Похідні карбонових кислот

1 Производные карбоновых кислот формулы (І) f -с •CH-Y ЇГ R О ,(1) в которой R означает формильную группу, тетразол, нитрил, карбоксильную группу или гидролизуемыи до карбоксильной группы остаток, и остальные заместители имеют следующее значение R2- водород, гидроксигруппа, аминогруппа, монои диалкиламиногруппа с 1-4 атомами углерода в алкильной части, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, галогеналкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или алкилтиогруппа с 1 -4 атомами углерода, X - азот или радикал CR14, где R14 означает водород или алкил с 1-5 атомами углерода или CR14 вместе с CR13 образует 5- или 6-членное алкиленовое или алкениленовое кольцо, которое может быть замещено одной или двумя алкильными группами с 1-4 атомами углерода и в котором каждая метиленовая группа может быть заменена кислородом, серой, иминогруппой или алкилиминогруппой с 1-4 атомами углерода, R - водород, гидроксигруппа, аминогруппа, моноили диалкиламиногруппа с 1-4 атомами углерода в алкильной части, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, галогеналкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, аминоалкоксигруппа с 1-4 атомами углерода алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода или CR вместе с CR14, как указано выше, соединены в 5- или 6-членное кольцо R4 и R могут быть одинаковыми или различными и означать фенил или нафтил, которые могут быть одно- или многократно замещены следующими остатками галоген, нитро, циано, гидрокси, алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, галогеналкокси с 1-4 атомами углерода, фенокси, алкилтио с 1-4 атомами углерода, амино, алкиламино или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в алкильной части, ю 00 ю 45985 4 галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, алкил с 1или 4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами фенил или нафтил, которые в орто-положении углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, галогесоединены друг с другом прямой связью, метиленалкокси с 1-4 атомами углерода, фенокси, алкилновой, этиленовой или этениленовой группой, тио с 1-4 атомами углерода, алкиламино с 1-4 атомом кислорода или серы или сульфонилом, атомами углерода, диалкиламино с 1-4 атомами иминогруппой или алкилиминогруппой, или циклоуглерода, диоксометилен или диоксоэтилен, пятиалкил с 3-7 атомами углерода, 6 или шестичленный гетероцикл, содержащий от R - водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкеодного до трех атомов азота и/или один атом серы нил с 3-6 атомами углерода, алкинил с 3-6 атоили кислорода, и который может быть замещен мами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами угодним - четырьмя атомами галогена и/или одним лерода, причем каждый из этих остатков может или двумя следующими остатками алкил с 1-4 быть одно- или многократно замещен следуюатомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами щими группами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, галогегалоген, нитро, циано, алкокси с 1-4 атомами угналкокси с 1-4 атомами углерода, алкилтио с 1-4 лерода, алкенилокси с 3-6 атомами углерода, алатомами углерода, фенил, фенокси или феноксикинилокси с 3-6 атомами углерода, алкилтио с 1-4 карбонил, причем фенильные остатки, в свою атомами углерода, галогеналкокси с 1-4 атомами очередь, могут быть замещены от одного до пяти углерода, алкилкарбонил с 1-4 атомами углерода атомами галогена и/или одним - тремя следуюв алкильной части, алкоксикарбонил с 1-4 атощими остатками алкил с 1-4 атомами углерода, мами углерода в алкоксичасти, ал кил карбон ил алгалогеналкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1кил с 3-8 атомами углерода, алкиламино с 1-4 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1-4 атоатомами углерода, диалкиламино с 1-4 атомами мами углерода и/или алкилтио с 1-4 атомами угуглерода в алкильной части, незамещенный фелерода, нил или одно- или многократно, например, однотрехкратно галогеном, нитрогруппой, цианогруппри условии, что R6 может быть водородом только пой, алкилом с 1-4 атомами углерода, галогеналв том случае, если Z не является простой свякилом с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппой с зью, 1-4 атомами углерода, галогеналкоксигруппой с 1Y означает серу или кислород, или простую 4 атомами углерода или алкилтиогруппой, замесвязь, щенный фенил или фенокси, фенил или нафтил, каждый из которых может Z означает серу или кислород, или простую быть замещен одним или несколькими остатками связь Настоящее изобретение относится к новым производным карбоновых кислот, их получению и применению Эндотелии представляет собой пептид, построенный из 21 аминокислоты, который синтезируется и выделяется сосудистым эндотелом Эндотелии существует в трех изомерных формах ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3 В последующем понятие "эндотелии" или "ЕТ" будет обозначать одну или все изомерные формы эндотелина Эндотелии является потенциальным вазоконстриктором и оказывает сильный эффект на тонус сосудов Известно, что эта вазоконстрикция вызывается связыванием эндотелина со своим рецептором (Nature, 332, 411 - 415/ 1988, FEBS Letters, 231, 440 - 444, 1988 и Biochem Biophys Res Commun , 154, 868 - 875, 1988) Повышенное или ненормальное выделение эндотелина вызывает устойчивую контрактуру в периферийных, ренальных и церебральных кровяных сосудах, которая может привести к заболеваниям Как сообщается в литературе, повышенное содержание эндотелина в плазме было обнаружено у больных гипертонией, острым инфарктом миокарда, легочной гипертонией, с синдромом Рейно, атеросклерозом и в дыхательных путях астматиков (Japan J Hypertension, 12, 79(1989), J Vaskular Med Biology 2, 207 (1990), J Am Med Association 264, 2868 (1990)) Вследствие этого, соединения, которые специфически ингибируют связывание эндотелина с рецептором, должны были бы также антагонизировать вышеприведенные физиологические эффекты эндотелина и являться поэтому ценными фармацевтическими препаратами Теперь было найдено, что определенные производные карбоновых кислот являются хорошими ингибиторами рецепторов эндотелина Объектом изобретения являются производные карбоновых кислот формулы I R* 6 I R —Z—С—СН-У I. // 4 ^ N R1 в которой R означает формильную группу, тетразол, нитрил, карбоксильную группу или гиролизуемый до карбоксильной группы остаток и остальные заместители имеют следующее значение R2 водород, гидроксигруппа, аминогруппа, моно- и диалкиламиногруппа с 1-4атомами углерода в алкильной части, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, гало геналкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или алкилтиогруппа с 1 - 4 атомами углерода, X азот или радикал CR14, где R означает водород или алкил с 1 - 5 атомами углерода или CR14 вместе с CR13 образует 5- или 6-членное алкиленовое или алкениленовое кольцо, которое может быть замещено одной или двумя алкильными группами с 1 - 4 атомами углерода и в котором каждая метиленовая группа может быть заменена кислородом, серой, иминогруппой или алкилиминогруппой с 1 - 4 атомами углерода, R3 водород, гидроксигруппа, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, галоген, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода, аминоалкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода алкилтиогруппа с 1 - 4 атомами углерода или CR вместе с CR14, как указано выше, соединены в 5или 6-членное кольцо, R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными и означать фенил или нафтил, которые могут быть одноили многократно замещены следующими остатками галоген, нитро, циано, гидрокси, алкил с 1 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галоген алкокси с 1 - 4 атомами углерода, фенокси, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, амино, алкиламино или диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, или фенил или нафтил, которые в орто-положении соединены друг с другом прямой связью, метиленовой, этиленовой или этениленовой группой, атомом кислорода или серы или сульфонилом, иминогруппой или алкилиминогруппой, или циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, R6 водород, алкил с 1 - 8 атомами углерода, алкенил с 3 - 6 атомами углерода, алкинил с 3 - 6 атомами углерода или циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, причем каждый из этих остатков может быть одно- или многократно замещен следующими группами галоген, нитро, циано, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкенилокси с 3 - 6 атомами углерода, алкинилокси с 3 - 6 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилкарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксичасти, алкилкарбонилалкил с 3 - 8 атомами углерода, алкиламино с 1 - 4 атомами углерода, диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, незамещенный фенил или одно- или многократно, например, одно- трехкратно галогеном, нитрогруппой, цианогруппой, алкилом с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкилом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода или алкилтиогруппой группой замещенный фенил или фенокси, 45985 геналкокси с 1 - 4 атомами углерода, фенокси, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, алкиламино с 1 - 4 атомами углерода, диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода, диоксометилен или диоксоэтилен, пяти- или шести-членный гетероцикл, содержащий от одного до трех атомов азота и/или один атом серы или кислорода, и который может быть замещен одним - четырьмя атомами галогена и/или одним или двумя следующими остатками алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, фенил, фенокси или феноксикарбонил, причем фенильные остатки, в свою очередь, могут быть замещены от одного до пятью атомами галогена и/или одним тремя следующими остатками алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода и/или алкилтио с 1 - 4 атомами углерода фенил или нафтил, каждый из которых может быть замещен одним или несколькими остатками галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, алкил с 1 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, гало при условии, что R может быть водородом только в том случае, если Z не является простой связью, Y означает серу или кислород или простую связь, Z означает серу или кислород или простую связь Соединения формулы I, а также промежуточные продукты для их получения, например, соединения формулы IV и VI, могут иметь один или несколько асимметрически замещенных атомов углерода Такие соединения могут находиться, как в виде чистых энантиомеров или чистых диастереомеров, так и в виде их смеси Предпочтительным является применение энантиомерно чистых соединений в качестве активного вещества Далее, объектом изобретения является применение вышеуказанных производных карбоновых кислот для получения лекарственных средств, в частности для получения ингибиторов рецепторов эндотелина Другим объектом изобретения является получение соединений формулы IV в виде чистого энантиомера Энантиоселективное эпоксидирование олефина, дважды замещенного фенилом, известно (J Org Chem 1994, 59, 4378 - 4380) Неожиданно было найдено, что сложноэфирные группы в этой системе также разрешают эпоксидирование с высокой оптической чистотой Получение соединений согласно изобретению, в которых Z является серой или кислородом, происходит из эпоксидов формулы IV, которые получают общеизвестным способом, например, как описано в J March, Advanced Organic Chemistry, 2 изд 1983, с 862 и 750, которые получают из кетонов II или олефинов III 45985 8 означают циклоалкил, могут быть также получены если соединения формулы VI, у которых R4 и R означают фенил, нафтил или замещенные, как описано выше, фенил или нафтил, подвергать гидрированию в кольце Соединения формулы VI могут быть получены >/ в виде чистых энантиомеров, исходя из чистых IV энантиомеров формулы IV путем их взаимодействия описанным способом с соединениями формулы V III Кроме того, энантиомерно чистые соединения Производные карбоновых кислот формулы VI формулы VI получают, если рацемические или могут быть получены тем, что эпоксиды общей диастереомерные соединения формулы VI подформулы IV (например, с R=ROOR10) вводят в вергают классическому расщеплению рацематов с взаимодействие с спиртами или тиолами общей подходящими энантиомерно чистыми основаформулы V, в которой R6 и Z имеют указанное в ниями, например, бруцином, стрихнином, квинипункте 1 формулы изобретения значение ном, квинидином, хинхонидином, хинхонином, иохимбином, морфином, дегидроабиэтиламином, эфедрином (-), (+), диоксиэфедрином (+), (-), трео•ОН VI •СН2-амино-1 -(п-нитрофенил)-1,3-пропандиолом (+), (-), трео-2-( N.N-диметил-амино)- 1 - (п-нитрофеR й нил)~1,3-пропандиолом (+), (-), трео-2-амино-1 Для этого нагревают соединения общей форфенил -1,3-пропандиолом (+), (-), а-метил-бензимулы IV с соединениями формулы V, при молярламином (+), (-), а-(1-нафтил)этиламином (+), (-), ном соотношении от около 1 1 до 1 7, предпочтиа-(2-нафтил)-этиламином (+), (-), аминометилпетельно 1-3 мольных эквивалентов, при темперананом, г\1,1\1-диметил-1-фенилэтиламином, N-метуре от 50° до 200°С, предпочтительно от 80° до тил-1 -фенилэтиламином, 4-нитрофенилэтилами150°С ном, псевдоэфедрином, норэфедрином, норпсевРеакция может протекать также в присутствии доэфедрином, производными аминокислот, пепразбавителя Для этой цели могут применяться тидными производными все инертные по отношению к используемым реагентам растворители Соединения согласно изобретению, у которых Примерами таких растворителей или разбавиY означает кислород и остальные заместители телей являются вода, алифатические, эпициклиимеют указанное для формулы I значение, могут ческие и ароматические углеводороды, которые быть получены, например, таким образом, что могут быть хлорированными, например, гексан, производные карбоновой кислоты общей форциклогексан, петролейный эфир, лигроин, бензол, мулы VI, в которой заместители имеют указанное толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ, чезначение, вводят в реакцию с соединениями фортыреххлористый углерод, этилхлорид и трихлорэмулы VII, тилен, простые эфиры, например, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, метил-трет бутиловый эфир, пропиленоксид, диоксан и тетрагидрофуран, кетоны, например, ацетон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон и метилиVI : зобутилкетон, нитрилы, например, ацетонитрил и * _ / пропионитрил, спирты, например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол или этиленгликоль, сложные эфиры, например, этилацетат и амилацетат, амиды кислот, например, диметилформаVII мид, диметилацетамид и N-метил пиррол идон, в которой R15 означает галоген или R16-SO2- присульфоксиды и сульфоны, например, диметилчем R 6 может быть алкилом с 1 - 4 атома углесульфоксид и сульфолан, основания, например, рода, галогеналкилом с 1 - 4 атомами углерода пиридин, циклические мочевины, такие как 1,3или фенилом Реакция происходит, предпочтидиметилимидазолидин-2-он и 1,3-диметил-3,4,5,6тельно, в одном из вышеназванных инертном растетрагидро-2( 1 Н)-пиримидинон творителе при добавлении подходящего основания, т е основания, которое способствует депроРеакцию проводят предпочтительно в интертонизации промежуточного продукта формулы VI, вале температур от 0°С до температуры кипения в области температур от комнатной до темперарастворителя или смеси растворителей туры кипения растворителя Присутствие катализатора реакции является предпочтительным В качестве катализатора моСоединения формулы VII являются отчасти гут применяться сильные органические и неоргаизвестными товарными продуктами или могут нические кислоты, а также кислоты Льюиса Набыть получены известным способом пример, среди прочих применяются серная киОснованиями могут служить гидрид щелочслота, соляная кислота, три фтору ксусная кислота, ного или щелочноземельного металла, такой как п-толуол-сульфокислота, эфират трехфтористого гидрид натрия, гидрид калия или гидрид кальция, бора и алкоголят титана (IV) карбонат щелочного металла, например, карбонат Соединения формулы VI, у которых R4 и R5 натрия или калия, гидроокись щелочного или щеV 5 'i-( 45985 10 группу COR1 и R1 означает ОМ, причем М может лочноземельного металла, например, гидроокись быть катионом щелочного металла или натрия или калия, металлорганическое соединеэквивалентом катиона щелочноземельного ние, например, бутиллития или амид щелочного металла Эти соли можно вводить в реакцию со металла, например, литийизопропиламид многими соединениями формулы R1-A, причем А Соединения согласно изобретению, у которых означает нуклеофильную отходящую группу, Y означает серу и остальные заместители имеют например, галоген, такой как хлор, бром, иод, или указанное для формулы I значение, могут быть возможно замещенный галогеном, ал килом или получены, например, таким образом, что произгалогенал килом арил- или алкилсульфонил, водные карбоновои кислоты общей формулы VIII, например, толуолсульфонил и метилсульфонил, которые известным образом получаются из соили другую эквивалентную отходящую группу единений общей формулы VI и у которых заместиСоединения формулы Ri-А с тели имеют вышеуказанное значение, вводят в реакцию с соединениями общей формулы IX, в реакционноспособным заместителем А являются 2 3 которой R , R и X имеют значение, указанное для известными или легко могут быть получены формулы I известными способами Это взаимодействие проводят в обычных растворителях и предпочтительно с добавкой основания, причем могут применяться все приведенные выше основания •с—сн—osoja Остаток R в формуле I может широко вариироваться Например, R может означать группу IX Реакция предпочтительно проходит в одном О из вышеназванных инертном разбавителе с добавлением подходящего основания, т е основаOR1 ния, способствующего депротонизации промежув которой R1 имеет следующее значение точного продукта IX, при температуре от комната) водород, ной до температуры кипения растворителя б) сукцинилимидоксигруппа, В качестве основания, кроме вышеназванных, в) присоединенный через атом азота могут служить также органические основания, напятичленный гетероцикл, например, пироллил, пример, триэтиламин, пиридин, имидизол или пиразолил, имидазолил или триазолил, имеющий диаз абициклоундекан от одного до двух атомов галогена, в частности, Производные карбоновои кислоты формулы фтор и хлор, и/или от одного до двух следующих Via (Z в формуле VI означает прямую связь) могут остатков быть получены путем взаимодействия эпоксидов алкил с 1 - 4 атомами углерода, например, формулы IV с купратами формулы XI метил, этил, 1-пропил, 2-про-пил, 2-метил-2пропил, 2-метил-1-пропил, 1-бутил, 2-бутил, галогеналкил с 1-4 атомами углерода, в •сн- •ОН iv частности, галогеналкил с 1 - 2 атомами углерода, I например, фторметил, дифторметил, R трифторметил, хлордифторметил, дихлорфторметил, трихлорметил, 1-фторэтил, 2XI Via фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2Купраты получают, как описано в Tetrahedron хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, Letters 23, 3755(1982) 2,2,2-трихлорэтил и пентафторэтил, Соединения формулы I могут быть также галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, в получены, исходя из соответствующих частности, галогеналкокси с 1 - 2 атомами карбоновых кислот, т е соединений формулы I, у углерода, например, дифторметокси, которых R означает карбоксильную группу, путем трифторметокси, хлордифторметокси, 1перевода их сначала в активную форму, фторэтокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, например, галогенид кислоты, ангидрид или 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2имидазолид, которые затем подвергают хлор-1,1,2-трифтор-этокси и пентафторэтокси, в взаимодействию с соответствующим частности, трифторметокси, гидроксильным соединением HOR10 Это алкокси с 1 - 4 атомами углерода, например, взаимодействие проводят в обычных метокси, этокси, пропокси, 1-метиленэтокси, растворителях и часто при добавке оснований, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси, 1,1указанных выше Эти обе операции могут быть диметилэтокси, в частности, метокси, этокси, 1также упрощены тем, что карбоновыми кислотами метилэтокси, действуют на гидроксильное соединение в алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, например, присутствии водоотщепляющего средства, метилтио, этилтио, про-пилтио, 1-метилэтилтио, например, карбодиимида бутилтио, 1-метилпропилтио, 2-метилпропил-тио, Кроме того, соединения формулы I могут 1,1 -диметилэтилтио, в частности, метилтио или быть получены таким образом, что исходят из этилтио\ солей соответствующих карбоновых кислот, т е г) R означает далее остаток соединений формулы І, у которых R означает і-і 45985 11 R •К» М в котором m означает 0 или 1 и R и R могут быть одинаковыми или различными и имеют следующее значение водород, алкил с 1 - 8 атомами углерода, в частности, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 3 - 6 атомами углерода, например, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-2пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3пентенил, 4-пентенил, 1-метил-2-бутенил, 2метил-2-бутенил, З-метил-2-бутенил, 1-метил-Збутенил, 2-метил-З-бутенил, З-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4гексенил, 5-гексенил, 1-метил-2-пентенил, 2метил-2-пентенил, З-метил-2-пентенил, 4-метил-2пентенил, З-метил-3-пентенил, 4-метил-Зпентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4пентенил, З-метил-4-пентенил, 4-метил-4пентенил, 1,1 -диметил-2-бутенил, 1,1 -диметил-3бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-Збутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-Збутенил, 2,2-диметил-З-бутенил, 2,3-диметил-2бутенил, 2,3-диметил-З-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-З-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-Збутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1 -этил-1 метил-2-пропенил и 1-этил-2-метил-2-пропенил, в частности, 2-пропенил, 2-бутенил, З-метил-2бутенил и З-метил-2-пентенил, алкинил с 3 - 6 атомами углерода, например, 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1метил-3-бутинил, 2-метил-З-бутинил, 1-метил-2буТИНИЛ, 1,1-ДИМЄТИЛ-2-ПрОПИНИЛ, 1-ЭТИЛ-2 пропинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5гексинил, І-метил-2-пентинил, 1-метил-З-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-З-пентинил, 2-метил 4 пентинил, З-метил-4-пентинил, 4-метил-2пентинил, 1,1 -диметил-2-бутинил, 1,1 -диметил-3бутинил, 1,2-диметил-З-бутинил, 2,2-диметил-Збутинил, 1-этил-2-бутинил, 1-этил-З-бутинил, 2этил-2-бутинил и 1-этил-1-метил-2-пропинил, предпочтительно, 2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил2-пропинил и 1-метил-2-бутинил, в частности, 2пропинил, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, например, циклопропил, циклобу-тил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, причем каждая из этих алкильных, циклоалкильных, алкенильных или алкинильных групп может иметь от одного до пяти атомов галогена, в частности, фтора или хлора, и/или от одной до двух следующих групп алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкенилокси с 3 - 6 атомами углерода, алкенилтио с 3 - 6 атомами углерода, алкинилокси с 3 - 6 атомами углерода, причем имеющиеся в 12 этих остатках алкенильные и алкинильные составляющие предпочтительно соответствуют указанным выше значениям, алкилкарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, в частности, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, 1метилэтилкарбонил, бутилкарбонил, 1метилпропилкарбонил, 2-метилпропилкарбонил, 1,1-диметилэтил карбонил, алкокси карбон ил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1метилэтоксикарбонил, бутилоксикарбонил, 1 метил пропилоксикарбонил, 2метилпропилоксикарбонил, 1,1 диметилэтоксикарбонил, алкен ил карбон ил с 3 - 6 атомами углерода в алкенильнои части, алкинилкарбонил с 3 - 6 атомами углерода в алкинилыюй части, алкенилоксикарбонил с 3 - 6 атомами углерода в алкенильнои части и ал кинилокси карбон ил с 3 - 6 атомами углерода в алкинильной части, причем алкенильные и алкинильные остатки имеют предпочтительно значения, указанные для них выше, фенил, который может быть одномногократно, например, от одного до трех раз, замещен галогеном, нитрогруппой, цианогруппой, ал килом с 1 - 4 атомами углерода, галогенал килом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода или алкилтиогруппой с 1 - 4 атомами углерода, например, 2-фторфенил, 3-хлорфенил, 4бромфенил, 2-метилфенил, 3-нитрофенил, 4цианофенил, 2-трифторметилфенил, 3метоксифенил, 4-трифторэтокси-фенил, 2метилтиофенил, 2,4-дихлорфенил, 2-метокси-Зметилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-нитро-5цианофенил, 2,6-дифторфенил, диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, в частности, диметиламино, дипропиламино, ІЧ-пропил-ІЧ-метиламино, Nпропил-Ы-этиламино, диизопропиламино, Nизопропил-Ы-метиламино, г\І-изопропил-І\Іэтиламино, ІЧ-изопропил-ІЧ-пропиламино, далее, R7 и R8 означают фенил, который может быть замещен одним или несколькими, например, одним -тремя следующими остатками галоген, нитро, циано, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода или алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, как в частности указано выше, или 7 Я R и R вместе образуют закрытую в кольцо, желательно замещенную, например, алкилом с 1 4 атомами углерода, алкиленовую цепь с 4 - 7 атомами углерода, которая может содержать гетероатом, выбранный из группы кислород, сера или азот, например, -(СН2)4-, -(CH2)s-, -(СН2)б-, (СН2)7-, -(СН2)2-О-(СН2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2О-(СН2)з-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH = СН-СН2- -СН = СН-(СН2)з, д) R означает далее группу 45985 14 галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с (О) 1 - 4 атомами углерода, фенил, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода и/или алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, в частности следует назвать 0—(CH2) •R' 1-пиразолил, З-метил-1-пиразолил, 4-метил-1пиразолил, 3,5-диметил-1 -пиразолил, З-фенил-1в которой к означает 0,1 или 2, пиразолил, 4-фенил-1- пиразолил, 4-хлор-1р означает 1, 2, 3 и 4 и 9 пиразолил, 4-бром-1-пиразолил, 1-имидазолил, 1R имеет следующие значения бензимидазолил, 1,2,4-триазол-1 -ил, 3-метилалкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил 1,2,4-триазол-1 -ил, 5-метил-1,2,4-триазол-1 -ил, 1с 1 - 4 атомами углерода, алкенил с 3 - 6 атомами безтриазолил, З-изопропилизоксазол-5-ил, 3углерода, алкинил с 3 - 6 атомами углерода или метилизоксазол-5-ил, оксазол-2-ил, тиазол-2-ил, возможно замещенный, как в частности указано имидазол-2-ил, З-этилизоксазол-5-ил, 3выше, фенил, 1 1П 1П фенилизоксазол-5-ил, 3-трет - бутилизоксазол, е) R означает далее остаток OR , где R алкильную группу с 2 - 6 атомами углерода, имеет следующие значения которая в положении 2 имеет один из следующих водород, катион щелочного металла, такого остатков алкоксиимино с 1 - 4 атомами углерода, как литий, натрий, калий, или катион алкинилоксиимино с 3 - 6 атомами углерода, щелочноземельного металла, такого как кальций, галогеналкенилоксиимино с 3 - 6 атомами магний или барий, или безвредный для углерода или бензилоксиимино, окружающей среды ион оганического аммония, алкенильную или алкинильную группу, такой как четвертичный алкил аммония с 1 - 4 содержащие от 3 до 6 атомов углерода, каждая из атомами углерода, или ион аммония, которых, в свою очередь, может иметь от одного циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, как до пяти атомов галогена, указано выше, который может быть замещен 1П одной - тремя алкильными группами с 1 - 4 R далее означает фенильный остаток, атомами углерода, который может иметь от одного до пяти атомов алкил с 1 - 8 атомами углерода, в частности, галогена и/или от одного до трех следующих метил, этил, пропил, 1-метил-этил, бутил, 1остатков нитро, циано, алкил с 1 - 4 атомами метил пропил, 2-метил пропил, 1,1-диметилэтил, углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси метилбутил, 1,2-диметил пропил, 1,1-димес 1 - 4 атомами углерода и/или алкилтио с 1 - 4 тил пропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, атомами углерода, как в частности указано выше, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3присоединенный через атом азота 5-членный метилпентил, 1-метилпентил, 1,2-диметилбутил, гетероароматический цикл, содержащий от одного 1,3-диметилбутил, 2,3-д и метил бутил, 1,1до трех атомов азота, и который может иметь от диметилбутил, 2,2-д и метил бутил, 3,3одного до двух атомов галогена и/или один или диметилбутил, 1,1,2-три метил пропил, 1,2,2два следующие остатки алкил с 1 - 4 атомами триметилпропил, 1 -этилбутил, 2-этилбутил, 1углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, этил-2-метил пропил, которые могут иметь от алкокси с 1 - 4 атомами углерода, фенил, одного до пяти атомов галогена, в частности галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода и/или фтора или хлора и/или один из следующих алкилтио с 1 - 4 атомами углерода В частности остатков следует назвать 1-пиразолил, З-метил-1 пиразолил, 4-метил-1-пиразолил, 3,5-диметил-1алкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 пиразолил, З-фенил-1-пиразолил, 4-фенил-1- 4 атомами углерода, циано, алкилкарбонил с 1 пиразолил, 4-хлор-1 -пиразолил, 4-бром-1 4 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 8 атомами пиразолил, 1-имидазолил, 1-бензимидазолил, углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами 1,2,4-триазол-1-ил, З-метил-1,2,4-триазол-1 -ил, 5углерода, фенил, фенокси или фен ил карбон ил, метил-1,2,4-триазол-1-ил, 1-бентриазолил, 3,4причем ароматические остатки, в свою очередь, дихлор-имидазол-1 -ил, могут иметь от одного до пяти атомов галогена R ° означает также группу и/или от одного до трех следующих остатков 11 нитро, циано, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода и/или алкилтил с 1 - 4 атомами углерода, как в частности это указано выше, где R" и R12 могут быть одинаковые или различные и означают алкил с 1 - 8 атомами алкильную группу с 1 - 8 атомами углерода, углерода, алкенил с 3 - 6 атомами углерода, как это указано выше, которая может иметь от алкинил с 3 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 одного до пяти атомов галогена, в частности, - 8 атомами углерода, причем эти остатки могут фтора и/или хлора, или один из следующих быть замещены алкоксигруппой с 1 - 4 атомами остатков 5-членный гетероцикл, содержащий от углерода, алкилтиогруппой с 1 - 4 атомами одного до трех атомов азота, или 5-членный углерода и/или возможно замещенным гетероцикл, содержащий один атом азота и один фенильным остатком, как в частности было атом кислорода или серы, и который может иметь указано выше, от одного до четырех атомов галогена и/или от одного до двух следующих остатка фенил, который может иметь один или несколько, например, от одного до трех нитро, циано, алкил с 1 - 4 атомами углерода, 13 15 45985 следующих остатков галоген, нитро, циано, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галоген алкокси с 1 - 4 атомами углерода или алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, причем эти остатки, в частности, соответствуют вышеуказанным, или 1 12 R и R вместе образуют алкиленовую цепь с 3 - 1 2 атомами углерода, которая может иметь от одной до трех алкильных групп с 1 - 4 атомами углерода и гетероатом, выбранный из группы кислород, сера и азот, как, в частности указано 7 8 для R и R , 1 ж) R означает также остаток -Ш где R означает алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкенил с 3 6 атомами углерода, алкинил с 3 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, как, в частности, указано выше, причем эти остатки могут быть замещены алкоксигруппои с 1 4 атомами углерода, алкилтиогруппой с 1 - 4 атомами углерода и/или фенильным остатком, как указано выше, фенил, возможно замещенный, как, в частности, указано выше, з) R1 означает остаток СН: •R* где R имеет указанное выше значение, R может означать также тетразол или нитрил С учетом биологической активности предпочтительными являются производные карбоновых кислот общей формулы I, как в виде чистых энантиомеров или диастереомеров, так и в виде их смеси, в которых заместители имеют следующее значение R2 водород, гидрокси, диалкиламин с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, названные, в частности для R1 алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, гал о ген алкильная группа с 1 4 атомами углерода, алкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкоксигруппа с 1 - 4, алкилтиогруппа с 1 - 4 атомами углерода и атомы галогена, в частности, хлор, метил, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, X азот или CR14, где 14 14 R означает водород или алкил или CR вместе с CR3 образуют 4- 5-членное алкиленовое или алкениловое кольцо, в котором каждая метиленовая группа может быть заменена кислородом или серой, например, -СН2-СН2-О-, СН = СН-О-, -СН2-СН2-СН2-О-, -СН = СН-СН2-О-, в частности, водород, -СН2-СН2-О-, -СН(СНз)СН(СН3)-О-, - С(СНз) = С(СН3)-О-, -СН = С(СН3)-Оили -С(СНз) = C(CH3)-S, 16 3 1 R означает названные для R водород, гидрокси, диалкиламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, алкильную группу 1 4 атомами углерода, алкоксильную группу с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкоксигруппу с 1 - 4 атомами углерода, алкилтиогруппу с 1 - 4 атомами углерода или атомы галогена, в частности хлор, метил, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси или вместе с R , как указано выше, соединено в 5- или 6-членное кольцо, 4 5 R и R означают фенил или нафтил, которые могут быть замещены одним или несколькими, например, одним-тремя следующими остатками галоген, нитро, гидрокси, циано, меркапто, амино, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, алкиламино с 1 - 4 атомами углерода, диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, алкилкарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, алкоксикарбонил с 1 4 атомами углерода или R4 и R означают фенил или нафтил, которые в орто-положении соединены друг с другом прямой связью, метиленовой, этиленовой или этениленовой группой, атомом кислорода или серы или сульфонилом, NH- или N-алкильной группой, или являются циклоалкилом с 3 - 7 атомами углерода, R6 означает алкил с 1 - 8 атомами углерода, алкенил с 3 - 6 атомами углерода, алкинил с 3 - 6 атомами углерода или циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, как это в частности указано выше, причем каждый из этих остатков может быть одномногократно замещен галогеном, гидрокси, нитро, циано, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкенилокси с 3 - 6 атомами углерода, алкинилокси с 3 - 6 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилкарбонилом с 1 - 4 атомами углерода, гидроксикарбонилом, алкокси карбон илом с 1 - 4 атомами углерода, алкиламино с 1 - 4 атомами углерода, диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части или возможно замещенным фенилом или фенокси, как в частности указано выше, фенил или нафтил, который может быть замещен одним или несколькими остатками галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, алкил с 1 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, фенокси, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, алкиламино с 1 - 4 атомами углерода или диалкиламино с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, как это указано в частности для R7 и R4, пяти- или шестичленнеє гетероа ром этическое кольцо, содержащее от одного до трех атомов азота и/или атом серы или кислорода и от одного до четырех атомов галогена и/или один или два следующих остатка алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкокси 17 45985 18 с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами пяти- или шестичленнеє гетероа ром этическое углерода, фенил, фенокси или фен ил карбон ил, кольцо, содержащее атом азота и/или серы или причем фенильные остатки, в свою очередь, могут кислорода и имеющее от одного до четырех иметь от одного до пяти атомов галогена и/ или от атомов галогена и/или один или два следующих одного до трех следующих остатков алкил с 1 - 4 остатка алкил с 1 - 4 атомами углерода, атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода и/или углерода, фенил, фенокси или фен ил карбон ил, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, как в причем фенильные остатки, в свою очередь, могут 4 частности указано для R , иметь от одного до пяти атомов галогена и/или от одного до трех следующих остатка алкил с 1 - 4 Y означает серу, кислород или простую связь, атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами Z означает серу, кислород, тионильную углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода и/или группу, сульфонильную группу или простую связь алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, как в виде чистых Y означает серу, кислород или простую связь, энантиомеров или чистых диастереомеров, так и в Z означает серу, кислород, тионильную виде их смеси, у которых заместители имеют группу, сульфонильную группу или простую связь следующее значение Соединения согласно настоящего R2 алкил с 1 - 4 атомами углерода, изобретения предлагают новые возможности для X азот или CR14, где лечения гипертонии, легочной гипертонии, 1Д 1Д инфаркта миокарда, стенокардии, острой R означает водород или алкил или CR почечной недостаточности, почечной 3 вместе с CR образуют 4- 5-членное алкиленовое недостаточности, спазмов сосудов головного или алкениловое кольцо, например, -СН3-СН2мозга, церебральной ишемии, субарахноидальных СН2-, -СН = СН-СН2-, в котором каждая кровоизлияний, мигреней, астмы, атеросклероза, метиленовая группа может быть заменена эндотоксического шока, вызванной эндоксином кислородом или серой, например, -СН2-СН2-О-, недостаточности органов, внутрисосудистой СН = СН-О-, -СН2-СН2-СН2-О-, -СН = СН-СН2-О-, в коагуляции, повторных стенозов после частности, водород, -СН2-СН2-О-, -СН(СНз)ангиопластии, гиперплазии доброкачественной СН(СН3)-О-, - С(СНз)=С(СН3)-О-, -СН = С(СН3)-Опростаты, ишемической и вызванной или -C(CH3)=C(CH3)-S, интоксикацией недостаточности почек или 3 1 R означает названные для R алкильные гипертонии группы с 1 - 4 атомами углерода, алкоксильные Хорошая активность соединений группы с 1 - 4 атомами углерода, алкилтиогруппы показывается на следующих опытах с 1 - 4 атомами углерода или вместе с R14 Изучение связывания рецептора соединено в 5- или 6-членное кольцо, Для изучения связывания применяют R4 и R5 являются одинаковыми или клонированные клетки яичников китайского различными и означают фенил, который может хомячка (СНО), экспримирующие ЕТд-рецептор, и быть замещен одним или несколькими остатками мембраны мозжечка морской свинки с > 60% ЕТвгалоген, нитро, гидрокси, алкил с 1 - 4 атомами рецепторов по сравнению с ЕТд-рецепторами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода или Получение препарата мембран R4 и R5 являются фенильными группами, Клетки СНО, экспримирующие ЕТд-рецептор, которые в орто-положении связаны друг с другом культивируют в среде F-I2 с 10% телячьей прямой связью, метиленовой, этиленовой или эмбриональной сывороткой, 1% глутамином, 100 этениленовой группой, атомом кислорода или Е/мл пеницилина и 0,2% стрептомицином (Гибко серы или сульфонильной группой, группой NHБРЛ, Гайтерсбург, МД, США) Спустя 48 часов или N-алкильной группой, или клетки промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР) и инкубируют 5 R4 и R5 являются циклоалкилом с 3 - 7 минут в ЗФР, содержащем 0,05% трипсина После атомами углерода, этого нейтрализуют средой Р12 и клетки R6 означает алкил с 1 - 8 атомами углерода, центрифугируют при ускорении ЗООд Для лизиса алкенил с 3 - 6 атомами углерода или циклоалкил клеток осадок быстро промывают буфером (5мМ с 3 - 8 атомами углерода, причем каждый их этих Трис-HCL, рН = 7,4 с 10% глицерином) и после остатков может быть однократно или многократно этого инкубируют при концентрации клеток 107/мл замещен галогеном, гидрокси, нитро, циано, лизисного буфера в течение 30 минут при 4°С алкокси с 1 - 4 атомами углерода, алкенилокси с 3 Мембраны центрифугируют при ускорении 20 000 - 6 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами g в течение 10 минут и осадок помещают в жидкий углерода, азот Мозжечки морских свинок гомогенизируют в фенил или нафтил, который может иметь гомогенизаторе Поттера-Эльвейхема и препарат один или несколько следующих заместителей выделяют с помощью дифференциального галоген, нитро, циано, амино, алкил с 1 - 4 центрифугирования в течение 10 минут при атомами углерода, галогеналкил с 1 - 4 атомами ускорении ЮООд и повторного центрифугирования углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, надосадочной жидкости в течение 10 минут при галогеналкокси с 1 - 4 атомами углерода, фенокси, ускорении 20 000д алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, алкиламино с 1 - 4 атомами углерода или диалкиламино с 1 - 4 Испытание на связывание атомами углерода в алкильной части, Для испытания на связывание ЕТд - и ЕТв 19 45985 20 рецепторов суспендируют мембраны в животным вводят внутривенно исследуемое инкубационном буфере (50мМ Трис-HCL, рН 7 4 с соединение (1 мл/кг) Для определения ЕТ5мМ МпСЬз, 40мкг/мл бацитрацина и 0,2% антагонистических свойств сравнивают бычьего сыворотного альбумина) при повышение давления у испытуемых животных и у концентрации 50мкг протеина на испытуемую контрольных животных загрузку и инкубируют при 25°С с 25пМ [125J]-ETi Гибель мышей вследствие внезапной ( испытание на ЕТд-рецептор) или с 25пМ [125 J]остановки сердца, наведенной эндотелином-1 RZ3 ( испытание на ЕТв-рецептор) в присутствии Принцип испытания состоит в ингибировании или в отсутствие испытуемого вещества вызванной эндотелином внезапной остановки Неспецифическое связывание определяют с 10 7 сердца у мышей, вероятно обусловленной М ETi Спустя 30 минут свободный и связанный сужением сосудов сердца, путем радиолиганд разделяют фильтрацией через предварительной обработки антагонистами фильтр со стекловолокном (фирмы Ватман, рецептора эндотелина После внутривенной Англия) в сборнике клеток (фирмы Скатрон, Лиер, инъекции 10нмоль/кг эндотелина в объеме 5мл/кг Норвегия) и фильтр промывают охлажденным веса тела животное погибает через несколько льдом буфером Трис-HCL с рН 7,4, содержащим минут Летальную дозу эндотелина-1 определяют 0,2% бычьего сывороточного альбумина на небольшой группе животных Если испытуемое Радиоактивность собранного с фильтра остатка соединение вводят внутривенно, то обычно спустя определяют количественно с помощью 5 минут следует летальная инъекция эндотелинажидкостного сцинтилляционного счетчика Пакард 1 в сравнительной группе животных При других 2200 СА способах введения это время предварительного введения соединения удлиняется, иногда до Функциональная система испытания in vitro нескольких часов для поиска антагонистов рецептора эндотелина (подтип А) Регистрируют степень выживания и эффективные дозы, которые защищают 50% Эта система является функциональным, животных в течение 24 часов и более от базирующимся на клетках испытанием для внезапной остановки сердца, вызванной рецептора эндотелина Определенные клетки, эндотелином (ED 50) если они стимулированы эндотелином 1 (ETi), показывают повышение внутриклеточной Функциональное испытание сосудов на концентрации кальция Это повышение может антагонисты рецепторов эндотелина быть измерено в интактных клетках, которые На сегментах аорты кролика после нагружены красителями с повышенной предварительного напряжения в 2д и релаксации чувствительностью к кальцию Выделенные у крыс в течение одного часа в растворе Кребса1-фибробласты, у которых был определен Хенселайта при 37°С и рН = 7,3 - 7,5 сначала эндогенный рецептор эндотелина (подтип А), снимают К+-контрактуру После промывки строят нагружают следующим образом флюоресцентным кривую доз активности эндотелина до красителем фура-2-ан после обработки максимального значения Потенциальные трипсином клетки повторно суспендируют в антагонисты эндотелина наносят на другие буфере А (120мМ хлористый натрий, 5мМ препараты из той же аорты за 15 минут до хлористый калий, 1,5мМ хлористый магний, 1мМ начального значения на кривой доз активности хлористый кальций, 25мМ HEPES, ЮмМ глюкоза, эндотелина Эффекты от эндотелина 6 рН 7,4) до плотности 2 х 10 /мл и инкубируют 30 расчитывают в % К+- контрактуры В случае минут при 37°С в темноте с фура-2-ан (2 мкм), активных антагонистов эндотелина происходит плурониксом F-127 (0,04%) и 0,2% -ным сдвиг вправо кривой доз активности диметилсульфоксидом После этого клетки Соединения по изобретению могут вводиться дважды промывают буфером А и повторно обычным образом орально или парентерально 6 суспендируют до плотности 2 х 10 /мл Постоянно (подкожно, внутривенно, внутримышечно, регистрируют при 30°С сигнал флюоресценции внутрибрюшинно) Можно вводить их также через 6 клеток с плотностью 2 х 10 /мл при соотношении носовую полость с парами или аэрозолями экстинции к эмиссии равным 380 510 К клеткам Дозировка зависит от возраста, состояния и добавляют испытуемое соединение и после веса пациента, а также от вида введения Обычно инкубирования с ETi в течение 3 минут дневная доза активного вещества составляет от определяют максимальное изменение 0,5 до 50мг/кг веса тела при оральном введении и от 0,1 до 10мг/кг веса тела при парентеральном флюоресценции Ответ клеток на ETi без введении предварительного добавления испытуемого соединения служит контролем и означает 100% Новые соединения могут применяться в виде обычных галеновых твердых или жидких форм, Испытание ЕТ-антагонистов in vivo например, в виде таблеток, покрытых оболочкой Самцов крыс SD весом 250-ЗООг таблеток, капсул, порошков, гранул, драже, наркотизируют амобарбиталом, вводят свечей, растворов, мазей, кремов или аэрозолей искусственное дыхание, ваготомизируют и Эти формы изготавливают обычным способом извлекают спинной мозг Вставляют катетры в Активные вещества могут перерабатываться Artena carotis и Vena jugulans У контрольных вместе с обычными в фармацевтике животных внутривенное введение 1мкг/кг ETi вспомогательными средствами, например, приводит к значительному повышению кровяного связующими, наполнителями, консервантами, давления, которое держится длительное время разрыхлителями, средствами для регулирования За 5 минут до введения ETi испытуемым 21 45985 22 текучести, пластификаторами, смачивающими экстрагируют для удаления непрореагировавшего средствами, диспергаторами, эмульгаторами, сложного эфира этилацетата Затем с помощью растворителями, средствами, замедляющими разбавленной соляной кислоты устанавливают выделение активного вещества, значение рН водной фазы равное 1 - 2 и экстрагируют этилацететом После сушки над антиокислителями и/или рабочими газами (см Н сульфатом магния и отгонки растворителя Sucker и др Pharmazeutische Technologie, изд смешивают остаток со смесью этиловый Тием, Штутгарт, 1991) эфир/гексан и отсасывают оставшийся остаток Полученные таким образом После сушки остается 1,85г (90%) белого фармацевтические формы содержат обычно порошка Т пл 167°С активное вещество в количестве от 0,1 до 90вес % Пример 5 Примеры получения 2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илокси)-3метокси-3,3-дифенилпропионат натрия Пример 1 Метиловый эфир 2-гидрокси-3-метокси-3,3Растворяют 1,68г (4ммоля) 2-(4,6-диметоксидифенилпропионовой кислоты пиримидин-2-илокси)-3-метокси-3,3дифенилпропионовой кислоты в 4мл 1 н Растворяют 5г (19,6ммолей) метилового натриевой щелочи и 100мл воды Раствор эфира 3,3-дифенил-2,3-эпоксипропионовой подвергают сушке вымораживанием и получают кислоты в 50мл абсолютного метанола и количественно натриевую соль введенной смешивают при 0°С с 0,1мл эфирата карбоновой кислоты трехфтористого бора Перемешивают 2 часа при 0°С и следующие 12 часов при комнатной Пример 6 температуре Растворитель отгоняют, остаток Метиловый эфир 3,3-диІшклогексил-2поглощают этилацетатом, промывают раствором гидрокси-3-метоксипропионовой кислоты кислого углекислого натрия и водой и сушат над Растворяют Юг (34,9ммолей) метилового сульфатом магния После отгонки растворителя эфира 2-гидрокси-3-метокси-3,3остается 5,5г ( 88% ) светло-желтого масла дифенилпропионовой кислоты в 50мл метанола и 50мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 1 мл Пример 2 гидрата оксида рутения (IV) в диоксане и Метиловый эфир 2-гидрокси-З-фенокси-З 3гидрируют водородом в автоклаве при ЮОатм и дифенилпропионовой кислоты 100°С Катализатор отфильтровывают, остаток Нагревают вместе 5г ( 19,6ммолей) сгущают, смешивают с этиловым эфиром, метилового эфира 3,3-дифенил-2,3промывают раствором поваренной соли, сушат эпоксипропионовой кислоты и 5,6г (бОммолей) органическую фазу и сгущают Получают 10,1 г фенола в течение 6 часов при 100°С После целевого продукта в виде масла отгонки избыточного фенола в глубоком вакууме и хроматографической очистки остатка на Пример 7 силикагеле с помощью смеси гексан/эти л ацетат Метиловый эфир 2-[ (4,6-диметоксиполучают 4,9г (77%) светло-желтого масла пиримидин-2-ил)тио]-3-метокси-3,3дифенилпропионовой кислоты Пример 3 Метиловый эфир 2-(4,6-диметокси-пиримидинРастворяют 7,16г (25ммолей) метилового 2-илокси)-3-метокси-3,3-дифенилпропионовой эфира 2-гидрокси-3-метокси-3,3кислоты дифенилпропионовой кислоты в 50мл дихлорметана, прибавляют Зг (30м молей) Растворяют 2,86г (Юммолей) метилового триэтиламина и прикалывают при перемешивании эфира 2-гидрокси-3-метокси-3,33 2г (28ммолей) хлорида метансульфокислоты дифенилпропионовой кислоты в 40мл Перемешивают 2 часа при комнатной диметилформамида и смешивают с 0,Зг температуре, промывают водой, сушат над (12ммолей) гидрида натрия Перемешивают 1 час сульфатом магния и сгущают в вакууме Остаток и затем прибавляют 2,2г (Юммолей) 4,6поглощают в диметилформамиде и прикалывают к диметокси-2-метилсульфонил пиримидина После суспензии 12,9г (75ммолей) 4,6-диметоксиперемешивания в течение 12 часов при комнатной пиримидин-2-тиола и 8,4г (ЮОммолей) кислого температуре осторожно гидролизуют с 10мл воды, углекислого натрия в 100мл диметилфомамида устанавливают уксусной кислотой значение рН = 5 После перемешивания в течение 2 часов при и отгоняют растворитель в глубоком вакууме комнатной темепературе и следующих 2 часов при Остаток поглощают 100 мл этилацетата, 60°С выливают в 1л ледяной воды и отсасывают промывают водой, сушат над сульфатом магния и образовавшийся осадок После сушки остается отгоняют растворитель Остаток смешивают с 3,19г (29%) белого порошка 10мл этилового эфира и отсасывают полученный осадок После сушки остается 3, 48г (82%) белого Пример 8 порошка Т пл 81 °С Метиловый эфир 2-гидрокси-3,3Пример 4 2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илоксиУЗметокси-3,3-дифенилпропионовая кислота Растворяют 2,12г (5ммолей) 2-(4,6-диметокси3,3-дифенилпропионовой кислоты в 50мл диоксана, смешивают с 10мл раствора 1 н калиевой щелочи и перемешивают 3 часа при 100°С Раствор разбавляют 300 мл воды и дифенилмасляной кислоты Растворяют 1,5г (5,9ммолей) метилового эфира 3,3-дифенил-2,3-эпоксипропионовой кислоты в 10мл абсолютного эфира, прикалывают к охлажденному до -78°С раствору купрата, полученного из 635мг (7 ммолей) цианида меди (I), растворенного в 10мл абсолютного этилового эфира, и 8,14мл (13ммолей) 1,6 н раствора 23 45985 24 метиллития Перемешивают 1 час при -78°С и воды При комнатной температуре дают раствору нагреться до комнатной концентрированной соляной кислотой температуры Затем разбавляют 100мл этилового устанавливают значение рН = 1,2 , после эфира и 100мл воды, эфирную фазу промывают перемешивании и разделении фаз отделяют разбавленной лимонной кислотой и раствором водную фазу и экстрагируют с 0,4л МТБ кислого углекислого натрия и сушат над Объединенные органические фазы экстрагируют с сульфатом магния Сырой продукт подвергают 0,4л воды После удаления МТБ остаток хроматографической очистке на силикагеле растворяют при кипячении в 650мл толуола и смесью циклогексан / этилацетат и получают после затравки и медленного охлаждения 250мг (16%) светло-желтого масла выкристаллизовывают продукт После Пример 9 фильтрации, промывки толуолом и сушки в 2-гидрокси-3-метокси-3,3вакуумном сушильном шкафу получают 78,7г 8-2дифенилпропионовая кислота гидрокси-3-метокси-3,3-дифенилпропионовой кислоты (выход 35%, считая на рацемат) Суспендируют 91,11г (0,5моля) бензофенона и Разделение на хиральных фазах с помощью 45,92г (0,85моля) метилата натрия в 150мл метилВЭЖХ 100%-ноеВЭЖХ 99,8% трет бутилового эфира (МТБ) при комнатной температуре После охлаждения до -10°С Пример 11 прибавляют 92,24г (0,85моля) метилового эфира 5-2-гидрокси-3-метокси-3,3хлоруксусной кислоты таким образом, чтобы дифенилпропионовая кислота (расщепление внутренняя температура поднялась до 40°С, рацемата с (5У1-(4-нитрофенил)этиламином) причем затем опять охлаждают с помощью бани Смешивают ЮОг (0,368моля) 2-гидрокси-Здо -10°С Затем перемешивают еще час без метокси-3,3-дифенилпропионовой кислоты в охлаждения при собственной температуре После 750мл ацетона и 750мл МТБ при кипячении с добавления 250мл воды и короткого обратным холодильником с 30,5г (0,184моля) (8)перемешивания отделяют водную фазу МТБ1-(4-нитрофенил)этиламина, затравливают, фазу промывают 250мл разбавленного раствора кипятят с обратным холодильником час и хлорида натрия После замены растворителя на медленно охлаждают с кристаллизацией до метанол (250мл) прибавляют раствор 1 г пкомнатной температуры Кристаллы (S-2толуолсульфокислоты в 10мл метанола при гидрокси-3метокси-3,3-дифенилпропионовая комнатной температуре Перемешивают час при кислота х (S)-1-(4нитрофеншфтиламин) собственной температуре и затем кипятят с отфильтровывают и промывают МТБ После обратным холодильником При отгонке метанола суспендирования остатка в 500мл воды и 350мл прикалывают 400г 10%-ной натриевой щелочи и МТБ устанавливают при комнатной температуре затем добавляют 60мл воды Метанол отгоняют концентрированной соляной кислотой значение до тех пор, пока температура зумпфа не достигнет рН = 1,2, после перемешивания и разделения фаз 97°С После охлаждения до 55°С смешивают с отделяют водную фазу и экстрагируют с 150мл 190мл МТБ и подкисляют 77мл МТБ Объединенные органические фазы экстрагируют с 100мл воды После отгонки 370мл концентрированной соляной кислоты до рН = 2 МТБ смешивают при нагревании с обратным После охлаждения до комнатной температуры холодильником с 390мл н-гептана и медленно отделяют водную фазу и концентрируют охлаждают до комнатной температуры с органическую фазу отгонкой 60мл МТБ Добавкой кристаллизацией продукта После фильтрации, 500мл гептана и медленным охлаждением до промывки н-гептаном и сушки в вакуумном комнатной температуры выкристаллизовывают сушильном шкафу получают 35,Ог 8-2-гидрокси-Зпродукт Крупнокристаллический твердый продукт метокси-3,3-дифенилпропионовой кислоты (выход отсасывают, промывают гептаном и сушат в 35%, считая на рацемат) Разделение на вакуумном сушильном шкафу при 40°С до хиральных фазах с помощью ВЭЖХ 100%-ное постоянного веса Выход 108г (80%), очистка с ВЭЖХ 99,8% помощью ВЭЖХ > 99,5% по площади Пример 10 8-2-гидрокси-3-метокси-3,3дифенилпропионовая кислота ( расщепление рацемата с L-ролинметиловым эфиром К 240г 57%-ного метанольного раствора гидрохлорида L-пролинметилового эфира (0,826моля) прикапывают при комнатной температуре 148,8г 30%-ного метанольного раствора метанолята натрия ( 0,826моль), 2,4 л МТБ и 225г (0,826моля) 2-гидрокси-З-метокси3,3-дифенилпропионовой кислоты После отгонки 2680мл смеси метанол-МТБ и одновременного прикалывания 2,4л МТБ медленно охлаждают до комнатной температуры, кристаллы (R-2-гидрокси3-метокси-3,3-дифенилпропионовая кислота х Lпролинметиловый эфир) отсасывают и твердое вещество промывают 150мл МТБ Фильтрат сгущают отгонкой 1,5л МТБ и смешивают с 1,0л Пример 12 Бензиловый эфир 3-метокси-2-(4-метокси-6,7дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-илокси)-3,3дифенил-пропионовой кислоты Растворяют 24,48г (ЭОммолей) З-метокси-3,3дифенил-2-гидроксипропионовой кислоты в 150мл диметилформамида и смешивают с 13,7г (99ммолей) карбоната калия Суспензию перемешивают ЗОминут при комнатной температуре Затем прикалывают за 5минут 10,7мл (ЭОммолей) бензилбромида и продолжают перемешивать еще час, при этом температура поднимается до 32°С К этой смеси добавляют последовательно 24,84г (180ммолей) карбоната калия и 20,52г (ЭОммолей) 2-метансульфонил-4-метокси-6,7дигидро-5Н-циклопентапиридина и перемешивают 3 часа при 80°С 25 45985 26 Для обработки разбавляют содержимое колбы циклопентапиримидин около 600мл воды, осторожно подкисляют К 20г (110ммолей) 2-метилсульфонил-6,7концентрированной соляной кислотой и дигидро-5Н-циклопентапиримидина прибавляют прибавляют 250мл уксусного эфира Выпадает 255мл хлорокиси фосфора и перемешивают 3 31,4г кислого продукта, который часа при 80°С Хлорокись фосфора отгоняют, остаток разлагают льдом и отсасывают выпавшие отфильтровывают Из маточника выделяют кристаллы Получают 18,5г коричневатого сложноэфирную фазу, водную фазу еще раз твердого вещества экстрагируют этилацетатом и сгущают объединенные органические Пример 17 фазы Маслянистый остаток (19г) чистят 4-метокси-2-метилсульфанил-6,7-дигидро-5Нхроматографически (циклогексан/этилацетат = циклопентапиримидин 9/1) и получают дополнительно еще 10,5г кислого Растворяют 18,05г (ЭОммолей) 4-хлоро-2продукта метилсульфанил-6,7-дигидро-5Нциклопентапиримидина в 200мл метанола При Общий выход 41,9г (82,2 ммоль) > 91% 45°С прикалывают 16,7г метилата натрия ( в виде Тпл 143 -147°С Масс-спектр МН + = 511 30%-ного раствора в метаноле) и перемешивают 2 Пример 13 часа Реакционный раствор упаривают, 3-метокси-2-(4-метокси-(6,7-дигидро-5Нпоглощают в этилацетате, подкисляют циклопентапиримидин-2-илокси)-3 3разбавленной соляной кислотой и этилацетатный дифенилпропионовая кислота экстракт упаривают Остается Растворяют 40г (78,4ммоль) бензилового 15,6г масла эфира 3-метокси-2-(4-метокси-6,7-дигидро-5Нциклопентапиримидин-2-илокси)-3,3-дифенил'Н-ЯМР ( д и мети л сульфоксид) пропионовой кислоты в 400мл смеси этилацетат / 5 = 2,1 ( квинтет, 2Н), 2,5 ( с, ЗН), 2,8 (дт, 4Н), метанол ( 4 1 ), смешивают с около 500мг 3,9 (с, ЗН ) ч/млн палладия на активированном угле (10%) и Пример 18 обрабатывают водородом до прекращения 2-метилсульфонил-4-метокси-6,7-дигидро-5Нпоглощения газа Катализатор отфильтровывают, циклопентапиримидин раствор упаривают и остаток Растворяют 15г (76,2ммолей) 4-метокси-2метилсульфонил-6,7-дигидро-5Нперекристаллизовывают из этилового эфира циклопентапиримидина в 160мл смеси ледяная Пример 14 уксусная кислота /метиленхлорид (1 1) и Этиловый эфир 25-3,3-дифенил-оксиран-2смешивают с 1,3г вольфрамата натрия При 35°С карбоновой кислоты прикалывают 17,5мл (170ммолей) 30%-ного Растворяют 2,57г (10,2ммолей) этилового раствора перекиси водорода Затем разбавляют эфиоа 3,3-дифенил-акриловой кислоты и 464мг 4500мл воды и 100мл метиленхлорида, фенилпиридин-К-оксида в 24мл метиленхлорида и органическую фазу отделяют, сушат и упаривают смешивают с 432мг (6, мол %) хлорида (5,5)-(+)Остается 14г масла, которое N,N 1-бис(3,5-ди-трет -бутилсалицилид)-1,2циклогександиамино-марганца (III) При выкристаллизовывают из этилового эфира 'Н-ЯМР (дейтер хлороформ), охлаждении льдом прибавляют 6,4мл 12%-ного 5 = 2,2 ( квинтет, 2Н ), 3,0 ( дт, 4Н ), 3,3 ( с, раствора гипохлорида натрия, перемешивают 30 ЗН), 4,1 (с, ЗН)ч/млн минут при охлаждении льдом и в течение ночи при комнатной температуре Реакционный раствор Пример 19 разбавляют водой до 200мл, экстрагируют 1-бензолсульфонил-3-(4,6этиловым эфиром, сушат и упаривают Получают диметоксипиримидин-2-илокси)-4-метокси-4,42,85г бесцветного масла После очистки с дифенил-бутан-2-он помощью ВЭЖХ (циклогексан этилацетат = 9 1) Растворяют 0,37г (2,4ммоля) получают 1,12г масла с соотношением фенилметансульфона в 10мл сухого энантиомеров около 8 1 в пользу Sтетрагидрофурана, затем прикалывают при -70°С 2 эквивалента бутиллития (2,94мл, 1,6 молярный конфигурации раствор в гексане) Через час при -70°С 'Н-ЯМР (дейтер хлороформ), прикалывают 1г (2,4ммоля) метилового эфира 25 = 1,0 (т, ЗН), 3,9 (м, ЗН), 7,3 (м, ЮН) (4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-3-метокси-3,3Пример 15 дифенилпропиновой кислоты, растворенного в 2-метилсульфонил-6,7-дигидро-5Н5мл тетрагидрофурана Реакционную смесь циклопентапиримидин-4-ол перемешивают 1 час при -70°С , 1 час при -10°С и К 29,6г (528ммолей) калиевой щелочи в 396мл затем нагревают до комнатной температуры метанола прибавляют последовательно 46,9г (ЗЗОммолей) метилового эфира циклопентанон-2Для обработки прикалывают около 10мл карбоновой кислоты и 53,5г (192ммоля) сульфата насыщенного раствора хлористого аммония, 5-метилизотиомочевины и перемешивают в тщательно экстрагируют этилацетатом, течение ночи при комнатной температуре объединенные органические фазы промывают Ревакционную смесь подкисляют 1 н соляной насыщенным раствором хлористого натрия и кислотой и разбавляют водой Выпавшие сушат над сульфатом натрия После сушки и кристаллы отфильтровывают и сушат Получают концентрирования очищают полученный остаток 20г кристаллов хроматографией на силикагеле ( н-гептан / этилацетат 15% -> 30%) и затем с помощью Пример 16 ВЭЖХ на силикагеле марки RP (ацетонитрил / 4-хлоро-2-метилсульфонил-6Л-дигидро-5Н 27 45985 28 вода + трифторацетат) В качестве продукта Растворяют 0,5г (1 .Зммоля) нитрила получают 0,Зг белого аморфного порошка полученного выше соединения в 10мл толуола, последовательно прибавляют 85мг (1,Зммоля) Пример 20 азида натрия и 460мг (1,4ммоля) 3,3-дифенил-оксиран-2-карбонитрил трибутилоловохлорида и затем смесь нагревают Суспендируют 3,1 г (54,0ммоля) метилата около 40 часов с обратным холодильником После натрия в 20мл сухого тетрагидрофурана, затем охлаждения разбавляют этилацетатом, прикалывают при -10°С смесь из 5г (27,4ммолей)бензофенона и 4,2г (54,9ммоля) промывают 10%-ным водным раствором хлорацетонитрила Реакционную смесь фтористого калия и раствором хлористого натрия После сушки над сульфатом магния и сгущения продолжают перемешивать 2 часа при -10°С, остается 1,0г желтого масла, которое очищают на затем выливают на воду и многократно силикагеле ( н-гептан / этилацетат) После экстрагируют етилацетатом Объединенные сгущения фракций получают 60мг производного органические фазы сушат над сульфатом натрия, 1Н-тетразола и 110мг производного 1-метилсгущают и полученный остаток очищают тетразола, оба в виде белых аморфных твердых хроматографией на силикагеле (н-гептан / веществ этил ацетат) Выход 1,2г(20%) 5-[2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илокси)-3метокси-3,3-дифенил)-пропил]-1Н-тетразол 'Н-ЯМР (дейтер хлороформ) 5 = 3,9 (с, 1Н), 7,4-7,5 (м, 10 Н )ч/млн Масс-спектр (ионизация электрораспылением) Пример 21 435 (М+Н + ) 2-гидрокси-3-метокси-3,3-дифенил'Н-ЯМР (дейтер хлороформ) пропионитрил 5 = 3,28 ( с, ЗН ), 3,85 ( с, 6Н ), 5,75 ( с, 1Н ), 7,25-7,40 (м, ЮН), 7,50 (с, 1Н)ч/млн Растворяют 6,5г (29,4ммолей) 3,3-дифенилоксиран-пропионитрила в 60мл метанола и 5-[2- (4,6-диметокси-пиримидин-2-илокси) -3 смешивают при 0°С с 2мл раствора метокси- 3,3 -дифенилУпропил]-і-метилтетразол бортрифторида с этиловым эфиром Реакционную Масс-спектр (ионизация смесь снова перемешивают 1 час при 0°С, затем электрораспылением) 471 (М+Н + ) продолжают перемешивать при комнатной 'Н-ЯМР (дейтер хлороформ) температуре в течение ночи Для обработки 5 = 3,00 ( с, ЗН ), 3,35 (с, ЗН ), 3,80 ( с, 6Н), разбавляют диэтиловым эфиром, промывают 5,75 (с, 1Н), 7,30-7 40 ( м, 1Ш) насыщенным раствором хлористого натрия, Пример 24 органические фазы сушат над сульфатом натрия 2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илоксиУЗи сгущают В качестве остатка получают 7,3г метидсульфинил-3,3-дифенил-пропионовая белого аморфного порошка, который может кислота непосредственно использоваться для дальнейших Вносят 1,2г (2,9ммолей) 2-(4,6-диметоксиреакций пиримидин-2-илокси)-3-метил-сульфанил-3,3дифенил-пропионовой кислоты в 15мл ледяной 'Н-ЯМР (дейтер хлороформ), уксусной кислоты при 0°С и прикалывают 294мкл 5 = 2,95 ( шс, ОН ), 3,15 (с, ЗН), 5,3 ( с, 1Н ), 30%-ной перекиси водорода Перемешивают в 7,3-7,5 (м, Ю Н ) ч/млн течение ночи при комнатной температуре, Пример 22 выливают на воду, экстрагируют дихлорметаном и 2-(4,6-диметокси-пиримидин 2-илокси) 3промывают растворами тиосульфата натрия и метокси-3,3-дифенил-пропионитрид поваренной соли После сушки выделяют 1 г Растворяют 7,3г (28,8ммолей) 2-гидрокси-Звещества в виде белой пены метокси-3,3-дифенилпропиони-трила в 90мл диметилформамида и смешивают с 4г Пример 25 (28,8ммолей) карбоната калия и 6,3г (28,8ммоль) 2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илоксиУЗ2-метансульфонил-4,6-диметокси-пиримидина метилсульфинил-3,3-дифенил-пропионовая Смесь перемешивают около 12 часов при кислота комнатной температуре, затем выливают на воду Вносят 0,6г (1,45моля) 2-(4,6-диметоксии экстрагируют этилацетатом Объединенные пиримидин-2-илокси)-3-метил-сульфинил-3,3органические фазы снова промывают водой, дифенил-пропионовой кислоты в 15мл ледяной сушат и сгущают Полученный остаток очищают уксусной кислоты при комнатной температуре и затем на силикагеле ( н-гептан / этилацетат) прикалывают 294мкл 30%-ной перекиси водорода Перемешивают в течение ночи при комнатной Выход 6,9 г белого аморфного порошка температуре, затем нагревают еще 3 часа при Масс-спектр ( метод бомбардировки 50°С, выливают на воду, экстрагируют быстрыми атомами) (М + Н+) дихлорметаном и промывают растворами 'Н-ЯМР (дейтер хлороформ), тиосульфата натрия и поваренной соли После 5 = 3,3 ( с, ЗН ), 4,95 ( с, 6Н), 5,85 ( с, 1Н), 6,3 ( сушки выделяют 400 мг твердого белого с, 1Н), 7,3-7,5 (т, Ю310Н) ч/млн вещества Пример 23 5-[2-(4,6-диметокси-пиримидин-2-илоксиУЗАналогично получают приведенные в таблице метокси-3,3-дифенил)-пропил1-1Н-тетразол 1 соединения Таблица I R №. 1-1 1-а 1-3 Ъ-4 1-5 MS 1-7 !-« 1-9 1-19 1-11 1-12 МЗ 1-М R* R*,R* фенил он он он он он он » » и •і » •і CHi-CHi-SOrCHfCH,»! ОН ОИ 1-39 он он он МО Мї М2 он мз он 1-44 он мз он 1-46 аи 1-4? он 1-48 он 1-4» он ом 1-50 1-5І (Ж ct^cHi-sorCWaijh „ Й-ПрОПІМ .ст бутал » іткіііяіропиа '•> тошоїкнтня ииыкжжснд >> на он мз он он І-И он KM он R он он №. 1-16 t-17 1-І8 1-1» МО t-гі 6—г (CKjbC-CHrCHa • • (СНзЬСИ-СНгСН^СНз • • НОЧЯ^СНі .» НОгСЧСНїЬ шкяопрсшашеїшкв Н .. он .. он он он ., йти >, фення „ ОМе •' •' он он 4-нстия^-фе»ил 4-мспш-О-фенна 5-этилфошя їиегкяфсния он он ои " R'.R* фснші R* R* ОМе ОМе ОМе R* X Y Z ОМе о о о о оме ОМе сн сн сн 0 0 и сн о о ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе оа ов R* ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОЕі ОМе ОМе ОМе ОМе OMs ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе сн сн ОМе ОМе с-снсснзЬ ОМв ОМе C-CWOijh NH4)CH, сн ОМе ОМе R1 сн сн сн ist о 0 81 рам. 182 S 168 0 $ о о о о о о о о 0 о о о о о X Y сн ОМе сн ШЖ&сНг-С ОМе ОМе ОМе ОМе ОБІ ОМе ОМе OMt ОМе ОМе ОМе ОМс їм о 0 о о о о о о о о о о а о о о о о о о о о о о о 0 о о о 0 о 0 о 0 о о 0 о о о о о 0 сн ОМе сн сн сн сн сн сн сн сн сн сн сн сн О-СН(СНЇ)-СНЇС OMt ОМе ОМе сн ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе сн сн сн сн Г Т іш.щетсікшфевд(іі 3.4-диоксометалеыфе»щ ї-4,5-ір*оістгжсифеїшя бяпия 2'хлорбеязия ї-6ромбеязип 4-фтор6еипнш 2мсіилбеязил ОМе ОМе ОМА ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе сн ОМе ОМе сн сн сн сн сн сн сн сн сн сн сн сн ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе он он 1-54 MJ он 4-я-юпропмлбензнл ОМе ОМе ОМе ОМе (Ж *-нтропр«шл6ензка ОМе ОМе US6 он он он 2-Ме-5-ііропнл6ешкш ОМе OEt ОМе OEt ОМе ОМе І-58 сн ОМе £-52 1-53 ї-ет CM ОМе Т-ш.*С 81 >. > j 4-Ме-2-ЩКвСМа6агаил &сн=сн-с сн сн сн сн сн сн о о S о 0 о о о о о о о 0 о 0 0 о о о о о о 0 0 о 0 0 о о о о о о 0 о 0 о о о о Т іш.«С 31 NL И» 1-60 ш R > он он ОМв і-а он 1-43 он МИ он H S он 1-66 он І-«7 он 1-68 он И» он МО он 1-71 он 1-П он 1-73 он ї~74 |_76 1-77 1-78 1-79 ко он он он он он он -83 -83 он он -84 он 1-85 он 1-86 он -S? он 1-88 он -89 он -90 он 1-91 он 1-92 он 1-93 он 1-S4 он 1-9S он 1-96 он 1-97 он 1-98 он 1-99 он І-ІОО он 1-101 он і іоа он [ R* 4-фіорфеюш 3,4-даокі м ИСІНД и-щєяаля • > і> мепш осжснгіом: » оо О№ ОМе ОМе ОМе ОМе ОИе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе сн З-хлгорфсяягг этна ОМе 2-фторфснвл КСІИІ ОМе СН ООЬ-СНгС СН СН О-СН=СН-С СН .> ОМе ОМе ОМБ СН ОМе „ » . . > ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОМе ОЄІ сн сн сн сн сн сн '> /і ОМЕ ОЄі СН Z-Ме-О-Фяшл 3, 4-шаспжшфенил І. бензия иетнп фения >, '> JJ •> 4-фторфеяііа фемнл н иетнп Me О-СНЇ-СНЇ-С О-СНг-СН2-С O-CH II V ч этил ОМе •1 >J Me Me .. » El El Me Me C-CHj ІМ-1М разл Z )О ї О > о )О )О > о ) О > о СНзСНг-СНгС СНі СНі СН2-СН2-С СНі-СНг-СНг-СНі-С метил '-, 163-165 разі. 0 0 136 рази 149 151 разя 1S7 рам. 33 1 № t ПОЗ ж эн MM MOS if.R* ж мое эн МЮ MM MIS ми МП К* фсявл R мстяа OMc Т шг=С о CH F О I0 CHrC ОМе фвшж X CH MB ОМс щвслогжжл ОМе CH CH s OCH, ч OCHJ OCH) .. ОСИ) OCH, OCHj ОСНз ОСИ, OCH, ОСИ) ОСНз a=j CFj СИ CH CH N CH ЭТИЛ ОСНз CFj CH прмшл OOP, CH > 0 ) S OCH] оси, изо-кропнл OCHj CH, CH > 0 OCjHs втор бутаи ОСНз а CH і О пегая » ОСНз ОСНз CH OCHj OCHi CH эо эо эсн, эн ONfCHjh Q-CHi-C=CH 4-бромфгШ1В феявж и .. 2-фторфеяил Mte ОСИ} М И OCJHJ мн ми 34 J OCHj I-IO7 мое 45985 он OH(CHih >Ї 2-неіиафсннл Мів ONfCBbh M B ON=C(CHs)i М20 ONCCHjh MM ON=C(CHjh МП ONSQ&Hj !-Ш Шфяшл М И OCiHs Nr. R ! > s > 0 ) 0 J 0 0 OCH) феяшг 2-гцпроксифаии OCHj {-феяилпрова! 3-ш OCF 3 CH N эо OCHj мстил ОСНз CH, N OCHj Cl N ОСНз ОСНз СНэ CH, CH CH эо эо 3-CFi- » 2-фгорфсяил N R*.RJ CH DО OCF) CH ОСН) CH) CH ОСН) CH феешш а 0 S 0 О S О ОСНз OCHj CH О О • • OCHj OCH, CH мели 'J 2 -CHj-СНКЖІ-С фениа CH OC»tCHj N CFj OCFs N 0 О О о S О S OCHj CHj OCHj а 0 о 0 о S о S S S S 0 S € о OCHJ OCHJ 4-тішввоши OCH) >? 2-пирмошя оаь 2-пщхжснфсяіи 3-СВ-фаош ОДфснкн 4-даметїмаіішофсяип ON» феюиі фсяня •і OCH, » 0 о оо OCHj .-. OlfcCtCHjh NH-SOrCsHs У Z сн -а^сн^сЦгС RJ OCHj OCHJ фенил X R* OCHj N N CH CH OCHj OCH) OCHJ ч OCHj OCHJ OH ,, CF3 CFj м» мео OCHj ., oc% OOF) CH CH CHj CHj сн а а сн CF, N OCiH» .1 М«1 CW(CHjh и I-16Z oifeaafj)! •1 не NHSOjCsHs 1-164 OH МЫ OH Ыбб OH мя I-16S OH OH 5 OCHj O-CHrCnC use о 4-бромфяиш 4-гяааояаа .. NH-SO 3*VCHl о 2-шметалаівшофсши З-гидроксифеинж 4-трифюрііепівфгииа OCHj N -ОСНгСНг о а о а о S о ч 2-оксвзоши OCH, » метв CHj CHj CH 0 О OCH) OCH) сн с о овклогжаи » фення •> •• OCH) NfCHjh OCH, CHrCHrCH-C N{CH 3 h OCH) сн сн S S С о с о с so* T.fflL°C 35 № R' 45985 R R X Y OCHj OCH, CH 0 SOj ї-171 OMe OMe OMe ОІ 0 О СНг-CHjXHiC и и о о 2 3-фторфездл он п 6 уели R 1-169 ОН НТО ОН 36 1 Mr R*R» Me -172 ОН 4-фторфеяия Me OMe 1-173 (Ж 3-мстоксяфеяия Me OMe Me OMe Et HCMTHrCH] OME Me он .. ч i-m (Ж Ы7в он Ї-ІТІ ОН І-І79 феяид ои Ofe-CHi-CHj-C OMe CHrOJrCHrC CHrCHj-CHrC OMe NMej OMe N OMe Me СИ GMe CH OMe OMe OMe Me OMe OMe CH Me OMe OMe CH Me OMe OMe CH Me OMe OMe CH Me Me OMe OMe OMe CH OMe CH Me Me OMe Me OMe OMe CH R> X i-ra он » ч ї-фторфсяна Me NMet OMe Me 1-ШО NH-SOj-феши фскнл Me • > Me І - Ш OH1-SO2- феиня НИ t-18t NHSOrMe CHi-SOi-Me MS* -CN ИИ » 1-186 NH-SOj-фения М87 N -мепштетразол 1-МИ ОН» М» CH « о-фгор