Спосіб одержання епросартану (варіанти) та проміжні сполуки

1 Спосіб одержання епросартану, сполуки формули (І) де Ri є азотозахисна група, яка складається або (1) з етиленового містка, що сполучає азот з електроноакцепторною групою, такою як ефірна (COOR", де R" = Сі 4алкіл), кислотна, карбонільна, нітрильна, сульфонова або сульфоксидна група, або (2) з метиленового містка, що сполучає азот з півалатною, 2-(триметилсиліл)етокси-, метокси-, трет-бутокси- або бензилоксигрупою, із сполукою формули (IV) \\ I, СО2Н де R' є Сі 43ЛКІЛ, в присутності каталізатора, і (їм) реагування сполуки формули (V) О або и фармацевтично прийнятної солі, який включає стадії (і) обробки сполуки формули (II) (І) (V) де R' і Ri такі ж, як зазначено вище, із сполукою формули (VI) CO2R'" основою з наступною реакцією з ділянкоселективним азотозахисним реагентом, (м) реагування сполуки формули (III) , (НІ) о (О о ю .(VI) де R'" є Сі 4алкіл і X є галоген або OR*, де R* є CH3SO2- або P-CH3C6H4SO2-, при підвищених температурах, і після цього пдролізування R' і R'" ефірних груп та видалення N-3 захисної групи, і необов'язкове утворення фармацевтично прийнятної солі 2 Спосіб за п 1 одержання епросартану, сполуки формули (І) 57060 (I) або її фармацевтично прийнятної солі, який включає стадії (і) обробки сполуки формули основою з наступною реакцією з Сі 4алкілефірною похідною акрилової кислоти, (м) реагування сполуки формули (ІІІЬ) або и фармацевтично прийнятної солі, який включає стадії (і) обробки сполуки формули (II) 1,8-діазабіцикло[5 4 0]ундек-7-еном із реакцією з метилакрилатом, (м) реагування сполуки формули (ІІІа) ( О наступною R"O , (ІІІЬ) де R" є Сі 43ЛКІЛ, із сполукою формули (IV) la) із сполукою формули (IVa) CO2H де R' є Сі 43ЛКІЛ, в присутності каталізатора, і (їм) реагування сполуки формули (Vb) ео н (IVa) 2 в присутності піперидину, і (їм) реагування сполуки формули (Va) CO 2 Et R"O де R' і R" такі ж, як визначено вище, із сполукою формули (VI) (Va) із сполукою формули (Via) -CO 2 R'" .(VI) де R'" є Сі 4алкіл і X є галоген, при підвищених температурах, і після цього гідролізування R' і R'" ефірних груп та видалення N-3 захисної групи, і необов'язкове утворення фармацевтично прийнятної солі З Спосіб за п 1 одержання епросартану, сполуки формули (І) (Via) при підвищених температурах, і після цього гідролізування ефірних груп та видалення N-3 захисної групи, і необов'язкове утворення фармацевтично прийнятної солі 4 Спосіб одержання епросартану, сполуки формули (І) 57060 CO2R"' (І) або її фармацевтично прийнятної солі, який включає стадії (і) реагування сполуки формули (II) .(VI) де R'" є Сі 4алкіл і X є галоген або OR*, де R* є CH3SO2 - або P-CH3C6H4SO2-, при підвищених температурах, і після цього пдролізування R' і R'" ефірних груп та видалення N-3 захисної групи, і необов'язкове утворення фармацевтично прийнятної солі 5 ПОХІДНІ імідазолу формули R"O із сполукою формули (IV) От ДЄ R" Є С і 43ЛКІЛ, які є проміжними сполуками для одержання сполуки формули (І) 6 Сполука за п 5, яка є C ° 2 H (iv) де R' є Сі 43ЛКІЛ, в присутності каталізатора, (м) обробки сполуки формули (VII) (I V ) основою з наступною реакцією з ділянкоселективним азотозахисним реагентом, і (їм) реагування сполуки формули (V) 7 ПОХІДНІ імідазолу формули Ж де R' і R" незалежно є Сі 4алкілами, які є проміжними сполуками для одержання сполуки формули (І) 8 Сполука за п 7, яка є І • \ II .00 де R' такий, як визначено вище, і Ri є азотозахисна група, яка складається або (1) з етиленового містка, що сполучає азот з електроноакцепторною групою, такою як ефірна (COOR", де R" = Сі 4алкіл), кислотна, карбонільна, нітрильна, сульфонова або сульфоксидна, або (2) з метиленового містка, що сполучає азот з півалатною, 2(триметилсиліл)етокси-, метокси-, трет-бутоксиабо бензилоксигрупою, із сполукою формули (VI) CO 2 Et 9 ПОХІДНІ імідазолу формули 57060 1 OR OEt де R" та R'" незалежно є Сі 4 алкілами, які є проміжними сполуками для одержання сполуки формули (І) 10 Сполука за п 9, яка є Даний винахід стосується способу одержання епросартану Ця сполука описана в патенті США №5185351, як антагоніст рецептору анпотензіну II, який корисний при лікуванні гіпертонії, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності Патент США №5185351 описує процес одержання імідазольних сполук а саме одержання епросартану Хоча процеси виробництва імідазолів, описані в цьому патенті, були заявлені в ньому, існувала необхідність вдосконалити ці процеси для одержання сполук, таких як епросартан, в комерційному масштабі Нині було виявлено, що епросартан може бути одержаний в три стадії Ці стадії такі (Стадія 1) ділянкоселективний захист 2-п-бутил-4формілімідазолу, (Стадія 2) реакція між продуктом Стадії 1 і моно-Сі 4 алкільним ефіром (2тієнілметил)-пропандюловоі кислоти, і (Стадія 3) утворення четвертинної солі з наступною обробкою основою і підкислюванням Ефективність цієї ПОСЛІДОВНОСТІ синтезу, якість та вихід епросартану особливо важливі при виготовленні вказаного продукту у великому масштабі для терапевтичного використання Даний винахід розкриває спосіб одержання епросартану, який являє собою (Е)-а-[[2-бутил-1 [(4-карбоксифеніл)метил]-1 Н-імідазол-5іл]метилен]-2-тюфенпропанову кислоту, сполуку формули (І) основою з наступною реакцією з ділянкоселективним азотозахисним реагентом, таким як Сі 4алкілефірна похідна акрилової кислоти, (м) реагування сполуки формули (III) спіх де Ri є азотозахисна група, яка складається або (1) з етиленового містку, то сполучає азот з електроновідтягувальною групою, такою як ефірна (COOR", де R" = Сі4алкіл), кислотна, карбонільна, нітрильна, сульфонова або сульфокидна групи або (2) з метиленового містку, що сполучає азот з півалатною 2-(триметилсиліл)етокси-, метокси-, трет-бутокси- або бензилоксигрупою, із сполукою формули (IV) СОгП (IV) де R' є Сі 43ЛКІЛ, в присутності каталізатора, і (мі) реагування сполуки формули (V) OR (І) або и фармацевтично прийнятну сіль, який включає стадії (і) обробки сполуки формули (II) (V) 57060 10 мули (І) є метансульфонова кислотно-адитивна сіль Основно-адитивні солі формули (І) утворюються з ВІДПОВІДНИМИ неорганічними чи органічними основами методами, відомими в цій області техніки Катіонні солі одержують шляхом обробки батьківської сполуки надлишком лужного реагенту, такого як гідроксид, карбонат або алкоголят, що де R' і Ri такі ж, як зазначено вище, із сполукою формули (VI) містить ВІДПОВІДНИЙ катіон, або ВІДПОВІДНИМ органі (VI) де R'" є Сі 4алкіл і X є галоген або OR*, де R* є CH3SO2- або P-CH3C6H4SO2-, при підвищених температурах, і після цього видалення N-3 захисної групи та пдролізування R' і R'" ефірних груп та необов'язкове формування фармацевтичне прийнятної солі Кислотно-адитивні солі формули (І) утворюють з ВІДПОВІДНИМИ неорганічними чи органічними кис лотами методами, відомими в цій області техніки Показаними прикладами придатних кислот є малеїнова, фумарова, оцтова бурштинова, соляна, бромистоводнева, сірчана, фосфорна або метансульфонова Переважною фармацевтичне прийнятною кислотно-адитивною сіллю сполуки фор чним аміном Показаними прикладами катіонів є І_Ґ, Na+, К+, Са+ , Мд ++ 1 NH 4 + Тут ПІД Сі 4алкіл розуміємо алкільну групу з 1 -4 атомами вуглецю, розгалуджену або не розгалуджену Сі 4 алкіл включає метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил і t-бутил Переважною R' Сі 4алкільною групою є етил, переважною R" Сі 4алкільною групою є етил або метил, і переважною R'" Сі 4алкільною групою є етил або метил Схема І, що наведена нижче, об'єднує ці три стадії нового шляху синтезу, придатного для одержання епросартану СХЕМ Л 1 ВІДПОВІДНО ДО Схеми І 2-п-бутил-4 формілімідазол обробляють основою такою як 1,8-діазабіцикло [5 4 0] ундек-7-ен(ОВІІ) або 1,1,3,3-тетраметилгуанідин, з наступною реакцією з ділянкоселективним азотозахисним реагентом, таким як метилакрилат, етилакрилат, ацетилбромід, хлорометилпівалат (POM-СІ) або ді-третбутилдикарбонат, для утворення похідної на най 11 57060 12 менше утрудненому атомі азоту імідазольного туру перегонки досягають шляхом поміщення реакільця Цю реакцію можна проводити в етилацетакційної суміші під знижений тиск Четвертинну сіль ті, ацетонітрилі, толуолі, DMF, THF, або 1-метил-2сполуки, яка зазначена на схемі 1-2, одержують пірролідиноні (NMP) Переважно, цю реакцію пропотім при реакції цієї сполуки з бензилгалогенідом, водять з використанням DBU і метилакрилату або таким як метил-або етил-4-(бромометил)бензоат етилацетату в етилацетаті при 50-60°С Типово, або бензилмезилат, або тозилат, при підвищених що сполука, яка позначена в схемі 1-1, потім реатемпературах, наприклад, при температурах 100гує із моноетиловим ефіром (2-тієнілметил)120°С, переважно при 105-110°С Для одержання пропандювої кислоти у придатком) розчиннику, епросартану ефірну групу пдролізують, a Nтакому як толуол, ацетонітрил, DMF, THF, NMP захисну групу видаляють, застосувуючи, наприабо DMSO, в присутності каталізатора, наприклад, клад, основу, таку як водний гідроксид натрію або в присутності піперидину або пропюнат піперидикалію (Схема 1-3) Після цього може бути одержанію в надлишку пропюнової кислоти при ВІДПОВІДна фармацевтичне прийнятна сіль, як описувалося НІЙ температурі, такій як температура від близько вище 70°С до близько 100°С Цю реакцію, переважно, З іншого боку, епросартан можна одержати проводять із застосуванням піперидину в толуолі шляхом, який узагальнено ) схемі II,нижче при температурі перегонки 65-70°С, таку темпераСХЕМА П n-Bu ВІДПОВІДНО ДО Схеми II, перша та друга стадії, що показані на Схемі І, помінялися місцями У цій ПОСЛІДОВНОСТІ синтезу 2-п-бутил-4-формілімідазол реагує з моноетиловим ефіром (2-тієнілметил)пропандювої кислоти в присутності каталізатора, а потім продукт цієї реакції піддається ділянкоселективному N захисту Для одержання епросартану проводять кватернизацію і обробку основою, як зазначено у Схемі І До обсягу даного винаходу входять також нові проміжні продукти, що використовуються для одержання епросартану Ці проміжні продукти були описані вище Винахід проілюстровано наступними прикладами Приклади не мають ,а мету обмежити обсяг даного винаходу, який зазначено вище і який заявлено у формулі, яку наведено нижче Приклади Приклад 1 Одержання (Е)-а-[[2-бутил-1 -[(4карбоксифеніл)метил]-1 Н-імідазол-5-іл]метилен]2-тюфенпропановоі кислоти (епросартану) 57060 Стадія 1 Одержання Гетерогенний розчин 2-п-бутил-4формілімідазолу (155,0кг, 1018моль) в етилацетаті (775,0л) обробляли при кімнатній температурі метилакрилатом (131,5кг, 1527моль), а потім 1,8діазабіцикло[5 4 0]ундек-7-еном (DBU, 7,75кг, 50 9моль) Потім реакційну суміш нагрівали до 5060°С (при нагріванні суміш стала повністю гомогенною) та перемішували при цій температурі до завершення реакції (приблизно 2 години) Надлишок метилакрилату та етилацетату відганяли під вакуумом, при цьому базову температуру підтримували нижче 6 0 Т Масло бронзового кольору, що залишилося, яке містить зазначений вище продукт Стадії 1, розбавили толуолом (1033л) і використовували у наступній стадії без подальшого очищення Стадія 2 Одержання Вищезазначений необроблений продукт Стадії 1 обробляли моноетиловим ефіром (2тієнілметил)-пропандювоі кислотой (267,3кг, @ 100%, 1171 молы і піперидином (21,7кг, 255моль) Утворений розчин нагрівали для здійснення кип'ятіння із зворотним холодильником (65-70°С) при зниженому тиску, воду, що утворювалась в ході реакції, видаляли методом Діна-Старка Кип'ятіння й зворотним холодильником продовжували до завершення реакції (приблизно 2-3 години) Реакційну суміш охолоджували до 55-60°С і промивали 20%-ним w/w соляним розчином (485,3л) і деміралізованою водою (485,3л) для видалення більшості піперидинового каталізатора Потім вакуумною дистиляцією видаляли толуол, при цьому базову температуру підтримували нижче 60°С Масло бронзового кольору, що залишилося, яке містить продукт Стадії 2, використовували у наступній стадії без подальшої очистки Комп'ютерна верстка Е Ярославцева 14 Стадія 3 Одержання Масло, що залишилося, яке містить необроблений продукт Стадії 2 розбавляли толуолом (583,0л) Утворений розчин обробляли твердим метил-4-(бромометил)бензоатом (291,6кг, @ 100%, 1273моль) і далі перемішували при 70-75°С протягом ЗО хвилин для гарантії одержання гомогенного розчину Толуол відганявся під вакуумом, при цьому температура процесу підтримувалась між 60 і 75°С Одержане густе масло нагрівали до 95-100°С, доки не буде побачено, що реакція завершилася (приблизно 6-10 годин) Реакційну суміш охолоджували до 75-80°С і розбавляли IMS (етанол, який містить 1% v/v MeOH 1534,0л) Готували водний розчин гідроксиду натрію [203,7кг (5093моль) розчинені у деміралізованій воді (936,0л)] і додавали до етанольного розчину проміжної четвертинної солі Суміш нагрівали для здійснення кип'ятіння ІЗ зворотним холодильником (приблизно 80°С) і кип'ятіння ІЗ зворотним холодильником продовжували до завершення гідролізу сполуки, яка зазначена в заголовку (приблизно 2 години) Реакційну суміш охолоджували до 50-60°( і обробляли водним розчином 6N соляної кислоти (приблизно 479,0л, 2874моль) до досягнення рН від 5,1 до 5,3 Одержану суспензію охолоджували до 10-15°С і витримували при цій температурі протягом приблизно 2 годин до завершення осадження Суспензію фільтрували, а вологий залишок на фільтрі промивали 50% v/v водним IMS (приблизно 520л) і водою (приблизно 1790л) для одержання 344,9кг (оцінювальний вихід 66,9% із трьохстадійного процесу) сполуки, яка зазначена в заголовку, у вигляді вологої твердої речовини бежевого кольору Є зрозумілим, що винахід не обмежується втіленням, яке було проілюстроване вище, і права на проілюстроване втілення і всі модифікації, які входять до обсягу наступної формули, захищені Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна