Комбінація рофлуміласту і формотеролу для лікування захворювань дихальних шляхів

1. Лікарський засіб, який включає рофлуміласт, фармакологічно прийнятну сіль рофлуміласту або N-оксид рофлуміласту та формотерол або фармакологічно прийнятну сіль формотеролу, у вигляді єдиної комбінованої 2. Лікарський засіб за форми або розділеної.п. 1, який включає рофлуміласт та формотерол або фармакологічно прийнятну сіль формотеролу. 3. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 1-2, який являє собою єдину комбіновану форму. 4. Лікарський засіб за п. 3, який являє собою єдину комбіновану форму для перорального застосування. 5. Лікарський засіб за п. 3, який являє собою єдину комбіновану форму, призначену для інгаляції. 6. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 1-2, який являє собою комбінацію діючих речовин, що є розділеною. 7. Лікарський засіб за п. 4, який являє собою єдину комбіновану форму, призначену для перорального застосування, яка містить рофлуміласт в добовому дозуванні від 100 до 500мкг та формотерол в добовому дозуванні від 10 до 120мкг. 8. Лікарський засіб за п. 6, який являє собою комбінацію діючих речовин, що є розділеною, яка включає рофлуміласт у вигляді препарату, призначеного для перорального застосування, і формотерол або фармакологічно прийнятну сіль формотеролу у вигляді препарату, призначеного для інгаляції. 9. Лікарський засіб за п. 6, який являє собою комбінацію діючих речовин, що є розділеною, яка включає рофлуміласт у вигляді препарату, при 2 (19) 1 3 83018 4 16. Застосування за п. 12, в якому лікарський засіб являє собою лікарський засіб за будь-яким з пп. 111. 17. Застосування за будь-яким з пп. 12-16, в якому захворювання дихальних шляхів включає бронхіт, обструктивний бронхіт, спазматичний бронхіт, алергічний бронхіт, алергічну астму, бронхіальну астму та ХОЗЛ. 18. Застосування за п. 17, в якому захворюванням дихальних шляхі в є бронхіальна астма. 19. Застосування за п. 17, в якому захворюванням дихальних шляхі в є ХОЗЛ. Даний винахід стосується комбінації відомих діючих речовин, призначеної для застосування в терапевтичних цілях. Речовини, які використовуються в складі запропонованої у винаході комбінації, являють собою відому діючу речовину, яка належить до класу інгібіторів PDE, і діючу речовину, яка належить до класу агоністів ргадренорецепторів. їх комбіноване застосування в передбачених винаходом терапевтичних цілях, не було відомо з рівня техніки. У [міжнародній заявці WO01/13953, патент US 6,624,181] описана комбінація сполуки із класу інгібіторів PDE і сполуки із класу агоністів Ргадренорецепторів, призначена для лікування захворювань респіраторного тракту. У [патенті US 6,288,118] описане лікування легеневих захворювань, таких, як хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ) або астма, шляхом введення в організм інгібітора фосфодіестерази 4-го типу, у сполученні з бета-адренергічним бронхолітичним засобом. У [статті, опублікованій в Current Opinion in Investigational Drugs, 2002, 3(8), стор. 1165-1170], докладно описаний інгібітор PDE4 рофлуміласт. У міжнародній заявці WO98/35683 описана композиція, яка містить легеневий сурфактант і рофлуміласт. В [огляді, опублікованому в Expert ОрІп. Ther. Patents, (2002) 12(1), стор. 5363], проаналізована патентна література, яка стосується бронхолітичних засобів, за період із січня 1998 по серпень 2001 року й наведені приклади сполук для різних класів речовин, у тому числі й інгібітор PDE4 рофлуміласт. У [публікації в Eur. Respir. J. 1999; 13, стор. 1103-1108] описана дія формотеролу на важко оборотне ХОЗЛ. У [міжнародних заявках WO02/066422 й WO02/076933] описані деякі нові агоністи Рг-адренорецепторів та їх застосування при лікуванні захворювань дихальних шляхів. У [міжнародній заявці WO02/67741] описаний чистий (S5R) ізомер формотеролу і його застосування. У [міжнародній заявці WO02/088167] описані деякі похідні андростану і їх комбінації, у тому числі, комбінації з агоністами Ргадренорецепторів. Даний винахід стосується композицій і способів для запобігання або зменшення появи симптомів легеневих захворювань, або для лікування або зниження тяжкості легеневих захворювань. Зокрема, він стосується композицій і способів для лікування легеневих захворювань, опосередкованих фосфодіестеразою 4-го типу (PDE4), шляхом введення в організм інгібітора PDE4 разом з іншим фармакологічно активним засобом, який впливає на легеневу функцію. Відповідно до цього, в основу даного винаходу була покладена задача запро понувати терапію дихальних шляхів, яка задовольняла б наступним умовам: - Виражена протизапальна дія - Явна розслаблююча й розширювальна дія на бронхи - Хороша біодоступність при пероральному прийомі, принаймні, щодо І інгібітора PDE4 - Незначні побічні ефекти - Хороша придатність для тривалого лікування - Сприятливий вплив на підвищену активність бронхів. Відповідно до винаходу, було виявлено, що комбіноване застосування інгібітора PDE4, рофлуміласту, і агоністу р 2-адренорецептора, формотеролу, і повною мірою задовольняє перерахованим вище умовам, особливо завдяки тому, що комбінація двох вказаних сполук діє синергетично, тобто вплив вказаної комбінації сильніше, ніж сумарний вплив окремих сполук. Відповідно до вищесказаного, перший об'єкт даного винаходу стосується способу запобігання появи або зменшення симптомів легеневих захворювань, або лікування або зменшення тяжкості легеневого захворювання шляхом введення в організм пацієнта, який потребує такого лікування, ефективної кількості рофлуміласту й формотеролу, або у вигляді єдиної комбінованої лікарської форми, або окремо, або окремо й послідовно, один відразу за іншим або через порівняно тривалий проміжок часу. Даний винахід стосується також композиції для запобігання появи або зменшення симптомів легеневих захворювань, або для лікування або зменшення тяжкості легеневого захворювання, яка включає ефективну кількість рофлуміласту, ефективну кількість формотеролу й фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Додатково, винахід стосується способу приготування композиції, ефективної для запобігання появи або зменшення симптомів легеневих захворювань, або для лікування або зменшення тяжкості легеневого захворювання, причому цей спосіб включає змішування ефективних кількостей рофлуміласту й формотеролу з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. Комбінована терапія, яка є об'єктом даного винаходу, включає введення в організм рофлуміласту разом з формотеролом, з метою запобігання приступів легеневого захворювання або лікування вже існуючого стану. Ці дві сполуки можуть бути введені в організм у вигляді єдиної лікарської форми. Або ж, вони можуть бути введені у вигляді окремих лікарських форм. Вони можуть бути введені в організм одночасно. Або ж, вони можуть 5 83018 бути введені один відразу за іншим або через порівняно тривалий проміжок часу, наприклад, одна лікарська речовина може бути введена в організм ранком, а інша ввечері. Комбінація відповідно до даного винаходу може застосовуватися профілактично або після появи симптомів. У деяких випадках, вказана комбінація може бути використана для запобігання розвитку захворювання або для припинення зниження якої-небудь функції, наприклад, легеневої функції. Таким чином, винахід стосується комбінованого застосування рофлуміласту й формотеролу для запобігання появи симптомів або при лікуванні захворювань дихальних шля хів. У контексті винаходу, термін «рофлуміласт» включає фармакологічно прийнятні солі й N-оксид рофлуміласту, які можуть так само застосовуватися відповідно до даного винаходу. У такий же спосіб, термін « формотерол» у контексті винаходу включає фармакологічно прийнятні солі формотеролу. Мається на увазі, що відповідно до даного винаходу, вказані діючі речовини можуть бути представлені також, наприклад, у формі їх сольватів, зокрема, у формі їх гідратів. Відповідними фармацевтично прийнятними солями рофлуміласту або формотеролу є, зокрема, водорозчинні й нерозчинні у воді кислотноадитивні солі, утворені, наприклад, такими кислотами, як соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, Dглюконова кислота, бензойна кислота, 2-(4гідроксибензоїл)-бензойна кислота, масляна кислота, сульфосаліцилова кислота, малеїнова кислота, лауринова кислота, яблучна кислота, фумарова кислота, янтарна кислота, щавлева кислота, винна кислота, ембонова кислота, стеаринова кислота, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або 1-гідрокси-2-нафтойна кислота, причому при приготуванні солей ці кислоти можуть використовуватися в еквімолярному або в іншому кількісному співвідношенні, залежно від того, чи є вони одноосновними або багатоосновними, а також залежно від того, який тип солі потрібно одержати. Найбільш переважною сіллю формотеролу є фумарат. В контексті винаходу, до переліку захворювань дихальних шляхів, для лікування яких може бути використана запропонована у винаході комбінація, входять, зокрема, захворювання бронхів, викликані алергенами або запальними процесами (наприклад бронхіт, обструктивний бронхіт, спастичний бронхіт, алергічний бронхіт, алергічна астма, бронхіальна астма, ХОЗЛ), причому запропонована у винаході комбінація може бути використана й, у тому числі, для тривалого лікування вказаних захворювань (при необхідності, що включає коректування дозування індивідуальних компонентів відповідно до потреб пацієнта в даний момент часу, наприклад, відповідно до сезонних змін такої потреби). Терміни «комбіноване застосування» або «комбінація» у контексті даного винаходу означають, що індивідуальні компоненти можуть бути 6 введені в організм відомим і загальноприйнятим способом одночасно (у вигляді комбінованого лікарського засобу), більш-менш одночасно (з окремих упаковок), або послідовно (один відразу ж після іншого або через порівняно тривалий проміжок часу). Наприклад, одна діюча речовина може бути введена в організм ранком, інша пізніше протягом дня. Або, в іншому випадку, одна діюча речовина вводиться в організм два рази на день, а інша - один раз на день, або одночасно з одним із прийомів речовини, яка приймається двічі на день, або окремо. Терміни «комбіноване застосування» або «комбінація» у контексті даного винаходу, зокрема, означають, що два компоненти при спільному застосуванні діють синергетично. Формотерол звичайно вводять в організм у вигляді перорального або назального спрею або аерозолю, або порошку для інгаляції. Як правило, формотерол не вводять в організм системно або у вигляді ін'єкцій. Рофлуміласт вводять в організм перорально або у вигляді інгаляції (пероральної або назальної). Даний винахід передбачає або спільне введення в організм обох діючих речовин у вигляді єдиної лікарської форми, наприклад інгаляції, тобто шляхом поміщення обох діючих речовин в один інгалятор. Або, рофлуміласт може бути приготовлений у формі пілюль, які входять до складу упаковки готового лікарського засобу разом з інгалятором, який містить формотерол. Відповідно до цього, у контексті даного винаходу, термін «застосування» у відношенні рофлуміласту означає, насамперед, пероральне введення в організм. З ура хуванням синергетичного ефекту комбінованого застосування відповідно до даного винаходу, стає можливим зниження дозування прийнятого перорально формотеролу, що дозволяє уникнути відомих побічних ефектів, які викликаються формотеролом при пероральному введенні у високих дозуваннях. У контексті даного винаходу, термін «застосування» у відношенні формотеролу означає, насамперед, пероральне введення в організм, але також означає місцеве застосування у формі інгаляції. При інгаляції, формотерол переважно вводиться в організм у формі аерозолю, який складається із частинок твердої, рідкої або змішаної фармацевтичної композиції з діаметром частинок від 0,5 до 10мкм, переважно з діаметром частинок від 2 до 6мкм. Для утворення аерозолю можуть, наприклад, застосовуватися працюючі під тиском струминні розпилювачі або ультразвукові розпилювачі, але переважне застосування для цієї мети дозованих аерозолів із пропелентом або системи введення мікронізованих діючих речовин з капсул для інгаляції без пропеленту. Дозування, у якому вводяться діючі речовини, відповідає порядку величин, звичайному для дозування кожної діючої речовини окремо, але, з урахуванням взаємного позитивного впливу і посилення терапевтичного впливу кожної з індивідуальних діючих речовин при комбінованому введенні діючих речовин, можливе зниження їх дозувань у порівнянні зі звичайними дозуваннями. При застосуванні у формі інгаляції, сумарне добо 7 83018 ве дозування формотеролу переважно становить від 10 до 50мкг, і може вводитися в організм за один прийом, або дробитися на два або три прийоми впродовж доби. Залежно від використовуваної інгаляційної системи, крім власне діючої речовини, лікарські форми можуть додатково містити необхідні допоміжні речовини, такі як, наприклад, пропеленти (наприклад, у випадку дозованих аерозолів, хладон), поверхнево-активні речовини, емульгатори, стабілізатори, консерванти, коригенти, наповнювачі (наприклад, лактозу, у випадку порошкових інгаляторів), або, за необхідності, інші діючі речовини. Для введення в організм діючих речовин шляхом інгаляції, є багато різних пристроїв, які дозволяють одержувати й вводити в організм аерозолі з оптимальним розміром частинок і застосовувати найбільш підходящий для конкретного пацієнта спосіб інгаляції. Крім адаптерів (розпірок, розширювачів), ємностей грушоподібної форми (наприклад, Nebulator®, Volumatic®) і автоматичних пристроїв, які випускають струмінь спрею (Autohaler®), є цілий ряд технічних рішень для застосування дозованих аерозолів (наприклад, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® або інгалятор, описаний у [заявці EP 0 505 321], використовуючи які, можна домогтися оптимального введення діючої речовини в організм. У випадку перорального введення формотеролу, який є переважним способом введення при комбінованому застосуванні відповідно до даного винаходу, добове дозування становить від 20 до 120 мкг у добу, і вводиться в організм перорально за один прийом, або ж дробиться на два або три прийоми впродовж доби. У випадку перорального введення рофлуміласту, який є переважним способом введення, добове дозування становить від 100 до 500мкг у добу, це дозування переважно вводиться в організм перорально за один прийом. У випадку лікарських засобів, призначених для перорального введення, діючі речовини рофлуміласт та/або формотерол готують для одержання лікарських засобів, відповідно до звичайних, відомих фа хівцям у даній галузі способів. Діючі речовини застосовують у вигляді лікарських засобів, переважно в комбінації із прийнятними допоміжними речовинами або наповнювачами, у вигляді таких лікарських форм, як таблетки, таблетки з покриттям, капсули, емульсії, суспензії або розчини, із переважним вмістом діючої речовини від 0,1 до 95%; шляхом правильного підбору допоміжних речовин і наповнювачів можливо одержати фармацевтичну лікарську форму, яка оптимально відповідає застосовуваній діючій речовийі (речовинам) і/або потрібному часу дії (наприклад лікарські форми із пролонгованою дією або кишковорозчинні лікарські форми). У випадку однократного прийому рофлуміласту й формотеролу протягом доби у вигляді єдиної лікарської форми для перорального введення, формотерол переважно готують таким чином, щоб забезпечити його пролонговане вивільнення. Фахівцеві в даній галузі відомо на основі його/її досвіду, які саме допоміжні речовини або на 8 повнювачі необхідні для одержання необхідних фармацевтичних композицій. Додатково до розчинників, гелеутворювачів, допоміжних речовин для таблеток, і інших носіїв діючої речовини, можливе застосування, наприклад, антиоксидантів, диспергаторів, емульгаторів, антиспінювачів, коригентів, консервантів, солюбілізаторів, барвників або засобів, які сприяють проникненню, і комплексоутворювачів (наприклад циклодекстринів). Фармакологія Модель Пізня запальна реакція дихальних шляхів у сенсибілізовані й піддані провокації овальбуміном коричневих норвезьких (Brown-Norway) щурів. Протизапальна дія рофлуміласту й формотеролу була визначена в сенсибілізованих й підданих провокації овальбуміном (OBA) коричневих норвезьких щурів. Сенсибілізація була досягнута шляхом одночасного проведення внутрішньоочеревинної ін'єкції суспензії Bordetella petrussis і підшкірної ін'єкції суспензії OBA й антигемофільного глобуліну (АГГ) в 1, 14 та 21 день. Через 28 днів після початку сенсибілізації щури, які знаходяться при свідомості, були піддані провокації шляхом інгаляції аерозольного розчину OBA протягом 1 години (близько 20 мл/годину). Як контроль використовували не піддані провокації, а лише сенсибілізовані тварини. Лікарські речовини (ретельно перемішані з лактозою) або контрольне плацебо (лактозу) вводили інтратрахеально у формі сухих порошків за 1 годину до провокації OBA. Через 48 годин піддані й не піддані провокації OBA тварини були анестезовані й піддані бронхоальвеолярному лаважу (БАЛ) з використанням 3 х 4мл бронхоальвеолярного буфера. Потім визначали загальне число клітин і число еозинофілів у бронхоальвеолярній рідині и концентрацію білка у вільній від клітин бронхоальвеолярної рідини. Порівняльні відмінності, викликані діючими речовинами, були обчислені й статистично проаналізовані з використанням критерію Джонкхеєра-Терпстра (Jonckheere Terpstra). Резюме Інгібітор PDE рофлуміласт (інгібітор PDE4), який вводився інтратрахеально в дозуванні 0,3мкмоль/кг суттєво не впливав на інфільтрацію клітин і накопичення протеїнів у БАЛ . Отримані негативні значення (тенденція: посилення запалення) знаходиться в межах біологічної мінливості моделі й, отже, цим даним не слід надавати якогонебудь значення. Навпаки, агоніст р2-адренорецептора тривалої дії, формотрерол, введений інтратрахеально в дозуванні 3мкмоль/ кг, виявляв інгібуючу дію на інфільтрацію клітин загалом й еозинофілів зокрема в альвеолярний простір, а також на рівень білка в бронхоальвеолярній рідини. Однак ці дані не досягають рівня значимості. 9 83018 Спільне введення інгібітора PDE рофлуміласту й формотеролу привело до синергетичного ефекту в порівнянні із введенням кожної із цих речовин окремо, тобто інгібітор PDE при спільному Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 10 застосуванні з агоністом P2 продемонстрував значиме інгібування еозинофілії й зниження концентрації білка в бронхоальвеолярній рідини. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601