Комбінація рофлуміласту та r,r-формотеролу для лікування захворювань дихальних шляхів

1. Лікарський засіб, який включає рофлуміласт, фармацевтично прийнятну сіль рофлуміласту або N-оксид рофлуміласту та R,R-формотерол або фармацевтично прийнятну сіль R,Rформотеролу, у вигляді єдиної комбінованої форми або розділеної. 2. Лікарський засіб за п. 1, який включає рофлуміласт та R,R-формотерол або фармацевтично прийнятну сіль R,R-формотеролу. 3. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 1, 2, який являє собою єдину комбіновану форму. 4. Лікарський засіб за п. 3, який являє собою єдину комбіновану форму для перорального застосування. 5. Лікарський засіб за п. 3, який являє собою єдину комбіновану форму, призначену для інгаляції. 6. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 1, 2, який являє собою комбінацію діючих речовин, що є розділеною. 7. Лікарський засіб за п. 4, який являє собою єдину комбіновану форму, призначену для перорального застосування, яка містить рофлуміласт в добовому дозуванні від 100 до 500мкг й R,R-формотерол або фармацевтично прийнятну сіль R,Rформотеролу в добовому дозуванні від 10 до 120мкг. 8. Лікарський засіб за п. 6, який являє собою комбінацію діючих речовин, що є розділеною, яка включає рофлуміласт у вигляді препарату, призначеного для перорального застосування, і R,Rформотерол або фармацевтично прийнятну сіль 2 (19) 1 3 83017 4 14. Застосування за будь-яким з пп. 12, 13, в якому лікарський засіб являє собою єдину комбіновану форму діючих речовин. 15. Застосування за будь-яким з пп. 12, 13, в якому лікарський засіб являє собою комбінацію діючих речовин, що є розділеною. 16. Застосування за п. 12, в якому лікарський засіб являє лікарський засіб за будь-яким з пп. 1-11. 17. Застосування за будь-яким з пп. 12-16, в якому захворювання дихальних шляхів включають бронхіт, обструктивний бронхіт, спазматичний бронхіт, алергічний бронхіт, алергічну астму, бронхіальну астму та ХОЗЛ. 18. Застосування за п. 17, в якому захворюванням дихальних шляхів є бронхіальна астма. 19. Застосування за п. 17, в якому захворюванням дихальних шляхів є ХОЗЛ. Даний винахід стосується комбінації відомих діючих речовин, призначеної для застосування в терапевтичних цілях. Речовини, які використовуються у запропонованій у винаході комбінації, являють собою відому діючу речовину, яка належить до класу інгібіторів PDE, і діючу речовину, яка належить до класу агоністів р2-адренорецепторів. їх комбіноване застосування в передбачених винаходом терапевтичних цілях, не було відомо з рівня техніки. У [міжнародній заявці WO01/13953 (патент US 6,624,181)] описана комбінація сполуки із класу інгібіторів PDE і сполуки із класу агоністів 02адренорецепторів, призначена для лікування захворювань респіраторного тракту. У [патенті US 6,288,118] описане лікування легеневих захворювань, таких, як хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ) або астма, шляхом введення в організм інгібітора фосфодіестерази 4-го типу, у сполученні з бета-адренергічним бронхолітичним засобом. У статті, опублікованій в [Current Opinion in Investigational Drugs, 2002, 3(8), cтop. 1165-1170], докладно описаний інгібітор PDE4, рофлуміласт. У міжнародній заявці WO98/35683 описана композиція, яка містить легеневий сурфактант і рофлуміласт. В огляді, опублікованому в [Expert Opin. Ther. Patents, (2002) 12(1), стор. 5363], проаналізована патентна література, яка стосується бронхолітичних засобів, за період із січня 1998 по серпень 2001 року й наведені приклади сполук для різних класів речовин, у тому числі й інгібітор PDE4 рофлуміласт. У [патенті US 5,795,564] описані спосіб і композиція, у яких застосовується чистий (R5R) ізомер формотеролу. У [міжнародних заявках WO02/066422 й WO02/076933] описані деякі нові агоністи Ргадренорецепторів та їх застосування при лікуванні захворювань дихальних шляхів. У [міжнародній заявці WO02/67741] описаний чистий (S,R) ізомер формотеролу і його застосування. У [міжнародній заявці WO02/088167] описані деякі похідні андростану і їх комбінації, зокрема, комбінації з агоністами b 2-адренорецепторів. Даний винахід стосується композицій і способів для запобігання або зменшення появи симптомів легеневих захворювань, або для лікування або зниження тяжкості легеневих захворювань. Зокрема, він стосується композицій і способів для лікування легеневих захворювань, опосередкованих фосфодіестеразою 4-го типу (PDE4), шляхом введення в організм інгібітора PDE4 разом з іншим фармакологічно активним засобом, який впливає на легеневу функцію. Відповідно до цього, в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати терапію дихальних шляхів, яка задовольняла б наступним умовам: - Виражена протизапальна дія - Явна розслаблююча й розширювальна дія на бронхи - Хороша біодоступность при пероральному прийомі, принаймні, щодо інгібітора PDE4 - Незначні побічні ефекти - Хороша придатність для тривалого лікування - Сприятливий вплив на підвищену активність бронхів Відповідно до винаходу, було виявлено, що комбіноване застосування інгібітора PDE4, рофлуміласту, і агоніста рг-адренорецептора, R, Rформотеролу, повною мірою задовольняє перерахованим вище умовам, особливо завдяки тому, що комбінація двох вказаних сполук діє синергетично, тобто вплив вказаної комбінації сильніший, ніж сумарний вплив окремих сполук. Перший об'єкт згідно із даним винаходом стосується способу запобігання появи або зменшення симптомів легеневих захворювань, або лікування або зменшення тяжкості легеневого захворювання шляхом введення в організм пацієнта, який потребує такого лікування, ефективної кількості рофлуміласту й R,R-фopмoтepoлy, або у вигляді єдиної комбінованої лікарської форми, або окремо, або окремо й послідовно, один відразу за іншим або через порівняно тривалий проміжок часу. Даний винахід також стосується далі композиції для запобігання появи або зменшення симптомів легеневих захворювань або для лікування або зменшення тяжкості легеневого захворювання, яка включає ефективну кількість рофлуміласту, ефективну кількість R,R-фopмoтepoлy й фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Додатково, винахід стосується способу приготування композиції, ефективної для запобігання появи або зменшення симптомів легеневих захворювань, або для лікування або зменшення тяжкості легеневого захворювання, причому цей спосіб включає змішування ефективних кількостей рофлуміласту й R,R-фopмoтepoлy з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. Комбінована терапія, яка є об'єктом даного винаходу, включає введення в організм рофлуміласту разом з R,R -формотеролом з метою запобігання приступів легеневого захворювання або лі 5 кування вже існуючого стану. Дві ці сполуки можуть бути введені в організм у вигляді єдиної лікарської форми, або ж, вони можуть бути введені у вигляді окремих лікарських форм. Вони можуть бути введені в організм одночасно. Або ж, вони можуть бути введені одна відразу за іншою або через порівняно тривалий проміжок часу, наприклад, одна лікарська речовина може бути введена в організм ранком, а інша ввечері. Комбінація відповідно до даного винаходу може застосовуватися профілактично або після того, як проявилися симптоми захворювання. У деяких випадках, вказана комбінація може бути використана для запобігання розвитку захворювання або для припинення зниження якої-небудь функції, наприклад, легеневої функції. Таким чином, винахід стосується комбінованого застосування рофлуміласту й R,R-формотеролу для запобігання появи симптомів захворювань дихальних шляхів або при лікуванні захворювань дихальних шляхів. У контексті винаходу, термін «рофлуміласт» включає фармакологічно прийнятні солі й N-оксид рофлуміласту, які можуть так само застосовуватися відповідно до даного винаходу. У такий же спосіб, термін « R,R -формотерол» у контексті винаходу включає фармакологічно прийнятні солі R,R -формотеролу. Мається на увазі, що відповідно до даного винаходу, вказані діючі речовини можуть бути представлені також, наприклад, у формі їх сольватів, зокрема, у формі їх гідратів. Відповідними фармацевтично прийнятними солями рофлуміласту або R,R-формотеролу є, зокрема, водорозчинні й нерозчинні у воді кислотно-адитивні солі, утворені, наприклад, такими кислотами, як соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, Dглюконова кислота, бензойна кислота, 2-(4гідроксибензоїл)-бензойна кислота, масляна кислота, сульфосаліцилова кислота, малеїнова кислота, лауринова кислота, яблучна кислота, фумарола кислота, янтарна кислота, щавлева кислота, винна кислота, ембонова кислота, стеаринова кислота, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або 1-гідрокси-2-нафтойна кислота, причому при приготуванні солей ці кислоти можуть використовуватися в еквімолярному або в іншому кількісному співвідношенні залежно від того, чи є вони одноосновними або багатоосновними, а також залежно від того, який тип солі потрібно одержати. Найбільш переважною сіллю RRформотеролу є фумарат. В контексті винаходу, до переліку захворювань дихальних шляхів, для лікування яких призначена запропонована у винаході комбінація, входять, зокрема, захворювання бронхів, викликаних алергенами або запальними процесами (наприклад бронхіт, обструктивний бронхіт, спастичний бронхіт, алергічний бронхіт, алергічна астма, бронхіальна астма, ХОЗЛ), причому запропонована у винаході комбінація може бути використана й, у тому числі, для тривалого лікування вказаних захворювань (при необхідності, що включає коректування 83017 6 дозування індивідуальних компонентів відповідно до потреб пацієнта в даний момент часу, наприклад, відповідно до сезонних змін потреби). Терміни «комбіноване застосування» або «комбінація» у контексті даного винаходу означають, що індивідуальні компоненти можуть бути введені в організм відомим і загальноприйнятим способом одночасно (у вигляді комбінованого лікарського засобу), більш-менш одночасно (з окремих упаковок), або послідовно (один відразу ж після іншого або через порівняно тривалий проміжок часу). Наприклад, одна діюча речовина може введена в організм ранком, інша пізніше протягом дня. Або ж, одна діюча речовина може прийматися два рази на день, а інша - один раз на день, або одночасно з одним із прийомів речовини, яка приймається двічі на день, або окремо. Терміни «комбіноване застосування» або «комбінація» у контексті даного винаходу, зокрема, означають, що два компоненти при спільному застосуванні діють синергетично. R, R-формотерол звичайно вводять в організм у вигляді перорального або назального спрею або аерозолю, або у вигляді порошку для інгаляції. Як правило, формотерол не вводять в організм системно або у вигляді ін'єкцій. Рофлуміласт вводиться в організм перорально або у вигляді інгаляції (пероральної або назальної). Даний винахід передбачає або спільне введення в організм обох діючих речовин у вигляді єдиної лікарської форми, наприклад інгаляції, тобто шляхом поміщення обох діючих речовин в один інгалятор. Або, рофлуміласт може бути приготовлений у формі пілюль, які входять до складу упаковки готового лікарського засобу разом з інгалятором, який містить R, R-формотерол. Таким чином, у контексті даного винаходу, термін «застосування» у відношенні рофлуміласту означає, насамперед, пероральне введення в організм. З урахуванням синергетичного ефекту комбінованого застосування відповідно до даного винаходу, стає можливим зниження дозування прийнятого перорально R,R-формотеролу, що дозволяє уникнути відомих побічних ефектів, які викликаються формотеролом при пероральному введенні у високих дозуваннях. У контексті даного винаходу, як видно із вищесказаного, термін «застосування» у відношенні R,R-фopмoтepoлy означає насамперед пероральне введення в організм, але також означає місцеве застосування у формі інгаляції. При інгаляції R,R-фopмoтepoл переважно вводиться у формі аерозолю, який складається із частинок твердої, рідкої або змішаної фармацевтичної композиції з діаметром від 0,5мкм до 10мкм, переважно з діаметром частинок 2 до 6мкм. Для утворення аерозолі можуть, наприклад, застосовуватися працюючі під тиском струминні розпилювачі або ультразвукові розпилювачі, але переважне застосування для цієї мети дозованих аерозолів із пропелентом або системи введення мікронізованих діючих речовин з капсул для інгаляції без пропеленту. Дозування, у якому вводяться діючі речовини, відповідає порядку величин, звичайному для дозу 7 83017 вання кожної діючої речовини окремо, але, з урахуванням взаємного позитивного впливу і посилення терапевтичного впливу кожної з індивідуальних діючих речовин одна на одну, при комбінованому введенні діючих речовин, можливе зниження їх дозувань у порівнянні зі звичайними дозуваннями. При застосуванні у формі інгаляції сумарне добове дозування R,R-формотеролу переважно становить від 10 до 50мкг, і може вводитися в організм за один прийом, або дробитися на два або три прийоми впродовж доби. Залежно від використовуваної інгаляційної системи, крім власне діючої речовини лікарські форми можуть додатково містити необхідні допоміжні речовини, такі як, наприклад, пропеленти (наприклад, у випадку дозованих аерозолів, хладон), поверхнево-активні речовини, емульгатори, стабілізатори, консерванти, коригенти, наповнювачі (наприклад, лактозу, у випадку порошкових інгаляторів), або, при необхідності, інші діючі речовини. Для введення в організм діючих речовин шляхом інгаляції, існує багато різних пристроїв, які дозволяють одержувати й вводити в організм аерозолі з оптимальним розміром частинок і застосовувати найбільш підходящий для конкретного пацієнта спосіб інгаляції. Крім адаптерів (розпірок, розширювачів), ємностей грушоподібної форми (наприклад, Nebulator®, Volumatic®) автоматичних пристроїв, які випускають струмінь спрею (Autohaler®), є цілий ряд технічних рішень для застосування дозованих аерозолів (наприклад, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® або інгалятор, описаний у [заявці EP 0 505 321], використовуючи які, можна домогтися оптимального введення діючої речовини в організм. У випадку перорального введення R,Rфopмoтepoлy, що є переважним способом введення при комбінованому застосуванні відповідно до даного винаходу, добове дозування становить від 20 до 120мкг, і вводиться в організм перораль Комп’ютерна верстка В. Клюкін 8 но за один прийом, або ж дробиться на два або три прийоми впродовж доби. У випадку перорального введення рофлуміласту, що є переважним способом введення, добове дозування становить від 100мг до 500мкг, це дозування переважно вводиться в організм перорально за один прийом. У випадку лікарських засобів, призначених для перорального введення, діючі речовини рофлуміласт та/або R,R-формотерол готують для одержання лікарських засобів, відповідно до звичайних відомих фахівцям у даній галузі способів. Діючі речовини застосовують у вигляді лікарських засобів, переважно в комбінації із прийнятними допоміжними речовинами або наповнювачами, у вигляді таких лікарських форм, як таблетки, таблетки з покриттям, капсули, емульсії, суспензії або розчини, із переважним вмістом діючої речовини від 0,1 до 95%; шляхом правильного підбору допоміжних речовин і наповнювачів, можливо одержати фармацевтичну лікарську форму, яка оптимально відповідає застосовуваній діючій речовині (речовинам) і/або потрібному часу дії (наприклад, лікарські форми із пролонгованою дією або кишковорозчинні лікарські форми). У випадку однократного (протягом доби) прийому рофлуміласту й ЯДформотеролу у вигляді єдиної лікарської форми для перорального введення, R,R-формотерол переважно готують таким чином, щоб забезпечити його пролонговане вивільнення. Фахівцеві в даній галузі добре відомо на основі його/її досвіду, які саме допоміжні речовини або наповнювачі необхідні для одержання необхідних фармацевтичних композицій. Додатково до розчинників, гелеутворювачів, допоміжних речовин для таблеток, і іншим носіям діючої речовини, можливе застосування, наприклад, антиоксидантів, диспергаторів, емульгаторів, антиспінювачів, коригентів, консервантів, солюбілізаторів, барвників або засобів, які сприяють проникненню, і комплексоутворювачів (наприклад циклодекстринів). Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601