Таблетки, що диспергуються у воді, та спосіб їх виготовлення

1. Диспергирующаяся в воде таблетка, содержащая активное соединение, выбранное из группы, состоящей из от 2 до 90 % мас. ламотригина или его фармацевтически приемлемой соли, и от 50 % мас. до 90 % мас. ацикловира или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с от 0,25 до 40 % мас. фармацевтически приемлемой набухающей гли ны, отличающаяся тем, что указанная глина вхо дит в состав гра нул таблетки для получения таблетки, способной диспергироваться в воде в течение не более 3 минут с образованием дисперсии, кото рая прохо дила бы через сито с размером отверстий 710 мкм. 2. Диспергирующаяся в воде таблетка с оболочкой, содержащая активное соединение, выбранное из группы, состоящей из от 2 до 90 % мас. ламотригина или его фармацевтически приемлемой соли, и от 50 % мас. до 90 % мас. ацикловира или его фармацевти чески приемлемой соли, вместе с от 0,25 до 40 % мас. фармацевтически приемлемой набухающей глины, отличающаяся тем, что указанная глина входит в состав гра нул таблетки для получения таблетки с оболочкой, способной диспергироваться в воде в течение не более 5 минут с образованием дисперсии, которая прохо дила бы через сито с размером отверстий 710 мкм. 3. Таблетка по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она способна диспергироваться в воде в течение не более 2 минут. 4. Таблетка по любому из пп. 1–3, отличающаяся тем, что дисперсия содержит частицы, характеризующиеся таким распределением частиц по размерам, что 100 % частиц меньше 710 мкм, и не менее 50% частиц меньше 310 мкм. C2 (54) ТАБЛЕТКИ, ЩО ДИСПЕРГУЮТЬСЯ У ВОДI, ТА СПОСIБ ЇХ ВИГОТОВЛЕННЯ 37214 17. Таблетка по п 1. или 2, отличающаяся тем, что активным соединением является ламотригин. 18. Таблетка по п. 17, отличающаяся тем, что таблетка содержит от 25 до 200 мг ламотригина и имеет состав: ла мотригин – от 30 до 50% мас., карбонат кальция – от 26 до 46% мас., LPHC– LH11 или микрокристаллическая целлюлоза – от 5 до 30 % мас., Veegum F или бетонит – от 0,25 до 30% мас., пови дон или желатинизированный крахмал – от 1 до 8 % мас., натриевый глиголят крахмала – от 0 до 8 % мас., стеарат магния – от 0,25 до 2% мас., и при необходимости – оболочка состава: opadry – о т 0,1 до 2 % мас., полиэтиленгликоль 8000 – от 0,1 до 0,5 % мас. 19. Таблетка по п. 18, отличающаяся тем, что имеет состав: ламотригин – от 35 до 45 % мас., карбонат кальция – от 31 до 41 % мас., LPHC– LH11 или микрокристаллическая целлюлоза – от 5 до 15 % мас., Veegum F или бетонит – от 0,25 до 10% мас., пови дон или желатинизированный крахмал – от 2 до 5 % мас., натриевый глиголят крахмала – от 0 до 5 % мас., стеарат магния – от 0,25 до 1 % мас., и в случае необхо димости – оболочка состава: opadry – от 0,25 до 1 % мас. и полиэтиленгликоль 8000 – от 0,1 до 0,2 % мас. 20. Таблетка по п. 17, отличающаяся тем, что таблетка содержит от 5 мг до 50 мг ламотригина и имеет состав: ла мотригин – от 3 до 13 % мас., лактоза или карбонат кальция – от 50 до 60 % мас., микрокристаллическая целлюлоза или LHPC– LH11 – от 20 до 35 % мас., натриевый гликолят крахмала – от 0 до 8 мас., Veegum F или бетонит – от 0,25 до 30% мас., повидон КЗО или желатинизированный крахмал – от 1,0 до 8,0 % мас., докусат натрия – от 0 до 0,5 % мас., натриевый сахарин – от 0 до 3 % мас., стеарат магния – от 0,25 до 2% мас., и при необходимости – оболочка состава: opadry – от 0,1 до 2,0 % мас. и полиэтиленгликоль 8000 – от 0,1 до 0,5 % мас. 21. Таблетка по п. 20, отличающаяся тем, что имеет состав: ла мотригин – от 5 до 11 % мас., лактоза или карбонат кальция – от 53 до 59 % мас., микрокристаллическая целлюлоза или LHPC– LH11 – от 24 до 30 % мас., натриевый гликолят крахмала – от 0 до 5 мас., Veegum F – от 0,25 до 10% мас., пови дон КЗО или желатинизированный крахмал – от 2 до 5 % мас., докусат натрия – от 0,5 до 0,15 % мас., натриевый саха рин – от 0,5 до 2 % мас., стеарат магния – от 0,25 до 1% мас., и в случае необхо димости – оболочка состава: opadry – от 0,25 до 1 % мас., и полиэтиленгликоль 8000 от 0,1 до 0,2 % мас. 22. Способ из го товления дисперги рующей ся в во де таблетки, содер жащей ак тивное соединение, выбранное из груп пы, состоящей из от 2 до 90 % мас. ла мотриги на или его фармацевтически приемлемой соли, и о т 50 % мас. до 90 % мас. ациклови ра или его фар мацевтически приемле мой соли, вместе с о т 0 ,25 до 40 % мас. фар мацевти чески приемле мой набухающей глины, отличающийся тем, что указанный способ включает сме ши вание указанного активного соединения с указанной глиной для получе ния гра нул и затем прессова ния гранул с целью получения дисперги рующей ся в во де таблетки, способной диспергирова ться в во де в тече ние не более 3 мин ут с образованием дисперсии, кото рая прохо ди ла бы че рез сито с размером отверстий 710 мкм. 23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что включает ста дии: а) смешение сухи х тон кодисперсных форм активного соединения и набухающей глины, возможно, при добавлении одного – или более – другого фармацевтического носителя или наполнителя; b) добавление гранулирующей жидкости в количестве, достаточном для увлажнения сухой смеси; с) гранулирование полученной влажной смеси с целью получения гранул; d) высуши вание гранул и, возможно, смешение гранул с други ми возможными носителями или наполнителями, такими как смазывающие вещества, добавки, обеспечивающие проскальзывание, вкусовые добавки; е) прессование гранул с целью получения таблетки, способной диспергироваться в воде в течение не более 3 минут с образованием дисперсии, которая прохо дила бы через сито с размером отверстий 710 мкм, что соответствует тре бованиям к диспергирующимся таблеткам, определенным в Британской Фармакопее. 24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что диспергирующая добавка также добавляется с активным соединением и набухающей глиной. ______________________________ Настоящее изобретение описывает состав диспергирующей ся в воде таблетки, содержащей терапевтически активное соединение. Терапевтически активные соединения или лекарства часто назначаются пациентам в виде таблеток в тех случаях, когда лекарство предназначено для орального приема, поскольку таблетки являются наиболее удобной фармацевтической формой с точки зрения производства, хра нения и широкого потребления. Однако при назначении таких таблеток пациентам, которые с трудом могут проглотить таблетки (например, детям или пациентам с более серьезными заболеваниями), могут возникнуть проблемы, особенно в тех случаях, когда каждая таблетка должна содержать такое количество лекарства, что она имеет большой размер. Решением этих проблем является изготовление таблеток такого состава, что бы они могли быть диспергированы в воде с целью получения содержащей лекарство дисперсии, которая затем могла бы быть выпита пациентом. К известным диспергирующимся в воде таблеткам относятся вспенивающиеся составы, в которых быстрое разруше ние таблетки происходит за счет образования газа, но их производство является дорогостоящим и требует соблюдения строгих правил. В других известных диспергирующи хся в воде таблетках используются диспергирующие добавки, такие как микрокристаллическая целлюлоза, используемая в диспергирующи хся таблетках Feldene R. Мы провели испытания хорошо известных дисперги рующи х добавок (вводя и 2 37214 не вводя их в предварительно формуемые гранулы), такие как натриевая соль эфира крахмала и гликолевой кислоты (например, эксплотаб (Explotab)), сшитый повидон (например, Kollidon CL) и сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза (например, Starch, Avicel PH102 и Ac–Di–Sol), в таблетках ацикловира, но обнаружили, что они не позволяют получить состав, имеющий удовлетворительность в воде. Помимо этого, мы испыта ли в качестве диспергирующего агента ионообменную смолу (Amberlite 1RP88) и вводили поверхностноактивные добавки (например, лаурилсульфат натрия и натриевая соль диоктилсульфоянтарной кислоты) с целью улучшения смачиваемости таблетки и ее водопроницаемости при диспергировании, но во всех случаях вре мя диспергирования было слишком велико. После проведения значительного количества исследований мы неожиданно обнаружили, что использование в составе таблетируемых гранул набухающей гли ны позволяет получить таблетку, хо рошо диспергирующуюся в воде, что позволяет получить дисперсию, которая может быть выпита пациентом. Набухающие глины, такие как Veegum R и другие алюмомагниевые силикаты, были исследованы ранее и предложены для использования в качестве диспергирующи х до бавок, связующих и смазок при изготовлении таблеток, но такие исследования и предложения относились исключительно к таблеткам, предназначенным для проглатывания, а не к дисперги рующимся в воде таблеткам (см. о диспергирующих добавках в Rubinstein, Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design, p. 312). Более того, никогда не предполагалось, что глина может соответствовать более строгим требованиям, предъявляемым к диспергирующимся таблеткам. Таблетки, предназначенные для проглатывания, должны всего лишь иметь время диспергирования в воде не более 15 минут и после диспергирования в воде образовывать частицы, прохо дящие через сито с размером отверстий 2,00 мм (требования Британской Фармакопеи к проглатываемым таблеткам). Такие большие времена дисперги рования и крупные размеры частиц совершенно неприемлемы для диспергирующихся в во де таблеток. Даже в тех случаях, когда набухающие глины предлагались для использования в качестве диспергирующи х агентов в предназначенных для проглатывания таблетках, они счита лись не очень подхо дящи ми для такого использования, поскольку из-за своего не вполне белого цвета они могут изменить окраску таблетки, и поскольку они не так эффективны, как другие диспергирующие до бавки (Banker and Anderson – Theory and Practice of Industrial Pharmacy, p. 328 (1986); Bhagrava et al., Drug Development Ind. Pharmacy, 17, 2093. Действительно, Marshall and Rudnic, Modern Pharmaceutics, (1990), c. 374), отмечают, что из десяти перечисленных диспергирующих до бавок бентонит имеет наименьшую набухаемость. В указанных выше руководствах нет упо минаний о том, каким образом должно осуществляться вве дение набухающей гли ны – т.е. путем интрагранулярного или экстрагранулярного вве дения. В первом случае, глина должна входить в состав смеси, из ко торой формуются гранулы; во вто ром случае, глина должна быть добавлена к предварительно сформованным гранулам. В J. Pharm. Sci., т.55, с.1244 (1966), Wai et al., дан обзор следующи х ста тей, описывающих использование набухающих глин, та ких как Veegum и бентонит, в качестве диспергирующих добавок: Wai et al., J. Pharm. Sci., 55, 1215 (1966); Granberg et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 38, 648 (1949); Gross et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 41, 157 (1952); Firouzabadian et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 43, 248 (1954); Ward et al., Drug Cosmetic Ind., 91, 35 (1962); Nair et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 46, 131 (1957); Patel et al., Indian J. Pharm., 19, Jan. 1957. После этого Wai et al. прово дят сравнение трех сортов Veegum, оценивая как экстрагранулярный, так и интрагранулярный способ введения и прихо дят к выводу, что "глины не являются хорошими диспергирующи ми добавками при влажном гранулировании" (т.е. при интрагранулярном введении), после чего рекомендуют экстрагранулярный способ вве дения. Кроме того, R.T. Vanderbilt and Co. (производите ли Veegum) в своей публикации "Veegum – Versatile Ingredient for Pharmaceutical Formulati на с. 19 описывают состав таблеток, в котором Veegum вводится после гранулирования (таблетка № 2). В этой публикации не упоминаются составы таблеток, в которых бы Veegum вводился во время гранулирования. В отличие от приведенных вы ше рекомендаций мы обнаружили, что набухающая глина, такая как Veegum, для удовлетво рения требований стандарта Британской Фармакопеи (БФ) на диспергирующиеся таблетки (уста навливающе го в настоящее время величину времени диспергирования не более 3 минут) должна вводиться во время гранулирования. Если набухающая глина добавляется только после диспергирования, то время диспергирования слишком велико, чтобы соответствовать это му стандарту. Используя Veegum и др угие набухающие гли ны описанным выше образом, мы смогли изго тови ть дисперги рующие ся в во де таблетки, содержащие различные терапевти чески активные соединения. Полученные таблетки легко могут быть ди сперги рованы в во де с образованием дисперсии, кото рая может быть выпита пациентом. Настоящее изобретение описывает диспергирующуюся в воде таблетку, содержащую те рапевтически активное соединение, выбранное из груп пы, включающей производные пропионовой кислоты, обладающие обезболивающим действием, бензодиазепины, обладающие успокаивающим действием, производные нуклеозидов, обладающие антивирусным действием (например, ацикловир), нафтохи ноны, подавляющие жизнедеятельность простейших, аллопуринол, оксопуринол, производные 1,2,4-триазина, обладающие противосудорожным действием (например, ламотригин) и триметоприм (возможно, в комбинации с сульфа метоксазолом), а также эффективное коли 3 37214 чество фар мацевти чески приемлемой набухающей глины, необходимое для получения таблетки, способной диспергироваться в воде в течение не более 3 минут с образованием дисперсии, кото рая прохо дила бы через сито с размером отверстий 710 мкм, что соответствует тре бованиям к диспергирующимся таблеткам, приведенным в Британской Фармакопее, 1988, т. 2, с, 895. Указанные выше те рапевтически активные соединения, используемые в таблетках по настояще му изобретению будут да лее обозначаться термином "активное соединение". Настоящее изобрете ние описывает также способ изготовления диспергирующей ся в воде таблетки, содержащей те рапевтически активное соединение, выбранное из группы, включающей производные пропионовой кислоты, обладающие болеутоляющим действием, бензодиазепины, обладающие успокаивающим действием, производные нуклеозидов, обладающие антивирусным действием, нафтохи ноны, подавляющий жизнедеятельность простейших, аллопуринол, оксопуринол, производные 1,2,4-триазина, обладающие противосудорожным действием и триметоприм (возможно, в комбинации с сульфа метоксазолом), а также эффективное количество фармацевтически приемлемой набухающей гли ны, включающий смешивание указанного активного соединения с указанной набухающей гли ной, обеспечивающее получение диспергирующейся в во де таблетки, способной диспергироваться в воде в течение не более 3 минут с образованием дисперсии, кото рая прохо дила бы через сито с размером отверстий 710 мкм, что соответствует тре бованиям к диспергирующимся таблеткам, приведенным в Британской Фармакопее, 1988, т. 2, с. 895. Указанный способ предпочти тельно включает ста дии: а) смешивание сухой тонкодисперсной формы активного соединения с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей гли ны, возможно, при добавлении одного, или более, другого фармацевтического носителя или наполнителя; b) прибавление фармацевтически приемлемой жидкости в количестве, необходимом для увлажнения сухой смеси; с) гранулирование полученной влажной смеси с целью получения гранул; d) сушка гранул и, в случае необходимости, смешивание гранул с др угими возможными носителями или наполнителями, такими как смазочные добавки, ароматизато ры и вкусовые добавки и диспергирующие до бавки; и е) прессование гранул с целью получения таблетки, способной диспергироваться в воде в течение не более 3 минут с образованием дисперсии, которая прохо дила бы через сито с размером отверстий 710 мкм, что соответствует упо мянутым выше требованиям Британской Фармакопеи к диспергирующимся таблеткам. Таблетка по настояще му изобретению, являющаяся быстродиспергирующей ся в воде, имеет также дополнительное преимущество в том, что она соответствуе т требованиям Британской Фармакопеи (БФ) к диспергирующимся таблеткам по показателям времени диспергирования и ка чества дисперсии (т.е. прохождение через сито с размером отверстий 710 мкм). Предпочти тельно время диспергирова ния таблетки по настоящему изобретению составляет не более 2 минут, бо лее предпочтительно не более 1,50 минут и наиболее предпочтительно не более 1 минуты. Дополнительным преимуществом таблеток по настояще му изобретению является то, что вследствие образования дисперсии с частицами относительно малого размера, таблетка будет иметь небольшое время растворения, благодаря чему лекарство может намного быстрее поступать в кровь. Помимо этого, малые времена диспергирования и образование дисперсий с частицами относительно малого размера при использовании таблеток по настояще му изобретению, являются преимуществами и для проглатываемых таблеток. Таким образом, таблетки по настояще му изобретению могут быть предназначены как для диспергирования в воде, так и непосредственно для проглатывания. Таблетки по настоящему изобретению, предназначенные для проглатывания, предпочти тельно покрыты оболочкой, облегчающей проглатывание. Такая оболочка, однако, увеличивает время диспергирования, определяемое в соответствии с вы шеупомянуты ми правилами БФ, до 5 минут. Таким образом, с учетом дополнительной особенности настояще го изобретения, мы описываем диспергирующуюся в во де таблетку с оболочкой, содержащую те рапевти чески активное соединение из группы, включающей производные пропионовой кислоты, обладающие болеутоляющим действием, бензодиазепины, обладающие успокаивающим действием, производные нуклеозидов, обладающие антивирусным действием, нафтохи ноны, подавляющие жизнедеятельность простейших, аллопуринол, оксопуринол, производные 1,2,4-триазина, обладающие противосудорожным действием, и триметоприм (возможно, в комбинации с сульфаметоксазолом), а также эффективное количество фармацевтически приемлемой набухающей глины, необхо димое для получения таблетки с оболочкой, способной диспергироваться в виде в течение не более 5 минут с образованием дисперсии, кото рая прохо дила бы через сито с размером отверстий 710 мкм, что соответствует вышеупомянутым требованиям Британской Фармакопеи к диспергирующимся таблеткам при условии, что оп ределяемое в соответствии с указанными требованиями время диспергирования составляет не 3 минуты, а 5 минут. Под таблетками по настояще му изобретению подразумеваются как таблетки с оболочкой, так и таблетки, не имеющие оболочки. После прохождения дисперсии через сито 710 мкм на сетке сита или на нижней поверхности диска, если при этом использовался диск, практически не должно оставаться остатка, за исключением фрагментов нерастворившейся оболочки таблетки; в тех случаях, когда остается некоторое количество остатка, он должен состоять из мягкой массы, не содержащей осязаемых на ощупь твердых неувлажненных частиц. Распределение частиц по размерам в дисперсии, особенно для случая, когда активным сое 4 37214 динением является ацикловир, приведено в следующей таблицы, причем значения приводятся в порядке возрастания степени предпочтительности слева направо. Размер частиц, мкм* Требования БФ Предпочтительно Более предпочтительно Наиболее предпочтительно 710 300 200 100 100% 100% 50% 100% 70% 50% 100% 80% 70% 50% * – эквивалентный сферический диаметр Ниже перечислены примеры активных соединений, которые были использованы в таблетках по настоящему изобретению, а также указаны соответствующих патентных публикациях (в необходимых случаях), описывающих способы их получения и болезни или медицинские состояния, при лечении кото рых они могут быть использованы: ацикловир (Великобрита ния, № 1523865), ламотригин (ЕР № 021121 и 247829), диазепам, парацетамол (оба выпускаются промышленно), 1-/b-Dарабинофураносил/-5-проп-1-инил-урацил (ЕР № 0272065), 2-[4-/4-хлорфенил/-циклогексил]-3-гидрокси- 1,4-нафтохи нон (ЕР № 0123238), аллопуринол (заявка Великобритании № 1445983). Другие примеры активных соединений включают: 3'-азидо-3'-деокситимидин (ЕР № 0196185), 5-проп-1-инил-1-/5-триметилацетил-b-D-арабинофураносил/урацил (ЕР № 0375164), 2-/2-амино1,6-дигидро-6-оксо-9Н/пурин-9-ил/-метокси/-этил валинат (ЕР № 0308065), 2',3'-дидеокси-3-фторэритропентофураносил/-урацил (ЕР № 0305117 и ЕР № 0317128), пенсикловир, т.е. 9-[4-гидрокси3-/гидроксиметил/-бутил]гуанин (ЕР № 141927, фамсикловир, т.е. 2-амино-9-[4-ацетокси-3ацетоксиметил/-бутил]п урин (ЕР № 0182024), Е-5/2-бромвинил/-1-b-арабинофураносилурацил (ЕР № 0031128), декстрометорфан, псевдофедрин, акривастин, трипролидин, гуаифенезин, дигидрокодеин, кодеин фосфат и аскорбиновую кислоту. Предпочти тельно активным соединением является ламотригин, т.е. 3,5-диамино-6-/2,3дихлорфенил/-1,2,4-триазин, более предпочтительно – ацикловир или фармацевтически приемлемые соли этих соединений, имеющие приемлемую диспергируе мость в во де. Так, например, пригодной солью ламотригина является исетионатная соль (т.е. 2-гидроксиметансуль фонат). Подразумевается, что упоминание какоголибо активного соединения включает также любые его фармацевтически приемлемые соли. Используемый здесь термин "набухающие глины" включает слоистые глины (такие, как смектиты), пористые волокнистые глинистые минералы и синтети ческие глинистые материалы со структурой, аналогичной слоистым глинам и пористым волокнистым глинам. Используемый здесь термин "слоистые глины" включает в основном гомогенные слоистые глины и их смеси, а также интерстратифи цированные или смешаннослойные глины. Преимущественно гомогенные слоистые глины включают гр уппу смектита, например, минералы диоктаэдрического и триоктаэдрического типов. Примерами диоктаэдрических смектитов являются груп па монтмориллонита (монтмориллоноиды), алюмомагние вые и другие (например, алюмокальциевые) силикаты, та кие как Veegum и его разновидности, например, Veegum, VeegumHV, Veegum F и Veegum WG; алмасилат; фуллерова земля (например, тонкая фракция из Сюррея); американская фуллерова земля; бентонит; байделлит; чето монтмориллонит; вайомингский монтмориллонит; монтмориллонит из Юты; монтмориллониты из Таталии и Чамберса; смектиты с повышенным содержанием железа, та кие как нонтронит (например, гарфилдский нонтронит) и железистые смектиты. Примерами триоктаэдрических смектитов (известных также как сапониты) являются свайнфордит, гекторит, сти венсит. Примерами смектитов, со держащи х бо лее необычные элементы, являются волконскоит, медмонтит, са уконит, никелевые смектиты и ванадиевые смектиты. Наряду с груп пой монтмориллонита могут быть также использованы родственные им смекти ты, такие как вермикулиты. Используе мый здесь термин "интерстратифи цирован ные или смешаннослойные глины" включает гли ны, со держащие слои разного строения, образующие ре гулярную и ли нерегулярную струк туру. Наиболее обычные глины такого ти па содержат, как прави ло, два компонента в примерно равных количества х и получи ли минералоги ческие названия, та кие как ректо рит (слюда-смектит), гидробиотит (био тит-вер микулит), корренсит (хло рит-смекти т), аллеттит (тальк-са понит). Ми нералы с более не упорядоченной структурой вк лючают иллит-смекти т, хлорит-смектит и каолинит-смекти т. Дополнитель ными примерами интерстрати фи цированных глин являются то судит, та расови т, алле вардит, японский бентонит ("кислые гли ны"), кислая гли на AWAZU и као линит-смекти т. Другие смешан нослойные гли ны могут включать один, или более, из следующи х минералов: кли нохлор, ша мозит, ни мит, тюринги т, судоит и кукеит. Известны также смешаннослой ные смектиты , например, с неупорядоченным расположением монтмориллонито вых и байделлито вы х слое в. Слои в смешан нослойных гли нах мо гут бы ть гомоген ными или не гомогенными. Термин "пористые волокнистые глины" включает палыгорскит и сепиолит, такие как, например, аттапульгит и американская фуллерова земля. Используемый здесь термин "синте тические глинистые материалы" включает материалы, имеющие структуру, аналогичную слоистым глинам и пористым волокнистым глинам, такие как синте тический гекторит (литиево-магниево-натриевый силикат), например LaponiteR. 5 37214 Подразумевается, что в пределах настоящего изобретения могут быть использованы следующие классы глин, сами по себе или в сочетаниях и в составе смешаннослойных глин: каолиниты, серпентины, пирофиллиты, тальк, слюды и хрупкие слюды, хло риты, смекти ты и вермикулиты, палыгорскиты и сепиолиты. Другими филлосиликатами (глинисты ми минералами), кото рые могут быть использованы в таблетках по настояще му изобретению, являются аллофан и имоголит. Ха рактеристики глин перечисленных выше типов приведены в следующих источниках: Chemistry of Clays and Clay Minerals, Ed. by A.C.D.Newman, Mineralogical Society Monograph No. 6, 1987, S.W.Bailey, Ch. 1; Summary of recommendations of AIPEA Nomenclature Committee, Clay Minerals 15, 85–93; A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987, Chapter 1 by P.L.Hall. Пригодная набухающая гли на является фармацевтически приемлемым кристаллическим глинистым минералом, имеющим решеточную структуру, расширяющуюся при гидратации, предпочти тельно фармацевтически приемлемой смектитовой или атта пульгито вой глиной, особенно монтмориллоноидом, еще более предпочти тельно – монтмориллоноидом, выбранным из группы, включающей монтмориллонит, сауконит, вермикулит, бентонит и гекторит, еще более предпочтительно – алюмомагниевым силикатом, и наиболее предпочтительно – Veegum R. Используемый здесь термин "смектит" по отноше нию к таблеткам по настояще му изобретению включает смектиты, как описано здесь и в O'Brian P. and Williamsom C.J., Clays and Clay Minerals, т. 38, № 3, сс. 322–326 (1990), а также в других источниках по номенклатуре глинистых минералов, перечисленных вы ше. Используемый здесь термин "алюмомагниевый силикат" по отношению к таблеткам по настоящему изобретению включает алюмомагниевый силикат по определению, данному в Британской Фармакопее, том I, страницы 27–28 (1988) и алюмомагниевый силикат по определению, данному в Фармакопее США, Национальный рецептурный сборник XVI, страницы, 1943–1944 (1990). Предпочти тельно указанный силикат представляет собой тонкодисперсный порошок с размером частиц 325 меш по стандарту США, вязкостью 5,5 % масс./об. водной дисперсии 250 сП (±25 %) и кислотоемкостью (т.е. вы раженный в мл объем 0,1 Н раствора соляной кислоты, необходимый для снижения рН одного грамма до 4), равной 6–8; такой материал выпускается под маркой, VEEGUM F (R.T. Vanderbilt Co., New York, N.Y. USA; K & KGreeff Chemicals ltd., Croydon, Surrey CR9 3QL, England). Как правило, количество используемой в таблетке по настояще му изобретению набухающей глины зависит от веса таблетки. Эксперименты с ацикловиром показали, что для таблетки весом 100 мг достаточно всего 0,25 % масс., тогда как для таблеток весом примерно 1000–1200 мг для получения удовлетво рительного диспергирующейся таблетки по настояще му изобретению может использоваться до 60 % масс., предпочтительно до 50 % масс., более предпочтительно до 40 % масс. Максимальное процентное содержание глины, которое может быть введено в таблетку любого данного веса, может, однако, ограничиваться другими практи ческими соображениями, такими как ухудшение реологических характеристик и параметров прессова ния. В наших экспериментах в таблетках, имеющи х общий вес 1100 мг, использовалось до 40 % масс., набухающей глины, что обеспечивало высокую дисперсность и малые времена диспергирования. Таким образом, для диспергирующей ся таблетки, содержащей активное соединение, определенное нами ранее, такое как ацикловир или ламотригин, при интрагранулярном введении пригодное количество набухающей гли ны, такой как кристаллического глинисто го минерала, например, алюмомагниевого силиката, составляет от 0,25 до 60 % масс., предпочтительно от 0,25 до 50 % масс., более предпочтительно от 0,5 до 50 % масс., еще более предпочтительно от 1 до 50 % масс., еще более предпочтительно от 1 до 40 % масс., еще более предпочтительно от 2 до 20 % масс., еще более предпочти тельно от 2,5 до 20 % масс., еще более предпочтительно от 3 до 10 % масс., наиболее предпочтительно от 5 до 10 % масс., и наиболее желательно около 5 % масс. Таблетки по настояще му изобретению будут обычно содержать определенное количество активного соединения, в зависимости от вида соединения, желаемой дозировки и общего ве са таблетки. В тех случаях, когда активным соединением является ацикловир, таблетки содержат обычно от 100 до 1000 мг, предпочтительно от 200 до 800 мг, например от 400 о 800 мг соединения. По усмотрению врача такие дозировки могут быть назначены к приему один, или более, например, до пяти, раз в день, в зависимости от возраста и состояния пациента, а также от то го, лечение какого состояния проводится. Для таблетки ацикловира с общим весом примерно 1000 до 1200 мг, содержащей примерно 750–850 мг ациклови ра, предпочтительное содержание интрагранулярно введенной набухающей глины, например, Veegum F составляет от 40 до 120 мг. В те х случаях, когда активным соединением является ламотригин или его фармацевтически приемлемая соль, таблетки по настояще му изобретению содержат обычно от 2,5 до 500 мг, предпочти тельно от 5 до 250 мг, ла мотриги на в пересчете на основную фор му ла мотригина. Предпочти тельные дозировки включают 5 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг и 250 мг, в пе ресче те на основную фор му. Для таблеток с общим весом примерно 55–65 мг, со держащи х при мерно 5 мг ламотригина, предпочтительное содержание набухающей гли ны, например, Veegum F, составляет от 2 до 4 мг, особенно предпочти тельно около 3 мг. Аналогично для таблетки с общим ве сом примерно 220–350 мг, содержащей примерно 80–120 мг, предпочтительно 100 мг, ламотригина, предпочтительное содержание набухающей гли ны, например Veegum F, составляет от 5 до 200 мг, осо бенно предпочти тельно примерно 12 мг. В общем таблетки по настояще му изобретению имеют следующие ве личины процентного содержания активного соединения: 6 37214 ацикловир – от 20 до 90 % масс., предпочтительно от 45 до 85 % масс.; ламотригин – от 3 до 90 % масс., предпочтительно от 5 до 40 % масс.; 1-(b-D-арабинофураносил)-5-пропинил-1инил-урацил – от 10 до 90 % масс., предпочтительно от 65 до 80 % масс.; парацетамол – от 50 до 90 % масс., предпочти тельно от 60 до 75 % масс.; 2-[4-/4-хлорфенил/-циклогексил]-3- гидрокси1,4-нафтохи нон – от 50 до 85 % масс., предпочтительно от 60 до 75 % масс.; аллопуринол – от 25 до 80 % масс., предпочти тельно от 45 до 65 % масс.; диазепам – 4 до 30 % масс., предпочтительно от 8 до 16 % масс.; псевдоэфедрин – от 5 до 50 % масс., предпочти тельно от 15 до 30 % масс.; декстрометорфан – от 2 до 20 % масс., предпочтительно от 5 до 15 % масс.; трипролидин, кодеин фосфат, дигидрокодеин и аскорбиновая кислота – от 10 до 50 % масс., предпочтительно от 20 до 30 % масс; акривастин – от 1 до 10 % масс., предпочтительно от 2 до 5 % масс.; гуаи фенесин – 10 до 40 % масс., предпочтительно от 15 до 30 % масс.; ибупрофен – от 20 до 90 % масс., предпочтительно от 65 до 85 % масс. В те х случаях, когда со держание активного соединения (такого как ацикловир) в таблетках по настояще му изобретению составляло не менее 60 % масс., мы неожиданно обнаружили, что время диспергирования остается практи чески постоянным незави симо от прочности таблеток. Это является существенным преимуществом с точки зрения контроля качества, поскольку при промышленном производстве важно поддерживать постоянную ве личину прочности таблеток. Таким образом, таблетки по настоящему изоб ретению могут быть изготовлены с показателями прочности и хр уп кости, обеспечивающи ми легкое нанесение оболочки. Таблетка по настояще му изобретению должна предпочти тельно иметь хр уп кость не более примерно 2 %, предпочтительно не более 0,5 %. На основании проведенных нами экспериментом было обнаружено, что в до полнение к набухающей глине, находящейся в соста ве гранул таблетки, некоторое количество набухающей глины может дополнительно находиться вне гранул. При очень низких ве личинах интрагранулярного содержания (такого как 1 % масс. или меньше) более высокие величины экстрагранулярного содержания (такие как примерно 10 % масс. или больше) могут приво дить к уменьшению времени диспергирования, но, как прави ло, экстрагранулярное введение на время диспергирования влияет незначительно или не влияет совсем. Максимальные величины процентного содержания глины внутри и, возможно, вне гранул, могут быть ограничены другими практическими соображениями, такими как ухудшение реологи ческих ха рактеристик и параметров прессования. Другие наполнители, пригодные для введения в состав таблетки по настояще му изобретению, включают: а) Связующие и адгезивы: мы обнаружили, например, для рецептур таблеток на основе ацикловира, что при достаточном содержании набухающей глины, такой как Veegum F, внутри гранул, отдельного связующе го не требуется (т.е. глина также играет роль связующе го). Предпочтительно, однако, чтобы для получения таблеток с удовлетворительной прочностью и удовлетворительными параметрами диспергирования, они содержали достаточное количество отдельного связующе го. Количество связующего будет изменяться в зависимости от общей рецептуры таблетки и типа связующего, но общим функциональным пределом для большинства таблеток по настояще му изобретению является величина содержания от 0 до 25 % масс. Для включения в таблетки по настоящему изобретению пригодны нижеперечисленные связующие в указанных количествах. Указывается концентрация связующе го в гранулирующей жидкости (% масс./об.) (массовая концентрация связующего в таблетке будет изменяться в зависимости от объема гранулирующей жидкости, использованного для получения удовлетворительной таблетки). Примерами связующи хся являются: гум миарабик акации – от 0 до 25 % масс./об., предпочтительно от 1 до 5 % масс./об.; альгиновая кислота – от 0 до 20 % масс./об., предпочтительно от 1 до 5 % масс./об.; поливинилпирролидон (повидон) – от 0 до 15 % масс./об., предпочтительно от 0,5 до 5 % масс./об.; желатин – от 0 до 20 % масс./об., предпочтительно от от 1 до 5,0 % масс./об.; саха роза – от 0 до 70,0 % масс./об., предпочтительно от 2,0 до 20,0 % масс./об.; крахмальный клей – от 0 до 10,0 % масс./об., предпочтительно от от 0,5 до 5,0 % масс./об.; желатинизированный крахмал – от 0 до 10,0 % масс./об., предпочтительно от 0,5 до 5,0 % масс./об.; крахмальная паста – от 0 до 10,0 % масс./об., предпочтительно от 5,0 до 10,0 % масс./об.; альгинат натрия – от 0 до 5,0 % масс./об., предпочтительно от 1,0 до 3,0 % масс./об.; сорбитол – от 0 до 10,0 % масс./об., предпочтительно от 3,0 до 10,0 % масс./об.; трагакант – от 0 до 20 % масс./об., предпочти тельно от 5,0 до 10,0 % масс./об.; глюкоза – от 0 до 50 % масс./об., предпочтительно от 5 до 25 % масс./об.; гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) – от 0 до 10 % масс./об., предпочти тельно от 1,0 до 5,0 % масс./об.; алюмомагниевый силикат – от 0 до 40 % масс./об., предпочтительно от 2 до 10 % масс./об.; крахмальная паста – от 0 до 25 % масс./об., предпочтительно от 5 до 15 % масс./об.; поливинилпирролидон – от 0 до 15 % масс./об., предпочтительно от 3 до 10 % масс./об.; натриевая карбоксиметилцеллюлоза – от 0 до 10 % масс./об., предпочти тельно от 1 до 6 % масс./об.; декстрин – от 0 до 50 % масс./об., предпочти тельно от 5 до 25 % масс./об.; этилцеллюлоза – от 0 до 10 % масс./об., предпочтительно от 1 до 6 % масс./об.; полиэтиленгликоль – от 0 до 5 % масс./об., гуа рановая смола – от 0 до 10 % масс./об., предпочтительно от 1 до 5 % масс./об.; зеин – от 0 до 30 % масс./об., предпочти тельно от 1 до 10 % масс./об.; гидроксиэтилцеллюлоза – от 0 до 5 % масс./об., предпочтительно от 2 до 4 % масс./об.; гидроксипропилцеллюлоза – до 5 % масс./об., предпочтительно от 2 до 4 % масс./об.; метилцеллюлоза – до 20 % масс./об., предпочти 7 37214 тельно от 1 до 10 % масс./об.; полиметакрилаты – до 25 % масс./об., предпочтительно от 5 до 10 % масс./об.; кальциевая карбоксиметилцеллюлоза – от 0 до 20 % масс./об., предпочтительно от 5 до 10 % масс./об.; b) Диспергирующие добавки: В рецептуру таблеток по настоящему изобретению могут не включаться отдельные диспергирующие добавки, хо тя их вве дение в дополнение к описанной выше глине может улучшить диспергирование таблеток в воде. Примерами пригодных диспергирующих агентов, кото рые при необходимости могут быть включены в таблетку по настояще му изобретению, являются: микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel R) – от 0 до 30 % масс., предпочтительно от 5 до 10 % масс.; натриевая карбоксиметилцеллюлоза (например, Nymcel R) – от 0 до 5 % масс., предпочти тельно от 1 до 2 % масс.; кальциевая карбоксиметилцеллюлоза – от 0 до 20 % масс., предпочтительно от 1 до 5 % масс.; модифи цированная целлюлозная смола (например, Ac–Di–Sol R) – от 0 до 10 % масс., предпочтительно от 1 до 5 % масс.; сшитый повидон – от 0 до 10 % масс., предпочтительно от 2 до 6 % масс.; альгиновая кислота и альгинаты – от 0 до 10 % масс., предпочтительно от 2 до 5 % масс.; желатинизированный крахмал – от 0 до 10 % масс., предпочтительно от 0,5 до 5 % масс.; натриевый гликолят крахмала (например, Explotab R, Primojel R) от 0 до 10 % масс., предпочтительно от 0,5 до 5 % масс.; модифицированный зерновой крахмал (например, крахмал 1500 R) – от 0 до 20 % масс., предпочтительно от 1 до 10 % масс.; крахмал (например, картофельно-кукуруз ный крахмал) – от 0 до 15 % масс., предпочтительно от 0,2 до 2 % масс.; ионообменная смола, такая как полакрин в калиевой форме (например, Amberlite IRP–88) – до 5% масс., предпочтительно от 0,5 до 2,0 % масс. Эксперименты с ла мотригином и другими активными компонентами показывают, что при использовании целлюлозы марки LHPC пригодная дисперсия может быть получена без введения дополнительного смачивающе го агента или поверхностно-активного вещества. с) Наполнители: используются для уве личения объема таблетки до требуемого размера и облегчения прессова ния, особенно в таблетках с низкой дозировкой активного соединения. Количество наполнителя зависит от его ви да, размера таблетки и содержания активного соединения. В тех случаях, когда концентрация активного соединения меньше 60 % масс., более предпочти тельно меньше 45 % масс., наиболее предпочти тельно меньше 30 % масс., имеет преимущество использование неорганического нерастворимого в во де наполнителя. Примерами водорастворимых наполнителей (которые могут использоваться в общи х пределах от 0 до 95 % масс.) являются: растворимая лактоза, сахарная пудра, кондитерский сахар, декстроза, маннитол, хло рид натрия, сорбитол, ксилитол, хлорид натрия F. Примерами нерастворимых в во де наполнителей (кото рые могут использоваться в общи х пределах от 0 до 93 % масс.) являются: карбонат кальция, карбонат магния, фосфат кальция (например, ди- и три- основные кальциевые фосфа ты), сульфа т кальция, као лин, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, желатинизированный на 5–75 % крахмал, крахмал, сульфат ба рия, трисиликат магния, гидроксид алюминия. Введение наполнителя, имеющего отрицательную теплоту растворения в воде, например, маннитола, сорбитола и ксилитола, обеспечивает получение таблеток, кото рые, помимо диспергируемости в воде, особенно пригодны для разжевывания во рту, поскольку при растворении такого наполнителя в слюне возникает приятное ощущение прохлады. d) Смазывающие вещества: Обычно смазывающие добавки используются в как можно меньших количествах. Примерами смазывающи х до бавок, с указанием пригодного для таблеток процентного содержания, являются: стеараты (например, стеараты магния или кальция) – от 0,2 до 5 % масс., предпочтительно от 0,25 до 1 % масс.; тальк – от 0,19 до 5 % масс., предпочтительно от 1 до 2 % масс.; полиэтиленгликоль – от 0,19 до 5 % масс., предпочтительно от 2 до 5 % масс.; жидкий парафин – от 0,18 до 5 % масс., предпочти тельно от 2 до 5 % масс.; лаурилсульфат натрия – от 0,19 до 5 % масс., предпочтительно от 0,5 до 2 % масс.; лаурилсуль фат магния – от 0,12 до 5 % масс., предпочтительно от 1 до 2 % масс.; коллоидная двуокись кремния – от 0,1 до 5 % масс., предпочтительно от 0,1 до 1,0 % масс.; пальмитостеарат – от 0,01 до 5 % масс., предпочти тельно от 1 до 3 % масс.; стеариновая кислота – от 0,01 до 5 % масс., предпочтительно от 1 до 3 % масс.; стеарат цинка – от 0,01 до 2 % масс., предпочтительно от 0,5 до 1,5 % масс.; гидрированное растительное масло – от 0,5 до 5 % масс., предпочтительно от 1 до 3 % масс. Наиболее предпочтительно нижний предел составляет 0,25 %. е) Смачивающие добавки / поверхностно-активные вещества: примерами, с указанием пригодного содержания, являются: додецилсульфат натрия – от 0 до 10 % масс., предпочтительно от 0,5 до 2 % масс.; лаурилсульфат натрия – от 0 до 10 % масс., предпочти тельно от 0,1 до 3,0 % масс.; сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (Твины) – от 0 до 3 % масс., предпочтительно от 0,05 до 1,0 % масс.; полиоксиэтиленстеараты – от 0 до 2 % масс., предпочтительно от 0,05 до 1,0 % масс.; сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (Спаны) – от 0 до 3 % масс., предпочтительно от 0,05 до 1,0 % масс.; f) До бавки, обеспечивающие проскальзывание: например, тальк – от 0 до 5 % масс., предпочтительно от 1 до 2 % масс.; крахмал – от 0 до 15 % масс., предпочтительно от 2 до 10 % масс.; стеарат магния – до 5 % масс., предпочтительно 0 – 2,0 % масс.; производные кремнезема – обычно от 0 до 1 % масс., предпочтительно от 0,2 до 0,5 % масс., такие как коллоидная двуокись кремния (например, аэросил) – от 0 до 5 % масс., предпочтительно от 0,25 до 3 % масс.; пирогенный кремнезем – от 0 до 2 % масс., предпочтительно от 0,25 до 1 % масс.; гидратированный натриевый алюмосиликат – от 0 до 2 % масс., предпочтительно от 0,5 до 1 % масс.; коллоидная двуокись кремния – от 0 до 0,5 % масс.; g) Вкусовые добавки: используются, например, в количестве приблизительно от 0 до 5 % 8 37214 масс., предпочтительно от 0,25 до 2 % масс. – апельсин, вишня и клубника, малина, виноград и страстоцвет; h) Подслащи вающие добавки: например, натриевый са ха рин – от 0 до 10 % масс., предпочти тельно о т 0 ,5 до 5,0 % масс.; аспартам – от 0 до 10 % масс., предпочти тель но от 0,25 до 5,0 % масс.; кондитерский сахар – от 0 до 30 % масс., предпочти тель но от 5 до 20 % масс.; сорбитол – от 25 до 90 % масс., предпочти тель но от 0 ,5 до 10 % масс.; са ха роза – от 0 до 85 % масс., предпочти тельно от 0,5 до 20 % масс.; ксилитол – 0 – 20 % масс., предпочтитель но от 0,5 до 10 % масс. Эти материалы могут быть введены на соответствующей стадии процесса производства вместе с любыми другими добавками (например, красителями). Следующая обобщенная рецептура, основанная на описанных здесь правилах и принципах, является пояснительной к таблеткам по настояще му изобретению, и специалист, используя данные правила и принципы, сможет изго товить конкретную рецептуру таблеток в соответствии с настоящим изобретением. ИНГРЕДИЕНТ Примерный вес таблетки от 5 до 90 от 0,25 до 60 (предпочтительно от 0,25 до 50) от 0 до 25 от 0 до 20 Связующее Диспергирующая до бавка Водорастворимый наполнитель Не растворимый в воде наполнитель Смачивающий агент 50–2000 мг Рассмотрим теперь другие аспекты изготовления таблетки. Пригодная продолжительность сухого смешения компонентов составляет от 5 минут до 25 минут, предпочтительно около 10 минут. Набухающая глина может быть смеша на в сухом виде с активным соединением и другими компонентами, после чего к ним добавляют гранулирующий раствор, или же глина и другие компоненты могут быть сначала диспергированы в гранулирующем растворе и после это го добавлены к активному соединению и любым другим компонентам перед гранулированием. Жидкость, используемая для увлажнения сухой смеси перед гранулированием, предпочтительно содержит воду, например, является водой или смесью воды и пригодного спирта, такого как этанол или изопропанол. При влажном смеше нии или гранулировании пригодными являются времена смешения от 5 до 20 минут (в зависимости от типа используемого смесителя). Пригодными временами и условиями сушки гранул (которые будут изменяться в зави симости от типа используемого оборудования и размера гранул) является температура примерно от 50 до 80оС (при использовании сушилки лоткового типа или сушилки с псевдоожиженным слоем) до достижения влажности, как прави ло, не более примерно 4 %. Как правило, вес прессуе мой таблетки и прочность готовой таблетки будут зависеть от размера таблетки, но обычно пригодными значениями этих параметров будут следующие: КОНЦЕНТРАЦИЯ в таблетке (% масс.) Активное соединение Набухающая глина Смазывающая добавка от 0,1 до 5 Красители, вкусовые добавки, подслащивающие добавки от 0 до 10 от 0 до 95 от 0 до 95 от 0 до 5 Примерный вес таблетки, кг Примерный диаметр таблетки, мм Примерная ожидаемая прочность таблетки, Н 60 80 125 250 330 500 600 1000 5,6 6,4 7,4 8,6 9,4 11,0 11,8 14,0 9,8-19,6 29,4-39,2 39,2-49,0 49,0-58,8 58,8-78,4 98,0-117,6 98,0-137,2 117,6-156,8 Таблетки при необходимости могут быть покрыты оболочкой, например, из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля или двуокиси титана и/или могут быть подвергнуты обдиру и/или могут быть подвергнуты полировке, например, полиэтиленгликолем 8000. Если таблетки покрыты оболочкой, это облегчает их проглатывание или разжевывание (т.е. таблетки пригодны как для диспергирования в воде, так и для проглатывания или разжевывания), но их время диспергирования возрастает. Настоящее изобретение описывает также: а) Гранулы, содержащие активное соединение и фармацевтически приемлемую набухающую глину, пригодную для использования при изготовлении диспергирующейся в воде таблетки в соответствии с настоящим изобретением; b) Использование описанных выше гранул при изготовлении диспергирующейся в воде таблетки в соответствии с настоящим изобретением. В случае необходимости, после стадии гранулирования и перед прессованием может быть добавлено дополнительное количество набухающей глины; с) Использование фармацевтически приемлемой набухающей глины в качестве диспергирующей добавки при изготовлении диспергирующейся в воде таблетки, содержащей активное соединение (как определено выше); d) Использование в медицинской терапии людей диспергирующейся в воде таблетки, содержа 9 37214 щей активное соединение (как определено выше), наряду с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, входящей в состав гранул таблетки. Пригодной набухающей глиной по настоящему изобретению является фармацевтически приемлемое кристаллическое минеральное соединение, такое как алюмомагниевый силикат (например, Veegum). Терапевтическое использование таблетки по настоящему изобретению включает как лечение, так и профилактику. Было обнаружено, что настоящее изобретение является особенно применимым по отношению к ламотригину из-за нестабильности ламотригина в водной среде при продолжительном хранении. Кроме того, было обнаружено, что содержащие ламотригин диспергирующиеся таблетки образуют дисперсии с частицами более мелкого размера, чем таблетки, изготовленные с использованием более обычных диспергирующих добавок, таких как Explotab. Другими особенностями настоящего изобретения, относящимися к использованию ламотригина, являются: е) Гранулы, пригодные для использования при изготовлении прессуемой диспергирующейся в воде таблетки, содержащие ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый кристаллический глинистый минерал в качестве диспергирующей добавки; f) Использование гранул по приведенному выше определению при изготовлении диспергирующейся в воде прессуемой таблетки, которое может включать прибавление дополнительного количества кристаллического глинистого минерала после гранулирования и перед прессованием; g) Использование фармацевтически приемлемого кристаллического глинистого минерала в качестве диспергирующей добавки при изготовлении диспергирующейся в воде прессуемой таблетки, содержащей ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль; h) Диспергирующаяся в воде таблетка, содержащая ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый кристаллический глинистый минерал, имеющий расширяющуюся при гидратации кристаллическую решетку, в качестве диспергирующей добавки. Ламотригин или его фармацевтически приемлемая соль, а также глинистый минерал находятся в таблетке в гранулированном виде; i) Способ изготовления диспергирующейся в воде таблетки ламотригина, включающий стадии: – смешение сухих тонкодисперсных форм ламотригина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого кристаллического глинистого минерала, который может быть выбран из группы, состоящей из аттапульгита, смектита и монтмориллоноидных глин или алюмомагниевого силиката; – при необходимости прибавление других фармацевтических ингредиентов, таких как наполнители (например, лактоза, avicel или маннитол), диспергирующие добавки, связующие и т.д.; – прибавление определенного количества фармацевтически приемлемой жидкости, достаточного для увлажнения смеси; – гранулирование полученной влажной массы; – высушивание гранул и, при необходимости, смешение гранул со смазывающими добавками, добавками, обеспечивающими проскальзывание, вкусовыми добавками, диспергирующими добавками и т.д., и – изготовление таблетки из полученной смеси; j) Использование в медицине человека диспергирующейся в воде прессуемой таблетки, содержащей ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый кристаллический глинистый минерал в качестве диспергирующе го агента; и k) Способ лечения человека от расстройства центральной нервной системы, включающий назначение диспергирующейся в воде прессуемой таблетки, содержащей ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый кристаллический глинистый минерал в качестве диспергирующего агента. Особенно предпочтительными являются таблетки, в которых ламотригин содержится в основной форме. Указанные таблетки могут быть использованы в медицине человека при лечении расстройств центральной нервной системы, в особенности при лечении эпилептических припадков. Они могут быть назначены к приему один или более раз в день, например, до пяти раз в день, по усмотрению лечащего врача и в зависимости от возраста и состояния пациента, вида расстройства, лечение которого проводится, принятой разовой дозы и требуемой суммарной дозы. Приемлемые величины суточных доз при лечении эпилептических припадков имеют обычно величины от 5 до 500 мг, чаще от 25 до 400 мг, в пересчете на основную форму. Желательно, чтобы фи зический размер указанных таблеток позво лял провести их диспергирование, перед приемом внутрь в приемлемо малом объеме воды. Так, например, было бы желательно, чтобы таблетка, содержащая 5 мг ламотригина или его соли (в пересчете на основную форму), т.е. до за, особенно пригодная для использования в педиатрии, была достаточно мала для диспергирования в количестве воды, помещающемся в стандартной медицинской ложечке объемом 5 мл. Таблетки по настоящему изобретению, содержащие ламотригин (или его соль), предпочтительно содержат алюмомагниевый силикат, такой как Veegum F в качестве набухающей глины, а также, при необхо димости, другие фармацевтические носители при наполнители, перечисленные выше, такие как связующие, смазывающие добавки, наполнители, диспергирующие добавки и т.д. Желательными являются следующие величины содержания ингредиентов в таких таблетках: – ламотригин – от 2 % масс. до 90 % масс., предпочтительно от 5 % масс. до 40 % масс.; – набухающая глина – от 0,25 % масс. до 40 % масс., предпочтительно от 0,25 % масс. до 10 % масс. Пригодная рецептура диспергирующейся таблетки, содержащей от 25 до 200 мг ламотригина, включает: – ламотригин – от 30 % масс. до 50 % масс., предпочтительно 35 – 45 масс.; 10 37214 – LHPC–LH11 или микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel PH101) – от 5 % масс. до 30 % масс., предпочтительно 5 – 15 % масс.; – карбонат кальция – от 26 % масс. до 46 % масс., предпочтительно 31 – 41 % масс.; – алюмомагниевый силикат Veegum F или бентонит – от 0,25 % масс. до 30 % масс., предпочтительно 0,25 – 10 % масс.; – повидон или желатинизированный крахмал – от 0,25 % масс. до 5,0 % масс., предпочтительно 0,5 – 2 % масс., или 1,0 % масс. до 8,0 % масс., предпочтительно 2 – 5 % масс., соответственно; – натриевый гликолят крахмала – от 0 % масс. до 8 % масс., предпочтительно 0 – 5 % масс.; – стеарат магния – от 0,25 % масс. до 2 % масс., предпочтительно 0,25 – 1 % масс.; и в тех случаях, когда таблетка должна иметь оболочку: – Opadry – от 0,1 % масс. до 2 % масс., предпочтительно 0,25 – 1 % масс.; – полиэтиленгликоль 8000 – от 0,1 % масс. до 0,5 % масс., предпочтительно 0,1 – 0,2 % масс. Пригодная рецептура диспергирующейся таблетки, содержащей от 5 до 50 мг ламотригина, имеет вид (количества указаны в % масс.): – ламотригин – 3 – 13, предпочтительно 5 – 11; – лактоза или карбонат кальция – 50 – 60, предпочтительно 53 – 59; – микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel PH101) или LHPC–LH11 – 20 – 35, предпочтительно 24 – 30; – натриевый гликолят крахмала – 0 – 8, предпочтительно 0 – 5; – алюмомагниевый силикат Veegum F или бентонит – 0,25 – 30, предпочтительно 0,25 – 10; – повидон КЗО – 0,25 – 5,0, предпочтительно 0,5 – 2,0 или желатинизированный крахмал – 1,0 – 8,0, предпочтительно 2 – 5; – докусат натрия – 0 – 0,5, предпочтительно 0,5 – 0,15; – натриевый саха рин – 0 – 3, предпочтительно 0,5 – 2; – стеарат магния – 0,25 – 2, предпочтительно 0,25 – 1, и в тех случаях, когда таблетка должна иметь оболочку: – Opadry – 0,1 – 2,0, предпочтительно 0,25 – 1; – полиэтиленгликоль 8000 – 0,1 – 0,5, предпочтительно 0,1 – 0,2. Как отмечалось ранее, настоящее изобретение особенно применимо к рецептурам диспергирующихся в воде таблеток, содержащих в качестве активного соединения ацикловир. Ацикловир является соединением, которое, как было обнаружено, проявляет высокую активность против вирусов семейства Herpes, в особенности Herpes simplex и Herpes varicella zostér. Такая активность была продемонстрирована прекрасными результатами использования ацикловира при терапевтическом лечении клинических состояний, таких как герпес гениталий, вызываемый вирусом Herpes varicella zostér. При лечении определенных состояний может существовать необходимость назначения пациенту ацикловира в относительно больших дозах для достижения терапевтически эффективного уровня ле карства в плазме крови, особенно в тех случаях, когда желателен оральный прием. Например, при лечении опоясывающего лишая рекомендуется прием ацикловира дозами по 800 мг пять раз в день. В настоящее время изготавливаются таблетки, содержащие 800 мг ацикловира, но из-за своего относительно большого размера такие таблетки иногда с трудом могут быть проглочены пациентами пожилого возраста, особенно восприимчивыми к опоясывающему лишаю. Этой проблемы можно избежать при использовании диспергирующихся в воде таблеток по настоящему изобретению, которые позволяют производить прием относительно высоких доз ацикловира орально, в виде пригодной для питья дисперсии. Значительное преимущество таблеток по настоящему изобретению по показателям диспергируемости в воде, для таблеток, содержащих в качестве активного соединения ацикловир, особенно удивительно при сравнении с плохой диспергируемостью в воде таблеток, содержащих обычные диспергирующие добавки, такие как натриевый гликолят крахмала, сшитый повидон и сшитая натриевая карбоксиметилцеллюлоза. Еще некоторыми особенностями настоящего изобретения, касающимися использования ацикловира, являются: l) Гранулированный материал, содержащий ацикловир вместе с фармацевтически приемлемым алюмомагниевым силикатом; m) Использование гранулированного материала, описанного выше в пункте е) для производства диспергирующихся в воде таблеток; n) Использование алюмомагниевого силиката в производстве рецептур диспергирующихся в воде таблеток ацикловира; о) Рецептура диспергирующейся в воде фармацевтической таблетки, содержащей ацикловир вместе с фармацевтически приемлемым алюмомагниевым силикатом; p) Способ изготовления рецептуры фармацевтической таблетки, включающий смешение ацикловира с алюмомагниевым силикатом и, при необходимости, одним или более другим фармацевтическим носителем или наполнителем; гранулирование полученной смеси с фармацевтически приемлемой жидкостью; высушивание полученного гранулированного материала; при необхо димости – смешение высушенного гранулированного материала с одним или более другим фармацевтическим носителем или наполнителем, и последующее прессование высушенного гранулированного материала в таблетки. Жидкость, используемая на указанной выше стадии гранулирования, является желательно водной, например, смесью воды и этанола. Полученные таблетки могут быть после этого покрыты оболочкой, например, из гидроксипропилметилцеллюлозы, двуокиси титата или полиэтиленгликоля и, при желании, подвергнуты полировке полиэтиленгликолем 8000. Таблетки по настоящему изобретению, содержащие ацикловир, предпочтительно содержат алюмомагниевый силикат, такой как Veegum F, в качестве набухающей глины, при необходимости, вместе с другими фармацевтическими носителями или наполнителями, описанными выше, такими как диспергирующие добавки, связующие, наполнители, смазывающие добавки и т.д. 11 37214 Желательными в таких таблетках являются следующие величины содержания ингредиентов: ацикловир – 40 до 98 % масс., предпочтительно от 75 до 85 % масс.; набухающая глина – от 0,5 до 40 % масс., предпочтительно от 0,5 до 10 % масс. Пригодная рецептура диспергирующейся таблетки ацикловира, содержащей от 200 до 800 мг ацикловира, включает: – ацикловир – от 70 до 90 % масс., предпочтительно 75 – 85 % масс.; – повидон или желатинизированный крахмал – от 0,25 % масс. до 5,0 % масс., предпочтительно 0,5 – 2 % масс.; – алюмомагниевый силикат Veegum F или бентонит – от 0,5 до 30 % масс., предпочтительно 0,5 – 10 % масс.; – микрокристаллическая целлюлоза Avicel PH101 или LHPC–LH11 – от 5 до 25 % масс., предпочтительно 5 – 15 % масс.; – натриевый гликолят крахмала – от 0 до 8 % масс., предпочтительно 0 – 5 % масс.; – стеарат магния – от 0,25 до 2 % масс., предпочтительно 0,25 – 1,0 % масс.; и в те х случаях, когда таблетка покрыта оболочкой: – Opadry – от 0,1 до 2 % масс., предпочтительно 0,25 – 1,0 % масс.; – полиэтиленгликоль 8000 – от 0,1 до 0,5 % масс., предпочтительно 0,1 – 0,2 % масс. Приведенные ниже примеры иллюстрируют сущность настоящего изобретения. Примеры 1–6 и 29 являются контрольными примерами, а примеры 7–28, 30 и 31 описывают изготовление таблеток в соответствии с настоящим изобретением, активным компонентом в которых является ацикловир. Вещество Примеры рецептур, мг/таблетку 1 Интрагранулярно: Ацикловир* Avicel PH101 Лактоза Крахмал (кукурузный) Explotab Primogel Ac–Di–Sol Натриевый сахарин Лаурилсульфат натрия Докусат натрия Дикальциевый фосфат безводн. Povidone КЗО Экстрагранулярно: Ac–Di–Sol Avicel PH102 Amberlite 1RP88 Kollidon CL Стеарат магния Вес таблетки (мг) 2 3 4 848,0 60,0 120,0 83,0 20,0 5,0 848,0 75,0 10,0 1,0 10,0 844,0 101 50 50 23 3,0 22 844,0 75,0 0,5 200,0 11,2 40,0 60,0 12,0 1248,0 94 10,0 1048,0 60,1 10,1 12163,2 50,0 11,0 1197,7 * В следующих примерах, за исключением примеров 13, 14 и 15, действительное количество ацикловира рассчиты валось с учетом коэффи циента та ким образом, чтобы таблетка содержала 800 мг ацикловира (коэффициент эквивалентности для ацикловира равен обычно 105,5 на 100 ацикловира). В примерах 13, 14 и 15 действительное количество ацикловира рассчитывалось с учетом коэффициента таким образом, чтобы таблетка содержала 800 мг ацикловира. Вещество Примеры рецептур, мг/таблетку 5 Ацикловир Avicel PH101 Veegum F Натриевый гликолят крахмала (Explotab) Povidone K30 Стеарат магния Композиция оболочки 1: Opadry Композиция оболочки 2: Полиэтиленгликоль 800 Вес таблетки (мг) 6 7 8 9 844,0 101,0 848,0 83,46 844,0 100,0 53,0 848,0 89,0 53,0 848,0 89,0 53,0 90,0 11,0 9,5 39,37 10,27 8,85 42,0 9,4 42,0 11,0 9,4 42,0 11,0 9,4 7,86 1055,5 989,95 1048,4 1052,4 2,097 1062,4 12 37214 В соответствии с настоящим изобретением, для того, чтобы показать, что время диспергирования практически не зависит от прочности таблет ки, рецептура по примеру 7 прессовалась с силой примерно 78,4 Н (7а), 117,6 Н (7b) и 176,4 Р (7с); результаты приводятся ниже. Вещество Примеры рецептур, мг/таблетку 10 12 848,0 118,5 26,5* 42,0 9,4 1044,4 Ацикловир Avicel PH101 Veegum F Primogel Povidone K30 Стеарат магния Вес таблетки (мг) 11 848,0 71,1 53,0 42,0 20,9 9,4 1044,4 848,0 86,8 53,0 42,0 5,2 9,4 1044,4 * Veegum вводился в виде пасты – в данном примере рецептура не включает PVP-K30 в качестве связующего. Вещество Примеры рецептур, мг/таблетку 13 Вещество 15 800,0 100,0 53,0 42,0 9,4 1004,4 Компонент (мг/таблетку): Ацикловир Avicel PH101 Veegum F Натриевый гликолят крахмала Povidone КЗО Стеарат магния Вес таблетки (мг) 14 800,0 89,0 53,0 42,0 11,0 9,4 1004,4 800,0 89,0 110,0 42,0 11,0 9,9 1061,9 Примеры рецептур 16 17 18 19 % масс. Ацикловир Avicel PH101 Veegum F Explotab Povidone КЗО Стеарат магния Вес таблетки (мг) мг/таблетку % масс. мг/таблетку % масс. мг/таблетку % масс. мг/таблетку 79,95 8,86 5,28 4,18 1,09 0,94 100,0 848,0 89,0 53,0 42,0 11,0 9,4 1052,4 75,54 8,86 10,00 4,18 1,09 0,94 100,0 795,0 89,0 106,0 42,0 11,0 9,40 1052,4 65,47 8,86 20,0 4,18 1,09 0,94 100,0 689,0 89,0 212,0 42,0 11,0 9,40 1052,4 55,0 583,0 8,86 89,0 30,0 318,0 4,18 42,0 1,09 11,0 0,94 9,40 100,0 1052,4 Вещество Примеры рецептур 20 21 % масс. Ацикловир Avicel PH101 Veegum F Explotab Povidone КЗО Стеарат магния Вес таблетки (мг) мг/таблетку % масс. 45,32 8,86 40,00 4,18 1,09 0,94 100,0 477,0 89,0 424,0 42,0 11,0 9,40 1052,4 84,3 8,86 1,00 4,18 1,09 0,94 100,0 13 22 мг/таблетку % масс. мг/таблетку 890,0 89,0 10,60 42,0 11,0 9,40 1052,4 44,93 8,86 40,0 4,18 1,09 0,94 100,0 848,0 157,75 712,00 74,43 19,41 16,74 1828,56 37214 Вещество Примеры рецептур 23 24 25 26 % масс. мг/таблетку % масс. мг/таблетку % масс. мг/таблетку Ацикловир Avicel PH101 Veegum F 65,47 8,86 *20,00 55,0 8,86 *30,0 4,18 1,09 0,94 100,0 583,0 89,0 {159,0 {159,0 42,0 11,0 9,40 1052,4 45,32 8,86 *40,0 Explotab Povidone КЗО Стеарат магния Вес таблетки (мг) 689,0 89,0 {106,0 {106,0 42,0 11,0 9,40 1052,4 477,0 89,0 {212,0 {212,0 42,0 11,0 9,40 1052,4 4,18 1,09 0,94 100,0 4,18 1,09 0,94 100,0 % масс. мг/таблетку 79,65 8,86 5,28 848,0 89,0 53,0 4,18 42,0 1,09 11,0 0,94 9,4 100,0 1052,4 * В отмеченных примерах равные количества Veegum вводились экстрагранулярно и интрагранулярно. Вещество Примеры рецептур 27 28 29 30 % масс. Ацикловир Avicel PH101 Veegum F Бентонит Аттапульгит Explotab Povidone КЗО Стеарат магния Вес таблетки (мг) мг/таблетку % масс. мг/таблетку % масс. мг/таблетку мг/таблетку мг/таблетку 84,43 8,86 0,50 4,18 1,09 0,94 100,0 848,0 83,95 4,74 39,60 10,32 8,91 995,53 84,68 8,86 0,25 4,18 1,09 0,94 100,0 848,0 83,70 2,36 39,49 10,30 8,88 992,73 84,93 8,86 0,0 4,18 1,09 0,94 100,0 848,0 83,46 0,0 39,37 10,27 8,85 989,95 848,0 89,0 53,0 42,0 11,0 9,1 1052,1 848,0 89,0 53,0 42,0 11,0 9,1 1044,1 Вещество Примеры рецептур*, мг/таблетку 32 Ламотригин Карбонат кальция Лактоза LHPC–LH11 Veegum F Povidone КЗО Explotab Натриевый сахарин Аспартам Микрокристалич. целлюлоза (Avicel PH101) Стеарат магния Вес таблетки (мг) 33 34 35 36 37 38 100 95 25 12 3,0 10,0 2,5 5,0 34 3,0 0,6 2,0 0,5 5,0 35,0 3,0 0,6 1,2 0,5 100 15 7,5 1,5 6,0 4,0 100 95 25 12,0 3,0 7,5 100 98,1 16,0 3,2 12,8 100 84 12 3 10,0 7,5 2,5 250 17 0,4 62,55 17 0,4 62,70 15 1,5 150,5 2,5 245 89,6 3,2 323,16 23 2,5 242,2 14 37214 Вещество Примеры рецептур, мг/таблетку 39 40 100,0 95,0 25,0 12,0 3,0 7,5 2,5 245,0 Ламотригин Карбонат кальция Лактоза LHPC–LH11 Veegum F Povidone КЗО Explotab Натриевый сахарин Аспартам Микрокристалическая целлюлоза (Avicel PH101) Стеарат магния Вкусовые добавки Вес таблетки (мг) 100,0 95,0 25,0 12,0 3,0 10,0 7,5 2,5 1,24 251,24 *Примеры 32–40 описывают изготовление таблеток по настояще му изобретению, в которых активным соединением является ламотригин. Вещество Примеры рецептур, мг/таблетку 41 Активное соединение * (мг) Avicel PH101 Explotab L–HPC–LH11 Лактоза Veegum F Лимонная кислота, моногидрат Докусат натрия Натриевый сахарин Povidone КЗО Стеарат магния Вкусовая добавка (ананасная) Вес таблетки (мг) 42 43 44 45 200,0 50,0 12,3 50,0 16,7 3,3 1,0 333,3 300,0 64,0 21,0 110,0 27,0 10,8 2,7 535,5 758,0 83,0 40,0 41,0 50,0 0,8 0,8 0,5 20,0 5,0 2,0 1001,1 500,0 27,0 87,0 71,0 20,0 2,0 707,0 5,0 17,0 2,5 34,0 3,0 0,7 0,4 62,6 * – Активными соединениями в данных примерах являются: Пример 41 – 1-(b-D-арабинофураносил)-5-пропинилурацил; Пример 42 – аллопуринол; Пример 43 – 2-[4-(4-хлорфе нил)-циклогексил]-3-гидрокси -1,4- нафтохи нон; Пример 44 – парацетамол; Пример 45 – диазепам. Способ изготовления Таблетки, описанные в примерах 1–45, были изготовлены по следующей общей методике: a) Готовилась сухая смесь всех компонентов, за исключением повидона (PVP КЗО, докусата натрия) (если он вхо дил в состав таблетки) и стеарата магния; b) Для приготовления гранулирующе го раствора растворяли повидон (PVP КЗО и докусат натрия (если он входил в состав таблетки) в 50 %-ной водно-спиртовой смеси; с) Гранулирующий раствор прибавляли к сухой смеси и готовили гранулы; d) Высушивали влажные гранулы в сушилке с псевдоожиженным слоем; e) После этого просеивали гранулы через сито с диаметром отверстий 1000 мкм; и f) Сухие гранулы смешивали со стеаратом магния и прессовали в таблетки. Вкусовые добавки, если они входили в состав таблетки, вводили на описанной выше ста дии смешения (f). Эта общая методика иллюстрируется на следующих конкретных примерах. Пример 8. Таблетки без оболочки. a) Готовилась смесь (сухая) всех компонентов, за исключением повидона/PVP КЗО и стеарата магния в смесителе Diosna P100 (смесительгранулятор с высоким сдвиговым напряжением) в течении 3 минут. b) Повидон/ PVP КЗО растворяли в 50 %-ной водно-спиртовой смеси для приготовления гранулирующе го раствора. с) Гранулирующий раствор прибавляли к сухой смеси для получения гранул в примерном соотноше нии 300 мл на 1 кг сухо го веса смеси. Продолжительность влажного смешения составляла примерно 5 минут. 15 37214 d) Влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем Aeromatic Т3 при температуре 70оС в те чение примерно 30 минут. Влажность гранул составляла примерно 4%. e) После этого гранулы просеивали через сито с диаметром отверстий 1000 мкм при помощи просеивателя Jackson Crockett No.7. f) Сухие гра нулы перемешивали со стеаратом магния на смесителе Collette в течение примерно 10 минут и прессовали таблетки при помощи вращающегося пресса Manesty D3, оснащенного матрицами овальной формы длиной примерно 19,3 мм и шириной 9,0 мм. Прессовались таблетки, имеющие вес 1052 мг 2%. Эти же гранулы могли быть использованы для изготовления диспергирующи хся таблеток с другим содержанием ацикловира, например, 200 мг и 400 мг, путем прессования навесок сухого гранулированного материала 263 мг и 526 мг, соответственно, при помощи круглых матриц диаметром 8,6 мм и 11,0 мм, соответственно. Пример 9. Таблетки с оболочкой. Повторяли описанные в примере 8 стадии от a) до f) для изготовления таблетки без оболочки, кото рую затем покрывали оболочкой по следующей методике. Для нанесения оболочки использовался аппарат Manesty Acellacota 10. Используемая для нанесения оболочки суспензия распылением наносилась на таблетки в количестве, обеспечивающим расчетное увеличение веса от 0,5 до 1,0% при следующи х пригодных параметрах процесса: – скорость враще ния тарелки 8,5 об/мин – скорость подачи (распыления) ок. 20 г/мин – температура на вхо де ок. 75оС – температура на выходе ок. 53оС. После это го покрытые оболочкой таблетки подвергались полировке полиэтиленгликолем 8000, причем дополнительное увеличение веса составляло 0,1 – 0,2 %. Приме ры 13. В примере 13 осуществлялось сухое смешение в смесителе ацикловира, Avicel PH101, натриевого гликолята крахмала и Veegum F. После этого смесь гранулировали, добавляя к ней достаточное количество 50 %-ной водно-спиртовой смеси. Полученные гранулы высуши вали, смеши вали со стеаратом магния, и после этого прессовали в таблетки. Пример 14. Использовалась описанная в примере 13 процедура изготовления гранул и фор мования таблеток, за исключением того, что гра нулирование сухой смеси осуществлялось при помощи раство ра повидона в 50 %-ной водно-спиртовой смеси. При необхо димости, на полученные таблетки может быть нанесена оболочка путем обработки их дисперсией Opadry white в очищенной воде и высушивания покрытых оболочкой таблеток, которые после этого подвергаются полировке раствором полиэтиленгликоля 8000 (Национальный рецептурный сборник США) в 50 %-ной водно-спиртовой смеси. Пример 15. В примере 15 используется описанная в примере 13 процедура изготовления гранул и формования таблеток, за исключением того, что гранулирование сухой смеси осуществлялось при помощи раствора повидона в 50 %-ной водноспиртовой смеси. Пример 33. a) Готовилась сухая смесь всех компонентов, за исключением повидона/PVP КЗО и стеарата магния при помощи смесителя Z-blade Morton; перемеши вание проводилось в течение 10 минут на малой скорости. b) Готовили гранулирующий раствор путем растворения повидона/PVP КЗО в 50 %-ной водноспиртовой смеси. с) Гранулирующий раствор прибавляли к сухой смеси для получения гранул в примерном соотноше нии 350 мл на 1 кг сухого ве са. d) Осуществляли влажное перемешивание в течение примерно 10 минут. Влажные гранулы просеивали через сито с размером отверстий 2000 мкм. е) Высушивали влажные гранулы в сушилке с псевдоожиженным слоем Aeromatic при температуре 70оС в течение примерно 25 минут. f) После этого гранулы просеивали через сито с размером отверстий 1000 мкм. g) Высушенные гранулы смешивались со стеаратом магния на смесителе Rotomixer в течение 5 минут и прессовались в таблетки при помощи пресса Madesty D3, оснащенного круглыми (нормальная кривизна) формами и пуансонами диаметра 5,6 мм. Прессовались таблетки весом 62,55 мг 2%. Вкусовые добавки могут быть введены на описанной выше стадии смешения (g). Для таблеток с дозой 500 мг использовалась эта же процедура, за исключением того, что форма имела диаметр 11,8 мм и прессовались таблетки весом 625,5 мг±2 %. Таблетки ламотригина при необхо димости могут быть покрыты оболочкой по такой же процедуре, как было описано в примере 9. Таблетки, изготовленные в соответствии с описанными выше примерами, проходили затем испытания по следующим методикам. Ме тоды определения свойств таблеток. 1. Средний вес таблеток. Двадцать таблеток взвешивалось на аналити ческих ве сах и рассчитывался средний вес таблетки. 2. Прочность таблеток на раздавливание (Н). Определялась прочность на раздавливание для 5 таблеток на приборе Schleuniger и рассчитывалось среднее значение прочности. 3. Хр упкость (% потерь). 10 таблеток точно взвешивали и подвергали испытаниям на хрупкость на приборе Roche Friabilator в те чение 10 минут. С таблеток удаляли пыль, повторно взвешивали и определяли потерю веса вследствие хр упкого износа в процентах от исходного веса. 4. Время диспергирования (БФ 1988). Испытания проводились на 6 таблетках в соответствии с описанными выше условиями испытаний БФ для диспергирующи хся таблеток (без дисков). Для проведения испытаний использовалась вода с температурой 19–21оС. 5. Качество дисперсии. В соответствии с тестом БФ на однородность дисперсии для диспергирующихсятаблеток (БФ 1988, том 2, страница 895), две таблетки помеща ли в 100 мл воды 16 37214 при температуре 19–21оС и ждали, пока они продиспергируются. Была получена однородная дисперсия, прохо дящая через сито с размером отверстий 710 мкм. Ме тоды определения свойств гранул. 1. Потери веса при высуши вании. Остаточная влажность гранул определялась по навеске образца 3–4 г при помощи анализатора влажности Computrac при температуре 90оС в соответствии с инструкцией производителя. 2. Средневесовой диаметр. Навеска образца гранул 10 г рассеивалась в течение 2 минут на озвученных ситах Allen Bradley при подхо дящей амплитуде пульсаций в соответствии с инструкцией производителя. Использовались сита с размером отверстий 710 мкм, 500 мкм, 355 мкм, 250 мкм, 150 мкм, 106 мкм и 53 мкм. Средневесовой диаметр рассчитывался по компьютерной программе по кумулятивной кривой распределения гранул по размерам. Ха рактеристики гранул и таблеток ацикловира №№ при- Действи- Требуе- Средняя Средняя Хруп- Время диспергиро- Свойства гранул Форма мера кость, % вания1 тельный мый вес толщина, прочтаблетки, мм ность, Н средний таблетПервая Послед- Потери Средний максивес таб- ки, мг таблетка няя таб- при вы- весовой мальный летки, мг диаметр летка сушива- диаметр нии 12’17’’ 7’26’’ >10’ 1,43 1,59 2,28 4’50’’ 1,18 144,0 4’21’’ 1,75 103,68 69,72 122,88 164,16 140,16 0,34 2,74 0,47 0,19 0,18 7’26’’ 0’33’’ 0’42’’ 0’44’’ 0’35’’ 1,43 1,31 1,31 1,31 4,06 315 233 233 233 138 Овальн.2 Овальн. Круглая 14,0 мм Круглая 14,0 мм Круглая 14,0 мм Овальн. Овальн. Овальн. Овальн. Овальн. 154,56 оч. мала 1’05’’ 4,06 138 Овальн. 141,2 150,0 130,4 0,11 0,24 0,73 0’32’’ 0’46’’ 0’27’’ 2,65 1,46 1,76 123 196 105 Овальн. Овальн. Овальн. 113,6 115,7 112,8 113,6 89,2 112,8 113,6 112,8 111,8 116,7 41,2 0,49 0,46 0,62 0,71 2,45 0,85 2,19 0,09 0,02 0,09 0,56 0’46’’ 0’28’’ 0’17’’ 0’19’’ 0’20’’ 2’18’’ 0’29’’ 0’43’’ 0’55’’ 1’30’’ 0’25’’ 0’49’’ 0’30’’ 0’19’’ 0’24’’ 0’23’’ 2’59’’ 0’31’’ 0’51’’ 1’00’’ 1’42’’ 0’28’’ 1,12 2,18 1,46 2,00 1,81 1,15 1,84 1,84 0,68 1,59 1,34 185 125 178 73 90 341 83 157 142 118 296 Овальн. Овальн. Овальн. Овальн. Овальн. Овальн. Овальн. Овальн. Овальн. Овальн. Круглая 7,4 мм Круглая 11,0 мм Овальн. Круглая 7,4 мм Круглая 7,4 мм Овальн. Овальн. Овальн. 1 2 3 1176 1248,0 1048,0 1163,2 105,6 111,36 102,72 4 1191,7 131,52 5 1053 1055,5 6 983 989,95 5,46 7a 1022 1048,4 7b 1046 1048,4 7c 1048 1048,4 8 1049 1052,4 7,0 (без оболочки) 9 1053 1062,4 6,99 (в оболочке) 10 1044,4 11 1044,4 12 1044,4 13,14,153 16 1051,24 1052,4 7,1 17 1059,54 1052,4 7,0 18 1060,79 1052,4 6,90 19 1053,4 1052,4 6,70 20 1057,6 1052,4 6,71 21 1048,8 1052,4 7,24 22 1743,9 1828,56 10,40 23 1054,2 1052,4 6,90 24 1059,1 1052,4 6,90 25 1052,6 1052,4 6,70 26a4 130,6 131,55 2,80 >10’ 6’27’’ 26b4 526,0 526,2 4,81 125,9 0,79 0’26’’ 0’30’’ 1,34 296 26c4 27 1216,5 125,7 1215,0 124,4 8,20 3,68 108,9 36,1 0,83 0,71 0’45’’ 0’33’’ 0’51’’ 0’39’’ 1,34 1,21 296 334 28 124,7 124,1 2,78 34,8 0,65 0’44’’ 0’47’’ 1,90 332 29 30 31 982,9 1041,2 1038,6 989,95 1052,1 1044,1 5,46 105,9 115,7 162,8 0,34 1,59 6’27’’ 1’30’’ 1’50’’ 7’26’’ 1’55’’ 2’10’’ 1,43 1,62 1,96 315 227 150 17 37214 Продолжение таблицы №№ Действи- Требуе- Средняя Средняя Хруппримера тельный мый вес толщипрочкость, % средний таблетки, на, мм ность, Н мг вес таблетки, мг Время диспергирования** Свойства гранул Форма таблетки, максиПервая Послед- Потери при Средний таблетка няя таб- высушива- весовой мальный диаметр летка нии диаметр 32 251,0 250,0 47,1 1,32 0’24’’ 2,28 74 33a5 62,06 62,55 2,30 14,7 0,9 0’09’’ 1,90 98 33b5 630,0 625,5 5,40 94,1 0,71 0’33’’ 1,90 98 34 61,95 62,70 2,27 12,7 1,3 0’06’’ 1,96 102 35 150,2 150,5 3,32 44,1 1,01 0’23’’ 0’26’’ 3,9 168 36 245,7 245,0 48,1 1,44 0’20’’ 3,0 38 237,5 242,2 3,79 51,0 1,42 0’30’’ 0’36’’ 3,1 182 40a6 62,4 62,8 14,7 1,10 0’19’’ 1,4 40b6 248,7 251,24 44,1 1,45 0’44’’ 1,4 Круглая 8,6 мм Круглая 5,6 мм Круглая 11,8 мм Круглая 5,6 мм Круглая 7,4 мм Круглая 8,6 мм Круглая 8,6 мм Круглая 5,6 мм Круглая 8,6 мм 1 Время диспергирования определялось в соответствии с требованиями БФ для диспергирующихся таблеток. Все дисперсии прохо дили через сито 710 мкм (требования БФ к однородности дисперсии) 2 Примерные размеры овальной таблетки – длина 19,3 мм, ширина 9,0 мм, толщи на 7,0 мм. 3 Примеры 13, 14 и 15 имели времена диспергирова ния от 0'30'' до 1'30''. 4 Рецептура гранул одинаковая, но прессовались таблетки разного ве са, содержащие примерно: a – 100 мг, b – 400 мг и с – 925 мг ацикловира на одну таблетку. 5 Таблетки, содержащие a – 5 мг и b – 50 мг ламотригина были изготовлены прессованием различных количеств композиции 6 Таблетки, содержащие a – 25 мг и b – 100 мг ламотриги на были изготовлены прессованием различных количеств композиции. Продолжение таблицы №№ при- Действи- Требуемый Средняя Хруп- Время диспергирова- Свойства гранул Форма мера ния** тельный вес таб- прочность, кость, % таблетки, Н средний летки, мг максиПервая Последняя Потери Средний вес табмальный таблетка таблетка при вы- весовой диаметр летки, мг сушива- диаметр нии 41 333,3 93,2 0,31 0’28’’ 0’32’’ 1,40 112 42 536,7 535,5 88,3 0,87 0’45’’ 0’50’’ 1,00 246 43 993,6 1001,1 166,7 1,26 0’50’’ 1’05’’ 1,87 167 44 706,7 707,0 161,8 0,80 0’45’’ 0’50’’ 1,90 83 45 63,3 62,6 25,5 0,79 0’05’’ 0’07’’ 2,06 Круглая 9,4 мм Круглая 11,0 мм Круглая 14,0 мм Круглая 12,6 мм Круглая 5,6 мм ** Все дисперсии прохо дили через сито 710 мкм (требования БФ к однородности дисперсии) Для дисперсии таблетки по примеру 9 бы ло проведено определение размера частиц по следующей методике. Расп ределе ние части ц по раз мерам опреде лялось при по мощи ана ли зато ра частиц Ma l vern 2600 сле дующим образом. Инстр умент был настроен на ана лиз части ц в жидкой сре де с подк люченной ма гнитной меша лкой. Использова лись лин зы с фо кусным расстоя нием 300 мм. 1. Диспергировали таблетку в 100 мл деионизированной воды. 2. Перемешивали раствор в течение примерно 2 часов. 18 37214 3. Отфильтровывали или центрифугировали дисперсию для получения раствора, насыщенного по отношению ко всем входящим в таблетку ингредиентам. 4. Вторую таблетку помещали в 50 мл насыщенного раствора и ждали 3 минуты до полного ее диспергирования. Интенсивно перемешивали, отбирали образец дисперсии и не позднее 5 минут добавляли в ячейку Mal vern PLL, содержащую насыщенный раствор, количество образца диспер сии, доста точное для того, что бы наблюдаемое значение составляло 0,15–0,30. Проводили анализ образца. Было получено следующее распределение частиц по размерам: меньше 710 мкм – 100%, меньше 300 мкм – 98,7%, меньше 200 мкм – 86,7 %, меньше 130 мкм – 50 % (средний размер частиц). Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 19