Похідні заміщеного бензамідину

1 Производные замещенного бензамидина общей формулы (І) где А представляет собой группу формулы -O-CmbWXr , (II) где m означает 2-6, а Xi означает группу формулы (Ш) (IV) где Хг означает группу -О-СпЬЬп-, Хз означает группу -СпЬЬп-О-, где п означает 1 или 2, Ri означает гидроксил, COR7, COOR7, R2 означает алкил с 1-6 атомами, -CRsRe-apnn или водород (если А означает остаток формулы (III) или если Xi означает остаток формулы (III)), a также алкоксил с 1-6 атомами углерода (если А означает группу формулы (II), m имеет вышеуказанное значение и Xi означает группу формулы (III)), R3 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода (при условии, что R2 означает -CRsRe-apnn или если Х-і, означает группу формулы (III)), R4 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, Rs и R6 означают алкил с 1-4 атомами углерода, R7 означает алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами углерода, арил, гетероарил с атомом азота в качестве гетероатома, аралкил, при условии, что если А означает группу -O-CmH2mXi, где m означает целое число 2, 3 или 4, Xi означает группу формулы R2 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, R3 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода, R4 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, то Ri не означает гидроксил 2 Производные замещенного бензамидина по п 1 общей формулы (I), где арил означает фенил или фенил, замещенный гидроксилом, гетероарил означает пиридил, пиридазинил, пиримидил или пиразинил 3 Производные замещенного бензамидина по п 1 или 2 общей формулы (I), где А, т , п, Хг, Хз и Ri имеют указанное значение, Xi означает группу формулы (III), R2 означает алкил с 1-6 атомами углерода, CRsRe-apnn или алкоксил с 1-6 атомами углерода (если Xi означает группу формулы (III)), R3 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкоксил с 1-6 атомами углерода (если R2 означает -CRsRe-apnn), R4 означает водород, Rs и R6 означают алкил с 1-3 атомами углерода 4 Производные замещенного бензамидина по п 1 или 2 общей формулы (I), где Xi означает группу формулы (III), R1 означает группу COOR7, R2 означает алкил с 1-6 атомами углерода или О ю ГО Ю 45351 F 3 означает водород, алкил с 1-6 атомами углеро? фенилэда или алкоксил с 1-6 атомами углерода (если F 2 ? тил)феноксиметил]бензилокси}фенил)метил]амин означает -CRsRe-apnn), 8 Производное замещенного бензамидина общей R4 означает водород, формулы (І) по п 1, представляющее собой (этоксикарбонилимино-(4-{3-[4-(1 -метил-1 R5, R6 означают алкил с 1-3 атомами углерода, R7 означает алкил с 1-6 атомами углерода, аралфенилэкил или циклоалкил с 5-7 атомами углерода тил)феноксиметил]бензилокси}фенил)метил]амин 5 Производное замещенного бензамидина общей 9 Производное замещенного бензамидина общей 1 формулы (І) по п 1, представляющее собой (меформулы (I) по п 1, представляющее собой (З токсикарбонилимино-{4'-[2-(2пиридилкарбонилимино-(4-{3-[4-(1 -метил-1 пропилфенокси)этокси]-бифенил-4-ил}метил)амин фенилэтил)феноксиметил]бензилокси}фенил)метил]амин 6 Производное замещенного бензамидина общей формулы (І) по п 1, представляющее собой (бен10 Производное замещенного бензамидина обзилоксикарбонилимино-{4'-(2-(2щей формулы (І) по п 1, представляющее собой пропилфенокси)этокси]бифенил-4-ил}метил)амин [этоксикарбонилимино-(4-{3-[4-(1 -метил-(4'гидро7 Производное замещенного бензамидина общей формулы (І) по п 1, представляющее собой [гидкси)фенилэтил)феноксиметил]бензилокси}фенил) роксиимино-(4-{3-[4-(1 -метил-1 метиліамин Изобретение относится к производным замещенного амидина, обладающим биологической активностью, в частности к новым производным замещенного бензамидина, обладающим биологической активностью, в частности антагонистическим действием на рецепторы лейкотриена В4 Известны производные замещенного бензамидина, обладающие антагонистическим действием на рецепторы лейкотриена В4 (см заявку WO 93/16036, кп С07С 257/18 А 61 К 31/35, 19 08 1993г) Задачей изобретения является расширение арсенала производных замещенного бензамидина, обладающих антагонистическим действием на рецепторы лейкотриена В4 Поставленная задача решается предлагаемыми производными замещенного бензамидина общей формулы (I) вышеуказанное значение и Xi означает группу формулы (III)), R3 означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкоксил с 1 - 6 атомами углерода (при условии, что R2 означает -CRsRe-apnn или если Xi означает группу формулы (III)), R4 означает водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода, Rs и R6 означают алкил с 1 - 4 атомами углерода, R7 означает алкил с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода, арил, гетероарил с атомом азота в качестве гетероатома, аралкил, при условии, что если А означает группу -О-СтН2т-Хг, гдеm означает целое число 2, 3 или 4, Xi означает группу формулы (I) где А представляет собой группу формулы -О-С„Н гв -Х, (II), где m означает 2 - 6, а Xi означает группу формулы или группу формулы (111) где Хг означает группу -О-СпНгп-, Хз означает группу -Cnbbn-O-, где п означает 1 или 2, Ri означает гидроксил, COR7 COOR7, R2 означает алкил с 1 - 6 атомами, -CR5R6арил, или водород (если А означает остаток формулы (IV) или если Xi означает остаток формулы (III)), а также алкоксил с 1 - 6 атомами углерода (если А означает группу формулы (II), m имеет R2 означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, R3 означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкоксил с 1 - 6 атомами углерода, R4 означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, то Ri не означает гидроксил Вышеупомянутый арил предпочтительно означает фенил, замещенный гидроксидом, а гетероарил - пиридил, пиридазинил, пиримидил или пиразинил В первую группу предпочтительных производных замещенного бензамидина вышеприведенной общей формулы (I) входят соединения, у которых А, т , п, Хг Хз и Ri имеют указанное значение, Xi означает группу формулы (III), R2 означает алкил с 1 - 6 атомами углерода, CRsRe-apnn или алкоксил с 1 - 6 атомами углерода (если Xi означает группу формулы (III)), R3 означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода или алкоксил с 1 - 6 атомами углерода (если R2 означает -CRs 45351 F?4 означает водород, Rs и F?6 означают алкил с 1 - 3 атомами углерода Во вторую группу предпочтительных производных замещенного бензамидина вышеприведенной общей формулы (I) входят соединения, у которых Xi означает группу формулы (III), Ri означает группу COOR7, R2 означает алкил с 1 - 6 атомами углерода или -CRsRe-apnn, R3 означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода или алкоксил с 1 - 6 атомами углерода (если R2 означает -CRsRe-apnn), R4 означает водород, R5, R6 означают алкил с 1 - 3 атомами углерода, R7 означает алкил с 1 - 6 атомами углерода, аралкил или циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода В частности предпочитаются производные замещенного бензамидина вышеприведенной общей формулы (1), выбранные из группы, включающей (метоксикарбонил-имино-{4'-[2-(2пропилфенокси)-этокси]-бифенил-4-ил}метил)амин, (бензилоксикарбонил-имино-{4'-[2-(2пропилфенокси)-этокси]-бифенил-4-ил}метил)амин, [гидрокси-имино-(4-{3-[4-(1-метил-1фенилэтил)-фенок-симетил]-бензилокси}фенил)метил]-амин, (этоксикарбонил-имино-(4-{3-[4-(1метил-1-фенилэтил)-феноксиметил]бензилокси}фенил)-метил]-амин, [З1пиридилкарбонил-имино-(4-{3-[4-(1-метил-1фенилэтил)-феноксиметил]-бензилокси}фенил)метил]-амин и (этоксикарбонил-имино-(4-{3-[4-(1метил-(4'-гидрокси)фенилэтил)-феноксиметил]бензилокси}фенил)-метил]амин Новые соединения могут содержать один или несколько хиральных центров Поэтому изобретение относится также к рацематам, чистым энантиомерам или обогащенным энантиомерами формам, в случае необходимости в виде пар диастереомеров Изобретение также охватывает возможные таутомеры (с остатком -C(NH)-NHRi) Новые соединения можно получать по известным способам, например нижеследующим 1 Взаимодействие амидина формулы (VI, где A, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение, с соединением формулы L-R'i (VI), где R'i имеет то же самое значение, что и Ri за исключением гидроксила, a L означает нуклеофильную удаляемую группу как, например, атом галогена (например хлор, бром) или ацилоксил Реакцию целесообразно осуществляют в среде растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран, хлористый метилен, хлороформ или диметилформамид, предпочтительно в присутствии основания, такого, как, например, карбонат натрия, карбонат калия или натровый щелок, или в присутствии третичного органического основания, такого, как, например, три-этиламин, N-этилдиизопропиламин, N-метилморфолин или пири дин, которые могут одновременно служить в качестве растворителя, при температурах между -30 и +100°С, предпочтительно, однако, при температурах между -10 и +80°С 2 Взаимодействие соединений формулы где R2, R3, и R4 имеют вышеуказанное значениє, с производным бензамидина формулы NR, (Vlil) NH, или L-C.H т. где L, m, п, Х-і, Хз и Ri имеют вышеуказанное значение 3 Взаимодействие соединений формулы н-х,где X i R1 и R2 имеют вышеуказанное значение, с соединением формулы (X!) или