Спосіб одержання епросартану (варіанти)

1 Спосіб одержання епросартану сполуки формули (І) „соон 2 Спосіб за п 1, у якому сполука формули ,соон OSCXNa 3 Спосіб за п 1, у якому фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І) є сіллю метансульфонової кислоти 4 Спосіб за п 1, у якому каталізатор є піперидинійпропюнатом та надлишком пропюнової кислоти 5 Спосіб за п 1, у якому тиск знижують до приблизно 30,5-44 кПа 6 Спосіб за п 1, у якому тиск знижують до 37,25 кПа 7 Спосіб за п 1, у якому каталізатор є піперидином 8 Спосіб одержання епросартану сполуки формули (І) „соон або и фармацевтично прийнятної солі, який включає проведення реакції формули і 00 сполуки ю ,соон або и фармацевтично прийнятної солі, який включає проведення реакції сполуки формули (IV) ,соон або и адитивної солі сполукою формули (III) кислоти чи основи зі -COOR' ноос (III) де R' означає (Сі-С4)алкіл, при зниженому тиску у присутності каталізатора, а потім гідролізу R'-естеру і, необов'язково, утворення фармацевтично прийнятної солі О або и солі приєднання кислоти чи основи зі сполукою формули (III) -COOR (III) ноос З 54487 де R' означає (Сі-С4)алкіл, при зниженому тиску у піперидиніипропюнатом та надлишком пропюнової присутності каталізатора, а потім гідролізу R'кислоти естеру, і, 11 Спосіб за п 8, у якому тиск знижують до необов'язково, утворення фармацевтично приблизно 30,5-44 кПа прийнятної солі 12 Спосіб за п 8, у якому тиск знижують до 37,25 9 Спосіб за п 8, у якому фармацевтично кПа прийнятна сіль сполуки формули (І) є сіллю 13 Спосіб за п 8, у якому каталізатор є метансульфонової кислоти піперидином 10 Спосіб за п 8, у якому каталізатор є Даний винахід стосується способу одержання епросартану Цю сполуку описано у патенті США № 5185351 як антагоніст рецептора анпотензину II, придатний для використання у лікуванні гіпертензії, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності Патент США № 5185351 описує способи одержання імідазольних сполук Одним із способів, описаних у цій заявці, є реакція альдегіду із заміщеним похідним кислого малонового ефіру Хоч цей спосіб дає змогу одержати імідазоли, що заявляються, існує потреба в удосконаленні цього способу при одержанні сполук, таких як епросартан, у промислових умовах Було знайдено, що епросартан може бути зручно одержаний шляхом проведення реакції 4[(2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)метил] бензойної кислоти або сполуки приєднання бісульфіту та 4-[(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол1-іл)метил]бензойноі кислоти (заявка РСТ WO 95/32189) з (2-тієнілметил)- пропандикислоти моноетильним складним ефіром з високим виходом та високою чистотою Ефективність цього способу, якість та вихід імідазольного продукту є особливо важливими при великомасштабному одержанні цього продукту для лікарського використання сполукою формули (III) Даний винахід пропонує спосіб одержання епросартану, який є (Е)-а-[[2-бутил-1-[(4карбоксифеніл)метил]-1Н-імідазол-5-іл]метилен]2-тюфенпропюновою кислотою, сполукою формули (І) органічними кислотами за методиками, відомими фахівцям Типовими прикладами придатних кислот є малеїнова, фумарова, оцтова, бурштинова, хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, фосфорна чи метансульфонова Бажано, фармацевтичне прийнятна сіль приєднання кислоти сполуки формули (І) є сіль приєднання метансульфонової кислоти Солі приєднання основи сполук формул (І) та (І) або її фармацевтичне прийнятною сіллю, який включає проведення реакції сполуки формули (II) НО ноос—' хч N або її солі приєднання кислоти чи основи, зі CO2R" (Ш) СО 2 Н де R' позначає Сі 4-алкіл, при зниженому тиску у присутності каталізатора, такого як піперидин чи піперидинійпропюнат у надлишку пропюнової кислоти, а потім гідролізу R'-ефіру, і, необов'язково, утворення фармацевтичне прийнятної солі За іншим варіантом, сполука формули (І) може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки формули (IV) О (IV) N зі сполукою формули (III) при зниженому тиску у присутності каталізатора, такого як піперидин чи піперидинійпропюнат у надлишку пропюнової кислоти, а потім гідролізу R'-ефіру, і, необов'язково, утворення фармацевтичне прийнятної солі Солі приєднання кислоти сполук формул (І) та (II) утворюються з ВІДПОВІДНИМИ неорганічними чи (II) утворюються з ВІДПОВІДНИМИ неорганічними чи органічними основами за методиками, відомими фахівцям Катіонні солі одержують шляхом обробки вихідної сполуки надлишком лужного реагенту, такого як гідроксид, карбонат чи алкоксид, що містить ВІДПОВІДНИЙ катіон, або ВІДПОВІДНИМ органічним аміном Типовими прикладами катіонів є І_Ґ, Na+, K+, Ca ++ , Mg ++ та NhV Сольовою формою сполуки формули (II), якій надається перевага, є 54487 ноос—. OSO, N* a У даному опису Сі 4-алкіл позначає алкільну групу з 1-4 атомів вуглецю, розгалужену чи нерозгалужену Сі 4-алкіл включає метил, етил, нпропіл, ізопропіл, 4 н-бутил, ізобутил та третбутил Алкільною Сі 4-групою R', якій надається перевага, є етил Типово спосіб здійснюють шляхом суміщення 4-[(2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 іл)метил]бензойноі кислоти або сполуки приєднання бісульфіту та 4-[(2-н-бутил-5-форміл1 Н-імідазол-1 -іл)метил]бензойноі кислоти з моноетильним складним ефіром (2-тієнілметил)пропандикислоти у придатному розчиннику, такому як толуол, у присутності каталізатора, наприклад, у присутності піперидинійпропюнату та надлишку пропюнової кислоти, при придатній температурі, такій як температурі від приблизно 75°С до приблизно 100°С, бажано при температурі 80-85°С, при зниженому тиску, такому як при внутрішньому тиску, зниженому до біля 30,5-44кПа (9-13 дюймів Нд), бажано 37,25кПа (11 ДЮЙМІВ Нд) Складноефірні прекурсори сполуки формули (І) пдролізують до відповідної карбонової кислоти формули (І) за допомогою основи, такої як водний гідроксид натрію чи калію Після цього можуть бути одержані фармацевтичне прийнятні солі, як було описано вище За іншим варіантом, для одержання (Е)-а-[[2бутил-1 -[(4-карбоксифеніл)-метил]-1 Н-імідазол-5іл]метилен]-2-тюфенпропюновоі кислоти здійснюють реакцію 4-[(2-н-бутил-5-форміл-1Німідазол-1-іл)метил]бензойноі кислоти або сполуки приєднання бісульфіту та 4-[(2-н-бутил-5-форміл1 Н-імідазол-1 -іл)метил]бензойноі кислоти з моноетильним складним ефіром (2тієнілметил)пропандикислоти шляхом нагріву двох речовин у толуолі при КИПІННІ зі зворотним холодильником при зниженому тиску та у присутності піперидину як каталізатора, з наступним гідролізом проміжного складного етильного ефіру (етил-(Е)-а-[[2-бутил-1-[(4карбоксифеніл)-метил]-1 Н-імідазол-5-іл]метилен]2-тюфенпропаноату) У цьому синтезі 4-[(2-нбутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)метил]бензойну кислоту або сполуку приєднання бісульфіту та 4[(2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)метил] бензойної кислоти, моноетильний складний ефір (2-тієнілметил)пропандикислоти та толуол завантажують до сталевої посудини зі скляною футерівкою і нагрівають спочатку до 55-60°С для одержання гомогенного розчину Додають каталізатор (66% мол піперидину) І реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником (70-75°С) при зниженому тиску Умови кипіння зі зворотним холодильником підтримують протягом 20-35 годин І додають додаткову КІЛЬКІСТЬ моноетильного складного ефіру (2-тієнілметил) пропандикислоти Після завершення реакції додають до посудини воду та водний гідроксид натрію і реакційну суміш кип ятять зі зворотним холодильником за атмосферних умов протягом 1-3 годин Реакція вважається завершеною, коли вміст етил-(Е)-а [[2-бутил-1-[(4-карбоксифеніл)-метил]-1 Німідазол-5-іл]метилен]-2-тюфенпропаноату становить менше 2 0% Реакційну суміш охолоджують до 45-50°С і розділяють водну та органічну фази Толуолову фазу відкидають До водної фази додають етанол і розчин підкислюють водною хлористоводневою кислотою до одержання значення рН від 5,0 до 5 4 підтримуючи температуру у межах 50-55°С Кашкоподібний продукт ізолюють центрифугуванням, промивають та зберігають Після цього, фармацевтичне прийнятні солі можуть бути одержані, як було описано вище Реакція між 4-[(2-н-бутил-5-форміл-1 Німідазол-1 -іл)метил]бензойною кислотою або сполукою приєднання бісульфіту та 4-[(2-н-бутил5-форміл-1 Н-імідазол-1-іл)метил]бензойноі кислоти і моноетильним складним ефіром (2тієнілметил)-пропандикислоти, що каталізується піперидіном, може бути успішно здійснена у інших розчинниках (та/або системах розчинників), крім толуолу ці розчинники включають циклогексан, циклогексан дихлоретан (12 5 або 1 1) циклогексан піридин (12 5) та циклогексан етилацетат піридин (8 3 1) Інші каталізатори, крім піридину, що успішно промотують реакцію між 4-[(2-н-бутил-5-форміл1 Н-імідазол-1 -іл)метил]бензойною кислотою або сполукою приєднання бісульфіту та 4-[(2-н-бутил5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)метил]бензойноі кислоти і моноетильним складним ефіром (2тієнілметил)-пропанаикислоти у толуолі при зниженому тиску, включають морфолін, 1метилпіперазин та піролідин Винахід проілюстровано наведеними нижче прикладами Приклади не повинні вважатись такими, що обмежують обсяг винаходу, описаного вище та у наведеній нижче формулі Приклади Приклад 1 Одержання (Е)-а-[[2-бутил-1-[(4карбоксифеніл) -метил]-1Н-імідазол-5-іл] метилен]-2-тюфенпропюновоі кислоти (Епросартану) Реагенти та розчинники 1 Сполука приєднання бісульфіту та 4-[(2-нбутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)-метил]бензойноі кислоти 12,03кг 28,82 моль (68,57% 4-[(2-н-бутил5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)-метил] бензойної кислоти) 2 Моноетильний складний ефір (2тієніілметил)-пропанаикислоти 15,29кг (80,9% мас за даними аналізу) 54,18 моль 3 Піперидин 2,85л 28,82 моль 4 Пропюнова кислота 8,60л 115,28 моль 5 Толуол 56,5л + 19,0л = 75,5л загалом 6 Гідроксид натрію 16,7кг (50%-ний водний розчин) 208,75 моль 7 Вода 65,0л 8 Етанол 41,2кг 9 6Н НСІ Методика 1 Завантажують толуол (56,5л) до реактора 54487 2 Завантажують моноетильний складний ефір (2-тієнілметил)пропандекислоти (15,29кг, 80,9% мас за даними аналізу) і сполуку приєднання бісульфіту та 4-[(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол1-іл)-метил]бензойноі кислоти (12,03кг, 68,57% 4[(2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)-метил] бензойної кислоти) до реактора та починають перемішування Знижують внутрішній тиск до 37,25кПа (11 дюймів Нд) і нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником (внутрішня температура реакційної суміші підтримується у межах 80-85°С) протягом 1-2 годин Доводять температуру оболонки до 110°С Збирають воду до пастки Діна-Старка 3 Завантажують толуол (19,0л), а потім пропюнову кислоту (6,45л, 86,46моль) до другого реактора До одержаного розчину повільно додають піперидин (2,85л 28,82моль) при кімнатній температурі Перемішують одержану суміш протягом приблизно ЗО хвилин 4 Продувають перший реактор азотом і знижують температуру оболонки до 80°С Розчин піперидинійпропюнату-пропюнової кислоти у толуолі переміщують з другого реактора до першого реактора Знижують внутрішній тиск до 37,25кПа (11 дюймів Нд) і нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником (внутрішню температуру реакційної суміші підтримували у межах 80-85°С) Доводять температуру оболонки до 110°С Збирають воду до пастки Діна-Старка 5 Через 7,5 год КІЛЬКІСТЬ альдегіду (4-[(2-нбутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)- метил]бензойноі кислоти), що залишився у розчині, становила біля 20%, і КІЛЬКІСТЬ моноетильного ефіру (2тієнілметил)пропандикислоти, що залишився становила біля 20% Через 8,5год с початку проведення реакції додавали додаткову КІЛЬКІСТЬ моноетильного ефіру (2тіенілметил)пропандикислоти (1 53кг, 5,42 моль) 6 Через 13,5год реакцію було завершено і реакційну суміш охолоджували до 70°С (КІЛЬКІСТЬ альдегіду, що залишився, становила біля 5%) Додавали воду (65,0л) та гідроксид натрію (16,7кг, 50% мас водний розчин) і реакційну суміш доводили до кипіння зі зворотним холодильником 7 Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом години Реакційну суміш аналізували на присутність (Е)-а-[[2-бутил-1-[(4карбоксифеніл)метил]-1 Н-імідазол-5-іл]метилен]2-тюфенпропаноату Якщо було виявлено його присутність, кип'ятили зі зворотним холодильником ще півгодини Повторювали аналіз 8 Охолоджували розчин до 60°С Розподіляли шари і додавали етанол (41,2кг) до водного шару Повільно ДОВОДИЛИ рН розчину до 5,2 за допомогою 6Н НСІ (темп 60°С) Продукт починав кристалізуватись (темп 60°С) Охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом двох годин Фільтрували і промивали продукт водою (2x37,5л) 9 Тверду речовину висушували під вакуумом (9,44кг, 77,2%) Аналітичні дані ВЕРХ Таблиця 1 Колонка Температура колонки Швидкість потоку Підготовка зразків Об'єм введення проби Довжина хвилі детектування Рухома фаза А ZorbaxSB-C18, 3,5мм, 7,5смх4,6мм 40°С 2,0мл/хв 8мл реакційної суміші продувають скрізь колонку з потоком азоту, а потім розчиненими у 2мл 50 50 суміші ацетонітрил вода 2,0мл 235нм 0,1 М ацетат амонію (рН = 6,7) 50 50 0,1 М ацетат амонію Рухома фаза В ацетонітрил 3 0 до 10 хвилини - від 1 00% рухомої фази А до 100% рухомої фази В з ЛІНІЙНИМ градієнтом, 5 хвилин при Градієнтна 100% рухомої фази В, потім програма знов урівноважують протягом 5 хвилин при 100% рухомої фази А Час прогону 15 хвилин Час урівноваження 5 хвилин 4-[(2-н-бутил-5форміл-1 Н-імідазол4,81хв 1 -іл)-метил]бензойна кислота (Е)-а-[[2-бутил-1-[(4карбоксифеніл)метил]-1 Н-імідазол-54,58хв іл]метилен]-2тюфенпропюнова Час утримання кислота моноетильний ефір 413хв (2-тієнілметил)пропандикислоти (Е)а-[[2-бутил-1 -[(4карбоксифеніл)8,43хв метил]-1 Н-імідазол-5іл]метилен]-2тюфенпропюнат Приклад 2 Одержання (Е)-а[[2-бутил-1-[(4карбоксифеніл)-метил]-1 Н-імідазол-5-іл] метилен]2-тюфенпропюновоі кислоти (Епросартану) До сталевої реакційної посудини зі скляною футерівкою завантажують 4-[(2-н-бутил-5-форміл1Н-імідазол-1-іл)-метил] бензойну кислоту, моноетильний ефір (2тієнілметил)пропандикислоти (приблизно 1,9 мольних еквівалентів від аналітично визначеної КІЛЬКОСТІ 4-[(2-н-бутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)метил]бензойноі кислоти) та толуол (приблизно 6,3г на грам аналітично визначеної 4-[(2-н-бутил-5форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)-метил]бензойноі кислоти) і нагрівають до 55-60°С Додають піперидин (приблизно 66% мол від 4-[(2-н-бутил5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)-метил]бензойноі 54487 кислоти) Після ЦЬОГО реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником для азеотропного видалення води при зниженому тиску таким чином, щоб підтримувалась внутрішня температура біля 70-75°С Перебіг реакції контролюють шляхом ІРС 1 (юнпарної хроматографії 1) за зникненням вихідної 4-[(2-нбутил-5-форміл-1 Н-імідазол-1 -іл)-метил]бензойноі кислоти Якщо після 12-30 годин залишається >10% вихідної 4-[(2-н-бутил-5-форміл-1Н-імідазол1-іл) -метил]бензойноі кислоти, можуть бути додані додаткові порції моноетильного ефіру (2тієнілметил)-пропандикислоти (порціями по 0,10 еквівалента від вихідної 4-[(2-н-бутил-5-форміл1Н-імідазол-1-іл) -метил] -бензойної кислоти) і реакція продовжена Якщо дані ІРС 1 вказують, що реакція вихідної 4-[(2-н-бутил-5-форміл-1Німідазол-1-іл) -метил] -бензойної кислоти по суті закінчена (залишилось