Сполуки оксадіазолу та тіадіазолу та їх застосування як модуляторів нікотинових рецепторів ацетилхоліну

Реферат: Представлений винахід стосується похідних оксадіазолілу та тіадіазолілу формули (І) N L Ar1 N X Ar2 , (І) UA 99443 C2 (12) UA 99443 C2 фармацевтичної композиції на їх основі, а також застосування для лікування або попередження захворювань чи розладів, залежних від модуляції холінергічних рецепторів. UA 99443 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Цей винахід стосується похідних оксадіазолілу та тіадіазолілу, котрі є виявленими як модулятори нікотинових рецепторів ацетилхоліну. Внаслідок їх фармакологічного профілю сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування хвороб або розладів, які пов’язані з холінергічною системою центральної нервової системи (ЦНС), периферійної нервової системи (ПНС), хвороб або розладів, які пов’язані зі скороченням гладеньких м’язів, ендокринних хвороб або розладів, хвороб або розладів, які пов’язані з нейродегенерацією, хвороб або розладів, які пов’язані із запаленням, болем, та симптомів відторгнення, викликаних припиненням зловживання хімічними речовинами. Ендогенний холінергічний нейротрансмітер, ацетилхолін, виявляє свою біологічну дію двома типами холінергічних рецепторів, мускариновими рецепторами ацетилхоліну (mАСhR) та нікотиновими рецепторами ацетилхоліну (nАСhR). Нікотинові рецептори ацетилхоліну (nАСhR) є іонними каналами, керованими пентамерним лігандом та широко розподіленими у центральній (ЦНС) та периферійній (ПНС) нервових системах. Принаймні 12 субелементних білків, тобто, 2-10 та 2-4, ідентифіковані у нейронній тканині. Ці субелементи забезпечують велику різноманітність гомомерних та гетеромерних комбінацій, що відповідають за різноманітність підтипів рецепторів. Наприклад, домінуючий рецептор, що є відповідним за високу афінність зв’язування нікотину у тканині мозку має склад 42, а інша головна популяція рецепторів є має у собі гомомерний 7. Відкриття важливої ролі, яку грає nАСhR у деяких розладах ЦНС, вимагає уваги до цих мембранних білків та до лігандів, здатних модулювати їх функції. Існування відмінних підтипів на багатьох рівнях ускладнює розуміння фізіологічної ролі цього рецептору, але у той же час посилює намагання відкрити селективні сполуки для поліпшення фармакологічних характеристик рецептору цього сорту та створення безпечнішого можливого терапевтичного застосування його модуляторів. Похідні оксадіазолілу описані для застосування як, наприклад, регулятори росту рослин, дивись, наприклад, US 3,947,263, для застосування як гербіцидів, дивись, наприклад, US 3,964,896, та для застосування як пестицидів, дивись, наприклад, WО 98/57969. Однак, похідні оксадіазолілу та тіадіазолілу заявленого винаходу не описані ніде, а їх активність як модуляторів нікотинових рецепторів, звичайно, не є ніде визначеною. Заявлений винахід стосується модуляторів нікотинових рецепторів, котрі є корисними для лікування хвороб або розладів, пов’язаних з нікотиновим рецептором ацетилхоліну (nАСhR). Внаслідок їх фармакологічного профілю сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування хвороб або розладів, які пов’язані з холінергічною системою центральної нервової системи (ЦНС), периферійної нервової системи (ПНС), хвороб або розладів, які пов’язані зі скороченням гладеньких м’язів, ендокринних хвороб або розладів, хвороб або розладів, які пов’язані з нейродегенерацією, хвороб або розладів, які пов’язані із запаленням, болем, та схильності до зловживання та симптомів припинення зловживання, викликаних припиненням зловживання хімічними речовинами, зокрема нікотином. Сполуки винаходу можуть також бути корисними як засоби діагностики або засоби моніторингу у різних способах діагностики, та зокрема для іn vіvо відображення рецептору (нейровідображення), та вони можуть бути застосовуваними у міченій або неміченій формі. Згідно з першим аспектом винахід стосується похідного оксадіазолу або тіадіазолу формули І будь-якого з його ізомерів або будь-якої суміші його ізомерів, його N-оксиду, проліків або фармацевтично прийнятної адитивної солі, де 1 Аr – феніл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл або піразиніл, ці феніл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл та піразиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, гідрокси, алкокси, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, нітро, ціано, ацетонітрил, аміно-карбоніл (карбамоїл) та метилендіокси; 2 Аr – алкіл-карбоніл-аміно (ацетамідо), або феніл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл або піридиніл, ці феніл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл та піридиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, нітро та ціано; L може бути відсутнім (тобто, є простим ковалентним зв’язком) або присутнім, а якщо є присутнім, є зв’язувальною групою, вибраною з СН 2, СН2СН2, S, S-СН2, О, О-СН2, SО2 та 1 UA 99443 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 SО2СН2; та Х – О або S. Згідно з другим аспектом винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективну кількість похідного оксадіазолу винаходу, або його фармацевтично прийнятної адитивної солі, разом з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується застосування похідного оксадіазолу винаходу, або його фармацевтично прийнятної адитивної солі, для виробництва фармацевтичних композицій/медикаментів для лікування, попередження або полегшення хвороби або розладу чи стану ссавця, охоплюючи людину, ці хвороба, розлад або стан є залежними від модуляції холінергічних рецепторів. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується способу лікування, попередження або полегшення розладів або станів тварини, охоплюючи людину, ці розлад, хвороба або стан є залежними від модуляції холінергічних рецепторів, цей спосіб полягає у застосуванні до такої тварини при потребі цього терапевтично ефективної кількості похідного оксадіазолу винаходу. Інші об’єкти винаходу повинні бути зрозумілими спеціалістам з наступного детального опису та прикладів. Похідні оксадіазолу Згідно з першим аспектом винахід стосується похідного оксадіазолу або тіадіазолу формули І будь-якого з його ізомерів або будь-якої суміші його ізомерів, його N-оксиду, проліків або фармацевтично прийнятної адитивної солі, де 1 Аr – феніл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл або піразиніл, ці феніл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл та піразиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, гідрокси, алкокси, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, нітро, ціано, ацетонітрил, аміно-карбоніл (карбамоїл) та метилендіокси; 2 Аr – алкіл-карбоніл-аміно (ацетамідо), або феніл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл або піридиніл, ці феніл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл та піридиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, нітро та ціано; L може бути відсутнім (тобто, є простим ковалентним зв’язком) або присутнім, а якщо є присутнім, є зв’язувальною групою, вибраною з СН2, СН2СН2, S, S-СН2, О, О-СН2, SО2 та SО2СН2; а Х – О або S; за умови, однак, що сполукою не є N-(5-Бензилсульфаніл-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-ацетамід; 3-(5-(5-Нітро-фуран-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-піридин; 3-(5-(3-Нітро-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-піридин; або 2-Ацетамідо-5-бензилтіо-[1,3,4]тіадіазол. 1 У кращому втіленні сполука винаходу має формулу І, де Аr – феніл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл або піразиніл, ці феніл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл та піразиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, гідрокси, алкокси, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, нітро, ціано, ацетонітрил, амінокарбоніл (карбамоїл) та метилендіокси. 1 У ще кращому втіленні Аr – феніл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл або піразиніл, ці феніл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл та піразиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, гідрокси, алкокси, галоген, нітро, ціано, ацетонітрил, аміно-карбоніл (карбамоїл) та метилендіокси. 1 У ще більш кращому втіленні Аr – піридиніл, піридазиніл, піримідиніл або піразиніл, ці піридиніл, піридазиніл, піримідиніл та піразиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, гідрокси, алкокси, галоген, нітро, ціано, ацетонітрил, аміно-карбоніл (карбамоїл) та метилендіокси. 1 У ще більш кращому втіленні Аr – піридиніл, піридазиніл, піримідиніл або піразиніл, ці феніл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл та піразиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, зокрема метил, та галоген, 2 UA 99443 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зокрема флуор або хлор. 1 У ще одному більш кращому втіленні Аr – феніл, піридиніл, піридазиніл або піразиніл, ці феніл, піридиніл, піридазиніл та піразиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, гідрокси, алкокси, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, нітро, ціано, ацетонітрил та аміно-карбоніл (карбамоїл). 1 У ще більш кращому втіленні Аr – феніл, піридиніл, піридазиніл або піразиніл, ці феніл, піридиніл, піридазиніл та піразиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, гідрокси, алкокси, галоген, нітро, ціано, ацетонітрил та аміно-карбоніл (карбамоїл). 1 У ще більш кращому втіленні Аr – феніл, необов’язково заміщений один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, гідрокси, алкокси, галоген, нітро, ціано, ацетонітрил, аміно-карбоніл (карбамоїл) та метилендіокси. 1 У ще більш кращому втіленні Аr – феніл, необов’язково заміщений один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, гідрокси, алкокси, галоген, нітро, ціано, ацетонітрил та аміно-карбоніл (карбамоїл). 1 У наступному ще більш кращому втіленні Аr – феніл, необов’язково заміщений нітро, ціано, ацетонітрил або аміно-карбоніл (карбамоїл). 1 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – феніл, необов’язково заміщений два рази замісниками, вибраними з групи: алкіл, гідрокси, галоген, та ціано. 1 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – феніл, необов’язково заміщений три рази замісниками, вибраними з групи: алкокси, та галоген. 1 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – феніл, 3-флуор-феніл, 3-нітро-феніл, 3-ціанофеніл, 4-хлор-феніл, 4-ціано-феніл, 4-ціано-3-алкіл-феніл, 3-ціано-4-алкіл-феніл, 3-ацетонітрилфеніл, 5-хлор-2-гідрокси-феніл, 5-трифлуорметил-2-хлор-феніл, 3-карбамоїл-феніл, 4,6диметокси-3-хлор-феніл або 3,4-етилендіокси-феніл. 1 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – феніл, 3-нітро-феніл, 3-ціано-феніл, 4-ціано3-алкіл-феніл, 3-ціано-4-алкіл-феніл, 3-ацетонітрил-феніл, 5-хлор-2-гідрокси-феніл, 5трифлуорметил-2-хлор-феніл, 3-карбамоїл-феніл, 4,6-диметокси-3-хлор-феніл, піридин-3-іл, піридазин-3-іл, 6-хлор-піридазин-3-іл або піразин-2-іл. 1 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – феніл. 1 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – піридиніл, зокрема піридин-3-іл, необов’язково заміщений один або більше разів вибраним з групи: алкіл, зокрема метил, та/або галоген, зокрема флуор або хлор. 1 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – піридин-3-іл, 6-флуор-піридин-3-іл, 2-флуорпіридин-3-іл, 6-хлор-піридин-3-іл, 6-метил-піридин-3-іл, 2,5-дифлуор-піридин-3-іл, 2,6-дифлуорпіридин-3-іл або 2,5,6-трифлуор-піридин-3-іл. 1 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – піридиніл, зокрема піридин-3-іл. 1 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – 6-флуор-піридин-3-іл, 2-флуор-піридин-3-іл, 6-хлор-піридин-3-іл або 6-метил-піридин-3-іл. 1 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – 2,5-дифлуор-піридин-3-іл, 2,6-дифлуорпіридин-3-іл або 2,5,6-трифлуор-піридин-3-іл. 1 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – піридазиніл, зокрема піридазин-3-іл, необов’язково заміщений галоген, зокрема хлор. 1 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – 6-хлор-піридазин-3-іл. 1 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – піримідиніл, зокрема піримідин-5-іл. 1 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – піразиніл, зокрема піридазин-3-іл. 2 У ще одному кращому втіленні сполука винаходу має формулу І, де Аr – алкіл-карбоніламіно (ацетамідо), або феніл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл або піридиніл, ці феніл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл та піридиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, нітро та ціано. 2 У ще кращому втіленні Аr – алкіл-карбоніл-аміно (ацетамідо), або феніл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл або піридиніл, ці феніл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл та піридиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, зокрема метил, галоген, зокрема флуор, хлор або бром, галогеналкіл, зокрема трифлуорметил, нітро та ціано. 2 У ще одному більш кращому втіленні Аr – феніл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл або піридиніл, ці феніл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл та піридиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, зокрема метил, галоген, зокрема флуор, хлор або бром, галогеналкіл, зокрема трифлуорметил, нітро та ціано. 3 UA 99443 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У ще більш кращому втіленні Аr – алкіл-карбоніл-аміно (ацетамідо), або феніл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл або піридиніл, ці феніл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл та піридиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, нітро та ціано. 2У ще більш кращому втіленні Аr – алкіл-карбоніл-аміно. 2 У ще більш кращому втіленні Аr – ацетамідо. 2 У ще одному більш кращому втіленні Аr – феніл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл або піридиніл, ці феніл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл та піридиніл можуть необов’язково бути заміщеними один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, нітро та ціано. 2 У ще більш кращому втіленні Аr – феніл, необов’язково заміщений один або два рази замісниками, вибраними з групи: алкіл, галоген, трифлуорметил, нітро та ціано. 2 У наступному ще більш кращому втіленні Аr – ацетамідо, феніл, 3-ціано-феніл, 5-хлор-2гідрокси-феніл, 5-трифлуорметил-2-хлор-феніл, ізоксазоліл, 5-метил-ізоксазол-3-іл або піридиніл. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – феніл, 3-ціано-феніл, 5-хлор-2-гідроксифеніл, 5-трифлуорметил-2-хлор-феніл, ізоксазоліл, 5-метил-ізоксазол-3-іл або піридиніл. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – 3-ціано-феніл, 4-метил-3-бром-феніл, 5-хлор2-гідрокси-феніл, 5-трифлуорметил-2-хлор-феніл, 5-метил-ізоксазол-3-іл або піридиніл. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – фураніл або тієніл, необов’язково заміщений нітро, ціано або галоген, зокрема флуор або бром. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – фураніл або тієніл, необов’язково заміщений нітро або ціано. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – фураніл, 5-нітро-фуран-2-іл; 5-нітро-фуран-2іл, 5-флуор-фуран-2-іл, 5-хлор-фуран-2-іл або 5-бром-фуран-2-іл. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – або тієніл, 5-ціано-тієн-2-іл, 5-нітро-тієн-2-іл, 5-бром-тієн-2-іл. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – фураніл, зокрема фуран-2-іл або фуран-3-іл, або тієніл, зокрема тієн-2-іл. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – ізоксазоліл, зокрема ізоксазол-3-іл або ізоксазол-5-іл, необов’язково заміщений алкіл, зокрема метил. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – ізоксазол-3-іл, ізоксазол-5-іл або 5-метилізоксазол-3-іл. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – піридиніл, зокрема піридин-3-іл, необов’язково заміщений один або більше разів вибраним з групи: галоген, зокрема флуор або хлор. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – піридин-3-іл, 6-флуор-піридин-3-іл, 2-флуорпіридин-3-іл, 6-хлор-піридин-3-іл, 6-метил-піридин-3-іл, 2,5-дифлуор-піридин-3-іл, 2,6-дифлуорпіридин-3-іл або 2,5,6-трифлуор-піридин-3-іл. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – тіазоліл, зокрема тіазол-4-іл, необов’язково заміщений галоген, зокрема бром. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – піридиніл, зокрема піридин-3-іл. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – ацетамідо, феніл, 3-нітро-феніл, 3-ціанофеніл, 5-хлор-2-гідрокси-феніл, 5-трифлуорметил-2-хлор-феніл, 4-ціано-3-метил-феніл, 3-ціано4-метил-феніл, 3-ацетонітрил-феніл, 3-карбамоїл-феніл, фуран-2-іл, 5-нітро-фуран-2-іл, тієн-2іл, 5-ціано-тієн-2-іл, ізоксазол-3-іл, 5-метил-ізоксазол-3-іл або піридин-3-іл. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – феніл, 3-нітро-феніл, 3-ціано-феніл, 5-хлор-2гідрокси-феніл, 5-трифлуорметил-2-хлор-феніл, 4-ціано-3-метил-феніл, 3-ціано-4-метил-феніл, 3-ацетонітрил-феніл, 3-карбамоїл-феніл, фуран-2-іл, 5-нітро-фуран-2-іл, тієн-2-іл, 5-ціано-тієн-2іл, ізоксазол-3-іл, 5-метил-ізоксазол-3-іл або піридин-3-іл. 2 У ще більш кращому наступному втіленні Аr – піримідиніл, зокрема піримідин-5-іл. У третьому кращому втіленні сполука винаходу має формулу І, де L може бути відсутнім (тобто, є простим ковалентним зв’язком) або присутнім, а якщо є присутнім, є зв’язувальною групою, вибраною з СН2, СН2СН2, S, S-СН2, О, О-СН2, SО2 та SО2СН2. У ще кращому втіленні L є відсутнім (тобто, є простим ковалентним зв’язком). У ще одному більш кращому втіленні L є присутнім, та є зв’язувальною групою, вибраною з СН2, СН2СН2, S, S-СН2, О, О-СН2, SО2 та SО2СН2. У ще більш кращому втіленні L є присутнім, та є зв’язувальною групою, вибраною з S, SСН2, та SО2СН2. У ще більш кращому втіленні L – S. 4 UA 99443 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У ще більш кращому наступному втіленні L – S-СН2. У ще більш кращому наступному втіленні L – SО2СН2. У четвертому кращому втіленні сполука винаходу має формулу І, де Х – О або S. У ще кращому втіленні Х – О. У ще одному більш кращому втіленні Х – S. 1 У п’ятому кращому втіленні сполука винаходу має формулу І, де Аr – феніл, необов’язково заміщений один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, гідрокси, алкокси, 2 галоген, нітро, ціано, ацетонітрил та аміно-карбоніл (карбамоїл); та Аr – ацетамідо, феніл, ізоксазоліл або піридиніл, заміщені один раз чи двічі вибраним з групи: алкіл, галоген, трифлуорметил та/або ціано. 1 У ще кращому втіленні Аr – феніл, необов’язково заміщений один або більше разів замісниками, вибраними з групи: алкіл, гідрокси, алкокси, галоген, нітро, ціано, ацетонітрил та 2 аміно-карбоніл (карбамоїл); та Аr – феніл, ізоксазоліл або піридиніл, заміщені один раз чи двічі вибраним з групи: алкіл, галоген, трифлуорметил та/або ціано. 1 У ще більш кращому втіленні Аr – феніл, 3-нітро-феніл, 3-ціано-феніл, 4-ціано-3-алкілфеніл, 3-ціано-4-алкіл-феніл, 3-ацетонітрил-феніл, 5-хлор-2-гідрокси-феніл, 5-трифлуорметил2 2-хлор-феніл, 3-карбамоїл-феніл або 4,6-диметокси-3-хлор-феніл; та Аr – ацетамідо, феніл, 3ціано-феніл, 5-хлор-2-гідрокси-феніл, 5-трифлуорметил-2-хлор-феніл, ізоксазоліл, 5-метилізоксазол-3-іл або піридиніл. 1 У ще більш кращому втіленні Аr – феніл, 3-нітро-феніл, 3-ціано-феніл, 4-ціано-3-алкілфеніл, 3-ціано-4-алкіл-феніл, 3-ацетонітрил-феніл, 5-хлор-2-гідрокси-феніл, 5-трифлуорметил2 2-хлор-феніл, 3-карбамоїл-феніл або 4,6-диметокси-3-хлор-феніл; та Аr – феніл, 3-ціано-феніл, 5-хлор-2-гідрокси-феніл, 5-трифлуорметил-2-хлор-феніл, ізоксазоліл, 5-метил-ізоксазол-3-іл або піридиніл. 1 2 У шостому кращому втіленні сполука винаходу має формулу І, де Аr – піридиніл; та Аr – феніл, фураніл, тієніл або піридиніл, ці феніл, фураніл, тієніл та піридиніл є необов’язково заміщеними один раз чи двічі вибраним з групи: алкіл, нітро та/або ціано. 1 2 У ще кращому втіленні Аr – піридиніл; та Аr – феніл, 3-нітро-феніл, 3-ціано-феніл, 4-ціано3-метил-феніл, 3-ціано-4-метил-феніл, 3-ацетонітрил-феніл, 3-карбамоїл-феніл, фураніл, 5нітро-фуран-2-іл, тієніл, 5-ціано-тієн-2-іл або піридиніл. 1 2 У ще більш кращому втіленні Аr – піридиніл; та Аr – феніл або тієніл, ці феніл або тієніл є необов’язково заміщеними алкіл, нітро та/або ціано. 1 2 У ще більш кращому втіленні Аr – піридин-3-іл; та Аr – феніл або тієніл, ці феніл або тієніл є заміщеними ціано. 1 У сьомому кращому втіленні сполука винаходу має формулу І, де Аr – піридазиніл, 2 необов’язково заміщений галоген; та Аr – фураніл. 1 2 У ще кращому втіленні Аr – 6-хлор-піридазин-3-іл; та Аr – фуран-2-іл. 1 2 У восьмому кращому втіленні сполука винаходу має формулу І, де Аr – піразиніл; та Аr – фураніл. 1 У ще кращому втіленні Аr – піразин-2-іл; та 2 Аr – фуран-2-іл. У найкращому втіленні сполукою винаходу є 2-(5-Фуран-2-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-ілсульфаніл)-піразин; 3-(5-Бензилсульфаніл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин; 3-Хлор-6-(5-фуран-2-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-ілсульфаніл)-піридазин; N-(5-Фенілметансульфоніл-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-ацетамід; 3-[5-(5-Нітро-фуран-2-іл)-[1,3,4]оксадіазол-2-іл]-піридин; 3-[5-(3-Нітро-феніл)-[1,3,4]оксадіазол-2-іл]-піридин; 3-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 5-[5-(3-Ціано-феніл)-[1,3,4]оксадіазол-2-іл]-бензонітрил; 5-[5-(3-Ціано-феніл)-[1,3,4]тіадіазол-2-іл]-бензонітрил; 5-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин; 3-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-бензонітрил; 5-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-тіофен-2-карбонітрил; 2-Метил-4-(5-піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 2-Метил-5-(5-піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; [3-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-феніл]-ацетонітрил; 5-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-тіофен-2-карбонітрил; 4-Хлор-2-[5-(2-хлор-5-трифлуорметил-феніл)-[1,3,4]оксадіазол-2-іл]-фенол; 4-Хлор-2-[5-(2-хлор-5-трифлуорметил-феніл)-[1,3,4]тіадіазол-2-іл]-фенол; 5 UA 99443 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензамід; 2-(5-Хлор-2,4-диметокси-феніл)-5-(5-метил-ізоксазол-3-іл)-[1,3,4]оксадіазол; 3-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 3-(5-{6-Хлор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; (3-[5-{6-Хлор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл]-феніл)-ацетонітрил; 3-(5-{6-Флуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; (3-{5-[6-Флуор-піридин-3-іл]-[1,3,4]оксадіазол-2-іл}-феніл)-ацетонітрил; 3-(5-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин; 3-(5-[5-Нітро-тіофен-2-іл]-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин; 3-(5-{5-Нітро-тіофен-2-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин; 3-(5-{5-Бром-фуран-2-іл}-[1,3,4]-оксадіазол-2-іл)-піридин; 3-(5-{Фуран-2-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин; 3-(5-Ізоксазол-5-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин; 3-(5-{2-Бром-тіазол-4-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин; 3-(5-Фуран-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин; 5-(5-{5-Бром-тіофен-2-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2-хлор-піридин; 5-(5-{5-Бром-тіофен-2-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2-flurо-піридин; 4-(5-{2,6-Dіflurо-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 4-(5-{2,5,6-Трифлуор-піридин-2-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 3-(5-{2,6-Дифлуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 3-(5-{1,5,6-Трифлуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 3-(5-{4-Хлор-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2,6-дифлуор-піридин; 3-(5-{4-Хлор-реhніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2,5,6-трифлуор-піридин; 3-(5-{5-Бром-тіофен-2-іл)-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2-флуор-піридин; 3-(5-{2-Флуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 2,3,6-Трифлуор-5-(5-{3-флуор-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин; 2,5-Дифлуор-3-(5-{3-флуор-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин; 3-(5-{4-Хлорфеніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2,5,дифлуорпіридин; 4-(5-{2,5-Дифлуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 2-(3-Бром-4-метил-феніл)-5-(4-хлор-феніл)-[1,3,4]оксадіазол; 4-(5-{3-Бром-4-метил-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 2-(3-Бром-4-метил-феніл)-5-(3-флуор-феніл)-[1,3,4]оксадіазол; 3-(5-{3-Бром-4-метил-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 4-(5-{2-Флуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 2-Флуор-3-(5-{3-флуор-феніл}-[1,3,4]-оксадіазол-2-іл)-піридин; 3-(5-{4-Хлор-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2-флуор-піридин; 4-(5-{6-Флуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]-оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 5-(5-{4-Хлор-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2-флуор-піридин; 2- Флуор-5-(5-{3-флуор-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин; (3-{5-[2,5,6-Трифлуор-піридин-3-іл]-[1,3,4]оксадіазол-2-іл}-феніл)-ацетонітрил; 2-(2-Флуор-феніл)-5-ізоксазол-5-іл-[1,3,4]оксадіазол; 3-(5-{6-Метил-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 3-(5-Піримідин-5-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; 5-(5-{3-Флуорреhніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піримідин; 3-(5-{2,3-Dігідробензо-[1,4]діоксин-6-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин; 3-(5-Ізоксазол-5-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил; або 2-Флуор-3-(5-фуран-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин; будь-який з їх ізомерів або будь-яка суміш ізомерів, або їх фармацевтично прийнятні адитивні солі. Будь-яка комбінація двох або більше описаних тут втілень є у рамках заявленого винаходу. Визначення замісників У контексті цього винаходу алкіл позначає моновалентний насичений, розгалужений або нерозгалужений вуглеводневий ланцюг. Вуглеводневий ланцюг переважно містить від одного до вісімнадцяти атомів карбону (С1-18-алкіл), краще від одного до шести атомів карбону (С1-6алкіл; нижчий алкіл), охоплюючи пентил, ізопентил, неопентил, третинний пентил, гексил та ізогексил. У кращому втіленні алкіл – С1-4-алкіл, охоплюючи бутил, ізобутил, вторинний бутил, та третинний бутил. У ще одному кращому втіленні цього винаходу алкіл – С1-3-алкіл, котрим може зокрема бути метил, етил, пропіл або ізопропіл. У контексті цього винаходу алкоксигрупа позначає “алкіл-О-“, де алкіл визначено вище. Приклади кращих алкоксигруп винаходу охоплюють метокси та етокси. 6 UA 99443 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У контексті цього винаходу галоген – флуор, хлор, бром або йод, та галогеналкіл позначає алкіл, який визначено тут, цей алкіл є заміщеним один або більше разів галогеном. Тому тригалогенметил, наприклад, – трифлуорметил, трихлорметил, та подібні тригалоген-заміщені метили. Кращі галогеналкіли винаходу охоплюють тригалогенметил, переважно -СF3. У контексті цього винаходу галогеналкоксигрупа позначає алкоксигрупу, яку визначено тут, ця алкоксигрупа є заміщеною один або більше разів галогеном. Кращі галогеналкоксигрупи винаходу охоплюють тригалогенметокси, переважно -ОСF3. Фармацевтично прийнятні солі Похідне оксадіазолу винаходу може бути у будь-якій формі, придатній для призначеного застосування. Придатні форми охоплюють фармацевтично (тобто, фізіологічно) прийнятні солі, та пре- або проліки сполук винаходу. Приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей охоплюють, без обмеження, нетоксичні неорганічні та органічні кислотно-адитивні солі як-то гідрохлорид, гідробромід, нітрат, перхлорат, фосфат, сульфат, форміат, ацетат, аконат, аскорбат, бензенсульфонат, бензоат, цинамат, цитрат, ембонат, енантат, фумарат, глутамат, гліколят, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, нафталін-2-сульфонат, фталат, саліцилат, сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат, стеарат, толуєн-п-сульфонат, тощо. Такі солі можна отримувати добре відомими способами. Солі металів сполук винаходу охоплюють солі лужних металів, як-то натрій-сіль сполуки винаходу, що містить карбоксигрупу. У контексті цього винаходу “онієві солі” N-вмісних сполук можна також вважати фармацевтично прийнятними солями. Кращі “онієві солі” охоплюють алкіл-онієві солі, циклоалкіл-онієві солі, та циклоалкілалкіл-онієві солі. Особливо кращі онієві солі винаходу охоплюють створені при N-позиції згідно з формулою І’ Стеричні ізомери Це повинно бути зрозумілим спеціалістам, що сполуки заявленого винаходу можуть існувати у відмінних стереоізомерних формах, охоплюючи енантіомери, діастереомери, а також геометричні ізомери (цис-транс ізомери). Винахід охоплює усі такі стереоізомери та будь-які їх суміші, охоплюючи рацемічні суміші. Рацемічні форми можна розділяти на оптичні антиподи відомими способами. Одним шляхом розділення енантіомерних сполук (охоплюючи енантіомерні інтермедіати) є застосування оптично активного аміну та виділення діастереомерної розділеної солі обробкою кислотою. Ще один спосіб розділення рацематів на оптичні антиподи базується на хроматографії на оптично активній матриці. Рацемічні сполуки заявленого винаходу можна таким чином розділяти на їх оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією D- або L- (тартратів, манделатів або камфорсульфонатів). Додаткові способи розділення оптичних ізомерів є відомими. Такі способи охоплюють описані Jаquеs J, Соllеt А, & Wіlеn S у “Еnаntіоmеrs, Rасеmаtеs, аnd Rеsоlutіоns”, Jоhn Wіlеу та Sоns, Nеw Yоrk (1981). Оптично активні сполуки можна також отримувати з оптично активних вихідних матеріалів або інтермедіатів. Способи отримання похідних оксадіазолу Похідні оксадіазолу винаходу можна отримувати звичайними способами хімічного синтезу, наприклад, описаними у прикладах. Вихідні матеріали для описаних способів у цій заявці є відомими або їх можна легко отримувати звичайними способами з комерційно доступних хімікатів. Також одну сполуку винаходу можна перетворювати у ще одну сполуку винаходу звичайними способами. Кінцеві описані тут продукти реакцій можна виділяти звичайними способами, наприклад, екстракцією, кристалізацією, дистиляцією, хроматографією, тощо. Біологічна активність Заявлений винахід стосується модулятори нікотинових рецепторів, ці модулятори є корисними для лікування хвороб або розладів, пов’язаних з нікотиновим рецептором ацетилхоліну (nАСhR). Кращі сполуки винаходу показують позитивну алостеричну модуляцію підтипів нікотинового рецептору ацетилхоліну 42. 7 UA 99443 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Внаслідок їх фармакологічного профілю сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування хвороб або розладів, які пов’язані з холінергічною системою центральної нервової системи (ЦНС), периферійної нервової системи (ПНС), хвороб або розладів, які пов’язані зі скороченням гладеньких м’язів, ендокринних хвороб або розладів, хвороб або розладів, які пов’язані з нейродегенерацією, хвороб або розладів, які пов’язані із запаленням, болем, та схильності до зловживання та симптомів припинення зловживання, викликаних припиненням зловживання хімічними речовинами, зокрема нікотином. У кращому втіленні хвороба, розлад або стан стосуються центральної нервової системи. Сполуки винаходу можуть також бути корисними як засоби діагностики або засоби моніторингу у різних способах діагностики, та зокрема для відображення іn vіvо рецептору (нейровідображення), та вони можуть бути застосовуваними у міченій або неміченій формі. У ще одному кращому втіленні хворобою, розладом або станом є когнітивний розлад, нестача здатності до навчання, нестача та дисфункція пам’яті, синдром Дауна, хвороба Альцгеймера, нестача уваги, розлад з дефіцитом уваги і гіперактивністю (АDНD), синдром Жилля де ла Туретта, психоз, депресія, біполярний розлад, манія, маниакальна депресія, шизофренія, когнітивна нестача чи нестача уваги, пов’язані з шизофренією, обсесивнокомпульсивні розлади (ОСD), розлади панічного типу, розлади харчування, як-то нервовопсихічна анорексія, булімія та ожиріння, нарколепсія, ноцицепція, СНІД-деменція, сенільна деменція, аутизм, хвороба Паркінсона, хвороба Хантингтона, бічний аміотрофічний склероз (АLS), тривожність, необсесивно-компульсивні розлади з компонентом тривоги, конвульсивні розлади, конвульсії, епілепсія, нейродегенеративні розлади, скороминуща аноксія, індукована нейродегенерація, невропатія, діабетична невропатія, периферійна дислексія, пізня дискінезія, гіперкінезія, біль, легкий біль, помірний чи сильний біль, біль гострого, хронічного або рецидивного характеру, біль, викликаний мігренню, біль після операції, біль фантомних кінцівок, біль при запаленні, невропатичний біль, хронічний головний біль, центральний біль, біль, пов’язаний з діабетичною невропатією, пост-терапевтичною невралгією, або пошкодженням периферійних нервів, булімія, пост-травматичний синдром, соціальна фобія, розлади сну, псевдодеменція, синдром Гансера, передменструальний синдром, синдром пізньої лютеальної фази, синдром хронічної стомленості, затримка мовлення, трихотиломанія, порушення добового ритму, аритмії, скорочення гладеньких м’язів, стенокардія, передчасні пологи, діарея, астма, пізня дискінезія, гіперкінезія, передчасна еяколяція, еректильні труднощі, гіпертензія, запальні розлади, запальні розлади шкіри, вугри, рожеві вугри, хвороба Крона, запальна хвороба кишечнику, виразковий коліт, діарея, або схильність до зловживання та симптомів припинення зловживання, викликаних припиненням застосування речовин, що викликають звичку, охоплюючи продукти, що містять нікотин, як-то тютюн, опіоїди, як-то героїн, кокаїн та морфін, бензодіазепіни та бензодіазепіноподібні ліки та алкоголь. У ще кращому втіленні сполуки винаходу застосовують для лікування, попередження або полегшення вибраного з групи: біль, легкий, помірний чи сильний біль, біль гострого, хронічного або рецидивного характеру, біль, викликаний мігренню, біль після операції, біль фантомних кінцівок, біль при запаленні, невропатичний біль, хронічний головний біль, центральний біль, біль, пов’язаний з діабетичною невропатією, пост-терапевтичною невралгією, або пошкодженням периферійних нервів. У ще одному більш кращому втіленні сполуки винаходу застосовують для лікування, попередження або полегшення вибраного з групи: скорочення гладеньких м’язів, конвульсивні розлади, стенокардія, передчасні пологи, конвульсії, діарея, астма, епілепсія, пізня дискінезія, гіперкінезія, передчасна еяколяція, або еректильні труднощі. У третьому ще кращому втіленні сполуки винаходу застосовують для лікування, попередження або полегшення вибраного з групи: нейродегенеративний розлад, скороминуща аноксія, або індукована нейродегенерація. У четвертому ще кращому втіленні сполуки винаходу застосовують для лікування, попередження або полегшення, вибраного з групи: запальний розлад, запальний розлад шкіри, вугри, рожеві вугри, хвороба Крона, запальна хвороба кишечнику, виразковий коліт, або діарея. У п’ятому ще кращому втіленні сполуки винаходу застосовують для лікування, попередження або полегшення діабетичної невропатії, шизофренії, когнітивної нестачі чи нестачі уваги, пов’язаних з шизофренією, або депресії. У шостому ще кращому втіленні сполуки винаходу застосовують для лікування, попередження або полегшення болю, зокрема невропатичного болю, діабетичної невропатії, шизофренії та когнітивної нестачі чи нестачі уваги, пов’язаних з шизофренією, депресії, та для сприяння припиненню паління. У сьому ще кращому втіленні сполуки винаходу застосовують для лікування схильності до 8 UA 99443 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зловживання та симптомів припинення зловживання, викликаних припиненням застосування речовин, що викликають звичку, зокрема продуктів, що містять нікотин, як-то тютюн, опіоїди, якто героїн, кокаїн та морфін, марихуана, бензодіазепіни, бензодіазепіноподібні ліки та алкоголь. У восьмому ще кращому втіленні сполуки винаходу застосовують для лікування вибраного з групи: тривожність, когнітивні розлади, нестача здатності до навчання, нестача та дисфункція пам’яті, синдром Дауна, хвороба Альцгеймера, нестача уваги, розлад з дефіцитом уваги і гіперактивністю (АDНD), хвороба Паркінсона, хвороба Хантингтона, бічний аміотрофічний склероз, синдром Жилля де ла Туретта, психоз, депресія, манія, маниакальна депресія, шизофренія, обсесивно-компульсивні розлади (ОСD), розлади панічного типу, розлади харчування, як-то нервово-психічна анорексія, булімія та ожиріння, нарколепсія, ноцицепція, СНІД-деменція, сенільна деменція, периферійна невропатія, аутизм, дислексія, пізня дискінезія, гіперкінезія, епілепсія, булімія, пост-травматичний синдром, соціальна фобія, розлади сну, псевдодеменція, синдром Гансера, передменструальний синдром, синдром пізньої лютеальної фази, синдром хронічної стомленості, затримка мовлення, трихотиломанія та порушення добового ритму. У дев’ятому ще кращому втіленні сполуки винаходу застосовують для лікування вибраного з групи: когнітивні розлади, психоз, шизофренія та/або депресія. У десятому ще кращому втіленні сполуки винаходу застосовують для лікування хвороб, розладів або станів, асоційованих зі скороченням гладеньких м’язів, охоплюючи конвульсивні розлади, стенокардію, передчасні пологи, конвульсії, діарею, астму, епілепсію, пізню дискінезію, гіперкінезію, передчасну еяколяцію та еректильні труднощі. В одинадцятому ще кращому втіленні сполуки винаходу застосовують для лікування ендокринних розладів, як-то тиреотоксикоз, феохромоцитома, гіпертензія та аритмії. У дванадцятому ще кращому втіленні сполуки винаходу застосовують для лікування нейродегенеративних розладів, охоплюючи скороминущу аноксію та індуковану нейродегенерацію. У тринадцятому ще кращому втіленні сполуки винаходу застосовують для лікування запальних хвороб, розладів або станів, охоплюючи запальні розлади шкіри, як-то вугри та рожеві вугри, хворобу Крона, запальну хворобу кишечнику, виразковий коліт, та діарею. У чотирнадцятому ще кращому втіленні сполуки винаходу застосовують для лікування вибраного з групи: біль, легкий, помірний чи сильний біль, або біль гострого, хронічного або рецидивного характеру, а також біль, викликаний мігренню, біль після операції та біль фантомних кінцівок. Болем може зокрема бути невропатичний біль, хронічний головний біль, центральний біль, біль, пов’язаний з діабетичною невропатією, пост-терапевтичною невралгією, або пошкодженням периферійних нервів. Зрештою, у найкращому втіленні, сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування вибраного з групи: депресія, пізнавальна здатність, деменція, ожиріння, або зловживання та симптоми припинення зловживання, викликані схильністю до нікотину. У цьому контексті “лікування” охоплює лікування, попередження, профілактику та полегшення схильності до зловживання та симптомів відмови та абстиненції, а також лікування, що призводить до добровільного зниження поглинання речовини, що викликає звичку. Згідно з ще одним аспектом, сполуки винаходу застосовують як засоби діагностики, наприклад, для ідентифікації та локалізації нікотинових рецепторів у різних тканинах. Фармацевтичні композиції Згідно з ще одним аспектом винахід стосується нових фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективну кількість похідного оксадіазолу або тіадіазолу винаходу. У кращому втіленні фармацевтична композиція винаходу містить терапевтично ефективну кількість вибраного з групи: N-(5-Бензилсульфаніл-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-ацетамід; 3-(5-(5-Нітро-фуран-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-піридин; 3-(5-(3-Нітро-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-піридин; або 2-Ацетамідо-5-бензилтіо-[1,3,4]тіадіазол; будь-який з їх ізомерів або будь-яка суміші ізомерів, або їх фармацевтично прийнятні адитивні солі. Тоді як сполуку винаходу для застосування у терапії можна застосовувати у формі чистої сполуки, краще уводити активний інгредієнт, необов’язково у формі фізіологічно прийнятної солі, у фармацевтичну композицію разом з одним або більше ад’ювантами, наповнювачами, носіями, буферами, розріджувачами та/або іншими звичайними фармацевтичними допоміжниками. У кращому втіленні, винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять похідне 9 UA 99443 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 оксадіазолу винаходу, або його фармацевтично прийнятну сіль або похідне, разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями та, необов’язково, іншими терапевтичними та/або профілактичними інгредієнтами, застосовуваними у рівні техніки. Носії повинні бути “прийнятними” відносно сумісності з іншими інгредієнтами композиції та не шкідливими для реципієнта. Фармацевтичну композицію винаходу можна застосовувати будь-яким зручним шляхом. Кращі шляхи застосування охоплюють пероральне застосування, зокрема таблеткою, капсулою, драже, у порошковій або у рідкій формі, та парентеральне застосування, зокрема шкірне, підшкірне, внутрішньом’язове, або внутрішньовенне. Фармацевтична композиція винаходу може бути виготовленою спеціалістом застосуванням стандартних способів, прийнятних для потрібної композиції. Коли потрібно, композиції пристосовували, отримуючи безперервне вивільнення активного інгредієнту. У кращому втіленні, коли фармацевтична композиція винаходу є призначеною для лікування пацієнтів зі схильністю до зловживання та симптомів припинення зловживання, викликаних схильністю до нікотину, застосовують композиції, як-то гумки, пластири, спреї, інгалятори, аерозолі, тощо. Наступні деталі способів композиції та застосування можуть бути виявленими у Rеmіngtоn’s Рhаrmасеutісаl Sсіеnсеs (Маасk Рublіshіng Со., Еаstоn, РА). Дозування залежить від природи та суворості хвороби, що лікують, та у компетенції лікаря і може бути зміненою титруванням дозування для певних обставин цього винаходу для отримання потрібної терапевтичної дії. Однак, зараз вважають, що фармацевтичні композиції, що містять приблизно від 0,1 до 500 мг активного інгредієнту на індивідуальну дозу, переважно приблизно від 1 до 100 мг, найкраще приблизно від 1 до 10 мг, є придатними для терапевтичного лікування. Активний інгредієнт можна застосовувати одною або кількома дозами на добу. Задовільний результат можна, у деяких випадках, отримувати при дозуванні 0,1 мкг/кг внутрішньовенно та 1 мкг/кг перорально. Вище обмеження меж дозування, як зараз вважають, є приблизно 10 мг/кг внутрішньовенно та 100 мг/кг перорально. Кращі межі є приблизно від 0,1 мкг/кг до 10 мг/кг/добу внутрішньовенно, та приблизно від 1 мкг/кг до 100 мг/кг/добу перорально. Способи терапії Похідні оксадіазолу заявленого винаходу є цінними модулятори нікотинових та моноамінових рецепторів, а тому корисні для лікування ряду захворювань, охоплюючи холінергічну дисфункцію, а також ряду розладів, залежних від дії модуляторів nАСhR. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується способу лікування, попередження або полегшення хвороби або розладу чи стану тварини, охоплюючи людину, ці хвороба, розлад або стан є залежними від модуляції холінергічних рецепторів та/або моноамінових рецепторів, спосіб полягає у застосування до такої тварини, охоплюючи людину, при потребі цього ефективної кількості похідного оксадіазолу винаходу. У контексті цього винаходу термін “лікування” охоплює лікування, попередження, профілактику або полегшення, а термін “хвороба” охоплює захворювання, хвороби, розлади та стани, пов’язані з хворобою. Кращі показання згідно з винаходом показано вище. Зараз вважають, що придатними межами дозування є 0,1 – 1000 мг/добу, 10-500 мг/добу, та особливо 30-100 мг/добу, залежно від режиму застосування, застосованої форми, показання проти котрого застосування спрямоване, залученого суб’єкта та маси тіла залученого суб’єкта, та крім того досвіду лікаря або ветеринара. Задовільний результат можна, у деяких випадках, отримувати при дозуванні 0,005 мг/кг внутрішньовенно та 0,01 мг/кг перорально. Вище обмеження меж дозування є приблизно 10 мг/кг внутрішньовенно та 100 мг/кг перорально. Кращі межі є приблизно від 0,001 до 1 мг/кг внутрішньовенно та приблизно від 0,1 до 10 мг/кг перорально. ПРИКЛАДИ Винахід ілюстровано наступними прикладами, котрі не обмежують рамок заявленого винаходу. Приклади отримання Приклад 1 5-Фуран-2-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-тіол (Інтермедіат) 10 UA 99443 C2 H N O O 5 10 N 25 30 SH O Калій гідроксид 6,7 г (0,12 моль) розчиняли у 125 мл метанолу, 13,7 г (0,11 моль) і додавали 2-фураноєвий гідразид, тримаючи температуру при 25°С протягом півгодини, тоді додавали 16,5 г (0,22 моль) карбон дисульфіду. Реакційну суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником та перемішували для 8 годин, тоді випарювали до оливи. У залишок додавали воду, концентровану хлоридну кислоту додавали до рН = 4. Осад виділяли фільтруванням та сушили. Вихід 12,9 г (77 ммоль , 70%). Аналогічно отримували інтермедіат: 5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-тіол. Приклад 2 2-(5-Фуран-2-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-ілсульфаніл)-піразин (Сполука 2,1) O O 20 O CS2 H N N N 15 N N KOH H SH + Cl Et(Pr-i)2N O N O N S 5-Фуран-2-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-тіол (1,8 г, 11 ммоль) розчиняли у 50 мл сухого діоксану, до розчину додавали 1,3 г (11 ммоль) хлорпіразину та 1,4 г (11 ммоль) етилдіізопропіламіну. Реакційну суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником для 3 доби та випарювали до оливи. В оливу додавали 1 Н (водн.) натрій гідроксид, продукт виділяли фільтруванням та очищали хроматографією на колонці. Вихід 1,1 г (4,5 ммоль, 41%); Т.пл. 92-93°С. Аналогічно отримували сполуки: 3-(5-Бензилсульфаніл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 2,2) Т.пл. 209-210°С; та 3-Хлор-6-(5-фуран-2-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-ілсульфаніл)-піридазин (Сполука 2,3) Т.пл. 132-133°С. Приклад 3 N-(5-Фенілметансульфоніл-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-ацетамід (Сполука 3,1) O N N N O N O S MCPBA S O S N S N H H 2-Ацетамідо-5-бензилтіо-[1,3,4]тіадіазол (3 г, 11 ммоль) у дихлорметані додавали 8,6 г (50 ммоль) 3-хлорпербензойної кислоти. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин та фільтрували. Фільтрат випарювали до оливи. Оливу розтирали у порошок з водою та утворився білий осад, котрий виділяли фільтруванням, осад промивали водою та сушили. Вихід 2,6 г (8,7 ммоль, 79%); Т.пл. 245-248°С. Приклад 4 5-Хлор-2,4-диметокси-бензойної кислоти етил-естер (Інтермедіат) O O CO2H SOCl2 O O EtOH + O O Cl Cl 35 N N N 5-Хлор-2,4-диметокси-бензойну кислот (1 г, 4,6 ммоль) у 50 мл етанолу (99%) додавали 1,7 г (14 ммоль) тіонілхлориду. Реакційну суміш перемішували при 90°С протягом ночі та випарювали до оливи. У залишок додавали 100 мл води та 300 мл етилацетату. Органічну фазу промивали двічі 100 мл 10% натрій гідрогенкарбонату та двічі 100 мл розсолу. Органічну фазу 11 UA 99443 C2 сушили та випарювали до сухого стану. Вихід 1,1 г (4,5 ммоль, 98%). Приклад 5 2-Хлор-2,4-диметокси-бензойної кислоти гідразид (Інтермедіат) O O O + NH2NH2 N EtOH N O 10 15 20 Cl 5-Хлор-2,4-диметокси-бензойної кислоти етил-естер (1,1 г, 4,4 ммоль) у 10 мл етанолу (99%) додавали краплями до 3,2 мл (66 ммоль) гідразин гідрату. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, тоді при 90°С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали 100 мл води та 300 мл етилацетату. Водну фазу екстрагували три рази по 200 мл етилацетату. Комбіновані органічні фази промивали двічі 200 мл 10% натрій гідрогенкарбонату, три рази 200 мл розсолу, сушили безводним натрій сульфатом та випарювали до оливи, яку розтирали у порошок з діетил-етером, продукт виділяли фільтруванням. 0,72 г (3,1 ммоль, 70%). Аналогічно отримували інтермедіати: Нікотинової кислоти гідразид; 3-Ціанобензойної кислоти гідразид; 3-Хлор-2-гідрокси-бензойної кислоти гідразид; 3-Ціанобензойної кислоти гідразид; 3-Ціанометилбензойної кислоти гідразид; 4-Ціанобензойної кислоти гідразид; 4-Хлорбензойної кислоти гідразид; 3-Флуорбензойної кислоти гідразид; 6-Метилнікотинової кислоти гідразид. Приклад 6 3-Ціано-бензойної кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид (Інтермедіат) N N N 30 35 40 45 H H O H O 25 H H O Cl 5 H O O CO2H H + PPACA CH2Cl2 N N H N CN O CN 3-Ціано-бензойну кислоту (3,8 г, 25,5 ммоль) та 10,7 мл (76,7 ммоль) триетиламіну у дихлорметані. Розчин охолоджували до 0°С та 22,8 мл (76,7 ммоль) додавали 1- циклічного ангідриду пропанфосфонової кислоти, перемішували протягом 20 хвилин, додавали нікотинової кислоти гідразид, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та додавали розсіл. Органічний шар промивали насиченим розчином натрій гідрогенкарбонату, сушили безводним натрій сульфатом та випарювали до оливи. Продукт очищали хроматографією на колонці. Продукт застосовували на наступному етапі. Вихід 2,6 г (9,8 ммоль, 38%). Аналогічно отримували інтермедіати: Нікотинової кислоти N´-(5-нітро-фуран-2-карбоніл)-гідразид; Нікотинової кислоти N´-(3-нітро-бензоїл)-гідразид; Нікотинової кислоти N´-(3-ціано-бензоїл)-гідразид; 3-Ціано-бензойної кислоти N´-(3-ціано-бензоїл)-гідразид; Нікотинової кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид; 5-Ціано-тіофен-2-карбонової кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид; 4-Ціано-3-метил-бензойної кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид; 3-Ціано-4-метил-бензойної кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид; 3-Ціанометил-бензойної кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид; 3-[N´-(Піридин-3-карбоніл)-гідразинокарбоніл]-бензамід; 5-Метил-ізоксазол-3-карбонової кислоти N´-(5-хлор-2,4-диметокси-бензоїл)-гідразид; 4-Ціанобензойної кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид; 3-Ціанобензойної кислоти N´-(6-хлор-піридин-3-карбоніл)-гідразид; 12 UA 99443 C2 5 10 15 20 25 30 4-Ціанобензойної кислоти N´-(6-хлорпіридин-3-карбоніл)-гідразид; 3-Ціанобензойної кислоти N´-(6-флуорпіридин-3-карбоніл)-гідразид; 3-Ціанометилбензойної кислоти N´-(6-флуор-піридин-3-карбоніл)-гідразид; Бензо[1,3]діоксол-5-карбонової кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид; 5-Нітро-тіофен-2-карбонової кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид; 5-Хлорфуран-2-карбонової кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид; 5-Бромфуран-2-карбонової кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид; Фуран-2-карбонової кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид; Ізоксазол-5-карбонової кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид; 2-Бромтіазол-4карбонової кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид; Фуран-3-карбонової кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид; 5-Бромтіофен-2-карбонової кислоти N´-(6-хлор-піридин-3-карбоніл)-гідразид; 5-Бромтіофен-2-карбонової кислоти N´-(6-флуор-піридин-3-карбоніл)-гідразид; 4-Ціанобензойної кислоти N´-(2,6-дифлуорпіридин-3-карбоніл)-гідразид; 4-Ціанобензойної кислоти N´-(2,5,6-трифлуорпіридин-3-карбоніл)-гідразид; 3-Ціанобензойної кислоти N´-(2,6-дифлуорпіридин-3-карбоніл)-гідразид; 3-Ціанобензойної кислоти N´-(2,5,6-trіфлуорпіридин-3-карбоніл)-гідразид; 4-Хлорбензойної кислоти N´-(2,6-дифлуорпіридин-3-карбоніл)-гідразид; 4-Хлорбензойної кислоти N´-(2,5,6-трифлуорпіридин-3-карбоніл)-гідразид; 5-Бромтіофен-карбонової кислоти N´-(2-флуорпіридин-3-карбоніл)-гідразид; 3-Ціанобензойної кислоти N´-(2-флуорпіридин-3-карбоніл)-гідразид; 3-Бром-4-метилбензойної кислоти N´-(3-ціанобензоїл)-гідразид; 2-Флуорнікотинової кислоти N´-(4-ціанобензоїл)-гідразид; 2-Флуорнікотинової кислот N´-(3-флуорбензоїл)-гідразид; 2-Флуорнікотинової кислоти N´-(4-хлорбензоїл)-гідразид; 6-Флуорнікотинової кислоти N´-(4-ціанобензоїл)-гідразид; 6-Флуорнікотинової кислоти N´-(4-хлорбензоїл)-гідразид; 6-Флуорнікотинової кислоти N´-(4-флуорbnwzоїл)-гідразид; 2,5,6-Трифлуорнікотинової кислоти N´-(3-ціанобензоїл)-гідразид; Ізоксазол-5-карбонової кислоти N´-(2-флуорбензоїл)-гідразид; 3-Ціанобензойної кислоти N´-(6-метилпіридин-3-карбоніл)-гідразид; 3-Ціанобензойної кислоти N´-(піримідин-5-карбоніл)-гідразид. Приклад 7 3-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,1) H O N 35 40 45 50 55 N H N N (F3CSO2)2O N O CN O CH2Cl2 N CN 3-Ціано-бензойної кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид (1,2 г, 4,5 ммоль) у 25 мл дихлорметану та 0,8 мл (9,5 ммоль) піридину під азотом охолоджували до -10°С, 2,8 г (9,9 ммоль) трифлуорметансульфонового ангідриду додавали краплями. Реакційну суміш перемішували при -10°С протягом години, тоді при 0°С протягом години та при кімнатній температурі протягом ночі. У реакційну суміш додавали 100 мл 10% (водн.) натрій гідрогенкарбонату та 100 мл дихлорметану. Органічну фазу промивали 50 мл розсолу, сушили безводним натрій сульфатом та випарювали до оливи. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці. Вихід 0,6 г (2,4 ммоль, 54%); Т.пл. 170-174°С. Аналогічно отримували сполуки: 3-(5-{5-Нітро-фуран-2-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,2) Т.пл. 165-168°С; 3-(5-{3-Нітро-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,3) Т.пл. 178-180°С; 3-(5-{3-Ціано-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,4) Т.пл. 249-251°С; 3-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,5) Т.пл. 181-186°С; 5-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-тіофен-2-карбонітрил (Сполука 7,6) Т.пл. 218-234°С; 2-Метил-4-(5-піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,7) 13 UA 99443 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Т.пл. 231-244°С; 2-Метил-5-(5-піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,8) Т.пл. 152-167°С; (3-{5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл}-феніл)-ацетонітрил (Сполука 7,9) Т.пл. 231-238°С; 3-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-тіофен-2-карбонітрил (Сполука 7,10) Т.пл. 237-241°С; 4-Хлор-2-(5-{2-хлор-5-трифлуорметил-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-фенол (Сполука 7,11) Т.пл. 113-119°С; 3-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)бензамід (Сполука 7,12) Т.пл. 233-239°С; 2-(5-Хлор-2,4-диметокси-феніл)-5-(5-метил-ізоксазол-3-іл)-[1,3,4]оксадіазол (Сполука 7,13) Т.пл. 201-205°С; 3-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,14) Т.пл. 229-238°С; 3-(5-{6-Хлор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,15) Т.пл. 207-209°С; (3-[5-{6-Хлор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл]-феніл)-ацетонітрил (Сполука 7,16) Т.пл. 175-180°С; 3-(5-{6-Флуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,17) Т.пл. 198-207°С; (3-{5-[6-Флуор-піридин-3-іл]-[1,3,4]оксадіазол-2-іл}-феніл)-ацетонітрил (Сполука 7,18) Т.пл. 141-143°С; 3-(5-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,19) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 268,0713 Да. Розраховано 268,072217 Да, відх. -3,4 млн ; 3-(5-[5-Нітро-тіофен-2-іл]-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,20) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 275,0242 Да. Розраховано 275,023887 Да, відх. 1,1 млн ; 3-(5-{5-Хлор-тіофен-2-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,21) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 248,0218 Да. Розраховано 248,02268 Да, відх. -3,5 млн ; 3-(5-{5-Бром-фуран-2-іл}-[1,3,4]-оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,22) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 291,9715 Да. Розраховано 291,972165 Да, відх. -2,3 млн ; 3-(5-{Фуран-2-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,23) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 214,0618 Да. Розраховано 214,061652 Да, відх. 0,7 млн ; 3-(5-Ізоксазол-5-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,24) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 215,0564 Да. Розраховано 215,056901 Да, відх. -2,3 млн ; 3-(5-{2-Бром-тіазол-4-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,25) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 308,9455 Да. Розраховано 308,94457 Да, відх. 3 млн ; 3-(5-Фуран-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,26) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 214,0621 Да. Розраховано 214,061652 Да, відх. 2,1 млн ; 5-(5-{5-Бром-тіофен-2-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2-хлор-піридин (Сполука 7,27) Т.пл. 223-225°С; 5-(5-{5-Бром-тіофен-2-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2-флуор-піридин (Сполука 7,28) Т.пл. 185-186°С; 4-(5-{2,6-Дифлуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,29) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 285,0596 Да. Розраховано 285,058792 Да, відх. 2,8 млн ; 4-(5-{2,5,6-Трифлуор-піридин-2-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,30) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 303,0505 Да. Розраховано 303,04937 Да, відх. 3,7 млн ; 3-(5-{2,6-Дифлуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,31) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 285,0577 Да. Розраховано 285,058792 Да, відх. -3,8 млн ; 3-(5-{1,5,6-Трифлуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,32) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 303,0506 Да. Розраховано 303,04937 Да, відх. 4,1 млн ; 3-(5-{4-Хлор-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2,6-дифлуор-піридин (Сполука 7,33) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 294,0258 Да. Розраховано 294,024571 Да, відх. 4,2 млн ; 3-(5-{4-Хлор-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2,5,6-трифлуор-піридин (Сполука 7,34) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 312,0159 Да. Розраховано 312,015149 Да, відх. 2,4 млн ; 3-(5-{5-Бром-тіофен-2-іл)-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2-флуор-піридин (Сполука 7,35) Т.пл. 188-190°С; 3-(5-{2-Флуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,36) Т.пл. 171-173°С; 2,3,6-Трифлуор-5-(5-{3-флуор-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,37) 14 UA 99443 C2 –1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 296,0455 Да. Розраховано 296,044699 Да, відх. 2,7 млн ; 2,5-Дифлуор-3-(5-{3-флуор-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,38) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 278,0554 Да. Розраховано 278,054121 Да, відх. 4,6 млн ; 3-(5-{4-Хлорфеніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2,5,дифлуорпіридин (Сполука 7,39) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 294,025 Да. Розраховано 294,024571 Да, відх. 1,5 млн ; 4-(5-{2,5-Дифлуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,40) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 285,0586 Да. Розраховано 285,058792 Да, відх. -0,7 млн ; 2-(3-Бром-4-метил-феніл)-5-(4-хлор-феніл)-[1,3,4]оксадіазол (Сполука 7,41) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 348,9739 Да. Розраховано 348,974329 Да, відх. -1,2 млн ; 4-(5-{3-Бром-4-метил-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,42) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 340,01 Да. Розраховано 340,00855 Да, відх. 4,3 млн ; 2-(3-Бром-4-метил-феніл)-5-(3-флуор-феніл)-[1,3,4]оксадіазол (Сполука 7,43) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 333,0021 Да. Розраховано 333,003879 Да, відх. -5,3 млн ; 3-(5-{3-Бром-4-метил-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,44) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 340,0068 Да. Розраховано 340,00855 Да, відх. -5,1 млн ; 4-(5-{2-Флуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,45) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 267,0668 Да. Розраховано 267,068214 Да, відх. -5,3 млн ; 2-Флуор-3-(5-{3-флуор-феніл}-[1,3,4]-оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,46) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 260,0626 Да. Розраховано 260,063543 Да, відх. -3,6 млн ; 3-(5-{4-Хлор-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2-флуор-піридин (Сполука 7,47) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 276,0336 Да. Розраховано 276,033993 Да, відх. -1,4 млн ; 4-(5-{6-Флуор-піридин-3-іл}-[1,3,4]-оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,48) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 267,0691 Да. Розраховано 267,068214 Да, відх. 3,3 млн ; 5-(5-{4-Хлор-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2-флуор-піридин (Сполука 7,49) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 276,0352 Да. Розраховано 276,033993 Да, відх. 4,4 млн ; 2- Флуор-5-(5-{3-флуор-феніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,50) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 260,0642 Да. Розраховано 260,063543 Да, відх. 2,5 млн ; (3-{5-[2,5,6-Трифлуор-піридин-3-іл]-[1,3,4]оксадіазол-2-іл}-феніл)-ацетонітрил (Сполука 7,51) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 317,0643 Да. Розраховано 317,06502 Да, відх. -2,3 млн ; 2-(2-Флуор-феніл)-5-ізоксазол-5-іл-[1,3,4]оксадіазол (Сполука 7,52) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 232,0528 Да. Розраховано 232,05223 Да, відх. 2,5 млн ; 3-(5-{6-Метил-піридин-3-іл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,53) Т.пл. 228-234°С; 3-(5-Піримідин-5-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,54) Т.пл. 265-272°С; 5-(5-{3-Флуорфеніл}-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піримідин (Сполука 7,55) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 243,0677 Да. Розраховано 243,068214 Да, відх. -2,1 млн ; 3-(5-{2,3-Дигідробензо-[1,4]діоксин-6-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,56) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 282,0873 Да. Розраховано 282,087867 Да, відх. -2 млн ; 3-(5-Ізоксазол-5-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 7,57) –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 239,0556 Да. Розраховано 239,056901 Да, відх. -5,4 млн ; та 2-Флуор-3-(5-фуран-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин (Сполука 7,58); –1 РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 232,0518 Да. Розраховано 232,05223 Да, відх. -1,9 млн . Приклад 8 3-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 8,1) H O N 55 N CN O N N S Toluene CN N 3-Ціано-бензойної кислоти N´-(піридин-3-карбоніл)-гідразид (1,3 г, 4,7 ммоль) у 40 мл толуєну додавали 2,3 г (5,6 ммоль), у герметичній ємності реакційну суміш перемішували при 100°С протягом ночі. Реакційну суміш випарювали, залишок розчиняли у 120 мл етилацетату, це промивали 50 мл води, 30 мл насиченого розсолу, органічну фазу сушили безводним натрій сульфатом та випарювали до сухого стану. Залишок очищали хроматографією на колонці. Вихід 1,1 г (4,2 ммоль, 89%); Т.пл. 258-261°С. Аналогічно отримували сполуки: 3-(5-{3-Ціано-феніл}-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-бензонітрил (Сполука 8,2) Т.пл. 217-223°С; та N 50 H Lawessons´s Reagent 15 UA 99443 C2 5 10 15 20 4-Хлор-2-(5-{2-хлор-5-трифлуорметил-феніл}-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-фенол (Сполука 8,3); Т.пл. 216-220°С. Приклад 9 Біологічна активність Характеристика h42 позитивних алостеричних модулятори за допомогою FLІРR Цей експеримент показує модулювальну активність сполук винаходу (як-то, 3-(5-Піридин-3іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-бензонітрил, Сполука 7,1; та 5-(5-Піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)тіофен-2-карбонітрил, Сполука 7,6) позитивно модулювати відгук, індукований субмаксимальною концентрацією нікотину (ЕК20-30), у клітинах людини НЕК-293, що стабільно експесують підтип а42 нікотинового рецептору ацетилхоліну людини. Здатність визначають відносно максимального відгуку на нікотин (100 µМ). Активність визначають дослідженням флуоресценції за допомогою флуорометричного відображення планшетним зчитувачем (FLІРR) як описано нижче більш детально. Повні криві концентрація/відгук створюють та значення ЕК50 розраховують на базі пікових значень. ЕК50 значення (Ефективні концентрації) – концентрації тест-речовин, при котрих нікотин-індукований відгук ЕК20-30 є позитивно модульованим так, щоб величина відгуку дорівнювала 50% максимального відгуку. Максимальний позитивно модульований відгук (ефективність) визначають відносно еталонного (нікотин) відгуку. Кращі сполуки винаходу показують активність, визначену як значення ЕК 50, у низьких мікромолярних межах, переважно нижче 10 мкМ, краще у суб-мікромолярних межах, тобто, нижче 1 мкМ, та демонструють значну ефективність. Результати цього експерименту у таблиці 1 нижче. Таблиця 1 Позитивна алостерична модуляторна активність nАСhR 42 за FLІРR Сполука ЕК50 Ефективність (мкМ) Відгук відносно нікотину (%) Сполука 7,1 0,52 133 Сполука 7,6 0,98 153 25 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Сполука формули І N L 30 35 40 45 50 Ar1 N X Ar2 , (І) її стереоізомер або суміш стереоізомерів, або фармацевтично прийнятна адитивна сіль, де L є простим ковалентним зв'язком; X - О або S; 1 Аr є піридин-3-ілом; 2 Аr є тієнілом, 5-ціанотієн-2-ілом, 5-нітротієн-2-ілом або 5-бромтієн-2-ілом. 2. Сполука за п. 1, її стереоізомер або суміш стереоізомерів, або фармацевтично прийнятна адитивна сіль, де Х є О. 3. Сполука за п. 1, її стереоізомер або суміш стереоізомерів, або фармацевтично прийнятна адитивна сіль, де Х є S. 4. Сполука за п. 1, її стереоізомер або суміш стереоізомерів, або фармацевтично прийнятна 2 адитивна сіль, де Аr є тієнілом. 5. Сполука за п. 1, її стереоізомер або суміш стереоізомерів, або фармацевтично прийнятна 2 адитивна сіль, де Аr є 5-ціанотієн-2-ілом. 6. Сполука за п. 1, її стереоізомер або суміш стереоізомерів, або фармацевтично прийнятна 2 адитивна сіль, де Аr є 5-нітротієн-2-ілом. 7. Сполука за п. 1, її стереоізомер або суміш стереоізомерів, або фармацевтично прийнятна 2 адитивна сіль, де Аr є 5-бромтієн-2-ілом. 8. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, що складається з: 5-(5-піридин-3-іл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)тіофен-2-карбонітрилу; 5-(5-піридин-3-іл-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)тіофен-2-карбонітрилу; 3-(5-[5-нітротіофен-2-іл]-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)піридину; її стереоізомер або суміш її стереоізомерів, або її фармацевтично прийнятна адитивна сіль. 16 UA 99443 C2 5 10 15 20 25 30 35 9. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будьяким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятної адитивної солі, разом з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як медикаменту. 11. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятної адитивної солі для виробництва фармацевтичної композиції для лікування, попередження або полегшення хвороби або розладу чи стану ссавця, включно з людиною, де ці хвороба, розлад або стан є залежними від модуляції холінергічних рецепторів. 12. Застосування за п. 11, де хворобою, розладом або станом є когнітивний розлад, недостатня здатність до навчання, недостатність та дисфункція пам'яті, синдром Дауна, хвороба Альцгеймера, недостатність уваги, розлад з дефіцитом уваги і гіперактивністю (ADHD), синдром Жилля де ла Туретта, психоз, депресія, біполярний розлад, манія, маніакальна депресія, шизофренія, когнітивна недостатність чи недостатність уваги, пов'язані з шизофренією, обсесивно-компульсивні розлади (OCD), розлади панічного типу, розлади харчування, як-то нервово-психічна анорексія, булімія та ожиріння, нарколепсія, ноцицепція, СНІД-деменція, сенільна деменція, аутизм, хвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз (ALS), тривожність, необсесивно-компульсивні розлади з компонентом тривоги, конвульсивні розлади, конвульсії, епілепсія, нейродегенеративні розлади, скороминуща аноксія, індукована нейродегенерація, невропатія, діабетична невропатія, периферійна дислексія, пізня дискінезія, гіперкінезія, біль, легкий біль, помірний чи сильний біль, біль гострого, хронічного або рецидивного характеру, біль, викликаний мігренню, біль після операції, біль фантомних кінцівок, біль при запаленні, невропатичний біль, хронічний головний біль, центральний біль, біль, пов'язаний з діабетичною невропатією, посттерапевтичною невралгією або пошкодженням периферійних нервів, посттравматичний синдром, соціальна фобія, розлади сну, псевдодеменція, синдром Гансера, передменструальний синдром, синдром пізньої лютеальної фази, синдром хронічної стомленості, затримка мовлення, трихотиломанія, порушення добового ритму, аритмії, скорочення гладеньких м'язів, стенокардія, передчасні пологи, діарея, астма, передчасна еяколяція, еректильні труднощі, гіпертензія, запальні розлади, запальні розлади шкіри, вугри, рожеві вугри, хвороба Крона, запальна хвороба кишечнику, виразковий коліт, діарея або схильність до зловживання та симптомів припинення зловживання, викликаних припиненням застосування речовин, що викликають звичку, охоплюючи продукти, що містять нікотин, як-то тютюн, опіоїди, як-то героїн, кокаїн та морфін, марихуана, бензодіазепіни та бензодіазепіноподібні ліки та алкоголь. 13. Спосіб лікування, попередження або полегшення хвороби або розладу чи стану тварини, включно з людиною, коли розлад, хвороба або стан є залежними від модуляції холінергічних рецепторів, за яким тварині, що цього потребує, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-8, її стереоізомера або суміші її стереоізомерів, або її фармацевтично прийнятної адитивної солі. 40 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 17