змішана з фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами. [0079] Як зазначалося вище, цей винахід стосується, зокрема, лікарських форм негайного виділення. Це означає, що принаймні 75 %, а переважно принаймні 90 % діючої речовини виділяється з лікарської форми протягом 90 хвилин, переважно протягом 60 хвилин. Переважно з композицій негайного виділення принаймні 90 % діючої речовини виділяються протягом 30 хвилин, зокрема, протягом 125 хвилин, а найкраще принаймні 95 % діючої речовини виділяються протягом 15 хвилин. Зазначену швидкість виділення визначають згідно з Фармакопеєю США (USP). [0080] У найкращому варіанті втілення винаходу в усіх його аспектах композиція на основі епросартану має таку характеристику виділення: 36 % за 5 хвилин, 95 % за 15 хвилин та 100 % за 30 хвилин. [0081] Швидкість виділення визначають згідно з USP. Зокрема, це стосується випробувань розчинення, які проводять в апараті для розчинення ІІ за USP у середовищі 0.2 M фосфатного буфера при pH 7.5, з обсягом середовища 1000 мл при температурі 370.5°C та швидкості 7 UA 100434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мішалки 50 об/хв, відбираючи проби по 10 мл та вимірюючи їх у проточній комірці квадратного перерізу з довжиною пробігу 1 мм на довжині хвилі 235 нм. 0.2 M фосфатний буфер готують розчиненням 302.6 г дінатрійфосфату дігідрату та 40.8 г дігідрофосфату калію в 10 л чистої води. pH коригують до 7.500.05 доданням або 5 M гідроксиду натрію, або 85 % фосфорної кислоти. [0082] 7. Одержання [0083] Епросартанову кислоту можна одержувати згідно з вищезазначеним патентом „351. Переважно її очищують перекристалізацією. [0084] Як правило, фармацевтичні композиції епросартанової кислоти можна готувати відомими способами. Переважно композиції одержують шляхом мокрої грануляції, коли перемішують діючу речовину з сухими наповнювачами, додають воду та здійснюють одну або кілька стадій грануляції, наприклад, у грануляторі киплячого шару, а одержані гранули вміщують до лікарської форми, наприклад, засипають до капсул або пресують у таблетки. Носіями або наповнювачами можуть бути, наприклад, розбавники, в'яжучі та дезінтегранти. Також, зокрема, перед таблетуванням, можна додавати мастило, як от стеарат магнію. У ролі розбавников переважно використовують лактозу, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль; останній може також слугувати дезінтегрантом. Носії або наповнювачі, поширені у фармацевтичній промисловості, докладно описані у літературі, наприклад, у Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. Wade and P. J. Weller (Editors), American Pharmaceutical Association (1994). Лікарськими формами можуть бути капсули або таблетки негайного виділення. Композиції також можна переробляти на матричні лікарські форми або лікарські форми з покриттям (бусини, гранули або таблетки), призначені для модифікованого або прицільного вивільнення. [0085] Будь-яку комбінацію фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів, наприклад, розбавників, наповнювачів, в'яжучих та дезінтегрантів, у потрібних пропорціях можна використовувати з діючою речовиною, одержаною розпилювальною сушкою або гранулюванням у киплячому шарі, для одержання лікарських форм негайного або модифікованого виділення згідно з винаходом. [0086] Фармацевтично прийнятними інгібіторами кристалізації є полі(вінілпіролідон) та сечовина. До наповнювачів та розбавників належать, зокрема: лактоза (як гідратована, така і безводна), крохмаль (немодифікований кукурудзяний або модифікований, наприклад, Starch 1500 фірми Colorcon), манітол, сорбітол, целюлоза, неорганічні сульфати та фосфати. Серед дезінтегрантів можна навести крохмаль гліколят натрію, натрійкармелозу та зшитий полівінілпіролідон, а серед в'яжучих - желатин, кукурудзяний крохмаль, модифікований крохмаль (Starch 1551, прежелатинований крохмаль), гідроксіпропилметилцелюлозу (HPMC), гідроксіпропилцелюлозу (HPC), натрійкарбоксіметилцелюлозу, альгінову кислоту, камедь та амінокислоти, як гліцин, L-аргінин тощо. Як приклади наповнювачів, придатних для композицій модифікованого виділення, можна навести, зокрема, НРМС з великою молекулярною масою, полімери поліметакрилату під маркою Eudragit, окис поліетилену, Polyox ® (Union Carbide Corporation), модифіковану етилцелюлозу, Surelease® (Colorcon), зшиті полімери акриловової кислоти, Carbopol® (BF Goodrich Speciality Chemicals) та воскоподібні матеріали, як от гліцерилбегенат (Compritol®), гліцерилпальмітостеарат (Precirol®) та Gelucires® [усі виробництва фірми Gattefosse s. a., Франція] та карнаубський віск. [0087] Переважно фармацевтично прийнятними наповнювачами, що застосовуються як наповнюювачі під час розпилювальної сушки / грануляції згідно з винаходом, є лактоза, манітол, Povidone (полівінілпіролідон), цукроза, крохмаль гліколят натрію та мікрокристалічна целюлоза, які вводять до стабільних твердих оральних лікарських форм епросартану шляхом змішування з іншими наповнювачами у завданих пропорціях. Переважно наповнюювачами під час розпилювальної сушки / грануляції слугують манітол / лактоза, мікрокристалічна целюлоза, цукроза, крохмаль гліколят натрію та Povidone (полівінілпіролідон). Найкращими наповнюювачами під час розпилювальної сушки / грануляції є лактоза, мікрокристалічна целюлоза та натрійкармелоза. [0088] Переважно наповнювачі займають 28-0 % маси композиції. Зокрема, наповнювачі можуть становити 55-0 % від маси композиції. [0089] Спосіб одержання твердих лікарських форм згідно з цим винаходом можна здійснювати у змішувачі, розпилювальній сушарці або грануляторі киплячого шару, подріблювальному млині, розсійнику, змішувачі порошків, машині для заповнення капсул або таблеточному пресі. За бажанням матеріал після розпилювальної сушарки можна подавати до роторного гранулятора для одержання сферичних гранул, на які можна наносити полімерне покриття для надання властивостей уповільненого виділення. На таблетки з гранул, одержаних у розпилювальній сушарці чи у грануляторі киплячого шару, можна наносити полімерне 8 UA 100434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 покриття для надання властивностей затриманого, уповільненого або прицільного виділення. [0090] Отже, фармацевтична композиція згідно з винаходом містить (E)-α-[2-n-бутил-1-[(4карбоксіфеніл)метил]-1H-імідазол-5-іл]метилен-2-тіофенпропіонову кислоту. Фармацевтична композиція призначена для орального споживання. Вона випускається як однодозова фармацевтична композиція, що містить від 410 до 490 мг (E)-α-[2-n-бутил-1-[(4карбоксіфеніл)метил]-1H-імідазол-5-іл]метилен-2-тіофенпропіонової кислоти, переважно 420480 мг, зокрема, 4304-70 мг, краще 4404-60 мг, а оптимально біля 450 мг. Таку композицію звичайно приймають один раз на добу. Переважними випускними формами є таблетки або капсули. Композицію згідно з винаходом можна одержувати відомими прийомами, як от змішуванням, наповненням та пресуванням. Придатними фармацевтично прийнятними наповнювачами у цьому винаході можуть бути розбавники, наповнювачі, в'яжучі та дезінтегранти. Переважно композиція являє собою суху суміш, як описано вище. [0091] (E)-α-[2-n-бутил-1-[(4-карбоксіфеніл)метил]-1H-імідазол-5-іл]метилен-2тіофенпропіонову кислоту можна вводити разом з іншими фармацевтичними діючими речовинами, наприклад, у комбінації або послідовно. Звичайно сполуку за винаходом та іншу діючу речовину об'єднують у фармацевтичну композицію. Отже, цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять (E)-α-[2-n-бутил-1-[(4-карбоксіфеніл)метил]-1Hімідазол-5-іл]-метилен-2-тіофенпропіонову кислоту, фармацевтично прийнятний носій та другу фармацевтичну діючу речовину, обрану з-поміж діуретиків, агентів, що блокують канали кальцію, агентів, що блокують β-рецептори адреналіну, інгібіторів ренину та інгібіторів ферменту перетворення ангіотензину. Приклади сполук, які можна включати до фармацевтичних композицій у комбінації з (E)-α-[2-n-бутил-1-[(4-карбоксіфеніл)метил]-1Hімідазол-5-іл]метилен-2-тіофенпропіоновою кислотою, - то діуретики, зокрема, тіазидні діуретики, як от гідрохлортіазид, або діуретики, які інгібують резорбцію солей з петлі нефрона, як фуросемид, агенти, що блокують канали кальцію, зокрема, антагоністи дігідропіридину, як от ніфедипин, агенти, що блокують β-рецептори адреналіну, як пропранолол, ингібітори ренину, як еналкінен, та інгібітори ферменту перетворення ангіотензину, як от каптоприл або еналаприл. Переважно фармацевтична композиція містить 2004-00 мг (E)-α-[2-n-бутил-1-[(4-карбоксіфеніл)метил]-1H-імідазол-5-іл]метилен-2-тіофенпропіонової кислоти у сполученні з 6.252-5 мг гідрохлортіазиду. [0092] При введенні (E)-α-[2-n-бутил-1-[(4-карбоксіфеніл)метил]-1H-імідазол-5-іл]метилен-2тіофенпропіонової кислоти згідно з винаходом жодних неприпустимих токсикологічних дій не очікується. [0093] (E)-α-[2-n-бутил-1-[(4-карбоксіфеніл)метил]-1H-імідазол-5-іл]метилен-2тіофенпропіонова кислота придатна для лікування хвороб, при яких є доцільним блокування рецепторів ангіотензину ІІ. Переважно цю сполуку застосовують як таку або у комбінації із зазначеними другими фармацевтичними діючими речовинами при лікуванні гіпертензії, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності. Крім того, (E)-α-[2-n-бутил-1-[(4карбоксіфеніл)метил]-1H-імідазол-5-іл]метилен-2-тіофенпропіонова кислота придатна для лікування рецидивів гіпертрофії лівого шлуночка, діабетичної нефропатії, діабетичної ретинопатії, м'язової дегенерації, інсульту, запобігання первинного та повторного інфаркту, запобігання поширення та скорочення атеросклеротичних бляшок, запобігання ретинозу після ангіопластики та обхідної хірургії, поліпшення розумової функції, при стенокардії, глаукомі та розладах ЦНС, включаючи бентежність. [0094] Наступні приклади лише ілюструють цей винахід. Вони ніяким чином не обмежують обсяг винаходу, визначений вище та сформульований у пунктах формули. [0095] Приклад 1a. Методика аналізу. [0096] Рентгенодифракційні картини вимірюють на дифрактометрі з використанням монохроматичного CuKα випромінювання (напруга трубки 40 кВ, струм трубки 40 мА) при кімнатній температурі. ІЧ спектри записують на ІЧ спектрометрі з перетворенням Фур'є при ослабленому повному коефіцієнті відбивання (кремнієвий кристал) із спектральною роздільною -1 здатністю 2 см з використанням детектора на ртутно-кадмієвому телуриді. Точки топлення визначають на апараті для диференційної скануючої калориметрії як температури початку ендотерми топлення, використовуючи алюмінієві тиглі по 40 мкл з пробитою кришкою. Програма температурного режиму: нагрівання від 25°C аж до 300°C із -1 -1 швидкістю 10 K хв . Атмосфера N2 із швидкістю подачі 80 мл хв . [0097] Приклад 1b. Матеріали. [0098] Епросартанову кислоту можна одержувати згідно з US 5,185,351. Композиція, позначена як "стандартна таблетка", яка містить епросартан мезилат у кількості, що відповідає 600 мг епросартану, випускається промислово й містить, окрім діючої речовини, 9 UA 100434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози, прежелатинований крохмаль, кросповідон та стеарат магнію у тілі таблетки, а також Opadry White, Hypromellose, Macrogol 400, Polysorbate 80 та двоокис титану в оболонці. [0099] Приклад 2. Одержання -поліморфної форми епросартанової кислоти. [0100] Приклад 2.1 Одержання -поліморфної форми епросартанової кислоти з оцтової кислоти [0101] Епросартанову кислоту (50 г) розчиняють у 125 мл оцтової кислоти при нагріванні до 110°C. Розчин охолоджують до 20°C за приблизно 1 годину та витримують при цій температурі 1 годину. Продукт відфільтровують, двічі промивають 50 мл води й сушать при 65°C під вакуумом, одержуючи 41 г епросартану в  (альфа)-поліморфній формі. Рентгенодифракційну картину -поліморфної форми див. фіг.1. [0102] Приклад 2.2 Одержання -поліморфної форми епросартанової кислоти з оцтової кислоти/метанолу [0103] Епросартанову кислоту (100 г) розчиняють у 200 мл оцтової кислоти при нагріванні до 110°C. Розчин охолоджують до 10°C за приблизно 1 годину; під час охолодження, починаючи з 70°C, потроху додають 200 мл метанолу. Кристалізація розпочинається при 52°C, коли додана приблизно половина метанолу. Одержану суспензію витримують при 10°C 1 годину. Продукт відфільтровують, двічі промивають 100 мл метанолу й сушать при 65°C під вакуумом, одержуючи 93 г епросартану в  (альфа)-поліморфній формі. [0104] Замість метанолу у цій методиці можна застосовувати етилацетат, ізопропанол, етанол, ацетон, ацетонітрил або воду. [0105] Приклад 2.3 Одержання -поліморфної форми епросартанової кислоти з мурашиної кислоти/води [0106] Епросартан (50 г) розчиняють у 75 мл мурашиної кислоти при нагріванні до 50°C. При цій температурі додають 200 мл води протягом приблизно 40 хвилин для кристалізації продукту. Одержану суспензію охолоджують до 15°C за приблизно 30 хвилин та витримують при цій температурі 1 годину. Продукт відфільтровують, двічі промивають 50 мл води й сушать при 65°C під вакуумом, одержуючи 45 г епросартану в  (альфа)-поліморфній формі. [0107] Приклад 2.4 Одержання -поліморфної форми епросартанової кислоти з етанолу/води із затравкою [0108] Суспензію епросартану (106.8 г зволоженої речовини, що відповідає приблизно 100 г епросартану) у 125 мл етанолу та 73 мл води нагрівають до 55°C, повільно додаючи 61.8 г 32 % водного розчину гідроксиду натрію до одержання прозорого жовтого розчину з pH 12.9. При 55°C розчин підкислюють 32 % соляною кислотою до pH 6.4. При такому значенні рН розпочинають кристалізацію, вносячи затравку - 2 г альфа-поліморфного епросартану. Кристалічну суспензію витримують 30 хвилин, після чого продовжують підкислення до кінцевого значення pH 5.2. Суспензію охолоджують до 20°C, після чого продукт відфільтровують. Його двічі промивають 100 мл суміші 1:1 етанолу та води й сушать при 65°C під вакуумом, одержуючи 97 г епросартану в  (альфа)-поліморфній формі. [0109] Приклад 3. Одержання β-поліморфної форми епросартанової кислоти [0110] Суспензію епросартану (100 г) у 125 мл етанолу та 75 мл води нагрівають до 55°C, повільно додаючи 62.6 г 32 % водного розчину гідроксиду натрію до одержання прозорого жовтого розчину з pH 12.8. При 55°C розчин підкислюють 37 % соляною кислотою до pH 5.2 й кристалізують продукт. Суспензію охолоджують до 20°C й витримують при цій температурі 1 годину, після чого продукт відфільтровують. Його тричі промивають 100 мл суміші 1:1 етанолу та води й сушать при 65°C під вакуумом, одержуючи 97 г епросартану в бета-поліморфній формі. Рентгенодифракційну картину бета-поліморфної форми див. фіг. 2. [0111] Приклад 4. Перетворення β-поліморфної форми на -поліморфну форму епросартанової кислоти. [0112] Суміші  (альфа)- та β (бета)-поліморфних форм епросартану (по 6 г кожної) перемішують при 60°C за таких умов: a) епросартанову суміш суспендують у 15 мл етанолу, 18 мл води, 3.47 г NaCl та 0.56 мл 37 % соляної кислоти. b) епросартанову суміш суспендують у 15 мл етанолу, 18 мл води. c) епросартанову суміш суспендують у 15 мл мурашиної кислоти, 40 мл води. Регулярно беруть проби сумішей. З проби відфільтровують епросартан, промивають його та сушать перед аналізом на поліморфізм. Проби, одержані за умов a) та c), показують повне перетворення на альфа-поліморфну форму за 6 годин. Проба, одержана за умов b), показує 10 UA 100434 C2 повне перетворення на альфа-поліморфну форму за 1 тиждень. [0113] Приклад 5. Одержання композиції, що містить 420 мг епросартанової кислоти, шляхом мокрої грануляції [0114] Одержують композицію, склад якої наведений у табл.1. 5 Таблиця 1 Компонент мас. % мг/700 мг* Компоненти у складі гранул Функція Епросартанова кислота 60.0 420.0 Діюча речовина Pharmatose 200M 19.0 133.0 Avicel PH102 8.0 56.0 Розбавник Пресувальна добавка В'яжуче Дезінтегрант Starch 1500 Ac-Di-Sol Ac-Di-Sol Стеарат магнію Opadry Yellow 03B22291 8.0 56.0 3.0 21.0 Компоненти поза гранулами 1.0 7.0 Дезінтегрант 1.0 7.0 Мастило Плівкове покриття 4.0 Покриття 28.0 Повна маса таблетки За стандартом Внутрішній стандарт Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur. Внутрішній стандарт 728 мг * Маса тіла таблетки (без покриття) становить 700 мг. 10 15 Склад наведений відносно маси тіла таблетки [0115] Епросартанову кислоту (600 г), Pharmatose 200M (190 г), Avicel PH102 (80 г), Starch 1500 (80 г) та Ac-Di-Sol (30 г) просіюють крізь сито 1000 мкм та перемішують насуху. Додають очищену воду, примішують у вологому стані й сушать. Додають стеарат магнію (10 г) та Ac-DiSol (10 г) і з одержаної суміші пресують таблетки. На таблетки наносять покриття Opadry yellow O3B222291. [0116] Приклад 6. Одержання композиції, що містить 420 мг епросартанової кислоти та TM Effersoda-12 [0117] Одержують композицію, склад якої наведений у табл.2. Таблиця 2 Компонент Епросартанова кислота TM Effer-Soda12 Pharmatose DCL21 Крохмаль гліколят натрію Стеарат магнію Крохмаль гліколят натрію Стеарат магннію Opadry II Yellow 85F22122 мас. % мг/900 мг* Компоненти у складі гранул 46.7 420.0 Функція Діюча речовина 22.2 200.0 Виділення газу 26.6 239.5 Наповнювач 1.5 13.5 Дезінтегрант 1.0 9.0 Мастило Компоненти поза гранулами 1.5 13.5 Дезінтегрант 0.5 4.5 Мастило Плівкове покриття 4.0 36.0 Повна маса таблетки Покриття За стандартом Внутрішній стандарт Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur. Внутрішній стандарт 936 мг * Маса тіла таблетки (без покриття) становить 900 мг. Склад наведений відносно маси тіла таблетки TM [0118] Вільну епросартанову кислоту (467 г), Effer-Soda-12 12 (222 г), крохмаль гліколят натрію (15 г) та моногідрат лактози (266 г) просіюють крізь сито 1000 мкм та перемішують 10 11 UA 100434 C2 5 10 хвилин. Додають стеарат магнію (10 г), який примішують 2 хвилини. Одержану суміш грудкують та двічі подрібнюють. Додають стеарат магнію (5 мг) та крохмаль гліколят натрію (15 г), ретельно перемішують і пресують таблетки. На них наносять плівкове покриття Opadry I 85F22122. [0119] Приклад 7. Одержання композиції, що містить 450 мг епросартану [0120] Склад композиції наведений у табл.3. Вільну епросартанову кислоту (20.809 кг), моногідрат лактози 200M (3.295 кг), Prosolv SMCC90 (2.775 кг), Starch 1500 прежелатинований (2.775 кг) та кросповідон (Polyplasdone XL10) (0.347 кг) просіюють крізь сито 1000 мкм та перемішують насуху. Додають очищену воду, примішують у вологому стані, подрібнюють та сушать. Додають стеарат магннію LIGA MF-2-V (1.13 мас. %) та кросповідон (Polyplasdone XL10) (1.13 мас. %) і з одержаної суміші пресують таблетки. На них наносять покриття Opadry 03B22291. Таблиця 3 Компонент мас. % від 663.8 мг мг/663.8 мг Функція Стандарт Діюча речовина Внутрішній стандарт У складі гранул Вільна епросартанова кислота Моногідрат лактози Pharmatose 200M Силіційована мікрокристалічна целюлоза ProSolv ® SMCC 90 Прежелатинований Starch 1500 Кросповідон Polyplasdone XL-10 Очищена вода 1 Разом Opadry 03B22291 Yellow Усього разом 1 2 15 20 450.0 10.734 71.3 9.04 60.0 9.04 60.0 В'яжуче Ph.Eur. 1.13 7.5 Дезінтегрант Ph.Eur. --- Розчинник/ розбавник Ph.Eur. 1 (42 ) 97.74 Кросповідон Polyplasdone XL-10 Стеарат магнію Liga MF-2-V Разом Очищена вода 67.797 1 Субстрат для грануляції Субстрат для грануляції/ пресувальна добавка Ph.Eur. Ph.Eur. 648.8 Поза гранулами 1.13 7.5 Дезінтегрант Ph.Eur. 1.13 100.0 7.5 663.8 Мастило Ph.Eur. 3 19.9 Покриття Внутрішній стандарт --- (139.4) Розчинник/ розбавник Брак даних 690.4 2 Видаляється під час процесу, 42 % обсягу маси при гранулюванні 3 % приріст маси (Покривний розчин = 12.5 мас. % сумарної твердої фази) [0121] Приклад 8. Картина виділення епросартану з різних композицій [0122] Випробування розчинності з різних таблеток епросартану проводять в апараті для розчинення ІІ за USP у середовищі 0.2 M фосфатного буфера при pH 7.5, з обсягом середовища 1000 мл при температурі 370.5°C та швидкості мішалки 50 об/хв, відбираючи проби по 10 мл та вимірюючи їх у проточній комірці квадратного перерізу з довжиною пробігу 1 мм на довжині хвилі 235 нм. 0.2 M фосфатний буфер готують розчиненням 302.6 г дінатрійфосфату дігідрату та 40.8 г дігідрофосфату калію в 10 л чистої води. pH коригують до 7.500.05 доданням або 5 M гідроксиду натрію, або 85 % фосфорної кислоти. [0123] Картини виділення виглядають наступним чином: 12 UA 100434 C2 Таблиця 4 Час (хв) 0 5 10 5 20 30 45 60 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Стандартна таблетка епросартану мезилату 600 мг (% виділення) 0 Таблетка 420 мг (приклад 5) (% виділення) 0 60 Таблетка 450 мг (приклад 7) (% виділення) 0 36 100 99 100 100 100 100 99 100 84 92 95 97 98 [0124] Приклад 9. Відкрита, рандомізована трьохфакторна наскрізна оцінка відносної біозасвоюваності двох таблеток по 420 мг вільної епросартанової кислоти у порівнянні із стандартними таблетками по 600 мг епросартану у здорових дорослих чоловіків. [0125] Цілі [0126] Головна ціль [0127] Оцінка відносної біозасвоюваності двох експериментальних таблеток по 420 мг вільної епросартанової кислоти у порівнянні із стандартними таблетками по 600 мг епросартану (у перерахунку на мезилат) у здорових дорослих чоловіків натще. [0128] Додаткова ціль [0129] Оцінка безпечності та переносності епросартанових композицій. [0130] Методика: У цьому одноцентровому, відкритому, збалансованому, рандомізованому, однодозовому, наскрізному порівняльному випробуванні оральної біозасвоюваності беруть участь 24 здорові дорослі чоловіки натще. Кожний бере участь у трьох циклах, розділених розривами щонайменше у п'ять днів. У кожному циклі учасники одержують одну з наступних терапій: терапію А (експериментальна таблетка 420 мг вільної епросартанової кислоти з еферсодою за прикладом 6), терапію В (експериментальна таблетка 420 мг вільної епросартанової кислоти з фарматозою за прикладом 5) та терапію С (стандартні таблетки 600 мг епросартану). Протягом 28 днів після першого звернення учасників відсіюють за придатностю до участі у цьому випробуванні. Придатних учасників допускають до клініки за день до прийому ліків (день -1) та рандомізовано призначають одну з терапій. Учасники залишаються у клініці до 3-го дня після циклу прийому ліків. Інтервали між послідовними циклами становлять щонайменше 5 днів. Учасники з'являються до клініки на огляд через 5-7 днів після закінчення циклу 3. [0131] Кількість учасників (планована, рандомізована та проаналізована): Заплановано, рандомізовано та проаналізовано 24 учасників. [0132] Головні критерії придатності: 2 Чоловіки віком від 18 до 50 років включно, з індексом маси тіла (BMI) від 18 до 28 кг/м включно, з масою тіла від 50 до 100 кг. Учасники мають бути здорові, що визначається за вітальними ознаками, історіями хвороби, медичним оглядом, біохімічним аналізом сироватки, аналізами сечі та крові. [0133] Випробуваний продукт, доза та спосіб введення, номер партії: Терапія A: експериментальна таблетка 420 мг вільної епросартанової кислоти з еферсодою, одержана за прикладом 6. Терапія B: експериментальна таблетка 420 мг вільної епросартанової кислоти з фарматозою, одержана за прикладом 5. [0134] Тривалість терапії: Учасники одержують по одній дозі терапії А, В та С у трьох циклах випробувань. Інтервали між циклами становлять щонайменше 5 днів. [0135] Порівняльна терапія, доза та спосіб введення, номер партії: Терапія C: Стандартні таблетки 600 мг епросартану. [0136] Критерії оцінки Фармакокінетика: Визначають наступні фармакокінетичні показники для епросартану: λ z, AUC, AUC/D, AUC0-t, AUC0-t/D, Cmax, Cmax/D, CL/F, t1/2, tmax, Vz/F та показники біозасвоюваності (FAUC%, FAUC(0-t)%, FCmax%, FAUC/D%, FAUC(0-t)/D%, FCmax/D%). Первинними фармакокінетичними показниками 13 UA 100434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 вважаються AUC, AUC0-t та Cmax. [0137] Статистичні методи: Фармакокінетика: Концентрації епросартану у плазмі підсумовують за видом терапії та номінальним часом вимірювання за допомогою описової статистики. Концентрації нижче нижчої межі кількісного визначення (LLOQ) встановлюють рівними ½ LLOQ для обрахунку описовою статистикою. Описову статистику обраховують, лише якщо принаймні ⅔ даних ≥ LLOQ. Фармакокінетичні показники епросартану підсумовують за видом терапії за допомогою описової статистики. Змішану модель дисперсійного аналізу (ANOVA) первинних фармакокінетичних показників Cmax, AUC0-t та AUC використовують при порівнянні відносної біозасвоюваності випробуваних композицій (експериментальні таблетки 420 мг вільної кислоти) з еталонною композицією (таблетки 600 мг епросартану). Застосовують модель з фіксованими умовами циклу, послідовності та виду терапії, де учасник у межах послідовності розглядається як випадковий ефект. Перед аналізом фармакокінетичні показники піддають логарифмічному перетворенню. [0138] За результатами ANOVA обраховують середні значення для кожного виду терапії методом найменших квадратів, оціночні відміни між видами терапії та 90 % довірчі інтервали для відмін між видами терапії. Результати після логарифмічного перетворення переводять у вихідний масштаб шляхом експоненціації, одержуючи середні геометричні значення за методом найменших квадратів та їх 90 % довірчі інтервали. [0139] Аналогічні порівняння відносної біозасвоюваності між досліджуваними та порівняльними композиціями виконують для нормалізованих за дозою показників (Cmax/D, AUC0t/D та AUC/D). [0140] Закінчення - висновки [0141] Фармакокінетичні результати: [0142] Проби аналізують на концентрації епросартану за допомогою обгрунтованої високоефетивної рідинної хроматографії з одночасним мас-спектрометричним визначенням (нижня межа кількісного визначення: 1 нг/мл). [0143] Після введення таблеток епросартану з еферсодою (терапія A, досліджувана композиція), таблеток з фарматозою (терапія В, досліджувана композиція) або стандартних таблеток (терапія С, порівнювана композиція) концентрації у плазмі скорочуються здебільшого у двохфазному режимі й піддаються кількісному визначенню аж до 48 годин після введення (остання точка у часі, піддана оцінці). Криві концентрації залежно від часу для епросартану при всіх трьох видах терапії стають дуже схожі з плином часу (>10 годин), але протягом перших 10 годин після прийому (тобто у фазі абсорбції) помітні відмінності. Композиція з еферсодою демонструє прискорену абсорбцію та підвищене значення C max, тоді як у фарматози та у стандартної композиції картини абсорбції подібні між собою. Основні фармакокінетичні показники для епросартану наведені у табл.5. [0144] Виходячи з ненормалізованих показників для епросартану, середня сумарна відкритість (AUC та AUC0-t) для таблеток з еферсодою більша на 71-2 %, а середнє значення Cmax вище на 34 % у порівнянні із стандартною таблеткою. У раз таблетки з фарматозою AUC та Cmax схожі із стандартною таблеткою (різниця 10 h), але розрізняються у перші 10 годин після прийому (тобто у фазі абсорбції). Геометричні середні криві концентрації залежно від часу для цих перших 10 годин наведені на фіг.3. Композиція з еферсодою демонструє прискорену абсорбцію та підвищену C max, тоді как у композиції з фарматозою та стандартної композиції криві абсорбції схожі між собою. [0147] Висновки: 15 20 25 30 [0148] Фармакокінетичні висновки • Відносна біозасвоюваність епросартану з композиції з еферсодою у порівнянні із стандартною композицією (без поправки на дозу) становить 112 % [90 % CI: 961-27 %] (AUC), 107 % [90 % CI: 931-23 %] (AUC0-t) та 134 % [90 % CI: 1131-59 %] (Cmax). • Відносна біозасвоюваність епросартану з композиції з фарматозою у порівнянні із стандартною композицією (без поправки на дозу) становить 103 % [90 % CI: 881-20 %] (AUC), 89 % [90 % CI: 781-03 %] (AUC0-t) та 96 % [90 % CI: 811-14 %] (Cmax). Відкритість епросартану у композиції з фарматозою та у стандартної композиції приблизно однакова. • З урахуванням відмінності у дозі AUC та AUC0-t епросартану зростає на 60 % [90 % CI: 3885 %] та 52 % [90 % CI: 337-5 %], а Cmax зростає приблизно на 92 % [90 % CI: 621-27 %] для композиції з еферсодою у порівнянні із стандартною композицією. • З урахуванням відмінності у дозі AUC та AUC0-t епросартану зростає на 47 % [90 % CI: 2671 %] та 28 % [90 % CI: 114-7 %], а Cmax зростає приблизно на 38 % [90 % CI: 166-3 %] для композиції з фарматозою у порівнянні із стандартною композицією. [0149] Щодо безпечності, то як композиція з еферсодою, так і композиція з фарматозою легко переносяться здоровими учасниками випробувань. 15 UA 100434 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1. Спосіб лікування розладів, які модулюються блокуванням рецепторів ангіотензину II (AІІ), вибраних з-поміж гіпертензії, застійної серцевої недостатності, ниркової недостатності та їх комбінацій, згідно з яким хворому, який потребує лікування, вводять рекомендовану ефективну добову дозу сполуки епросартану, у якому сполукою епросартану є епросартанова кислота у добовій дозі 420-480 мг. 2. Спосіб лікування за п. 1, згідно з яким вводять 440-460 мг, переважно 450 мг, на добу. 3. Спосіб лікування за п. 1 або 2, згідно з яким добову дозу епросартану вводять одноразово у вигляді композиції негайного вивільнення. 4. Спосіб лікування за будь-яким з попередніх пунктів, згідно з яким епросартанову кислоту вводять у складі фармацевтичної композиції, яка забезпечує вивільнення епросартанової кислоти, виміряне згідно з USP, принаймні 95 % за 15 хвилин, а переважно забезпечує параметри вивільнення, принаймні 30 % за 5 хвилин, принаймні 95 % за 15 хвилин та 100 % за 30 хвилин, причому вивільнення визначають шляхом випробувань розчинення на апараті для розчинення USP II, де розчинювальним середовищем слугує 0,2 Μ фосфатний буфер з рН 7,5, обсяг середовища становить 1000 мл при температурі 37±0,5 С та швидкості мішалки 50 об/хв., та відбирають проби об'ємом 10 мл й вимірюють у проточній комірці квадратного перерізу з довжиною пробігу 1 мм на довжині хвилі 235 нм, 0,2 Μ фосфатний буфер готують розчиненням 302,6 г динатрійфосфату дигідрату та 40,8 г дигідрофосфату калію в 10 л чистої води, а рН коригують до 7,50±0,05 додаванням або 5 Μ гідроксиду натрію, або 85 % фосфорної кислоти. 5. Фармацевтична композиція, яка містить 420-480 мг епросартанової кислоти. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка містить 440-460 мг, переважно 450 мг, епросартанової кислоти. 7. Фармацевтична композиція, яка відповідає половині дозувальної потужності композиції за п. 5, містячи 210-240 мг епросартанової кислоти. 8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка містить 220-230 мг, переважно 225 мг, епросартанової кислоти. 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 5-8 у вигляді композиції негайного вивільнення. 10. Фармацевтична композиція за п. 5 або 6, яка забезпечує вивільнення епросартанової кислоти, виміряне згідно з USP, принаймні 95 % за 15 хвилин, а переважно забезпечує параметри вивільнення, принаймні 30 % за 5 хвилин, принаймні 95 % за 15 хвилин та 100 % за 30 хвилин, причому вивільнення визначають шляхом випробувань розчинення на апараті для розчинення USP II, де розчинювальним середовищем слугує 0,2 Μ фосфатний буфер з рН 7,5, обсяг середовища становить 1000 мл при температурі 370,5 °С та швидкості мішалки 50 об/хв., та відбирають проби об'ємом 10 мл й вимірюють у проточній комірці квадратного перерізу з довжиною пробігу 1 мм на довжині хвилі 235 нм, 0,2 Μ фосфатний буфер готують розчиненням 302,6 г динатрійфосфату дигідрату та 40,8 г дигідрофосфату калію в 10 л чистої води, а рН коригують до 7,500,05 додаванням або 5 Μ гідроксиду натрію, або 85 % фосфорної кислоти. 11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 5, 6 або 10, яка містить моногідрат альфалактози як фармацевтично прийнятний наповнювач, переважно альфа-лактозу 200 М. 12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка також містить зшитий N-вініл-2-піролідон. 13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка містить одержані сухим змішуванням гранули моногідрату лактози 200М та мікрокристалічної целюлози, переважно силіційованої мікрокристалічної целюлози, крохмаль та зшитий N-вініл-2-піролідон. 14. Фармацевтична композиція за п. 13 у вигляді дозувальної одиниці, яка містить 450 мг епросартанової кислоти, 71,25 мг моногідрату альфа-лактози 200 М, 60,0 мг силіційованої мікрокристалічної целюлози, 9,040 мг крохмалю, 15 мг зшитого Ν-вініл-2-пірололідону та 7,5 мг стеарату магнію. 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 5, 6, 10, 11, 12, 13 або 14, яка містить діуретичну сполуку, переважно гідрохлортіазид, як другу діючу речовину. 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 5, 6, 10, 11, 12, 13, 14 або 15 для застосування у способі лікування захворювань, які модулюються блокуванням рецепторів ангіотензину II (AІІ), вибраних з-поміж гіпертензії, застійної серцевої недостатності, ниркової недостатності та їх комбінацій, шляхом введення хворому, який потребує лікування, дози епросартанової кислоти у межах 420-480 мг на добу. 17. Фармацевтична композиція за п. 16, у якій добова доза епросартанової кислоти становить 440-460 мг, переважно 450 мг. 16 UA 100434 C2 Комп‟ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 17